KR0133526B1 - Nb-818의 용이흡수성 약제 - Google Patents

Nb-818의 용이흡수성 약제

Info

Publication number
KR0133526B1
KR0133526B1 KR1019890017422A KR890017422A KR0133526B1 KR 0133526 B1 KR0133526 B1 KR 0133526B1 KR 1019890017422 A KR1019890017422 A KR 1019890017422A KR 890017422 A KR890017422 A KR 890017422A KR 0133526 B1 KR0133526 B1 KR 0133526B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
water
soluble
solid solution
weight
nonionic surfactant
Prior art date
Application number
KR1019890017422A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900007411A (ko
Inventor
스에아끼 이시마루
기요히사 오우찌
기미또 다께우찌
마사끼 야마다
Original Assignee
도야마 노리유끼
반유세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도야마 노리유끼, 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 도야마 노리유끼
Publication of KR900007411A publication Critical patent/KR900007411A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0133526B1 publication Critical patent/KR0133526B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

없음.

Description

NB-818의 용이흡수성 약제
제1도는 내지 제4도는, NB-818 또는 NB-8128 광학이성체를 함유하는 고용체과립 및 정제의 용해시험 결과를 나타내는 선도이고, 종축은 NB-818 또는 NB-818광학 이성체의 용해율(%)을, 및 횡축은 경과시간(분)을 나타냄.
제5도는 본 발명의 정제와 비교캡슐의 흡수성 시험결과를 표시하는 선도이고, 종축은 약제의 혈청중 농도(ng/㎖)를 및 횡축은 경과시간(시간)을 나타냄.
본 발명은 제약분야에서 유용한 발명이다. 보다 상세히 설명하면, 본 발명은 선택적이고 지속적인 뇌혈관확장, 뇌혈류 증가작용 및 말초혈관 확장작용을 갖는 NB-818[(土)-2-카트바모일옥시메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-이소프로필에스테르-5-메틸 에스테르] 또는 NB-818 광학 이성체[(-)-2-카트바모일옥시메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-이소프로필 에스테르 5-메틸 에스테르]의 용이 흡수성 약제에 관한 것이다. 상기한 우수한 약리작용 때문에, NB-818 및 그의 광학 이성체인 NB-818 광학 이성체는 강압제 및 뇌순환 개선제와 같은 순환기용 약제로 개발되고 있다. 그러나, NB-818 및 NB-818광학 이성체는 물에 극난용성이기 때문에, 경구투여후에 결정 상태는 물론 미분말도 체내에 거의 흡수되지 않아, 충분한 약효를 얻을 수 없다.
이와 같은 상황하에서, 적절한 약제를 개발하여 흡수성을 높이는 일이 강력하게 요망된다. 종래 난용성물질의 흡수성을 개선하는 방법으로서는, 난용성물질을 폴리에틸렌글리콜 400에 용해시키고, 용액을 캡슐에 채우는 것이 공지되어 있다(일본국 특허 공개 2861/1973호 참조). 또한 난용성 물질을 폴리비닐 피롤리든 또는 메틸 셀룰로스 같은 중합체에 배합하여 수득한 고용체가 생물학적 이용가치가 높다는 것이 보고되어 있다(일본국 특허공개 46837/1979호 참조). 그러나, 전자의 캡슐 제조에 대한 방법은, 캡슐이 연질젤라틴캡슐 형태이므로 제조공정상의 제약에 의해 형태가 비교적 커지며, 형성된 캡슐은 거의 복용할 수 없다는 결점을 갖는다. 반면에, 후자는 난용성 물질을 소량합유시 높은 생물학적 이용도를 제공한다. 그러나, 이러한 난용성 물질을 다량(고용체 과립의 전체양에 대해 5~15중량%의 농도) 함유시, 붕해성을 개선할 수 없는 폴리비닐피롤리돈 또는 메틸 셀룰로스같은 중합체층이 두꺼워지며, 이러한 중합체층의 용해속도가 느려지므로, 흡수성 개선에 대한 충분한 효과를 수득하기 어렵다. 그래서, 난용성 물질을 다량 함유하고 용해속도가 큰 고용체과립의 약제 개발이 안전성, 생산성 및 경구제 특성의 견지에서 요망된다.
난용성 물질을 다량 함유하는 고용체 과립은 그의 표면이 다량의 중합체로 싸여 있다. 따라서, 일반적으로 약제에 이용하고 있는 결합제를 소량(전체양에 대해 5~30중량%) 배합후 압축 성형시키더라도, 실제 사용할 수 있는 충분한 경도를 수득할 수 없다. 충분한 경도를 수득하려면, 결합제를 다량 가하는 것이 필요하다. 그러나, 다량의 결합제를 첨가하는 것은 안전성, 생산성 및 경구제 특성의 견지에서는 바람직하지 않다. 따라서, 소량의 결합제로 충분한 경도를 수득하는 방법 개발이 요망된다.
또, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체같은 난용성 약물의 중합체 고용체 과립을 압축 성형하여 수득한 경제가 충분한 경도 뿐 아니라 양호한 흡수성을 얻기 위해 빠른 붕해성을 나타내는 것이 필요하다. 그러나, 중합체로서 수용성 중합체만이 사용될 때, 중합체과립표면은 물과 젤화되는 경향이 있어, 과립은 서로 부착하여 매트릭스를 형성하고, 물이 매트릭스를 침투하는데 시간이 걸린다. 따라서, 붕해 시간이 길어지게 되고, 용출이 지연되며, 충분한 흡수성 개선을 수득할 수 없다. 붕해성 개선을 위해 붕해제를 통상적인 방법으로 통상적인 양(전체양에 대해 5~30중량%)을 배합한 후 압축 성형하더라도 충분한 붕해성을 수득할 수 없다. 따라서, 새로운 약제화 방법의 개발이 바람직하다. 본 발명의 목적은 극난용성이고, 결정상태 또는 미분말상태에서도 체내로 거의 흡수되지 않는 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체의 흡수성을 신규 제약방법에 의해 개선하는 방법을 제공하여 충분한 약효를 수득하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체의 용이흡수성 고용체, 이를 함유하는 정제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명은, 강압제 또는 뇌순환 개선제 같은 순환기용 약제로서 유용한 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체의 용이흡수성 약제 및 그의 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명은, 비이온성 계면활성제 및 NB-818 또는 광학 이성체 광학 이성체를 수용성 또는 장용성 중합체에 배합시켜 수득한 용이 흡수성 약제를 제공한다.
본 발명을 이제 바람직한 구현에 의해 상세히 설명한다.
본 발명은, 특정분율의 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 또는 장용성 중합체를 유기용매 또는 함수 유기용매에 용해시키는 공정, 이 용액을 핵으로 되는 담체 표면에 균일하게 피복하여 고용체 과립을 수득하는 공정, 및 고용체 과립에 결합제 및 붕해제 같은 첨가제를 가하고 정제를 제조하는 공정을 포함함을 특징으로 한다.
NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 함유하는 상기 고용체를 부형제 등의 핵으로 되는 담체 표면상에 피복하는데 사용하는 용액은, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 또는 장용성 중합체를 적당한 유기용매 또는 함수 유기용매에 용해시켜 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 비이온성 계면활성제의 적당한 예를 들면, 수크로스 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 모노스테아르산 글리세린, 아세틸화 글리세린 지방산 에스트르, 소르비탄 지방산 에스테르, 모노라우르산 소르비탄, 세스퀴올레산 소르비탄, 모노올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄 및 스테아르산 폴리옥실 40같은 계면활성제가 포함된다. 바람직하게는, 친수성-친유성 균형(HLB)이 15 정도인 비이온성 계면활성제, 예를 들면 미쓰비시가세이쇼꾸힝(주)제의 료또(RYOTO) 당 에스테르 P-1670(수크로스 지방산 에스테르)를 언급할 수 있다.
