KR20060065319A - 벤라팍신 염산염을 함유하는 서방성 펠렛 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수용성 약물인 벤라팍신 염산염을 함유하는 서방성 펠렛에 관한 것으로 보다 상세하게는 약물의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지될 수 있도록 제조된 벤라팍신 염산염 서방성 펠렛에 관한 것이다.

벤라팍신 염산염, 서방성, 펠렛, 우울증 치료제

Description

벤라팍신 염산염을 함유하는 서방성 펠렛{venlafaxine hydrochloride extended release pellets}

도 1은 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 약물의 용출실험 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 벤라팍신 염산염 서방성 펠렛에 관한 것으로서, 수용성 약물인 벤라팍신 염산염의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지될 수 있으며, 또한 1일 1회 투여가 가능한 서방성 펠렛에 관한 것이다.

벤라팍신(Venlafaxine)은 (±)-1-[2-(다이메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 화합물로서 일반적으로 약학적으로 허용가능한 염과 결합되며 주로 벤라팍신 염산염(Venlafaxine HCl)으로 사용된다. 한편 벤라팍신은 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(Serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI)로서 우울증 및 범 불안장애의 치료 효능을 갖고 있다.

일반적으로 벤라팍신 염산염 정제는 75mg/일 내지 350mg/일의 용량(성인 기 준)을 1일 2회 또는 3회 나누어 투여하고 있다. 그런데 벤라팍신 염산염은 정제의 경구투여 형태에서 투여 직후 위장관내에서 매우 신속하게 용해되어 흡수되므로 혈중농도가 급격히 상승되고, 약물 투여 후 약 12시간이 지나면 약물이 제거 또는 대사됨에 따라 혈중농도가 떨어지게 된다. 그 결과 혈중농도의 심한 변동으로 인하여, 오심(惡心), 현기증 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있었다.

따라서 상기와 같은 부작용을 방지하고, 환자의 복약순응도를 높이기 위하여 벤라팍신 염산염은 약물의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지되어 1일 1회 투여 가능한 서방성 제형으로 제조될 필요가 있다.

서방성 제제는 미리 설계된 정도로 약물 전달속도를 제어하여 생체 내에서 최적의 혈중농도를 유지시키기 위하여 개발된 제제로 이러한 서방성 제제의 목적은 약물의 혈중농도를 치료학적 혈중농도 범위 내에서 지속적으로 유지시킴으로써, 약물의 투여횟수를 감소시켜 환자의 복약순응도를 높이고, 약물의 부작용을 방지하는 데 있다.

일반적으로 약물의 서방화를 달성하기 위하여 기계적 또는 삼투압을 이용한 펌프나 막을 사용해 확산을 제어하는 제형, 약물방출 제어층 내에 약물이 분산되어 있는 매트릭스 제형, 약물 함유 코어에 막으로 피복한 과립을 함유하여 제조된 캅셀형 제형 등이 사용되고 있다.

미국특허공보 제4,765,989호 등에는 약물이 0차속도로 방출되도록 하기 위한 삼투압성 방출조절 제제(OROS 형 제제)가 개시되어 있다. 그러나 상기 제제의 경우 생산공정이 복잡하고, 투여 후 약 2시간 정도는 약물이 거의 방출되지 않아 초기 약물 발현이 늦으며, 약물이 방출된 후에도 제제에 함유된 약물의 5~10% 정도는 제제 내에 잔존케되는 구조적인 결함으로 인하여 생체이용률 측면에서도 비효율적인 문제점이 있다.

또한 수용성 고분자를 이용한 매트릭스 제형의 서방성 제제가 다수 개발되었으나 이는 약물의 함유량을 조절하기가 용이하지 않으며, 물에서의 용해도가 큰 수용성 약물, 특히 벤라팍신 염산염에 적용하는 경우 약물 방출속도가 빨라 효과적으로 서방화를 달성하기 어려웠다.

따라서 약물의 함유량을 쉽게 조절할 수 있고 수용성 약물의 서방화를 달성할 수 있는 캅셀형 서방성 제제가 개발되어 왔으며, 특히 불활성 담체를 구형의 코어로 사용하고 상기 코어에 코팅층을 형성시킨 펠렛을 제조한 후, 이를 함유하여 제조된 캅셀형 제형이 다수 개발되었다.

대한민국 등록특허 제22153호에는 소과립 핵으로 넌퍼레일을 사용하고, 유기용매 혼합물, 니카르디핀 또는 이의 염, pH 의존성 첨가제 및/또는 수용성 중합체를 용해시킨 용액으로 소과립 핵을 분무 코팅함을 특징으로 하는 구형의 펠렛상 니카르디핀 지속성 제제용 조성물의 제조방법이 개시되어 있고,

대한민국 등록특허 제143424호에는 중심과립으로 주로 넌퍼레일(Non Pareil)을 사용하고, 중심과립들에 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 분산액을 분무하여 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 0.1 내지 15 중량%의 비율로 함유하는 과립을 얻는 것을 포함하는 유핵과립의 제조 방법이 개시되어 있으며,

대한민국 등록특허 제138701호에는 구형의 코어 위에 딜티아젬 약물 함유층을 코팅한 후, 수용성 또는 수불용성 중합체의 단독 또는 혼합물로 된 멤브레인층 및 수용성 또는 수불용성 중합체의 단독 또는 혼합물과 딜티아젬을 함유하는 유사메트릭스층을 각각 1회 이상 코팅하여 복합다중막층을 형성함을 특징으로 하는 딜티아젬의 서방성 제형이 개시되어 있고,

대한민국 등록특허 제185293호에는 불활성 담체에 터부탈린설페이트 및 구아이페네신이 산포된 펠렛에 수불용성 피막물질이 피복된 터부탈린설페이트-구아이페네신 서방성 복합펠렛과 불활성 담체에 구아이페네신이 산포된 펠렛에 수불용성 피막물질이 피복된 구아이페네신 서방성 단일펠렛이 1 : 0.5 내지 1 : 3의 중량비로 혼합된 터부탈린설페이트-구아이페네신 서방성 복합제제가 개시되어 있으며,

대한민국 등록특허 제178099호에는 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된 결정핵에 소수성 고분자물질과 이부프로펜을 함유하는 소수성코팅층 및 친수성 고분자 물질과 이부프로펜을 함유하는 친수성코팅층이 차례로 피복되어 있는 방출제어형 이부프로펜 과립제가 개시되어 있고,

대한민국 공개특허공보 제1998-85592호에는 비활성의 시드로 넌퍼레일(Non Pareil)을 사용하고, 클로로페닐아민 말레이트(CPM) 등의 수용성 약물을 시드에 입히고, 에칠셀룰로오스를 사용하여 1차 방출 제어막을 코팅하고, 그 위에 유드라짓 RS 100으로 다시 한번 코팅함으로써 제조되는 서방성 제제가 개시되어 있으며,

대한민국 등록특허 제349249호에는 구형의 핵과 약물층 및 방출제어막층으로 이루어지고, 이 때 약물층에는 클로르페닐아민 말레이트 등의 약물이 포함되고, 방 출제어막층에는 에칠셀룰로오스와 PEG 6000이 10 : 1로 함유되는 단일펠렛형 서방성 제제가 개시되어 있다.

그러나 일반적으로 서방성 제제에서 약물의 방출속도는 특정 약물의 용해도와 약물에 대한 방출제어막의 투과도에 의해 결정되므로 동일한 방출제어막을 사용하더라도 약물의 방출속도는 약물의 종류에 따라 달라진다. 따라서 상기 종래기술을 벤라팍신 염산염에 그대로 적용한다 하더라도 서방화를 달성하기 어려우며, 벤라팍신 염산염의 특성에 맞는 서방화 달성 물질들과, 서방화 달성 물질들의 함량비를 찾아내는 것이 곤란하였다.

