KR0177191B1

KR0177191B1 - 테르페나딘 함유 펠렛 조성물

Info

Publication number: KR0177191B1
Application number: KR1019940019999A
Authority: KR
Inventors: 김현수; 민병희; 최윤환; 조항범
Original assignee: 김선진; 주식회사유한양행
Priority date: 1994-08-13
Filing date: 1994-08-13
Publication date: 1999-03-20
Also published as: KR960006922A

Abstract

본 발명은 테르페나딘 함유 펠렛(pellet) 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 일정량의 비등제를 함유한 것을 특징으로 하는 테르페나딘 함유 펠렛 조성물 및 이를 캅셀에 충전시키거나 서방성 염산슈도에페드린 펠렛과 함께 캅셀에 충전시킨 캅셀제 조성물에 관한 것이다.

Description

테르페나딘 함유 펠렛(pellet) 조성물

제1도는 테르페나딘 함유 펠렛 조성물의 용출시험 결과를 나타낸 도면이고,

제2도는 염산슈도에페드린 서방성 펠렛의 용출시험 결과를 나타낸 도면이고,

제3도는 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합 펠렛제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.

피페리디노알칸올 유도체인 테르페나딘(Terfenadine)은 비수면성 항히스타민제로타제제, 예를들어 교감신경흥분제등과 함께 코감기 및 알러지성 비염에 사용되는 약물로 공지되어 있다. (미국특허 제3878217호, 제4254129호, 제4285957호) 종래에 개발된 테르페나딘 함유제제로는 특허공개 제89-6236호와 가이 슈도에페드린등의 교감신경흥분제 및 테르페나딘을 다중압착정제(multilayerd tablet)로 제조한 것이 있다.

한편, 일반적인 약물에 있어서 그 제형을 펠렛으로 할 경우 경구투여시 위장관내에서 신속히 분산되므로 정제보다 빠른 약효를 나타내어 높은 생체이용률을 나타낼 수 있을 뿐 아니라[Drug Develop. Ind. Pharm. 14(22) p211-281(1988)], 소화관운동에 대한 영향을 적게 받으므로 소화관 운동의 개체차 및 수면시 약화되는 위내의 운동등 체내변화에 따른 영향이 줄어 보다 효과적인 흡수양상을 기대할 수 있다.[Acta Pharm. Technol. 28(20) p149-157(1982)]

그러나 종래의 펠렛제조방법에 의하여 테르페나딘의 제제화를 시도할 경우, 테르페나딘의 용해도가 매우 낮아 이를 극복하기 위하여 펠렛제조시 부형제나 붕해제 등의 첨가제가 과량이 필요하게 된다. 따라서 테르페나딘의 유효량(60mg, 1일 2회)이 함유된 펠렛을 제조할 경우 다량의 펠렛을 복용해야 하는 어려움이 있고, 부피가 증가하여 캅셀충전에도 어려움이 있었다. 또한 종래의 펠렛 제조방법에 따라 펠렛을 제조한 경우에도 테르페나딘의 용출이 낮기 때문에 실제 제제화에 적합한 펠렛을 제조할 수가 없었다.

이에 본 발명자들은 부형제나 붕해제등의 첨가제의 양을 소량만 사용해도 용출 효과가 우수한 테르페나딘 함유 펠렛을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 첨가제로 비등제를 일정량 함유시켜 펠렛을 제조할 경우 다른 부형제나 붕해제등의 첨가제의 양을 소량만 사용해도 용출효과가 우수한 테르페나딘 함유 펠렛을 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 일정량의 비등제를 함유한 것을 특징으로 하는 테르페나딘 함유 펠렛 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 목적은 일정량의 비등제를 함유한 테르페나딘 함유 펠렛을 캅셀에 충전시킨 캅셀제 조성물을 포함한다.

또한 본 발명의 목적은 일정량의 비등제를 함유한 테르페나딘 함유 펠렛 및 서방성 염산슈도에페드린 펠렛을 캅셀에 충전시킨 복합 펠렛 캅셀제 조성물을 제공하는 것을 포함한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 펠렛 조성물은 주성분으로서 테르페나딘을 함유하고, 용출촉진제로서 비등제 및 첨가제로서 부형제, 붕해제 등을 함유한다.

본 발명에 특징적으로 사용되는 비등제로는 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등이 사용가능하며 특히, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합물이 테르페나딘의 효과적인 용출면에서 더욱 바람직하다.

본 발명에 사용가능한 비등제의 함량으로는 펠렛 전체에 대하여 5-50중량%가 바람직하며 특히, 충분한 용출 개선 효과를 내면서도 전체 펠렛 중량을 감소시킬 수 있도록 펠렛전체 중량에 대하여 20 내지 30중량%를 함유하는 것이 더욱 바람직하다.

또한 본 발명에 따른 펠렛 조성물은 부형제, 붕해제등의 첨가제를 함유한다. 부형제 및 붕해제는 펠렛조성물 분야에서 통상적으로 사용가능한 부형제 및 붕해제를 사용할 수 있으며 그 예를 들면, 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 분당, 그로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 등이 사용가능하고,이들을 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 펠렛조성물은 테르페나딘의 낮은 용해도를 극복하기 위하여 비등제를 함유하고 있으므로 부형제나 붕해제등의 첨가제를 소량만 사용해도 용출효과가 우수한 테르페나딘 함유 펠렛을 효과적으로 제조할 수 있고, 나아가 부형제나 붕해제등의 첨가제가 소량만 함유됨으로써 펠렛의 중량을 감소시켜 효과적으로 캅셀에 충전할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 펠렛 조성물에 함유되는 부형제 및 붕해제의 함량은 펠렛 전체 중량에 대하여 20-50%로 사용가능하다.

본 발명에 따른 펠렛 조성물은 불활성 담체를 함유하며, 결합제나 활택제등 펠렛 조성물분야에서 통상적으로 사용가능한 보조제를 함유할 수 있다.

즉, 불활성 담체로는 넌페레일시드(nonpareil seed), 슈가시드(sugar seed) 등이 있으며, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등이 있고, 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 마그네슘스테아레이트 또는 탈크등이 있다.

본 발명에 따른 테르페나딘 함유 펠렛 조성물은 비등제를 함유시켜 공지의 제조방법에 따라 용이하게 제조할 수있다. 즉, 일반적인 펠렛을 제조하는 방법으로는 압출조립과 구형정립법(Extrusion Spheronizing method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187-216), 용액과 현탁액 점층법(Solution Suspension layering method, Drug, Dev. Pharm., 1989, 15(8), p1137-1159) 및 건조분말점층법(Dry powder layering method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1898, p187-216) 등이 있으며, 본 발명에 따른 펠렛의 제조방법은 이를 모두를 사용하여 제조할 수 있다.

예를들어, 본 발명에 따른 펠렛을 건조분말 점층법으로 제조할 경우, CF과립기(Centrifugal granulator) 내에서 불활성담체에 결합액을 분무함과 동시에 활택제, 붕해제, 비등제 및 기타의 첨가물과 테르페나딘을 혼합한 분말을 산포하여 본 발명에 따른 펠렛을 제조할 수 있다.

본 발명은 상기와 같이 제조한 테르페나딘 함유 펠렛을 캅셀에 충전시킨 캅셀제 조성물을 포함하며, 또한 본 발명은 상기와 같이 제조한 테르페나딘 함유 펠렛 및 서방성 염산슈도에페드린 펠렛을 캅셀에 충전시킨 복합 펠렛 캅셀제 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 테르페나딘 함유 펠렛은 비등제를 함유하고 있어 부형제나 붕해제등의 첨가제를 소량만 사용해도 용출효과가 우수하므로 효과적으로 캅셀에 충전하여 캅셀제 조성물로 제조할 수 있으며, 나아가 서방성 염산슈도에페드린(Pseudoephedrin HCl) 펠렛과 함께 경질캅셀에 충전하여 복합 펠렛 캅셀제 조성물로 제조할 수도 있다.

복합 펠렛 캅셀제 조성물에 함유되는 서방성 염산슈도에페드린 펠렛은 종래에 시판되고 있는 서방성 염산슈도에페드린 펠렛(Novafed, Marion Merelldow 사)을 사용할 수 있으며, 또한 공지의 서방성 펠렛제조방법에 따라 제조한 펠렛을 사용할 수도 있다.

즉, 불활성 담체에 침투시킨 염산슈도에페드린을 함유한 펠렛을 수불용성 물질로 피막하여 제조한 펠렛(피막형 펠렛)을 사용하거나, 고분자 매트릭스에 염산슈도에페드린을 분산시켜 제조한 펠렛(매트릭스형 펠렛)을 사용할 수도 있다.

특히 복합 펠렛 캅셀제 조성물에 함유되는 서방성 염산슈도에페드린 펠렛은 수불용성 물질로서 에칠셀룰로오스, 히드로제네이티드 카스터오일, 슈어릴리즈(Surelease, Colorcon사)로 방출제어 피막층을 형성할 경우 막의 조성 및 피복두께를 변화시켜 방출속도를 조절할 수 있으며, 체내 pH에 관계없이 일정한 방출을 나타내므로 본 발명에 바람직하게 사용할 수 있다.

여기서 수불용성 물질의 피복은 유기용매나 수용매를 모두 사용할 수 있으며, 그 함량으로는 유기용매 코팅시에는 염산슈도에페드린을 펠렛 무게의 5-20%를, 수용매 코팅시에는 5-30%가 바람직하다.

본 발명에 따른 복합 펠렛 캅셀제 조성물에 함유되는 서방성 염산슈도에페드린 펠렛층은 폴리에칠렌글리콜 6000등의 가소제나 펠렛 조성물 분야에서 통상적으로 사용가능한 부형제 또는 붕해제 예를 들면, 미결정 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 분당, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 조합등을 함유할 수 있다. 이외에도 폴리비닐피롤리돈, 젤라틸 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제나 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 또는 탈크등의 활택제등 펠렛 조성물 분야에서 통상적으로 사용가능한 보조제를 함유할 수 있다.

상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 테르페나딘 함유 펠렛 조성물 또는 이들을 포함하는 복합펠렛 조성물은 다음의 실시예 및 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이 부형제나 붕해제등의 양을 소량만 사용해도 테르페나딘의 용출효과가 우수하다. 이는 아직 확실히 밝혀진 것은 아니지만 투여된 후 위장내에서 펠렛 중 함유되어있는 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨과 위액과의 중화반응에 의해 이산화탄소가 생성되면서 펠렛의 붕해가 촉진되었기 때문으로 생각된다.

이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1-6]

하기 표 1의 함량으로 칭량하여 펠렛조성물을 제조하였으며, 표 1에 기재된 함량은 각각 그램(g)으로 나타낸다. 히드록시프로필셀룰로오스를 해당용매에 용해시켜 결합제용액을 제조하였다. 테르페나딘 및 부형제, 붕해제, 비등제, 활택제를 표 1의 함량대로 취하여 혼합한 후 20메쉬의 체로 쳐서 혼합분말을 제조하였다. CF과립기에 넌퍼레일시드를 넣고 결합제 용액을 분무하면서 혼합분말을 불활성 담체에 침투시켜 펠렛을 제조하였다. 또한 비교예로서 비등제를 함유하지 아니한 펠렛의 표 1의 함량으로 칭량하여 제조하였다.

여기서 CF-과립기의 조건은 다음 표 2와 같다.

상기와 같이 테르페나딘 펠렛은 불황성 담체인 넌퍼레일시드에 테르페나딘 및 비활성 첨가제의 피복율은 175-200%이었다. 또한 각각 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 펠렛 280mg씩을 취하여 1호 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.

[실시예 7-9]

[염산슈도에페드린 나펠렛의 제조]

하기 표 3의 함량으로 칭량하여 펠렛조성물을 제조하였으며, 표 3에 기재된 함량은 각각 그램(g)으로 나타낸다. 결합제를 해당용매에 용해시켜 결합제용액을 제조하였다. 염산슈도에페드린과 콜로이드성 이산화규소의 혼합물을 표 3의 함량대로 취하여 혼합한 후 20메쉬의 체로 쳐서 혼합분말을 제조하였다. CF과립기에 넌퍼레일시드를 넣고 결합제 용액을 분무하면서 혼합분말을 불활성 담체에 침투시킨 다음, 케트수분계를 이용하여 수분함량이 3%이하로 될 때까지 60℃에서 건조하여 염산슈도에페드린 함유 나펠렛을 제조하였다.

[실시예 10-11]

[서방성 염산슈도에페드린 펠렛의 제조]

실시예 7에서 제조한 염산슈도에페드린 나텔렛을 사용하여 하기 표 4와 같은 함량으로 칭량하여 서방성 염산슈도에페드린 펠렛을 제조하였으며, 표 4에 기재된 함량은 각각 그램(g)으로 나타낸다. 수불용성 물질의 해당 용매에 용해시킨 다음 CF과립기(CF-360 granulator)를 사용하여 염산 슈도에페드린 나펠렛위에 분무한 다음, 수불용성 피막액으로 코팅한 후 60℃에서 수분함량 3%이하가 되도록 건조하여 서방성 염산슈도에페드린 펠렛을 제조하였다. 피복량은 실시예 10의 경우 5-20% 이내, 실시예 11의 경우 5-30% 이내였다.

여기서 CF-과립기의 조건은 다음 표 5와 같다.

[실시예 12]

[테르페나딘-염산슈도에페드린 복합 캅셀의 제조]

실시예 1에서 테르페나딘 함유 펠렛 280mg과 실시예 10에서 제조한 염산슈도에페드린 서방성 펠렛 178mg을 취하여 함께 혼합한 다음, 0호 캅셀에 충전하여 복합 경질 캅셀제를 제조하였다.

[실시예 13]

[테르페나딘-염산슈도에페드린 복합 캅셀의 제조]

실시예 6에서 제조한 펠렛 280mg을 서방성 슈도에페드린 펠렛(Novared, Marion Merreldow사, 120mg해당량)과 함께 혼합한 다음, 경질캅셀에 충전하여 복합제제를 제조하였다.

[시험예 1]

[테르페나딘 펠렛의 용출시험]

실시예 1 내지 실시예 6에서 제조한 테르페나딘 펠렛 및 비교예로서 제조한 펠렛을 가지고 USP 패들법에 따라 용출매(dissolution medium)를 0.1N 염산 900ml를 사용하여 50rpm으로 교반하면서 용출시험을 행하였으며, 용출시험결과는 제1도와 같다.

제1도에서 확인할 수 있는 바와 같이 비등제가 함유된 본 발명에 따른 펠렛 조성물이 비등제가 함유되어 있지 아니한 비교예에 비하여 부형제나 붕해제를 소량을 사용하면서도 훨씬 우수한 용출효과를 보이고 있음을 확인할 수 있다.

[시험예 2]

[염산슈도에페드린 서방성 펠렛의 용출시험]

실시예 10 및 실시예 11에서 제조한 염산슈도에페드린 펠렛을 가지고 USP 배스킷법에 따라 용출매(dissolution medium)로 물 900ml를 사용하여 100rpm으로 교반하면서 용출시험을 행하였으며, 그 결과는 제2도와 같다.

제2도에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 10 및 실시예 11에서 제조한 염산슈도에페드린 펠렛 모두 장시간동안 균일한 방출효과를 얻는 것을 확인할 수 있다.

[시험예 3]

[테르페나딘-염산슈도에페드린 복합 펠렛제제의 용출시험]

실시예 12에서 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합 펠렛제제를 가지고 USP 패들법에 따라 용출매로 pH 1.2 염산 시액 900ml를 사용하여 50rpm으로 교반하면서 용출시험을 행하였으며 그 결과는 제3도와 같다.

제3도에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 복합제제 조성물은 반감기가 긴 테르페나딘을 신속히 용출시키고 반감기가 짧은 염산슈도에페드린의 용출을 장시간 연장시켰으며 제제를 체내에 투여시에도 두 성분의 유효 혈중 농도를 장시간 유지할 수 있을 것으로 판단된다.

Claims

총 중량에 대하여 5-50%의 비등제를 함유한 것을 특징으로 하는 테르페나딘(Terfenadine) 함유 펠렛 조성물.
제1항에 있어서, 비등제가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 테르페나딘 함유 펠렛 조성물.
제2항에 있어서, 비등제의 함량이 총 중량에 대하여 20-30중량%인 것을 특징으로 하는 테르페나딘 함유 펠렛 조성물.
총 중량에 대하여 5-50%의 비등제를 함유한 테르페나딘 함유 펠렛을 캅셀에 충전시킨 것을 특징으로 하는 테르페나딘 함유 캅셀제 조성물.
테르페나딘 함유 펠렛 조성물 총 중량에 대하여 5-50%의 비등제를 함유한 테르페나딘 함유 펠렛 조성물과 서방성 염산슈도에페드린(pseudoephedrin HCl) 펠렛을 캅셀에 충전시킨 것을 특징으로 하는 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합펠렛 캅셀제 조성물.
제5항에 있어서, 비등제가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합펠렛 캅셀제 조성물.
제5항에 있어서, 서방성 염산슈도에페드린 펠렛이 수불용성 물질로 피막시킨 피막형 펠렛인 것을 특징으로 하는 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합펠렛 캅셀제 조성물.
제7항에 있어서, 수불용성 물질이 에칠셀룰로오스 또는 히드로제네이티드 카스터오일인 것을 특징으로 하는 테르페나딘-염산슈도에페드린 복합펠렛 캅셀제 조성물.