비이온성 계면활성제의 양은 1 중량부의 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체에 대해 통상적으로는 0.1~3.0중량부, 바람직하게는 0.5~2.0중량부이다. 용해속도는 계면활성제양에 의해 조정할 수 있다. 따라서, 이것을 이용하여 지속성 약제의 제조가 가능하다.
사용되는 수용성 또는 장용성 중합체의 적당한 예에는, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로스(MC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 피탈레이트(HPMCP), 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC) 및 메틸아크릴 레이트 메타크릴산 공중합체(Eudragit)가 포함된다. 이 중합체는 단독으로 사용할 수 있고, 또는 필요할 경우 둘 또는 둘 이상의 혼합물로 조합하여 사용할 수 있다.
이러한 중합체의 양은 1중량부의 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체에 대해 통상적으로는 0.2~5.0 중량부, 바람직하게는 1.0~4.0중량부이다.
사용되는 용매는, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 중합체 및 계면활성제를 용해시킬 수 있는 것이라면 어떠한 특별한 제약도 받지 않는다. 사용량은 용해시키는데 충분한 범위내에서 임의로 선택할 수 있다. 통상적으로 메틸 알코올, 에틸 알코올, 디클로로메탄, 아세톤 및 클로로포를 같은 유기용매를 단독으로 또는 둘 도는 둘 이상의 혼합물로 조합하여 사용한다. 또, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 침전시키지 않는 소량(2~10중량%)의 물을 첨가시켜 정전기 발생을 저하시키고, 그럼으로써 작업 효율을 개선할 수 있다.
이렇게 제조한 용액을 제약분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 의해 핵으로 되는 담체표면에 균일하게 피복함으로써 고용체 과립을 제조할 수 있다. 여기서 사용되는 담체로는 제약에 통상적으로 쓰이는 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 락토스, 전분, 수크로스, 결정성 셀룰로스, 인산수소칼륨, 부분젤라틴화 전분(PCSR), 저 치환도 히드록시 프로필 셀룰로스(L-HPCR), 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨 A형(Ac-Di-SolR), 합성 규산 알루미늄, 무수규산, 및 메타규산 알루민산 마그네슘을 단독으로 혹은 필요한 경우에 둘 또는 둘 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 조제법으로서는, 핵으로 되는 담체 표면상에 균일하게 피복되는 용액이기만 하다면, 약제 분야에서 통상적으로 사용하는 어떠한 방법도 사용할 수 있다. 예를 들면, 원심 유동형 과립화기, 유동층 과립하기, 회전유동층 과립화기, 활류형 유동층 과립화기 및 진공 과립화기 같은 기기를 이용하는 방법이 있다. 바람직한 것은, 유동층 과립화기 및 진공 과립화 건조 코팅장치를 사용하는 방법이다. 보다 상세히 말하면, 통상의 과립 제조와 동일한 방법으로, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 계면활성제 및 중합체를 함유하는 용액을, 유동층 과립화기 또는 진공 과립화 건조 코팅 장치에서 핵으로 되는 담체로 분무-코팅시키는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 함유하는 고용체 과립은, 하기 시험예에서 나타나듯이, 수용성 또는 장용성 중합체 외에도 비이온성 계면활성제가 배합되는 특징을 갖는다. 이러한 특징으로 인해, 중합체층의 붕해성을 개선하고, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 고농도로 함유함에도 불구하고, 종래 중합체만을 배합하여 함유하는 고용체과립보다 더 큰 용해속도를 제공하는 것이 가능하다.
상기 방법으로 제조한 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 함유하는 고용체 과립을 결합제 전체양에 대해 0.5~5중량%을 배합시킨 후 통상적인 방법으로 압축으로 성형하여 충분한 경도를 갖는 정제로 형성할 수 있다. 경질무수규산, 메타규산알루민산마그네슘, 규산 알루민산 마그네슘, 수산화알루미늄, 합성 히드로탈시트, 미세산화티타늄 및 규산 알루미늄 같은 결합제는 단독으로 또는 필요한 경우에는 둘 또는 둘 이상의 혼합물로 조합하여 사용할 수 있다. 즉, 다량의 중합체로 표면을 코팅한 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체-함유 고용체 과립은, 결합제로서 일반적으로 이용하는 미결정 셀룰로스 등을 전체 양에 대해 5~30중량%를 배합시킨 후 압축성형하더라도 실제 내구력있는 경도를 수득할 수 없다. 상기 결합제 배합에 있어 특징적인 본 발명의 방법에 의해 처음으로 충분한 경도를 수득할 수 있게 되었다.
상기 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체-함유 고용체를 타정할 때, 상기 결합제 외에 붕해제를 가하여, 붕해 및 분산을 용이하게 할 수 있다.
중합체로서 수용성중합체(HPMC,MC 또는 PVP 등)를 사용할 때, 수용성 중합체가 젤화되기 쉽고, 과립이 서로 부착하여 매트릭스를 형성하기 쉬워, 붕해시간이 길어지고, 용해가 지연되어, 약물의 흡수성이 아주 나빠진다. 이러한 경우에, 적당한 붕해제를 배합하는 것이 특히 필요하다.
수용성 중합체 사용에 있어 상기 문제를 해결한 정제는, 고형제제 내부에 응력을 생성할 수 있는 팽윤형의 붕해제, 결합제로서의 성질을 갖고 입자 사이 공간에서 고형제제 내부로 침투하는 물의 표면 장력에 의한 붕해작용을 나타낼 수 있는 붕해제 및 상기 두 가지의 성질을 갖는 붕해제 중 최소한 두종류의 붕해제를 선택하여 배합시킴으로써, 제조할 수 있다.
본 발명의 정제 제조에 사용하는 고형제제 내부에 응력을 생성할 수 있는 팽윤형의 붕해제로서는, 크로스카르멜로스 A-형(Ac-Di-SolR)카르복시메틸 셀룰로스 칼슘(ECG-505R), 및 카르복시메틸전분나트륨(ExplotabR, PrimojelR)을 언급할 수 있다. 결합제 성질을 갖고 있고 입자 사이 공간에서 고형제제 내부로 침투하는 물의 표면 장력에 의한 붕해작용을 나타낼 수 있는 붕해제로는, 옥수수 전분, 히드록시프로필전분(HPS), 부분 젤라틴화 전분(PCS) 및 HPS/합성 규산 알루미늄/미결정 셀룰로스=3/1/3(Perfiller-101R)의 슬러리 혼합물을 분무-건조시켜 수독한 생성물을 언급할 수 있다. 또, 상기 두종류의 성질을 모두 갖는 붕해제로는, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPCR) 및 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPPR)을 언급할 수 있다. 이러한 붕해제를 가하여 정제를 제조할 때, 사용되는 붕해제 양은 전체양에 대해 5~35중량%가 바람직하다. 서로 다른 성질을 갖는 두 종류의 붕해제를 사용할 때, 각 붕해제의 혼합 비율은 0.3~1이 바람직하다. 서로 다른 성질을 갖는 두 종류의 붕해제를 사용할 때, 각 붕해제의 혼합 비율은 0.3~1이 바람직하다. 마찬가지로, 서로다른 성질을 갖는 최소한 세종류의 붕해제를 사용할 때, 각 붕해제의 혼합 비율은 0.1~1이 바람직하다. 그러나, 주요한 붕해제 외에 소량의 다른 붕해제도 물론 배합될 수 있다. 붕해제의 바람직한 조합을 예로 들면, Ac-Di-Sol, L-HPC(LH-11) 및 퍼필러(Perfiller)-101을 0.5~1 : 0.5~1 : 0.5~1의 비율로 혼합한 언급할 수 있다.
본 발명의 고용체과립 및 정체에는, 착색제, 교미제, 교취제, 안정화제, 정전기방지제, 희석제 같은 제약용 첨가제를 배합한다. 그러므로, 본 발명은 이러한 첨가제를 함유한 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체 약제를 포함한다.
즉, 본 발명은 하기 발견을 기초로하여 이루어졌다. 극난용성 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 또는 장용성 중합체를 상기 분할 비율로 함유하는 고용체 과립이, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체를 고농도로 함유함에도 불구하고 용이하게 용해되고 우수한 흡수성을 보인다. 또, 상기 고용체과립에 상기 상이한 성질을 갖는 세가지 형태의 붕해제 중 상이한 성질을 갖는 최소한 두 종류의 붕해제를 상기 분할 비율로 배합한 후 압축 성형하여 수독한 정제가 우수한 성형성 및 붕해성을 갖고 우수한 흡수성을 보인다. 본 발명의 정제는, 수용성 중합체 사용시 특히 유효하다. 그러나 붕해성을 개선하려고 고안된 본 발명의 정제는, 장용성 중합체 사용시도 물론 유효하다.
하기 시험예에 의해 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체의 용해시험법 및 혈중 농도 측정법 및 결과를 설명하겠다.
용해시험
제11개정 일본 약국방(JPXI) 일반 시험법의 용해시험법 제 2 법(패들법)에 따라 실험한다. 즉, 고용체 과립 100mg(NB-818 또는 NB-818 광학 이성체 10mg 함유) 또는 정제 1개(NB-818 또는 NB-818 광학 이성체 10mg 함유)를 JPXI 규격용해시험기(Handson Research제, MW-1120 A-1형)를 사용하여, 시험용액으로서 물 500㎖(시험예 1), JPXI 제 1 액 500㎖(시험예 2 및 5) 또는 JPXI 제 2 액 500㎖(시험예 3) 중 하나를 37±0.5℃에서 100rpm으로 용해 시험을 한다. 시험용액은 밀리포어필터(포어크기 : 0.8㎛)에 여과시켜 유동세포를 사용하여 시간이 경과함에 따른 흡광도를 분광 광도계(Hitachi 220A형)로 계속 측정한다[단, 펠리스타 미니펌프(길슨사제, Minipuls 2형)를 조합시 사용한다].
시험예 1
실시예 1(곡선 ①), 실시예 2-a(곡선 ②), 실시예 2-b(곡선 ②') 및 비교예 1(곡선 ③)의 제제에 대해, 상기 방법으로 용해시험을 행한다. 결과는 제 1 도에 나타낸다.
시험예 2
실시예 2-a(곡선 ④), 실시예 3(곡선 ⑤), 실시예 4(곡선 ⑥), 실시예 5(곡선 ⑦), 실시예 6(곡선 ⑧) 및 실시예 7(곡선 ⑨)의 제제에 대해, 상기 방법으로 용해 시험을 행한다. 결과는 제 2 도에 나타낸다.
시험예 3
실시예 2-a(곡선 ⑩), 실시예 3(곡선 ⑪), 실시예 4(곡선 ⑫), 실시예 5(곡선 ⑬), 실시예 6(곡선 ⑭) 및 실시예 7(곡선 ⑮)의 제제에 대해, 상기 방법으로 용해 시험을 한다. 결과는 제 3 도에 나타낸다. 제 1 도 내지 제 3 도는, 본 발명의 고용체 과립이 중합체만을 배합한 비교예 1의 고용체과립에 비해 용해속도가 크다는 것을 명백하게 보여준다. 따라서, NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 중합체를 상기 일정분할 비율로 혼합하여 고용체 과립을 수득하는 것은 용해성 및 흡수성을 개선하는데 유효함이 명백하다. 또, 비이온성 계면활성제의 배합양에 의해 용해속도를 조절할 수 있음을 시사한다. 또한, 시험예 2 및 3에서, 중합체로서 장용성 중합체를 사용할 때 JPXI 제 1 액에선 어떠한 용해도 일어나지 않고 JPXI 제 2 액에선 용출이 용이한데, 이것은 고용체과립이 위내에서 용해되지 않고 장으로 이동하면 쉽게 용해됨을 시사한다. 이것은 장용성 중합체를 사용한 고용체 과립 및 수용성 중합체를 사용한 고용체 과립을 조합하면 지속성 약제조제가 가능함을 시사한다.
시험예 4
실시예 8 및 10 및 비교예 2 및 3의 정제에 대해, 경도 및 붕해 시험 평가를 한다.
경도
정제 10개의 경도를 균형-형 경도계(쉐로이젤사제, 2E/106형)을 사용하여 측정하고, 평균치를 계산한다.
붕해시험법
제 11 개정 일본 약국방 일반 시험법 중 붕해시험법에 따라 시험한다. 즉, 정제 6개를 시험기의 유리관에 넣어(각 관에 정제 1개씩) 37±0.5℃의 수중에서 소정 진폭으로 상하운동시켜, 붕해할 때까지의 시간을 특정하고 평균치를 계산한다.
Figure kpo00001
* 정제로서의 실용경도를 갖지 못하므로 측정하지 않는다.
상기 결과는, 본 발명의 정제는 일반적인 종래방법에 따라 압축 성형한 정제(비교예 2 및 3)와 비교해볼때, 서로 상반된 성질인 성형성 및 붕해성이 모두 우수함을 명백히 나타낸다.
시험예 5
실시예 8(곡선
Figure kpo00002
) 및 실시예 10(곡선
Figure kpo00003
)에 대해, 상기 방법으로 용해시험을 한다. 결과는 제 4도에 나타난 것처럼 실시예 8 및 10의 정제가 용이하게 용해된다. 따라서, 본 발명의 정제는, 상기 시험예 4에서 나타난 우수한 붕해성을 지지하는, 우수한 용해성을 나타낸다.
시험예 6
실시예 10(곡선
Figure kpo00004
)의 정제 및 비교예 4(곡선
Figure kpo00005
)의 캡슐을 체중 약 10Kg의 수컷 비글개에 24시간 절식 후, 50㎖의 물과 함께 경구투여한 후(물은 카테테르로 주입), 시간이 경과함에 따른 혈청 중 NB-818농도를 고속액체 크로마토그래피로 측정한다. 결과를 제 5도에 나타낸다. 제 5도에서 명백하게 나타나듯이, 흡수성이 개선되어 있다.
하기 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 더 자세히 설명하겠다. 그러나, 본 발명은 결코 이러한 예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 500g 및 HPMC 2910(3cs) 1500g을 에탄올/디클로로메탄/물(45/50/5)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기(FLO-5형 : Freund산업(주)제)를 사용하여 락토스 2,500g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 2-a
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 1000g 및 HPMC 2910(3cs) 1,500g을 에탄올/디클로로메탄/물(45/50/5)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 2-b
NB-818 광학 이성체를 함유하는 과립을 NB-818 대신 NB-818 광학 이성체를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 2-a와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 3
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 1000g 및 MC(25cs) 1,500g을 에탄올/디클로로메탄/물(45/50/5)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 유동 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 4
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 1000g 및 PVP(K-30) 1,500g을 에탄올/디클로로메탄/물(45/50/5)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 5
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 1000g 및 HPMCP 220824(HP -50; pH 5.0 이상에서 용해되는 장용성 중합체)을 에탄올/디클로로메탄(1/1)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 6
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 및 CMEC(장용성 중합체) 1,500g을 에탄올/디클로로메탄(1/1)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 7
NB-818 500g, 료도 당 에스테르(P-1670) 1000g 및 Eudragit L(장용성 중합체)1,500g을 에탄올/디클로로메탄(1/1)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 2,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
실시예 8
실시예 2-a에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 392g, L-HPC(LH-11) 391g, 락토스 392g, 경질 무수규산 56.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
실시예 9
실시예 1에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 392g, L-HPC(LH-11) 391g, 퍼필러 392g, 경질 무수규산 56.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
실시예 10
실시예 2-a에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 392g, L-HPC(LH-11) 391g, 퍼필러 392g, 경질 무수규산 56.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
실시예 11
실시예 3에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 392g, L-HPC(LH-11) 391g, 퍼필러 392g, 경질 무수규산 56.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
실시예 12
실시예 5에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 392g, L-HPC(LH-11) 391g, 퍼필러 200g, 경질 무수규산 56.5g, 락토스 330g 및 스테아르산 마그네슘 17.5g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
비교예 1
NB-818 500g 및 HPMC 2910(3cs)1500g을 에탄올/디클로로메탄/물(45/50/5)의 혼합물 30,000g에 용해시킨다. 이 용액을 유동층 과립화기를 사용하여 락토스 3,000g의 표면에 분무-코팅시킨다.
비교예 2
실시예 2-a에서 수득한 과립 2,500g, 미결정 셀룰로스(Avicel PH301 : 아사히가세이고오교(주)제] 875g, 락토스 356.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합시킨 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
비교예 3
실시예 2-a에서 수득한 과립 2,500g, Ac-Di-Sol 700g, 락토스 475g 경질무수규산 56.25g 및 스테아르산 마그네슘 18.75g을 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법으로 압축하여 NB-818 10mg을 함유하고 1정의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
비교예 4
NB-818 결정을 제트 밀 [타보고오교(주)제]을 이용하여 분쇄해서, 평균 입자크기가 1㎛ 이하인 NB-818의 미분말을 수득한다. 이 미분말을 mg을 캡슐에 충전시키낟.
본 발명에 따르면, 극난용성이고 결정 상태 또는 미분말 상태 어느 것도 체내에 거의 흡수되지 않는 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체의 흡수성을 개선하여 충분한 약효를 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명은 제약 분야, 특히 순환기 질병의 예방 및 치료 분야에 유용하다.

Claims (9)

  1. (±)-2-카트바모일옥시메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-이소프로필에스테르 5-메틸 에스테르(이하, NB-818로 약칭) 또는 (-)-2-카트바모일 옥시메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-이소프로필 에스테르 5-메틸 에스테르(이하, NB-818 광학 이성체로 약칭) 및 비이온성 계면활성제를 수용성 또는 장용성 중합체에 배합시켜 수득함을 특징으로 하는 용이흡수성 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 글리세린 지방산 에스테르, 모노스테아르산 글리세린, 아세틸활 스테아르산 글리세린, 아세틸화 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 모노라우르산 소르비탄, 세스퀴올레산 소르비탄, 모노올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 스테아르산 폴리옥실 40 또는 수크로스 지방산 에스테르인 용이 흡수성 약제.
  3. 제 1 항에 있어서, 수용성 또는 장용성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리 비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸아크릴레이트, 메타크릴산 공중합체, 카르복시메틸에틸 셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 용이 흡수성 약제.
  4. 제 1 항에 있어서, 1중량부의 NB-818 또는 NB-818 광학 이성체에 대해 0.1~3.0중량부의 비이온성 계면활성제 및 0.2~4.0 중량부의 수용성 또는 장용성 중합체를 합유하는 용이 흡수성 약제.
  5. NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 또는 장용성 중합체를 함유하는 고용체 과립에, 결합제로서 경질무수규산, 메타규산 알루민산 마그네슘, 규산 알루민산 마그네슘, 수산화 알루미늄, 합성 히드로탈시트, 미세산화티타늄 및 규산 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 전체 양에 대해 0.5~5.0중량%를 배합하여 수독함을 특징으로 하는 용이 흡수성 정제.
  6. NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 수용성 중합체를 함유하는 고용체 과립에, 고형제제 내부에 응력을 생성시킬 수 있는 팽윤형 붕해제, 결합제의 성질을 갖고 입자 사이 공간에서 고형제제 내부로 침투하는 물의 표면 장력에 의한 붕해작용을 나타낼 수 있는 붕해제 및 상기 두 성질을 모두 갖는 붕해제로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 붕해제를 전체양에 대해 5.0~35중량 배합하여 수득함을 특징으로 하는 용이 흡수성 정제.
  7. NB-818 또는 NB-818 광학 이성체 및 비이온성 계면활성제를 수용성 또는 장용성 중합체에 배합시킴을 특징으로 하는 고용체 과립의 제조방법.
  8. NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 또는 장용성 중합체에 함유하는 고용체 과립에, 제 5 항에서 기재한 결합제를 배합시킨 후 압축성형 함을 특징으로 하는 용이 흡수성 정제의 제조방법.
  9. NB-818 또는 NB-818 광학 이성체, 비이온성 계면활성제 및 수용성 중합체를 함유하는 고용체 과립에, 고형제제 내부에 응력을 생성할 수 있는 팽윤형 붕해제, 결합제의 성질을 갖고 입자 사이 공간에서 고형제제 내부로 침투하는 물의 표면 장력에 의한 붕해작용을 나타낼 수 있는 붕해제 및 상기 두 성질 모두 갖는 붕해제로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 붕해제를 전체양에 대해 5.0~35중량%를 배합시킨 후 압축 성형함을 특징으로 하는 용이흡수성 정제의 제조방법.
KR1019890017422A 1988-11-30 1989-11-29 Nb-818의 용이흡수성 약제 KR0133526B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP303699/1988 1988-11-30
JP30369988 1988-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900007411A KR900007411A (ko) 1990-06-01
KR0133526B1 true KR0133526B1 (ko) 1998-04-23

Family

ID=17924180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890017422A KR0133526B1 (ko) 1988-11-30 1989-11-29 Nb-818의 용이흡수성 약제

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5028433A (ko)
EP (1) EP0371471B1 (ko)
KR (1) KR0133526B1 (ko)
CA (1) CA2004177C (ko)
DE (1) DE68905573T2 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3110794B2 (ja) * 1991-06-05 2000-11-20 ユーシービージャパン株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
US5559110A (en) * 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
US5453216A (en) * 1994-04-28 1995-09-26 Creative Products Resource, Inc. Delayed-release encapsulated warewashing composition and process of use
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
EA001219B1 (ru) * 1996-05-20 2000-12-25 Жансен Фармасетика Н.В. Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью
BR0210518A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8343547B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US8343548B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US8519120B2 (en) * 2006-08-08 2013-08-27 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Methods for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder
AU2011291708B2 (en) 2010-08-20 2015-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition containing tetracyclic compound
TWI564008B (zh) 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
US8313774B1 (en) 2012-06-26 2012-11-20 Magnifica Inc. Oral solid composition
SG10202009484WA (en) 2014-04-25 2020-11-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparation containing tetracyclic compound at high dose

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174057B (hu) * 1976-09-17 1979-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
US4882167A (en) * 1983-05-31 1989-11-21 Jang Choong Gook Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
JPS6124516A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4851233A (en) * 1986-10-06 1989-07-25 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
US4898736A (en) * 1988-03-09 1990-02-06 Merck & Co., Inc. Method for tablet preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0371471B1 (en) 1993-03-24
KR900007411A (ko) 1990-06-01
DE68905573T2 (de) 1993-08-12
EP0371471A1 (en) 1990-06-06
CA2004177C (en) 1999-09-14
US5028433A (en) 1991-07-02
DE68905573D1 (de) 1993-04-29
CA2004177A1 (en) 1990-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1255223A (en) Pellet formulation
US4343789A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
KR100534504B1 (ko) 속붕괴성 의약 조성물
EP0797435B1 (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5980942A (en) Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
KR0133526B1 (ko) Nb-818의 용이흡수성 약제
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
CS268819B2 (en) Method of particles production with effective substance's controlled loosening
CZ297251B6 (cs) Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
SK153497A3 (en) Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application
KR20010074914A (ko) 오메프라졸 제형
AU6296000A (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method
US20070014854A1 (en) Novel granulation process
US20070014864A1 (en) Novel pharmaceutical granulate
EP1622601A1 (en) Pharmaceutical compositions
SK7162001A3 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
JPH04234812A (ja) 持続性製剤用顆粒
JPH0667840B2 (ja) Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤
JPH0328404B2 (ko)
EP0447168A2 (en) Long acting granular pharmaceutical composition
JPS63267720A (ja) エモルフアゾンの徐放性製剤
JPH08208476A (ja) ニフェジピン含有持続性製剤
KR20030076634A (ko) 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee