KR20120052080A - 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에페리손 서방형 제제의 약제 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다. 활성 성분으로 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하고 용출 조절 물질로서 특정 친수성 고분자의 조합을 특정 함량비로 사용하여 1일 1회 복용으로 충분한 치료 효과를 나타내도록 하여 환자의 복약 편의성 및 복약 순응도를 향상시키고 제조방법으로서는 기존 정제의 제조 방법인 습식 과립 및 당의코팅에 의한 방법이 아닌 직타 및 필름코팅의 방법에 의해 제조 공정을 단축시킴으로서 제조 단가 및 제조 시 롯트별 편차를 줄이고 약물 방출 조절에 의한 복용의 편리성을 제공한다.

Description

에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법{Sustained-Release Tablet Containing Eperisone and Manufacturing Method thereof}

본 발명은 작업이 편리할 뿐만 아니라, 제조상 편차, 용출 편차 등을 줄일 수 있는 에페리손을 다량 함유하는 서방정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 에페리손(eperisone)은 현재 에페리손 염산염의 형태로 이용되고 있으며, 근골격계 질환에 수반하는 동통성 근육 연축 및 신경계 질환에 의한 경직성 마비를 치료하기 위해 사용되고 있다.

<화학식 1>

근골격계 및 신경계질환 치료를 요하는 대부분의 경우 규칙적으로 약물을 복용하여야 하고 증상이 호전될 때까지 충분한 투약 기간이 권장되나 불규칙적으로 환자에게 투여됨으로 인해 부작용의 문제점이 야기되고 있다. 이에 따라 투약 후 일정한 패턴으로 약물의 방출 속도를 조절함으로써 유효 혈중 농도를 유지하게 하여 투여량을 최적화하고 복약의 순응도 향상 및 간편성을 제공할 수 있는 제제의 개발이 필요하다.

또한 지금까지 에페리손 염산염 함유 제품은 일반적으로 당의정으로 제조되어 왔는데, 이러한 당의정은 제조에 많은 시간이 소요되고, 숙련된 기능이 필요하며 크기와 중량이 증가된다는 단점을 가지고 있고 또한 제품에 따라 편차가 생길 가능성이 매우 높으며 원래의 정제보다 약 50% 이상 크게 되고 또 무겁게 된다. 또한 식별표시에 어려운 단점 등을 가지고 있다.

한편 서방정은 수불용성 또는 수난용성 고분자를 약물과 혼합함으로써 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다. 특히 약물의 함량이 매우 적은 경우에는 물성이 양호한 부형제를 다량 사용하여 서방성을 편차 없이 안정적으로 달성할 수 있을 것으로 생각된다. 그러나 약물의 함량이 높은 경우에는 수불용성 또는 수난용성 고분자를 사용한다고 하여 서방성이 용이하게 달성되지 않는 문제점이 있었다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 보다 저렴한 제조 비용 및 간단한 공정으로 제조할 수 있으며, 우수한 서방성을 나타내고, 제조 편차 및 용출 편차가 적은 방법으로 제조할 수 있는 에페리손 함유 서방정 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정을 제공한다.

본 발명자들은 상기 3가지 고분자를 적절한 함량 비율로 에페리손과 혼합하여 정제로 제조함으로써 기존의 에페리손 정제보다 제조 공정이 훨씬 단순하고 제조 경비를 크게 줄이는 제조 방법을 확립하였다. 본 발명에 따른 서방정은 에페리손의 방출 속도를 바람직한 서방성을 나타내도록 조절하였으며, 또한 직타법으로 간단하게 제조할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 서방정의 활성 성분은 에페리손 염산염이고, 상기 하이드록시메틸셀룰로오스는 2208 타입으로 20℃에서 2% w/v 수용액으로 그 점도를 측정 시 점도가 약 15,000(±10%) cps인 것이 바람직하다.

보다 바람직하게, 본 발명에 따른 상기 에페리손 함유 서방정은 서방정 총 중량 대비 30-50 중량%의 에페리손 또는 이의 약학적으로 허영 가능한 염; 30-50 중량%의 폴리비닐아세테이트; 2-10 중량%의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및 5-15 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.

상기 함량 비율을 벗어날 경우 목적하는 서방성을 달성하기 어렵고, 또 용출 과정에서 서방정이 깨지는 등의 이유로 인해 용출 편차가 생길 우려가 크다. 통상적으로 서방성 정제를 제조할 경우 약물의 함량이 적다면 서방성을 달성할 수 있는 적당한 고분자와 물성이 좋은 부형제를 단순 혼합하여 용이하게 제조할 수 있으나, 본 발명과 같이 주성분의 함량이 클 경우에는 상대적으로 서방성 정제를 제조하는 것이 용이하지 않으며 많은 노력이 요구된다. 특히 본 발명에 따른 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우에는 한 가지 또는 두 가지 고분자를 이용하여 서방정을 제조할 경우 용출 과정 중에 서방정이 깨지는 현상, 즉, 약물의 bursting이 일어날 우려가 있었으며, 본 발명과 같은 특정 고분자들의 조합을 특정 함량비로 사용하여 안정적인 서방성을 달성할 수 있었다. 이러한 이유는 약물의 특정 물성과 높은 함량으로 인한 것으로 생각되나, 본 발명은 이러한 가정에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 (S1) 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합하는 단계; 및 (S2) 과립을 제조하는 과정 없이 상기 (S1)의 혼합물을 직접 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정을 제조하는 방법을 제공하며, 보다 바람직하게, 이러한 제조 방법에 있어 서방정 총 중량 대비 30-50 중량%의 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 30-50 중량%의 폴리비닐아세테이트; 2-10 중량%의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및 5-15 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 이용된다.

