WO2018044020A1 - 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 - Google Patents
에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2018044020A1 WO2018044020A1 PCT/KR2017/009394 KR2017009394W WO2018044020A1 WO 2018044020 A1 WO2018044020 A1 WO 2018044020A1 KR 2017009394 W KR2017009394 W KR 2017009394W WO 2018044020 A1 WO2018044020 A1 WO 2018044020A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- sustained
- aceclofenac
- weight
- eperisone
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Abstract
본 발명은 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 상기 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 상기 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다.
에페리손(Eperisone)은 하기 화학식 1로 표시되는 근골격계 평활근 및 혈관계 평활근에 이완제로 작용하여 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육 연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료에 사용하는 약물이다.
[화학식 1]
에페리손은 알칼리 환경에서 피페리딘 고리가 쉽게 개환될 수 있기 때문에 pH 안정성에 문제가 있으며 또한 상기 약물을 제제화하여 보관 시에도 경시 변화에 따른 저장 안정성의 문제가 있었던 것이다. 이러한 pH 안정성 및 저장 안정성의 개선을 위해 에페리손 조성물의 개발이 요구되어 왔으며 현재 시판되는 1일 용량 50 ~ 150mg을 1일 3회 복용하는 제품의 서방성 제제의 개발 역시 요구되어 왔다.
에페리손 함유 서방형 제제의 경우 대한민국 공개특허공보 10-2012-52080호 '에페리손 함유 서방정 및 이의 제조방법'에서 에페리손에 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한 서방정 형태의 조성물을 개시하고 있다.
그러나 상기 특허문헌에 개시된 서방정의 경우 단지 활성 성분인 에페리손의 방출을 지연시키고자 하는 목적에 주력하였을 뿐 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 함께 개선하려는 의도가 없었으므로 위장관 내의 pH 환경의 변화에서도 안정한 활성 형태를 유지시키기 어려웠던 것이다.
이에 대해 본 출원인은 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 제형을 개발한 바 있으며 PCT 국제공개공보 WO/2014/157851호 '저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물'에서 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 개선시키기 위해 에페리손에 D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산을 산성화제로 첨가하고 에페리손과 산성화제 간의 안정적 조성을 형성하기 위해 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 첨가시킨 에페리손 의약 조성물을 개시한 바 있다.
그러나 에페리손을 서방성 제제로 개발하기 위해서는 에페리손이 위장관 내의 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 위장관 내 어느 흡수 부위에서도 일정한 흡수 속도로 체내에 흡수되어야 하는 조건이 필요하다.
또한 에페리손의 경우 그 혈중 반감기가 상대적으로 짧아 그 활성 성분이 지속적으로 체내에 공급되지 않으면 혈중 농도가 급격히 낮아지며 알칼리 환경 하에서 낮은 pH 안정성 때문에 pH가 5 이상인 위장관 하부에서는 에페리손이 체내에서 변질되거나 용해도가 저하되는 문제가 발생하여 에페리손의 서방성 제제로의 개발이 어려웠던 것이다.
이에 대해 본 발명자는 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구를 개발하면 위장관 내 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 지속적으로 에페리손 혈중 농도를 유지하여 1일 1회 용량으로 복용 가능한 에페리손 서방성 미립구가 제조될 수 있음을 확인하였다.
한편으로는 상기 에페리손 함유 서방성 미립구와 복용시 에페리손과 상승 효과를 나타낼 수 있는 비스테로이드성 소염진통제(NSAI)와의 복합제의 개발 역시 요구되어 왔다.
아세클로페낙(Aceclofenac)은 하기 화학식 2로 표시되는 비스테로이드성 소염진통제로서 디클로페낙의 동족체이며 류마티스성 관절염 또는 강직성 척추염 등의 통증 및 염증 완화에 주로 복용하고 그 용량은 1일 2회 100mg 정도이다.
[화학식 2]
또한 아세클로페낙의 작용 기전을 살펴보면 사이토카인 저해제로서 특히 통증과 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성에 관여하는 시클로옥시게나제 효소의 작용을 저해하는 역할을 한다. 또한 아세클로페낙은 다른 비스테로이드성 소염진통제에 비해 매우 낮은 위장관 부작용을 나타낸다.