한편 대한민국 공개특허공보 제1997-64599호에는 벤라팍신 염산염, 미결정 셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 포함하고 에칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스로 코팅된 타원체를 함유하는 벤라팍신 염산염의 캅셀화된 서방성 제형이 개시되어 있으며,

대한민국 공개특허공보 제2001-31797호에는 벤라팍신 염산염과 미결정 셀룰로오스를 포함하고 실질적으로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하지 않는 구상체 코어 및 상기 구상체 코어를 함유하는 캅셀화된 제형이 개시되어 있다.

그러나 상기 종래의 서방성 제형은 약물을 함유하는 코어를 제조한 후, 코팅하는 단계를 포함하여 제조되며, 이 때 구상체 코어를 제조하기 위하여 별도의 장비를 사용하여야 하므로 제조과정이 복잡한 단점이 있었다.

이에 본 발명자들은 보다 간단한 방법으로 수용성 약물인 벤라팍신 염산염의 서방화를 달성하기 위한 제형에 대하여 연구하던 중에 당 구형체(sugar sphere)로 이루어진 구상체 코어, 벤라팍신 염산염과 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 약물층, 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하는 방출제어막층을 포함하는 서방성 펠렛을 제조한 결과, 벤라팍신 염산염이 지속적으로 방출되어 약물의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 벤라팍신 염산염의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지될 수 있는 서방성 펠렛을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 벤라팍신 염산염을 1일 1회 투여 가능한 서방성 펠렛을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 구상체 코어와 약물층 및 방출제어막층을 포함하는 서방성 펠렛을 제공한다. 상기 구상체 코어는 당 구형체(sugar sphere)로 이루어지고, 상기 약물층은 벤라팍신 염산염과 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하며, 상기 방출제어막층은 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유한다.

본 발명은 당 구형체를 구상체 코어로 사용함으로써 구상체 코어를 제조하기 위한 별도의 장비를 사용하지 않고, 간단하게 서방성 펠렛을 제조하는 데 그 특징 이 있다.

또한 본 발명은 구상체 코어에 약물층과 방출제어막층을 코팅하는 간단한 과정의 구성으로부터 수용성 약물인 벤라팍신 염산염의 서방화를 달성하여 1일 1회 투여 제형을 제공하는 데 그 특징이 있다.

아울러 본 발명은 방출제어막에 함유되는 수용성 중합체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 수불용성 중합체인 에칠셀룰로오스를 적절한 혼합비율로 혼합하여, 약물이 지속적으로 방출되도록 하는 데 그 특징이 있다.

이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 서방성 펠렛은 구상체 코어와 약물층 및 방출제어막층을 포함한다. 상기 구상체 코어는 당 구형체(sugar sphere)로 이루어지고, 상기 약물층은 벤라팍신 염산염과 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하며, 상기 방출제어막층에는 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유한다.

본 발명에서 구상체 코어를 구성하는 물질로는 불활성 담체인 당 구형체(sugar sphere)가 사용된다. 당 구형체(sugar sphere)는 넌퍼레일시드(Non Pareil seed)라고도 불리며, 510~1400 마이크론(micron)의 크기를 갖는 당 구형체가 다양하게 시판된다. 본 발명에서는 710 마이크론의 당 구형체를 사용한다.

본 발명의 당 구형체는 불활성 성분으로 서방성 펠렛의 형태를 유지하며, 약물의 흡수를 최대화하고, 위장관에서 약물의 자극을 최소화하며, 약물의 생체이용률을 조절하기 위하여 사용된다. 또한 당 구형체는 단위 부피당 표면적의 비율이 작아서 필름 코팅을 적용하기에는 이상적인 형태이다.

본 발명에서는 시판되고 있는 당 구형체를 사용함으로써 벤라팍신 염산염 등의 성분을 연합하고, 압출한 후 구형화하는 구상체 코어 제조 단계를 별도로 거치지 않고 간단하게 서방성 펠렛을 제조할 수 있다

본 발명에서 약물층은 유효성분으로 벤라팍신 염산염과 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 함유한다.

벤라팍신 염산염은 수용성 약물로 알려져 있으며, 우울증 치료제로 사용된다. 히드록시프로필셀룰로오스는 벤라팍신 염산염이 구상체 코어에 잘 부착되도록 하는 결합제의 역할을 한다. 히드록시프로필셀룰로오스는 물과 이소프로필알콜의 혼합용액에 용해시켜 사용한다.

본 발명에서 방출제어막층은 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유한다.

방출제어막층은 수용성 약물인 벤라팍신 염산염이 적절한 약물방출속도를 유지하며, 지속적으로 방출되도록 한다. 이를 위하여 본 발명에서는 수용성 중합체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 수불용성 중합체인 에칠셀룰로오스를 혼합하여 방출제어막층을 제조한다.

에칠셀룰로오스는 필름 형성능력이 뛰어나고, 물리화학적으로 안정되어 있으며, 독성이 적어 필름 코팅에 주로 사용되고 있는 수불용성 중합체이다. 한편 히드 록시프로필메칠셀룰로오스는 주로 매트릭스 형 서방성 제제에서 서방화 담체로 사용되는 수용성 중합체이다.

수불용성 중합체인 에칠셀룰로오스와 수용성 중합체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 혼합된 방출제어막층으로 약물층을 코팅하면, 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 신속하게 물에 용해되므로 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 용해된 부분으로 약물이 방출된다. 반면 에칠셀룰로오스는 물에 잘 용해되지 않으므로 약물이 빠르게 방출되는 것을 제어한다.

본 발명에서 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 에칠셀룰로오스는 1:21 내지 37 의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다.

히드록시프로필메칠셀룰로오스와 에칠셀룰로오스의 중량비가 1:21 이하인 경우 약물이 빠르게 방출되어 약물의 치료학적 혈중농도가 24시간 동안 유지되기 어려우며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 에칠셀룰로오스의 중량비가 1:37 이상인 경우 약물 방출이 지나치게 지연되어 1일 1회 투여 제형으로 복용하기에는 부적합하다.

본 발명의 서방성 펠렛은 코팅된 약물층의 안정성을 유지하고, 방출제어막층이 견고하게 형성되도록 하기 위하여, 약물층과 방출제어막층 사이에 봉합코팅층(seal coat)을 더 포함할 수도 있다. 봉합코팅층은 탈크와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하여 제조된다.

본 발명의 서방성 펠렛은 당 구형체에 벤라팍신 염산염을 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 코팅하여 약물층을 형성시키는 단계; 상기 약물층의 외각에 탈크 와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 코팅하여 봉합코팅층을 형성시키는 단계; 상기 봉합코팅층의 외각에 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 코팅하여 방출제어막층을 형성시키는 단계에 따라 제조된다.

한편 본 발명의 서방성 펠렛은 유효성분이 치료학적 유효량만큼 함유되도록 캅셀에 충전하여 서방성 캅셀로 제조될 수 있다. 이 때 서방성 캅셀은 유효성분인 벤라팍신을 37.5mg, 75mg, 150mg 함유하도록 제조된다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

당 구형체(sugar sphere, Non Pareil seed 710micron)의 표면에 약물층을 형성시키고, 약물층의 외각에 봉합코팅층을 형성시킨 후, 봉합코팅층의 외각에 방출제어막층을 형성시켜 서방성 펠렛을 제조하였다. 그 후 서방성 펠렛을 캅셀에 충전하여 서방성 캅셀을 제조하였다.

1. 약물층

1) 히드록시프로필셀룰로오스(HPC LM) 0.077kg을 물 0.280kg과 이소프로필알콜 1.100kg을 혼합하여 히드록시프로필셀룰로오스 용액을 제조하였다.

2) CF-코터에서 당 구형체(Non Pareil seed 710 micron) 5.0775kg에 벤라팍신 염산염 4.463kg과 제조된 히드록시프로필셀룰로오스 용액을 분무하면서 벤라팍 신 염산염으로 코팅하였다.

3) 그 후 상기 약물층으로 코팅된 펠렛을 건조시켰다.

2. 봉합코팅층(seal coat)

1) 히드록시프로필메칠셀룰로오스(점도 : 6cps) 0.36kg을 물 3.20kg에 넣었다.

2) 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 물의 혼합액에 탈크 0.12kg과 이소프로필알콜 3.20kg을 넣어 봉합코팅 용액을 제조하였다.

3) 코팅팬에서 상기 약물층으로 코팅된 펠렛을 봉합코팅 용액으로 코팅하였다.

4) 그 후 봉합코팅된 펠렛을 건조시켰다.

3. 방출제어막층

1) 슈어리스 E-7-7050(Surelease E-7-7050, 에칠셀룰로오스 18.8% 함유) 7.04kg과 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC E-15) 0.050kg을 물 4.80kg에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다.

2) 부르스터 코터(Wurster coater)에서 봉합코팅된 펠렛을 현탁액으로 코팅하였다.

3) 그 후 방출제어막층으로 코팅된 펠렛을 건조시켰다.

4. 상기와 같이 제조된 서방성 펠렛을 유효성분인 벤라팍신이 75mg 함유되도록 캅셀에 충전하여 서방성 캅셀을 제조하였다. 제조된 서방성 캅셀에 함유된 주요 성분의 양은 표 1과 같다.

		양(mg)
코어	당 구형체 (Non Pareil seed 710micron)	101.55
약물층	벤라팍신 염산염	85
	히드록시프로필셀룰로오스(LM)	1.4
방출제어막층	에칠셀룰로오스	23.06
	히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC E-15)	0.9

<실시예 2>

실시예 1과 동일한 방법으로 서방성 펠렛을 제조한 후, 제조된 서방성 펠렛을 유효성분인 벤라팍신이 37.5mg 함유되도록 캅셀에 충전하여 서방성 캅셀을 제조하였다.

<실시예 3>

실시예 1과 동일한 방법으로 서방성 펠렛을 제조한 후, 제조된 서방성 펠렛을 유효성분인 벤라팍신이 150mg 함유되도록 캅셀에 충전하여 서방성 캅셀을 제조하였다.

<실험예 1>

상기 실시예 1 내지 실시예 3에서 서방성 펠렛들을 충전하여 제조된 서방성 캅셀에 대한 용출실험을 미국약전(USP) 장치 2(패들법)에 따라서 물 900ml를 용출액으로 사용하여, 50 r.p.m., 37±0.5℃에서 실시하였다. 그 결과는 표 2에 나타내었다.

시간(hr)	용출기준(%)	평균 용출률(%)
		실시예 1	실시예 2	실시예 3
2	15~35	22.16	28.69	18.86
8	45~80	65.53	75.23	72.96
12	70 이상	78.94	90.48	89.58
18	80 이상	87.43	98.75	98.75

(n = 6)

표 2 및 도 1에 나타난 용출실험 결과에 따르면 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 서방성 캅셀의 약물이 18시간 후에 80% 이상 용출된다. 따라서 본 발명에 따른 서방성 펠렛 및 이를 충전하여 제조된 서방성 캅셀이 투여되는 경우 약물이 24시간 동안 치료학적 혈중농도를 유지할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명에 따른 서방성 펠렛은 생체 투여시 24시간 동안 약물의 치료학적 혈중농도가 유지되므로 1일 1회 투여될 수 있으며, 아울러 혈중농도의 변동으로 인한 약물의 부작용을 방지할 수 있는 장점이 있다.

또한 본 발명에 따른 서방성 펠렛은 구상체 코어를 제조하는 단계를 거치지 않아, 간단하게 제조할 수 있고 그 결과 생산성이 우수해지는 장점이 있다.

Claims (2)

1. 당 구형체로 이루어지는 구상체 코어;

   벤라팍신 염산염과 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 약물층; 및

   히드록시프로필셀룰로오스와 에칠셀룰로오스를 1:21 내지 37의 중량비로 함유하는 방출제어막층을 포함하여, 약물의 치료학적 혈중농도를 24시간 동안 유지시키는 것을 특징으로 하는 서방성 펠렛.
2. 제 1 항에서 제조된 서방성 펠렛을 치료학적 유효량만큼 함유하는 서방성 캅셀.

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