본 발명에 따른 서방정은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 추가적으로 이산화규소, 마스네슘 스테아레이트, 스테아릭산 등의 활택제, 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등의 부형제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 서방정은 또한 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 코팅기제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등)로 코팅될 수 있다.

본 발명은 제조가 간단하고, 제조 비용이 적게 들며, 바람직한 약물 방출 속도를 가지고, 제조 편차와 용출 편차가 적은 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법을 제공한다. 결론적으로, 본 발명의 서방정은 용출 측면에서 바람직한 서방성을 나타내어 복약의 순응도 향상 및 간편성을 제공할 수 있다. 또한, 제조 방법 측면에서는 직타에 의한 공정의 간편성을 제공하여 과립 시 발생할 수 있는 불안정성 요인들을 해소할 수 있어 용출 등의 안정성이 증가된 서방정을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 에페리손 함유 서방정의 용출 실험 과정에서 생기는 서방정의 변화를 측정한 사진 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 에페리손 염산염 함유 서방정의 pH가 다른 매질에서의 용출 실험 결과를 보여주는 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1> 에페리손 서방정의 제조

하기 표 1의 처방과 같이 에페리손 염산염을 함유하는 서방정을 제조하였다. 먼저 에페리손을 20 메쉬 체로 사과하였다. 그 후, 부형제로 폴리비닐아세테이트(Kollidon SR™), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(Kollidon VA64™) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208 K15MCR™)과 체과된 에페리손을 혼합하고 정립하였다. 그 후 활택제로 이산화규소(Aerosil™)와 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 압축 타정기를 이용하여 타정하였다. 그 후 Opadry™를 이용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 에페리손 염산염이 150mg이 함유되도록 서방정을 제조하였다.

배합목적	성분명	1정 중
		사용량(mg)	중량(%)
주성분	Eperisone HCl	150.00	41.7
부형제	폴리비닐아세테이트	138.00	38.3
부형제	비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체	20.00	5.6
부형제	하이드록시프로필메틸셀룰로오스	30.00	8.3
활택제	이산화규소	7.00	1.9
활택제	마그네슘 스테아레이트	5.00	1.4
코팅기제	Opadry™	10.00	2.8

<실험예 1> 경도 및 마손도 평가

경도는 경도 시험기(hardness tester)에 의해 측정한 경과 8kp이었으며, 마손도기에 의해 마손도를 측정해 본 결과 마손도는 0.2% 이하로 나타나 우수한 정제가 제조되었음을 확인할 수 있었다.

<실험예 2> 용출 평가

제조된 에페리손 염산염 함유 서방정의 용출률을 평가하였다. 용출 매질(900 ml)로는 약 37℃로 유지된 pH 1.2 및 정제수를 이용하였고, 용출 실험 시 패들의 회전속도는 50rpm이었다.

용출 시험 시작 후 5분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 및 24시간째에 용출액을 채취하고, 0.45 마이크로미터 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였으며, 아래 조건으로 HPLC를 사용하여 그 함량을 분석하였다. 용출률의 평가 결과를 하기 도 1 및 2에 나타내었다.

측정 파장: 222nm

칼럼: C18, 4.6×250mm

온도: 40℃

이동상: 메탄올:물:아세트산무수물:트리에틸아민=600:400:1:1

유속: 1.2mL/min

시료 주입량: 20 마이크로리터

용출 매질로 정제수를 이용한 용출 실험에서 시간에 따른 서방정 변화를 사진으로 찍어 도 1에 나타내었다. 통상적인 서방정의 경우 용출 실험 도중 정제가 깨져 서방성을 급격한 변화, 용출 편차 등의 문제를 야기할 수 있으나, 본 발명에 따른 에페리손 염산염 함유 서방정의 경우, 도 1에 나타나는 바와 같이, 크기가 서서히 줄어들며 서방성을 한결같이 유지할 수 있었다. 참고로 24시간 결과에서 서방정이 아직 형태를 유지하고 있으나, 내부에 함유된 에페리손은 용해되어 서방정 밖으로 빠져나온 것으로 생각된다.

또한 도 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 에페리손 염산염 함유 서방정은 장시간 동안 양호한 서방성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (5)

1. 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정.
2. 제 1항에 있어서, 상기 서방정은 에페리손 염산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정.
3. 제 1항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총 중량 대비 30-50 중량%의 에페리손 또는 이의 약학적으로 허영 가능한 염; 30-50 중량%의 폴리비닐아세테이트; 2-10 중량%의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및 5-15 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정.
4. (S1) 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합하는 단계, 및
   (S2) 상기 (S1)의 혼합물을 직접 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정을 제조하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총 중량 대비 30-50 중량%의 에페리손 또는 이의 약학적으로 허영 가능한 염; 30-50 중량%의 폴리비닐아세테이트; 2-10 중량%의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및 5-15 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 에페리손 함유 서방정을 제조하는 방법.

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