따라서 본 발명자는 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제 중 아세클로페낙을 복합제로 투여시 에페리손이 위장관 내에서 일정 이상의 용해도를 유지하고 에페리손의 혈중 농도 역시 지속적으로 유지함으로써 에페리손과 상승 효과를 나타내면서 우수한 생체이용률을 나타내는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제를 개발하고 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 위장관 내 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 지속적으로 에페리손 혈중 농도를 유지하여 1일 1회 용량으로 복용 가능한 제제를 제공하기 위해 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 미립구 시드로 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 에페리손 서방성 미립구의 제조방법을 개발코자 한 것이다. 또한 상기 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제를 복합제로 투여시 우수한 에페리손 생체이용률을 나타내는 에페리손 서방성 미립구 및 아세클로페낙 복합 제제를 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 1) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100 ~ 150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; 2) 1차 코팅된 미립구에 3 ~ 10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5 ~ 15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10 ~ 20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및 3) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 이루어진 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.
이때 상기 미립구 시드로 사용하는 당은 미결정 셀룰로오스임을 특징으로 한다.
상기 에페리손 용액은 에페리손을 물과 메탄올(7~9 : 3~1)의 혼합 용매에 용해시킨 것이고, 상기 산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액은 이소프로판올 용매에 용해시킨 것임을 특징으로 한다.
상기 산성화제는 구연산임을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 70 ~ 90 중량%의 상기 방법에 의해 제조된 에페리손 서방성 미립구; 10.0 ~ 18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0 ~ 8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1 ~ 5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제를 제공하는 것이다.
또한 상기 아세클로페낙 정제 제제는 아세클로페낙 1.0 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 0.5 ~ 2.0 중량부, 전분 0.1 ~ 0.5 중량부를 포함함을 특징으로 한다.
한편 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.
본 발명의 효과는 미립구 시드로서 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당을 사용하고 에페리손, 산성화제 및 방출제어 고분자를 코팅시킨 위장관 내 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 지속적으로 에페리손 혈중 농도를 유지하여 1일 1회 용량으로 복용 가능한 에페리손 서방성 미립구를 제공하는 것이다. 또한 상기 에페리손 함유 서방성 미립구와 비스테로이드성 소염진통제를 복합제로 투여시 우수한 에페리손 생체이용률을 나타내는 에페리손 서방성 미립구 및 아세클로페낙 복합 제제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구 캡슐제, 제조비교예 1에서 제조된 미립구 캡슐제, 제조비교예 2에서 제조된 에페리손 제제 및 대조군으로서 현재 시판 중인 초당약품공업의 뮤렉스 과립제를 시험동물 투여 시 에페리손의 혈중 농도 경시 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 1) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100 ~ 150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; 2) 1차 코팅된 미립구에 3 ~ 10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5 ~ 15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10 ~ 20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및 3) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 이루어진 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 70 ~ 90 중량%의 상기 방법에 의해 제조된 에페리손 서방성 미립구; 10.0 ~ 18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0 ~ 8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1 ~ 5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법을 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
1) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100 ~ 150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
에페리손을 100 ~ 150 중량부를 물과 메탄올(7~9 : 3~1)의 혼합 용매에 용해시킨 후 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부로 구성된 미립구 시드에 스프레이 분사하여 에페리손이 1차 코팅된 미립구를 얻는 단계이다.
이때 미립구 시드로 사용하는 당은 미결정 셀룰로오스가 바람직하다.
2) 1차 코팅된 미립구에 3 ~ 10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5 ~ 15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10 ~ 20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스를 이소프로판올 용매에 용해시킨 후 에페리손이 1차 코팅된 미립구에 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
이때 산성화제로는 구연산을 사용하는 것이 바람직하다.
3) 산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스로 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계이다.
상기의 방법으로 제조된 에페리손 서방성 미립구는 일정한 직경과 균질한 표면을 지니고 이러한 미립구의 물리적 특성으로 pH 변화에도 안정한 용출을 가능케 한 것이다.
본 발명에 있어서 구연산은 생체내 노출시 에페리손 주변의 미세환경 pH를 저하시키고 그에 따라 에페리손의 수-용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다. 이에 따라 구연산은 중성 내지는 염기성의 높은 pH 환경에서도 에페리손의 용해도를 증가시키는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명에 사용되는 미립구의 코팅 방법은 유동층 코팅법이 바람직하며 특히 당 분야에서 약제의 코팅을 위해 사용되는 바닥 분무 방식(Bottom Spray)이 바람직하다.
본 발명의 서방성 미립구는 필요시 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며 이는 에페리손의 용해도를 더욱 증가시킬 수 있다. 본 발명에서는 특히 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 서방성 미립구는 상기 성분들 이외에도 약제학적으로 허용 가능한 부형제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 미립구는 0.1 ~ 2.0mm의 직경을 지니고 바람직하게는 0.3 ~ 1.0mm의 직경을 지닌다.
본 발명에 따른 서방성 미립구는 다양한 pH 영역에서도 우수한 에페리손의 생체 용해도 및 pH 안정성을 나타내므로 위장관 전 영역에 걸쳐서 우수한 생체이용률을 나타낼 뿐 아니라 최소화된 약물 흡수 편차를 나타냄으로써 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육 연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료 용도로 사용될 수 있다.
한편 본 발명은 70 ~ 90 중량%의 에페리손 서방성 미립구; 10.0 ~ 18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0 ~ 8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1 ~ 5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제를 더욱 제공하는 것이다.
본 발명의 아세클로페낙 정제 제제의 중량은 100mg 정도이고 그 중 주성분인 아세클로페낙의 함량은 35mg 정도이다.부형제로서 미세결정셀룰로오스는 20 ~ 60mg 정도 포함되고 붕해제로서 전분은 3 ~ 15mg 정도 포함된다.
또한 아세클로페낙 정제 제제 내에는 활택제로서 스테아르산, 탈크 등을 더욱 포함할 수 있다.
또한 필요시 아세클로페낙 정제 제제를 당의정 형태로 제조할 수 있으며 이때 당의정의 기재로는 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하다.
통상 본 발명의 복합 제제는 하나의 캡슐 내에 100mg의 에페리손 미립구와 15mg의 아세클로페낙 정제 제제를 포함한다.
본 발명의 에페리손 서방성 미립구는 서방출성 방출 프로파일을 나타내나 아세클로페낙 정제의 경우 통상적인 방출 프로파일보다 속방출 프로파일을 나타냄으로써 체내 용해시 아세클로페낙의 생체이용률이 급격하게 감소되는 문제가 있었다.
그러나 본 발명은 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙간의 약물 간섭에 의한 생체이용률의 저하를 방지하기 위해 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 고분자를 방출 조절 고분자로 사용하고 계면활성제를 첨가시켜 활성성분인 에페리손과 아세클로페낙 모두의 생체이용률을 극대화시킨 것이다.
이때 방출 조절 고분자로 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 점도가 12 ~ 2000cps 범위인 것이다. 만약 점도가 2000cps를 초과하면 에페리손과 아세클로페낙의 약물 용출이 낮아져 그 생체이용률의 저하를 초래할 수 있다.
특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스에 의한 방출 조절 효과는 아세클로페낙에 영향을 미쳐 아세클로페낙의 혈중 농도가 급격히 상승하거나 하락하는 것을 방지할 수 있다.
또한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 또는 라우릴 설페이트 나트륨; 글리세롤의 모노, 디 및 트리에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상의 계면활성제를 사용할 수 있다.
특히 바람직하게는 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상이다.
본 발명에 따른 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제는 다양한 pH 영역에서도 우수한 에페리손 및 아세클로페낙 생체 용해도 및 pH 안정성을 나타내므로 위장관 전 영역에 걸쳐서 우수한 생체이용률을 나타낼 뿐 아니라 최소화된 약물 흡수 편차를 나타낸다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(제조실시예 1) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구의 제조
(단계 1)
120g의 에페리손을 물과 메탄올(8 : 2)의 혼합 용매 30ml에 용해시킨 후 100g의 미결정 셀룰로오스 미립구 시드에 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
(단계 2)
5g의 구연산, 8g의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 15g의 에틸셀룰로오스를 이소프로판올 용매 10ml에 용해 현탁시킨 후 상기 (단계 1)에서 제조된 1차 코팅된 미립구에 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
(단계 3)
(단계 2)에서 제조된 2차 코팅된 미립구를 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 여과시켜 선별하는 단계이다.
수득된 미립구를 캡슐에 충진하여 캡슐 1000개 제조하였다. 유효 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제의 성분 함량은 1캡슐 당 에페리손 120mg, 미결정 셀룰로오스 100mg, 구연산 5mg, 히프로멜로오스 프탈레이트 8mg, 에틸셀룰로오스 15mg이었다.
(제조비교예 1) 에페리손 미립구의 제조 (방출제어 고분자 미첨가)
(단계 1)
120g의 에페리손을 물과 메탄올(8 : 2)의 혼합 용매 30ml에 용해시킨 후 100g의 미결정 셀룰로오스 미립구 시드에 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
(단계 2)
5g의 구연산을 에탄올 용매 3ml에 용해 현탁시킨 후 상기 (단계 1)에서 제조된 1차 코팅된 미립구에 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
(단계 3)
(단계 2)에서 제조된 2차 코팅된 미립구를 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 여과시켜 선별하는 단계이다.
수득된 미립구를 캡슐에 충진하여 캡슐 1000개 제조하였다. 유효 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제의 성분 함량은 1캡슐 당 에페리손 120mg, 미결정 셀룰로오스 100mg, 구연산 5mg이었다.
(제조비교예 2) 에페리손 미립구의 제조 (산성화제 미첨가)
(단계 1)
120g의 에페리손을 물과 메탄올(8 : 2)의 혼합 용매 30ml에 용해시킨 후 100g의 미결정 셀룰로오스 미립구 시드에 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
(단계 2)
8g의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 15g의 에틸셀룰로오스를 이소프로판올 용매 10ml에 용해 현탁시킨 후 상기 (단계 1)에서 제조된 1차 코팅된 미립구에 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계이다.
(단계 3)
(단계 2)에서 제조된 2차 코팅된 미립구를 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 여과시켜 선별하는 단계이다.
수득된 미립구를 캡슐에 충진하여 캡슐 1000개 제조하였다. 유효 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제의 성분 함량은 1캡슐 당 에페리손 120mg, 미결정 셀룰로오스 100mg, 히프로멜로오스 프탈레이트 8mg, 에틸셀룰로오스 15mg이었다.
(제조비교예 3) PCT 국제공개공보 WO/2014/157851호 '저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물'에 개시된 방법에 의한 에페리손 의약 조성물의 제조
염산에페리손 30g, 산성화제로서 글루쿠론산 10g, 희석제로서 유당 수화물 58g을 정량하여 24 메쉬체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 5분간 혼합하였다. 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 2g을 이소프로판올 30ml에 녹여 결합액을 만든 후 상기 혼합물로 과립물을 제조하였다. 상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 20 메쉬체를 이용하여 정립하여 과립물을 제조하였다.
이 과립물을 캡슐제에 봉입하여 1캡슐 당 염산에페리손 100mg이 함유된 캡슐제를 제조하였다.
(대조군)
대조군으로서는 유효 성분인 에페리손을 100mg 포함하는 현재 시판 중인 초당약품공업의 뮤렉스 과립제를 사용하였다.
(실시예 1) 용출 시험(회전 검체통법)
상기 제조실시예 1 및 제조비교예 1~3 에서 제조된 서방형 제제 1 캡슐을 취하여 37℃에서 시험액으로 0.1N 염산 900ml를 써서 회전 검체통법 용출 시험법에 따라 1시간 동안 매분 100 회전으로 시험한다. 용출시험 시작 1시간 후 단계 1의 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 A로 한다.
용출액에서 바스켓을 제거하여 80ml 물에 3분간 담갔다 꺼낸 후 pH 5.5 인산염 완충액 900ml를 시험액을 사용하여 단계 1에 따라 용출 시험을 실시한다. 단계 1~3의 용출 시간(1h)을 포함하여 2, 5, 7 시간에 해당하는 때에 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 1ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 5ml로 한 액을 B로 한다.
에페리손 표준품 100mg을 450ml 0.1N 염산에 녹이고 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 표준액으로 한다.
표준액, A액, B액을 자외가시부 흡광도 측정법(405nm)에 따라 흡광도를 측정하여 제조실시예 1 및 제조비교예 1~3 에서 제조된 서방성 에페리손 제제의 용출율을 표 1에 나타내었다.
표 1 에페리손 제제의 용출율
| 시간 | 제조실시예 1 | 제조비교예 1 | 제조비교예 2 | 제조비교예 3 | 상한 | 하한 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 15 | -15 |
| 1 | 28.7 | 18.4 | 14.1 | 13.8 | 40.00 | 10.00 |
| 2 | 58.2 | 47.2 | 48.9 | 46.7 | 75.00 | 45.00 |
| 5 | 87.5 | 73.7 | 69.1 | 64.1 | 100.00 | 70.00 |
| 7 | 96.4 | 82.7 | 84.5 | 76.9 | 115.00 | 85.00 |
(단위 : 중량%)
상기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 에페리손 서방성 미립구의 경우 1, 2, 5, 7시간 경과 이후에 용출율이 모두 용출율 하한을 초과하였다. 그러나 제조비교예 1~3에서 제조된 에페리손 제제의 경우 1, 2시간 경과까지는 용출율 하한을 초과하는 용출을 나타내었으나 5시간 이후에는 제조비교예 1에서 제조된 에페리손 제제만이 용출율 하한인 70% 용출을 초과하였으며 7시간 이후에는 제조비교예에서 제조된 모든 에페리손 제제가 용출율 하한인 85%에도 미달하였다.
특히 제조비교예 3에서 제조된 PCT 국제공개공보 WO/2014/157851호 '저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물'에 개시된 방법에 따른 에페리손 제제의 경우 5시간 이후에 가장 낮은 용출율을 나타내었으며 이를 통해 본 발명의 에페리손 서방성 미립구는 종래에 개발된 에페리손 제제보다 월등히 우수한 용출을 나타냄을 확인한 것이다.
(실시예 2) 생체이용률 시험
제조실시예 1, 제조비교예 1, 제조비교예 2 및 대조군으로 시판제품인 뮤렉스 과립에 대한 에페리손의 생체이용률을 확인하기 위하여 시험동물 비글견을 대상으로 에페리손의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
피험개체의 수는 각 군당 5마리씩 총 20마리이며, 상기 제제들을 분쇄 후 각각 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(CMC)용액에 분산시켜 에페리손으로서 10mg/kg을 경구로 투여하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 에페리손의 농도를 측정하고, 에페리손의 약물 동역학적 파라미터를 분석하여 그 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
표 2 에페리손 제제의 약물 동역학적 파라미터
| 시판 제품뮤렉스 | 제조실시예 1 | 제조비교예 1 | 제조비교예 2 | |
| AUC(ng·hr/ml) | 744.1 | 1329.3 | 941.6 | 818.2 |
| 최고혈중농도(ng/ml) | 452.4 | 627.1 | 548.4 | 489.4 |
| 최고농도시간(시간) | 0.94 | 1.20 | 1.15 | 1.04 |
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 에페리손 서방성 미립구가 제조비교예 1, 제조비교예 2의 에페리손 제제 및 대조군인 시판 제품 뮤렉스 보다 높은 생체이용률을 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 제조실시예 1의 에페리손 서방성 미립구가 가장 우수한 생체이용률을 나타내었다. 또한 제조실시예 1의 본 발명의 에페리손 서방성 미립구의 경우 4시간 경과 후에도 240 ng/ml 정도의 혈중 농도를 나타내었으며 6시간 경과 후에도 160 ng/ml 정도의 혈중 농도를 나타내었다.
그러나 제조비교예 1, 제조비교예 2의 에페리손 제제 및 대조군으로 사용된 시판 제품 뮤렉스의 경우 4시간 경과 후에는 모두 200 ng/ml 이하의 혈중 농도를 나타내었으며 6시간 경과 후에도 100 ng/ml 정도의 낮은 혈중 농도를 나타내었다.
따라서 제조실시예 1에서 제조된 본 발명의 에페리손 서방성 미립구가 매우 지속적인 혈중 농도 유지 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
(제조예 1) 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
(단계 1) 에페리손 서방성 미립구의 제조
제조실시예 1과 동일한 방법으로 에페리손 서방성 미립구를 제조하였다.
(단계 2) 아세클로페낙 정제 제제의 제조
아세클로페낙 4mg에 대해 미세결정셀룰로오스 9mg, 전분 1.5mg, 기타 첨가제 0.5mg을 포함하는 아세클로페낙 정제 제제를 제조한다. 아세클로페낙 1개 정제의 무게를 15mg으로 하였다.
(단계 3) 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 10g의 에페리손 서방성 미립구에 1.5g의 아세클로페낙 정제 제제(15mg의 아세클로페낙 정제 제제 100개), 0.3g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 0.2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 100 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 에페리손 서방성 미립구의 함량은 100mg이었고 아세클로페낙 정제 제제의 함량은 15mg이었다.
(실시예 3) 복합제제의 생체이용률 시험
제조예 1에서 제조된 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제와 대조군으로 시판제품인 뮤렉스에 대한 에페리손의 생체이용률을 확인하기 위하여 시험동물 비글견을 대상으로 에페리손의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
피험개체의 수는 각 군당 4마리씩 총 8마리이며, 상기 복합제제들을 분쇄 후 각각 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(CMC)용액에 분산시켜 에페리손로서 10mg/kg을 경구로 투여하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 에페리손의 농도를 측정하고, 에페리손의 약물동역학적 파라미터를 분석하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3 복합제제의 약물 동역학적 파라미터
| 제조예 1 | 시판 제품 뮤렉스 | |
| AUC (ng·hr/ml) | 1427.5 | 759.1 |
| Cmax (ng/ml) | 687.2 | 448.4 |
| Tmax(시) | 1.35 | 0.95 |
본 발명의 제조예 1에서 제조된 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제는 대조군인 시판 제품 뮤렉스보다 높은 생체이용률을 나타내었다. 이를 상세히 살펴보면 AUC(Area under curve)의 경우 대조군에 비해 80% 이상 증가하였다. Cmax(최고농도) 역시 대조군에 비해 50% 이상 증가되었다. 한편 최고 농도에 이르는 시간인 Tmax는 대조군인 시판 제품 보다 1.4배 지연되어 도달하였다.
따라서 본 발명의 제조예 1에서 제조된 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제가 대조군인 시판 제품 뮤렉스보다 서방출성 특성을 나타내었으며 생체 이용률의 지표인 AUC 면적이 약 80% 이상 증가됨을 통해 장시간 높은 혈중 농도를 유지함을 확인한 것이다.
Claims (7)
1) 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 전분, 설탕, 말티톨 또는 만니톨에서 선택된 1종 이상의 당 100 중량부를 미립구 시드로 사용하여 100 ~ 150 중량부의 에페리손을 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계;
2) 1차 코팅된 미립구에 3 ~ 10 중량부의 구연산, D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제, 5 ~ 15 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트 및 10 ~ 20 중량부의 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅하는 단계; 및
3) 2차 코팅된 미립구를 건조 선별하는 단계;로 이루어진 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 미립구 시드로 사용하는 당은 미결정 셀룰로오스임을 특징으로 하는 서방성 미립구의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 에페리손 용액은 에페리손을 물과 메탄올(7~9 : 3~1)의 혼합 용매에 용해시킨 것이고, 상기 산성화제, 히프로멜로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스를 포함하는 용액은 이소프로판올 용매에 용해시킨 것임을 특징으로 하는 서방성 미립구의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 산성화제는 구연산임을 특징으로 하는 서방성 미립구의 제조방법.
70 ~ 90 중량%의 제 1항의 방법에 따라 제조된 에페리손 서방성 미립구; 10.0 ~ 18.0 중량%의 아세클로페낙 정제 제제; 1.0 ~ 8.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1 ~ 5.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제.
제 5항에 있어서, 상기 아세클로페낙 정제 제제는 아세클로페낙 1.0 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 0.5 ~ 2.0 중량부, 전분 0.1 ~ 0.5 중량부를 포함함을 특징으로 하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제.
제 5항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0109749 | 2016-08-29 | ||
| KR10-2016-0109752 | 2016-08-29 | ||
| KR1020160109752A KR101799321B1 (ko) | 2016-08-29 | 2016-08-29 | 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 |
| KR1020160109749A KR101760278B1 (ko) | 2016-08-29 | 2016-08-29 | 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2018044020A1 true WO2018044020A1 (ko) | 2018-03-08 |
Family
ID=61300850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2017/009394 WO2018044020A1 (ko) | 2016-08-29 | 2017-08-29 | 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2018044020A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109172529A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸乙哌立松胶囊制剂及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060065319A (ko) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | (주)유엔유제네릭 | 벤라팍신 염산염을 함유하는 서방성 펠렛 |
| WO2010103544A2 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Dinesh Shantilal Patel | A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants |
| KR20120052080A (ko) * | 2010-11-15 | 2012-05-23 | 한국프라임제약주식회사 | 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법 |
| WO2014157852A1 (ko) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 초당약품공업 주식회사 | 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물 |
| JP2014530250A (ja) * | 2011-10-18 | 2014-11-17 | ナビファーム．カンパニー リミテッド | 安定化されたエペリゾン医薬造成物及びそれを含有する徐放性製剤 |
| KR101760278B1 (ko) * | 2016-08-29 | 2017-07-21 | 초당약품공업 주식회사 | 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법 |
-
2017
- 2017-08-29 WO PCT/KR2017/009394 patent/WO2018044020A1/ko active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060065319A (ko) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | (주)유엔유제네릭 | 벤라팍신 염산염을 함유하는 서방성 펠렛 |
| WO2010103544A2 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Dinesh Shantilal Patel | A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants |
| KR20120052080A (ko) * | 2010-11-15 | 2012-05-23 | 한국프라임제약주식회사 | 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법 |
| JP2014530250A (ja) * | 2011-10-18 | 2014-11-17 | ナビファーム．カンパニー リミテッド | 安定化されたエペリゾン医薬造成物及びそれを含有する徐放性製剤 |
| WO2014157852A1 (ko) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 초당약품공업 주식회사 | 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물 |
| KR101760278B1 (ko) * | 2016-08-29 | 2017-07-21 | 초당약품공업 주식회사 | 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109172529A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸乙哌立松胶囊制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2015102400A1 (en) | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin | |
| WO2013085224A1 (en) | Bitter taste masked oral thin film formulation of sildenafil citrate | |
| WO2016114521A1 (ko) | 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물 | |
| WO2018097629A1 (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| WO2018044020A1 (ko) | 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제 | |
| EP3188720A1 (en) | Tadalafil oral dispersible film and preparing method thereof | |
| WO2019182276A1 (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising ezetimibe and rosuvastatin | |
| WO2020242132A1 (ko) | 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제 | |
| WO2017073897A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising metformin and lobeglitazone | |
| WO2019221488A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising apixaban and method for preparing the same | |
| WO2018080104A1 (ko) | 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 | |
| WO2016114602A1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
| WO2016052866A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| WO2016195153A1 (ko) | 약제학적 복합제제 | |
| WO2020130287A1 (ko) | 안정화된 도네페질 함유 경피 흡수제제 | |
| WO2018160011A1 (ko) | 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2021125824A1 (ko) | 시벤졸린 또는 이의 염을 포함하는 약학 제형 | |
| WO2013157840A1 (ko) | 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물 | |
| WO2021040257A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising sodium palmitoyl-l-prolyl-l-prolyl-glycyl-l-tyrosinate and methods for preparing the same | |
| WO2018199636A1 (en) | A combination formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and calcium channel blocker | |
| WO2020141825A1 (ko) | 정제 및 이의 제조방법 | |
| WO2016190571A2 (ko) | 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 | |
| WO2020130385A1 (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2018062941A1 (ko) | 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2013187700A1 (ko) | 메트포르민 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 17846945 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 17846945 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |