JPH04321621A

JPH04321621A - 徐放性細粒剤およびその製法

Info

Publication number: JPH04321621A
Application number: JP18061291A
Authority: JP
Inventors: Hideo Takahata; 高畑　英夫; Takashi Osawa; 孝大澤; Yukio Kobayashi; 小林　征雄
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1992-11-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規徐放性細粒剤およ
びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】徐放性製剤は、服用回数を減らすことが
出来るため、服用コンプライアンスの向上、および薬物
の血漿中濃度の急激な上昇を防止することによる副作用
の軽減等の利点がある。しかしながら、これまでの徐放
性製剤は、所謂局方にいう顆粒剤をゼラチン硬カプセル
に充填したカプセル剤や錠剤などの剤型が多く、粒子径
が５００μｍ以上と大きいので、服用し難いという欠点
があった。また粒子径が５００μｍ以下の細粒剤が望ま
れてはいたものの、細粒剤は、製剤化の過程で、しばし
ば凝集を生じること、また比表面積が大きいことから溶
出制御が困難であるという技術的な困難性があった。

【０００３】これらの問題を解決するための徐放化技術
として、例えば（１）医薬活性成分をキチン、セルロー
スなどの多孔性物質の気孔中に充填し、これをポリマー
膜、脂質或いはこれらの混合物で被覆・封入した製剤（
特開平１−１０６８１７号）、（２）溶融したグリセリ
ン脂肪酸エステルに薬物を分散し、高速回転する盤上に
落下させ急速冷却して固化させた製剤（日本薬剤学会第
６回講演要旨集、１４４頁）などが提案されているが、
これらの製剤の薬物溶出は、溶出率が時間に対して直線
的に増加するタイプのパターンとなるか、或いは一定時
間が経過すると溶出率が極端に低下し、所謂、上に凸と
なるタイプのパターンとなることが多く、例えこのよう
な製剤を数種類組み合わせたとしても、溶出パターンを
コントロールすることはできず、薬物に応じた最も適切
な溶出パターンの製剤とすることは極めて困難であった
。

【０００４】また、薬物に応じた溶出パターンを得るた
めに、一定のラグタイム後急速に医薬活性成分を溶出し
、しかも一定以上の時間溶出が持続する、いわゆるジグ
モイド型の溶出パターンを持つ製剤として（３）核粒子
の周囲に膨潤性物質と共に医薬活性成分を付着させ、エ
チルセルロースとタルクの混合物で被覆した持続性製剤
（特開昭６２−３０７０９号）も提案されている。しか
しながら、この製剤で所望の膨潤圧を得るためには、核
粒子上に多量の膨潤性物質を被覆しなければならないの
で製剤径が大きくなり、これを避けるため核粒子として
小さいものを使用すれば、膨潤性物質を被覆する工程で
、やはり粒子の凝集が生じ易いという問題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ジグモイド
型の溶出パターンを持つ製剤を種々組み合わせて薬物に
応じた溶出パターンを得ることを目的として、粒子径の
小さいジグモイド型の溶出パターンを持つ製剤を提供し
ようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、多孔性結
晶セルロース等、水膨潤性かつ多孔性の担体中に医薬活
性成分を含有してなる芯物質の周囲に、多量のタルクな
どの水不溶性非溶融物質を少量のワックス成分をバイン
ダーに使用して被覆した場合には、得られる製剤は（ａ
）被覆層が緻密で強固なため、担体が体液を吸収して膨
潤しても、被覆層がなかなか破壊されないので、投与後
溶出までのラグタイムが長く、また（ｂ）担体が更に体
液を吸収し、充分に膨潤圧が高まれば、被覆層が一挙に
破壊されるので溶出開始後は急速に医薬活性成分が溶出
するという特徴を有することを見出し、本発明を完成し
たものである。即ち、本発明は、水膨潤性かつ多孔性の
担体に医薬活性成分を含有せしめた芯物質と、該芯物質
の周囲に加熱溶融性物質をバインダーとして形成された
水不溶性非溶融物質層とからなる徐放性細粒剤およびそ
の製法である。

【０００７】本発明において、医薬活性成分を含有して
芯物質となる膨潤性かつ多孔性の担体（以下、担体と云
う）としては、医薬活性成分を含有する気孔部の担体中
に占める割合（以下、空隙率と云う）が、約５〜５０％
のものであって、常温の水に浸積した場合の体積増加率
がもとの体積の約１０％以上のものであれば特に限定さ
れない。かかる担体としては、例えば結晶セルロース、
キトサン、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、イソブチ
レン無水マレイン酸、ポリアクリル酸ナトリウムなどを
多孔質に形成したものが好ましい。具体的には、例えば
結晶セルロースを球状かつ多孔性に形成したアビセルＳ
Ｐ〔商品名、旭化成工業（株）製〕などが好都合である
。また、担体は比較的小さい粒径のものが好ましく、例
えば平均粒径が約５００μｍ以下、とりわけ約１００〜
３００μｍのものが好ましい。

【０００８】本発明の製剤において、芯物質を被覆する
被覆層は水不溶性非溶融物質が加熱溶融性物質をバイン
ダーとして形成されたものであり、水不溶性非溶融物質
としては、経口投与可能なもので水に殆ど溶解せず、溶
融しないものであれば特に限定されない。かかる水不溶
性非溶融物質としては例えばケイ酸カルシウム、ケイ酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウムなどのケイ酸もしくはステアリン酸のアル
カリ土類金属塩、酸化チタンまたは軽質無水ケイ酸など
の、製剤技術分野において、通常、賦形剤もしくは滑択
剤として使用されるものがあげられる。この内、好まし
いものとしては、ケイ酸マグネシウムがあげられるが、
合成品でもよくまた天然物いわゆるタルクであってもよ
い。更に、非溶融性のポリマーも好適に使用することが
でき、かかるポリマーとしては例えばオイドラギッドＲ
Ｓ等のアクリル酸系ポリマーやエチルセルロースなどが
あげられる。　　また被覆層においてバインダーとなる
加熱溶融性物質としては、約３０°Ｃ以上、とりわけ約
４０〜１００°Ｃの温度で溶融する脂質様物質であれば
、どのようなものでも使用でき、例えば、高級脂肪酸、
高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸エステルなどを好適
に使用することができる。

【０００９】高級脂肪酸としては、例えば炭素数１０〜
３２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、高級脂肪族
アルコールとしては例えば炭素数１２〜３０の脂肪族一
価アルコールがあげられる。また高級脂肪酸エステルと
しては炭素数１４〜２４の飽和または不飽和脂肪酸と脂
肪族一価アルコールとのエステルがあげられる。高級脂
肪酸としては、具体的には例えばカプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリ
ン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセ
リン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メ
リシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸な
どがあげられ、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、ノナデカン酸、ベヘン酸などが好ましく、とりわ
けパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸が好ましい。

【００１０】また、高級脂肪族アルコールとしては、具
体的には例えばラウリルアルコール、トリデシルアルコ
ール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール
、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステア
リルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルア
ルコール、セリルアルコール、メリシルアルコールなど
があげられる。これらの内セチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、エイコシルアルコールなどが好ましく、
とりわけセチルアルコール、ステアリルアルコールが好
ましい。

【００１１】更に、高級脂肪酸エステルとしては例えば
（Ａ）炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の
脂肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０
〜２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエス
テルまたはそれらの水素添加物があげられ、具体的には
例えば（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステアリ
ン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリ
ン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセ
リルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セ
ラック蝋などの動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カン
デリラ蝋の如き植物由来の天然蝋があげられる。また（
Ｂ）としてグリセリルモノラウリレート、グリセリルモ
ノミリスチレート、グリセリルモノステアレート、グリ
セリルジラウリレート、グリセリルジミリスチレート、
グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウリレー
ト、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリス
テアレートなどの他、牛脂、豚脂、硬化牛脂、硬化ナタ
ネ油、硬化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化大豆油などがあ
げられる。この内、カルナウバロウ、硬化ナタネ油、硬
化ヒマシ油、セラックロウ、グリセリルトリステアレー
ト、グリセリルトリパルミテートなどが好ましく、とり
わけ硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、カルナウバロウが好
ましい。

【００１２】高級炭化水素としては例えば炭素数１２〜
３２の炭化水素があげられ、具体的には種々の炭化水素
の混合物である固形パラフィンがあげられる。上記にお
いて天然蝋あるいは牛脂、豚脂更には種々の硬化油は各
種の成分を含むものであるが、いずれも好適に使用する
ことが出来る。例えばセラック蝋はリグノセリン酸セリ
ルを主成分とし、セロチン酸セリルやラクセリル酸ラク
セリルを混合物として含むほか、遊離アルコールや炭化
水素、樹脂分などの成分も含有するが好適に使用するこ
とが出来る。

【００１３】加熱溶融性物質の使用量は、使用する加熱
溶融性物質の種類およびこれと組み合わせる水不溶性溶
融性物質の種類によっても若干変動するが、通常、加熱
溶融性物質１０重量部に対して水不溶性非溶融物質約１
０〜９０重量部を使用するのが適当であり、例えば加熱
溶融性物質としてＫ３ワックス（種々の動植物性脂肪油
に水素添加して得られる硬化油）を使用し、水不溶性非
溶融物質としてタルクを使用する場合には、Ｋ３ワック
ス１０重量部に対してタルクを約１０〜８０重量部使用
するのが好適である。また、被覆層中には賦形剤、結合
剤等、通常この分野で常用される種々の配合剤を添加し
てもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール
、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどがあげられ、結合
剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース
、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、
マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒
天、でんぷんなどがあげられる。本発明において、被覆
層は芯物質に対して約２０重量％以上、好ましくは約３
０〜２００重量％となるよう調整するのが好ましい。

【００１４】本発明の製剤は、医薬活性成分を水膨潤性
かつ多孔性担体の気孔部に含有せしめて芯物質を製した
後、（Ａ）加熱溶融性物質が溶融ないし軟化する温度条
件下に、加熱溶融性物質と水不溶性非溶融物質の混合物
を芯物質に添加するか、または（Ｂ）加熱溶融性物質と
水不溶性非溶融物質の混合物を適当な溶媒にけん濁させ
て芯物質に噴霧後、加熱乾燥することによって製造する
ことが出来る。

【００１５】芯物質の調製は、例えば担体が球状かつ多
孔性の結晶セルロース（商品名：アビセルＳＰ）である
場合には、まず医薬活性成分を適当な濃度となるよう水
に溶解し、この溶液に結晶セルロースを加えて含浸・か
く拌し、担体の気孔部中に医薬活性成分溶液を充分保持
させた後乾燥することによって溶媒の水を除去すればよ
い。また、担体中の医薬活性成分の含有量を大きくした
い場合には上記操作を繰り返し実施することによって所
望の含有量まで増加させることが出来る。ついで、得ら
れた芯物質の被覆は、（Ａ）法による場合には、芯物質
を例えば遠心流動させながら、加熱溶融性物質と水不溶
性非溶融物質の混合物を、加熱溶融性物質が溶融ないし
軟化する温度条件下に徐々に添加していくことにより実
施することが出来る。この場合、加熱温度は加熱溶融性
物質の融点よりも約５度Ｃ程度高めに設定することによ
り好結果を得ることが出来る。また（Ｂ）法による場合
には、加熱溶融性物質と水不溶性非溶融物質を適当な溶
媒にけん濁し、該けん濁液を芯物質に噴霧した後、加熱
乾燥することにより実施することが出来る。溶媒として
は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、アセトニトリル、アセトンなどの親水性
有機溶媒、またはこれと水との混合溶媒などがあげられ
る。

【００１６】本発明において、芯物質に含有され得る医
薬活性成分としては、経口投与可能な薬物であれば特に
限定されないが、水溶性の医薬活性成分が比較的好まし
い。かかる医薬活性成分としては、例えば化学療法剤、
抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、
自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩
剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催
眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不
整脈治療剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮
変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下
剤などがあげられる。また、該医薬活性成分が比較的水
に溶解しがたいものである場合には種々の有機酸、無機
酸、有機塩基又は無機塩基などを溶解補助の目的で添加
することも出来る。これらの酸または塩基は、通常この
技術分野で使用されるものであれば、何らの制限なく好
適に使用することができる。以下、本発明を実施例によ
り更に詳細に説明する。

【００１７】

【実施例】

実施例１アビセルＳＰ（粒径２００〜３００μｍ）１．９８ｋｇ
をプラネタリーミキサー（品川混合機社製）に入れ、３
０％塩酸ジルチアゼム水溶液７２０ｍｌを滴下し混合す
る。４５°Ｃで１６時間乾燥した後、４２メッシュ篩に
て篩過することにより、粒径２００〜３００μｍの芯物
質を調製した。ついで芯物質２００ｇを遠心流動装置に
入れ、Ｋ３ワックス（硬化油、商品名：川研ファインケ
ミカル社製）とタルクの等量混合物を４倍重量の８０％
エタノールにけん濁した組成物２０００ｇを噴霧し、つ
いで８０°Ｃで、約１６時間乾燥することによりＫ３ワ
ックスとタルクの混合皮膜で被覆した徐放性細粒剤５６
０ｇを得た。

【００１８】実施例２実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を９０°Ｃに保ちながら転動させ
、Ｋ３ワックス１５重量部とタルク８５重量部の混合粉
末１０００ｇを徐々に添加し、加熱溶融させて芯物質を
コーテイングせしめた後、室温まで冷却することにより
、芯物質に対しＫ３ワックスとタルクの混合皮膜の割合
が２００％である徐放性細粒剤１５００ｇを得た。かく
して得られた細粒剤について、第１１改正日本薬局方に
基づき水中での溶出試験を実施したところ、図１に示す
溶出試験結果が得られた。図１から明らかなように、本
細粒剤はラグタイムの後に急速に塩酸ジルチアゼムを溶
出する、所謂ジグモイド型の溶出特性を示した。

【００１９】実施例３実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を９０°Ｃに保ちさせながら転動
させ、カルナウバロウ２重量部とタルク８重量部の混合
粉末１０００ｇを徐々に添加し、加熱溶融させて芯物質
をコーテイングせしめた後、室温まで冷却することによ
り、カルナウバロウとタルクの混合皮膜で被覆した徐放
性細粒剤１５００ｇを得た。

【００２０】実施例４実施例３において、カルナウバロウに代えてステアリン
酸を使用するほかは、実施例３と同様に実施することに
より、ステアリン酸とタルクの混合皮膜で被覆した徐放
性細粒剤１５００ｇを得た。

【００２１】実施例５実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を８０°Ｃに保ちながら転動させ
、ステアリン酸２重量部とステアリン酸カルシウム８重
量部の混合粉末１０００ｇを徐々に添加し、加熱溶融さ
せて芯物質をコーテイングせしめた後、室温まで冷却す
ることにより徐放性細粒剤１５００ｇを得た。

【００２２】実施例６実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を６５°Ｃに保ちながら転動させ
、ステアリルアルコール２重量部とステアリン酸マグネ
シウム８重量部の混合粉末１０００ｇを徐々に添加し、
加熱溶融させて芯物質をコーテイングせしめた後、室温
まで冷却することにより徐放性細粒剤１５００ｇを得た
。

【００２３】実施例７実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を８０°Ｃに保ちながら転動させ
、硬化ナタネ油２重量部と酸化チタン８重量部の混合粉
末１０００ｇを徐々に添加し、加熱溶融させて芯物質を
コーテイングせしめた後、室温まで冷却することにより
、徐放性細粒剤１５００ｇを得た。

【００２４】実施例８実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を９０°Ｃに保ちながら転動させ
、硬化ヒマシ油２重量部、タルク６重量部及びオイドラ
ギッドＲＳ２重量部の混合粉末１０００ｇを徐々に添加
し、加熱溶融させて芯物質をコーテイングせしめた後、
室温まで冷却することにより、徐放性細粒剤１５００ｇ
を得た。

【００２５】実施例９実施例１と同様にして調製した芯物質５００ｇを遠心流
動装置に入れ、芯物質を７０°Ｃに保ちながら転動させ
、パルミチン酸２重量部、タルク６重量部及びエチルセ
ルロース２重量部の混合粉末１０００ｇを徐々に添加し
、加熱溶融させて芯物質をコーテイングせしめた後、室
温まで冷却することにより、徐放性細粒剤１５００ｇを
得た。

【００２６】

【発明の効果】本発明の製剤は、強固な被覆層と強い膨
潤性の担体を有しているので、充分なラグタイムを持ち
かつラグタイムの後に急速に医薬活性成分を溶出させる
というジグモイド型の製剤として極めて優れた製剤であ
って、被覆層の厚さを変えることによってラグタイムを
調整できるという優れた効果を奏するものである。しか
も、本発明の細粒剤は粒径が小さいので、有効血中濃度
の制御が容易であるという特徴をも有している。更に、
被覆層を構成する成分である水不溶性非溶融物質量がバ
インダーとなる加熱溶融性物質よりも過剰に存在するの
で、製造中における細粒の凝集が非常に少ないという利
点も併せ有するものである。

【００２７】

【図面の簡単な説明】

【００２８】

【図１】実施例２で得られた徐放性細粒剤の溶出試験結
果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　水膨潤性かつ多孔性の担体中に医薬活
性成分を含有してなる芯物質と、該芯物質の周囲に加熱
溶融性物質をバインダーとして形成された水不溶性非溶
融物質層からなる徐放性細粒剤。
【請求項２】　　水膨潤性かつ多孔性の担体が、球状の
多孔性結晶セルロースである請求項１記載の細粒剤。
【請求項３】　　加熱溶融性物質が、高級脂肪酸、高級
脂肪族アルコールまたは高級脂肪酸エステルである請求
項１記載の細粒剤。
【請求項４】　　水不溶性非溶融物質が、ケイ酸アルカ
リ土類金属塩、ステアリン酸アルカリ土類金属塩、酸化
チタンもしくは軽質無水ケイ酸であるか、或いはアクリ
ル酸系ポリマーもしくはエチルセルロースである請求項
１記載の細粒剤。
【請求項５】　　医薬活性成分を含有する水溶液中に水
膨潤性かつ多孔性の担体を含浸し、該担体の気孔部に溶
液を保持せしめた後乾燥して芯物質を製し、ついで、（
Ａ）加熱溶融性物質が溶融ないし軟化する温度条件下に
、芯物質に加熱溶融性物質と水不溶性非溶融物質の混合
物を添加するか、または（Ｂ）加熱溶融性物質と水不溶
性非溶融物質を含有するけん濁液を芯物質に噴霧後、加
熱乾燥することによって、芯物質の周囲に加熱溶融性物
質をバインダーとして水不溶性非溶融物質層を形成させ
ることを特徴とする徐放性細粒剤の製法。