JPH0667840B2 - Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用な発明である。更に詳細に
は、本発明は選択的かつ持続的な脳血管拡張、脳血流増
加作用及び末梢血管拡張作用を有するNB-818〔（±）‐
2-カルバモイルオキシメチル‐4-（2,3−ジクロロフェ
ニル）‐6-メチル‐1,4-ジヒドロピリジン‐3,5-ジカル
ボン酸3-イソプロピルエステル5-メチルエステル〕及び
NB-818光学活性体〔（‐）‐2-カルバモイルオキシメチ
ル‐4-（2,3-ジクロロフェニル）‐6-メチル‐1,4-ジヒ
ドロピリジン‐3,5-ジカルボン酸3-イソプロピルエステ
ル5-メチルエステル〕の易吸収性製剤に関するものであ
る。

従来技術 NB-818及びNB-818光学活性体は、上記の優れた薬理作用
を有するため、現在、降圧剤及び脳循環改善剤等の循環
器用剤として開発が進められている。しかしながら、NB
-818及びNB-818光学活性体は極難溶性であるため、結晶
状態ではもちろんのこと、微粉末でも体内に吸収されに
くく、充分な薬効を得ることができない。

そこで、製剤学的工夫により吸収性を高めることが強く
望まれている。従来、難溶性物質の吸収性を改善する方
法としては、難溶性物質をポリエチレングリコール400
に溶解し、その溶液をカプセルに充填する方法（特開昭
48-2861号公報参照）が知られている。また、難溶性物
質をポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の特定
の高分子基剤中に配合して得られた固溶体が、高い生物
学的利用能を有するという報告がある（特開昭54-46837
号公報）。しかしながら、前者のカプセル剤とする方法
は、軟カプセル剤のため、製造工程上の制約から形状が
比較的大きなものとなり、大変服用しにくいという欠点
を有する。又、後者は、難溶性物質を少量含有する場合
は高い生物学的利用能を有するが、難溶性物質を多量含
有する場合（固溶体顆粒の全量に対し、５乃至15重量
％）は、何ら崩壊性をよくする性質を持たないポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース等の高分子層が厚くな
り、これらの高分子層の溶解速度が遅く、充分な吸収性
の改善の効果をあげることができない。そこで、難溶性
物質を多量含有する固溶体顆粒で、しかも溶解速度の大
きい製剤の開発が、安全性、生産性の面及び経口剤の特
性上望まれている。

又、難溶性物質を多量含有する固溶体顆粒は、多量の高
分子で表面がコーティングされており、製剤学上一般的
に用いられる結合剤を少量（全量に対し５乃至30重量
％）配合し、圧縮成型しても使用に耐え得る硬度が得ら
れない。必要な硬度を得るためには、結合剤を多量に添
加しなければならないが、結合剤を多量に添加すること
は、安全性、生産性の面及び経口剤としての特性上不適
当である。従って、上記、易吸収性錠剤の圧縮成型に際
しては、少量の結合剤で充分な硬度が得られる方法の開
発が望まれている。

更には、NB-818及びNB-818光学活性体のような難溶性薬
物の高分子固溶体顆粒を圧縮成型してなる錠剤が充分な
硬度とともに、すみやかな崩壊性を示すことが良好な吸
収性を得るために必要である。しかし、高分子として水
溶性高分子のみを用いた場合、水により高分子顆粒表面
がゲル化し、顆粒同志が付着してマトリックスを形成
し、水が内部へ浸透するのに時間がかかり、崩壊時間が
長くなり、溶出が非常に遅れ、充分な吸収性の改善が得
られない。しかも、崩壊性を改善すべく、一般的な方法
で崩壊剤を固溶体顆粒に通常量（全量に対し５乃至30重
量％）配合して圧縮成型しても充分な崩壊性が得られ
ず、新しい製剤化の方法の開発が望まれている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、極難溶性であり、結晶状態及び微粉末状態で
は体内に吸収されにくいNB-818又はNB-818光学活性体
を、製剤的な工夫により吸収性を高め、充分な薬効を得
ることができるようにする方法に関し、NB-818又はNB-8
18光学活性体の易吸収性固溶体、それを含有する錠剤及
びそれらの製造法を提供するものである。

課題を解決するための手段 本発明は、降圧剤及び脳循環改善剤等の循環器用剤とし
て有用なNB-818又はNB-818光学活性体の易吸収性製剤及
びその製造法に関するものである。

本発明は、特定割合のNB-818又はNB-818光学活性体と非
イオン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子を有機
溶媒又は含水有機用媒に溶解する工程、この溶液を核と
なる担体の表面に均一にコーティングして固溶体顆粒を
調製する工程、更に、固溶体顆粒に結合剤、崩壊剤等の
添加剤を加えて錠剤を製造する工程よりなる。

NB-818又はNB-818光学活性体を含有する上記固溶体を賦
形剤等の核となる担体の表面にコーティングするために
使用される溶液はNB-818又はNB-818光学活性体と非イオ
ン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子を適当な有
機溶媒又は含水有機溶媒に溶解することにより調製する
ことができる。

この際、使用される非イオン性界面活性剤の適当な例と
しては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセ
リンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪
酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン
酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステア
リン酸ポリオキシル40等の界面活性剤を挙げることがで
き、好ましくは、親水性−親油性バランス（HLB）が15
程度の非イオン性界面活性剤、例えば三菱化成食品
（株）製のRYOTOシュガーエステルP-1670（ショ糖脂肪
酸エステル）を挙げることができる。

非イオン性界面活性剤の配合量は、１重量部のNB-818に
対して、0.1乃至3.0重量部、好ましくは0.5乃至2.0重量
部である。又、界面活性剤の添加量により溶解速度の調
整が出来、これを利用して持続性製剤にすることも可能
である。

使用される水溶性又は腸溶性高分子の適当な例として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メ
チルセルロース（MC）、ポリビニルピロリドン（PV
P）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（HPMCP）、カルボキシメチルエチルセルロース（CME
C）、メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体（E
udragit）等が挙げられ、これらの１種又は必要に応じ
て２種以上を混合することが出来る。

高分子の使用量は１重量部のNB-818又はNB-818光学活性
体に対して0.2乃至5.0重量部、好ましくは1.0乃至4.0重
量部である。

使用される溶媒としては、NB-818又はNB-818光学活性
体、高分子及び界面活性剤を溶解し得るものであれば特
に制限されるものではなく、その使用量も溶解に必要な
量を適宜用いることができる。通常、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、ク
ロロホルム等の有機溶媒を単独又は２種以上混合して使
用する。又、NB-818又はNB-818光学活性体が析出しない
少量の水（２乃至10重量％）を添加することにより、造
粒時の静電気の発生を低下させ、作業性を向上すること
が出来る。

このように調製した溶液を製剤の分野における通常の方
法により、核となる担体の表面に均一にコーティングす
ることにより、固溶体顆粒を調製することができる。こ
の際、担体としては、製剤学上、一般的に用いられる賦
形剤を使用することが出来る。例えば、乳糖、デンプ
ン、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、部
分α化デンプン（PCS ）、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（L-HPC ）、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ac
-Di-Sol ）、合成珪酸アルミニウム、無水珪酸、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウム等の１種又は必要に応じて
２種以上を組み合わせて用いることが出来る。調製法と
しては、核となる担体表面に均一に溶液をコーティング
する、製剤分野に於ける通常の方法を使用することがで
き、例えば遠心流動型コーティング装置、流動層造粒コ
ーティング装置、転動流動層造粒コーティング装置、環
流型流動コーティング装置、真空造粒乾燥コーティング
装置等の装置を用いる方法がある。好ましい例として
は、流動層造粒コーティング装置及び真空造粒乾燥コー
ティング装置を用いる方法を挙げることが出来る。より
具体的には、通常の顆粒剤の製造と同様に、流動層造粒
コーティング装置又は真空造粒乾燥コーティング装置内
で、核となる担体にNB-818又はNB-818光学活性体と界面
活性剤及び高分子含有溶液をスプレーコーティングする
のが好便である。

上記、本発明のNB-818又はNB-818光学活性体含有固溶体
からなる顆粒は、後記、試験例に示されるように、水溶
性又は腸溶性高分子に加えて、更に非イオン性界面活性
剤を配合することを特徴とするものであって、このこと
によって、高分子層の崩壊性を高め、NB-818又はNB-818
光学活性体を高濃度含有するにも拘らず、従来の高分子
のみを配合する固溶体顆粒よりも大幅に大きな溶出率を
示した。

上記の方法で製造したNB-818又はNB-818光学活性体含有
固溶体顆粒は、結合剤として軽質無水珪酸、メタ珪酸ア
ルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、
水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、微細酸化
チタン、珪酸アルミニウムの１種又は必要に応じて２種
以上を全量に対して0.5乃至５重量％配合して、通常の
方法により圧縮成型することにより充分な硬度を有する
錠剤に製錠することが出来る。即ち、多量の高分子で表
面がコーティングされている当該NB-818又はNB-818光学
活性体含有固溶体顆粒は、結合剤として一般的に用いら
れる微結晶セルロース等を全量に対し、５乃至30重量％
配合して圧縮成型しても使用に耐え得る硬度は得られな
いが、上記結合剤を添加することを特徴とする本発明の
方法で初めて、充分な硬度が得られるものである。

上記NB-818又はNB-818光学活性体含有固溶体を錠剤とす
る際には、崩壊・分散を促進させるために、上記結合剤
に加えて崩壊剤を配合して製錠することができる。

高分子として水溶性高分子（HPMC、MC、PVP等）を用い
た場合は、水溶性高分子がゲル化し、顆粒同志が付着し
てマトリックスを形成し、崩壊時間が長くなり、溶出が
遅れるため、薬物の吸収性が極めて悪くなるので、適当
な崩壊剤を加えることが特に必要である。

水溶性高分子を用いた場合における上記問題点を解決し
た錠剤は、NB-818又はNB-818光学活性体と非イオン性界
面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒に、膨潤
型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する崩壊剤、
結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から固形製剤
内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を示す崩壊
剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤を少なくとも
２種以上配合して、製剤分野における通常の方法を用い
て製錠することにより製造することができる。

本発明の錠剤の製造に際して、使用される膨潤型で固形
製剤内部に応力を生じる性質を持つ崩壊剤としては、ク
ロスカルメロースナトリウムＡ型（Ac-Di-Sol ）、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505 ）、
カルボキシメチルスターチナトリウム（Explotab 、Pr
imojel ）、結合剤としての性質を有し、且つ、粒子間
隙から固形製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊
作用を示す崩壊剤としては、コーンスターチ、ヒドロキ
シプロピルスターチ（HPS ）、部分α化デンプン（PCS
）、HPS ／合成珪酸アルミニウム／結晶セルロース
＝３／１／１のスラリー混合物をスプレードライしたも
の（Perfiller-101 ）、又、上記２種の性質を併せ持
つ崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース（L-HPC ）、ポリビニルポリピロリドン（PVP
P ）を例示することが出来る。

これらの崩壊剤を添加して錠剤とする場合において、使
用される崩壊剤の量は、好ましくは、全量に対して５乃
至35重量％である。又、崩壊剤の配合比としては、上記
性質の異なる２種の崩壊剤を使用する場合、好ましく
は、一方の崩壊剤１に対して他方が0.3乃至１であり、
また上記性質の異なる３種以上の崩壊剤を使用する場
合、好ましくは、１種の崩壊剤１に対して他が0.1乃至
１である。但し、用いられる主たる崩壊剤の他に、少量
の他の崩壊剤を添加することが妨げられないことは勿論
である。好ましい崩壊剤の組み合せの一例としては、Ac
-Di-Sol 、L-HPC （LH-11）、Perfiller-101 を0.5
乃至1:0.5乃至１の割合で混合する組み合せを挙げるこ
とが出来る。

又、本発明の固溶体顆粒及び錠剤には、必要により着色
剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、帯電防止剤、増量剤等
の製剤用添加剤が配合され得るから、これらの添加剤を
配合してなるNB-818又はNB-818光学活性体製剤をも包含
する。

即ち、本発明者らは、極難溶性物質であるNB-818又はNB
-818光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又は
腸溶性高分子を上記の割合で配合してなる固溶体顆粒
が、NB-818又はNB-818光学活性体を高濃度含有している
にも拘らず、すみやかに溶解し、易吸収性を示すことを
見い出し、更に、該固溶体顆粒に上記結合剤及び上記３
種の異なる性質を有する崩壊剤のうち、２種類以上を上
記の割合で配合して圧縮成型した錠剤が、優れた成型性
と崩壊性を有し、易吸収性を示すことを見い出し、本発
明を完成したものである。本発明の錠剤は、水溶性高分
子を用いた場合に特に有効であるが、崩壊性を高めるよ
う工夫された本発明の錠剤は、腸溶性高分子を用いる場
合においても勿論有効である。

次に、試験例を示し、NB-818又はNB-818光学活性体の溶
出試験法及び血中濃度測定法並びにそれらの結果につい
て説明する。

溶出試験法 第十一改正日本薬局方（JPXI）一般試験法の溶出試験法
第２法（パドル法）により実験を行った。即ち、固溶体
顆粒100mg（NB-818又はNB-818光学活性体 10mg含有）又
は錠剤１個（NB-818 10mg含有）をJPXI規格溶出試験器
（ハンソン・リサーチ製MW−1120 A−１型）を用い、試
験液として水500ml（試験例１）、JPXI第１液500ml（試
験例２及び試験例５）、JPXI第２液500ml（試験例３）
のいずれかを37±0.5℃に保ち、100rpmで溶出試験を行
った。試料溶液はミリポアフィルター（ポアサイズ0.8
μｍ）で濾過し、フローセルを用いて経時的に吸光度を
分光光度計（日立220A型）で連続測定した。〔但し、ペ
リスターミニポンプ（ギルソン社製Minipuls 2型）との
組み合せによる。〕 試験例１ 実施例１（曲線）、実施例2-a（曲線）、実施例2-b
（曲線′）及び比較例１（曲線）の製剤について上
記の方法で溶出試験を行った。その結果は第１図に示し
た。

試験例２ 実施例2-a（曲線）、実施例３（曲線）、実施例４
（曲線）、実施例５（曲線）、実施例６（曲線）
及び実施例７（曲線）の製剤について上記の方法で溶
出試験を行った。その結果は第２図に示した。

試験例３ 実施例2-a（曲線）、実施例３（曲線）、実施例４
（曲線）、実施例５（曲線）、実施例６（曲線）
及び実施例７（曲線）の製剤について上記の方法で溶
出試験を行った。その結果は第３図に示した。

第１図乃至第３図から明らかなように本発明の固溶体顆
粒は、高分子のみを配合した比較例１の固溶体顆粒と比
較して、大幅に溶出率が大きい。従って、NB-818又はNB
-818光学活性体と非イオン性界面活性剤及び高分子を前
記一定の割合で配合して固溶体顆粒を製造することは、
溶解性ひいては吸収性を改善する上で有効であることが
明らかである。又、非イオン性界面活性剤の配合量によ
り、溶出速度の調節が可能なことも示している。更に、
試験例２及び３から高分子として腸溶性高分子を用いた
場合、JPXI第１液でほとんど溶出せず、JPXI第２液です
みやかに溶出することより、この固溶体顆粒は胃内で溶
解せず、腸へ移行するとすみやかに溶解することを示し
ている。このことは、腸溶性高分子を用いた固溶体顆粒
と水溶性高分子を用いた固溶体顆粒との組み合せにより
持続性製剤の製造も可能なことを示している。

試験例４ 実施例８、実施例10、比較例２及び比較例３の錠剤につ
いて、硬度及び崩壊試験の評価を行った。

硬度 錠剤10個の硬度をバランス式硬度計（シェロイゲル社製
2E／106型）を用いて測定し、平均値を算出した。

崩壊試験法 第十一改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法により試験
を行った。即ち、錠剤６個を試験器のガラス管に１個ず
つ入れ、37±0.5℃の水中で一定振幅で上下運動を行
い、崩壊するまでの時間を測定し、平均値を算出した。 硬度（kg） 崩壊時間(分) 実施例８ ６ ６ 実施例10 ８ ３ 比較例２ １以下 −＊ 比較例３ ５ 30以上 ＊錠剤としての実用硬度がないため測定せず 上記の結果より、本発明の錠剤は、一般的な従来の方法
で圧縮成型した錠剤（比較例２乃至３）と比較して、成
型性及び崩壊性という相反する両方の点で共に優れてい
ることが明らかである。

試験例５ 実施例８（曲線）、及び実施例10（曲線）について
前記の溶出試験法で試験を行った。その結果は第４図に
示したように、実施例８及び10では速やかに溶出した。
従って、本発明の錠剤は、上記試験例４に示された優れ
た崩壊性を裏付ける良好な溶出性を示した。

試験例６ 実施例10（曲線）の錠剤と比較例４（曲線）のカプ
セル剤を体重約10kgの雄ビーグル犬に24時間絶食後、50
mlの水と同時に経口投与して（水はカテーテルで注
入）、経時的に血漿中NB-818濃度を高速液体クロマトグ
ラフィー法により測定した。その結果は第５図に示した
ように、大幅な吸収の改善が認められた。

以下、実施例及び比較例によって本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）500g及
びHPMC2910（3cs）1500gをエタノール・ジクロロメタン
・水（45／50／５）混液30000gに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーティング機〔FLO-5型：フロイント産業
（株）製〕を用いて、乳糖2500gの表面にスプレーコー
ティングした後、整粒した。

実施例2-a NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びHPMC2910（3cs）1500gをエタノール・ジクロロメタ
ン・水（45／50／５）混液30000gに溶解し、この溶液を
流動層造粒コーティング機を用いて、乳糖2000gの表面
にスプレーコーティングした後、整粒した。

実施例2-b NB-818のかわりにNB-818光学活性体を用い、他は実施例
2-aと同様にしてNB-818光学活性体を含有する顆粒を製
造した。

実施例３ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びMC（25cs）1500gをエタノール・ジクロロメタン・
水（45／50／５）混液30000gに溶解し、この溶液を流動
層造粒コーティング機を用いて、乳糖2000gの表面にス
プレーコーティングした後、整粒した。

実施例４ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びPVP（K-30）1500gをエタノール・ジクロロメタン・
水（45／50／５）混液30000gに溶解し、この溶液を流動
層造粒コーティング機を用いて、乳糖2000gの表面にス
プレーコーティングした後、整粒した。

実施例５ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びHPMCP 220824（HP-50:pH5.0以上で溶解する腸溶性
高分子）1500gをエタノール・ジクロロメタン（１／
１）混液30000gに溶解し、この溶液を流動層造粒コーテ
ィング機を用いて、乳糖2000gの表面にスプレーコーテ
ィングした後、整粒した。

実施例６ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びCMEC（腸溶性高分子）1500gをエタノール・ジクロ
ロメタン（１／１）混液30000gに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーティング機を用いて、乳糖2000gの表面に
スプレーコーティングした後、整粒した。

実施例７ NB-818 500g、RYOTOシュガーエステル（P-1670）1000g
及びEudragit L（腸溶性高分子）1500gをエタノール・
ジクロロメタン（１／１）混液30000gに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーティング機を用いて、乳糖2000gの
表面にスプレーコーティングした後、整粒した。

実施例８ 実施例2-aで得た顆粒2500g、Ac-Di-Sol 392g、L-HPC
（LH-11）391g、乳糖392g、軽質無水珪酸56.25g及びス
テアリン酸マグネシウム18.75gを均一に混合した後、常
法に従ってNB-818を10mg含有する１錠の重量が150mgの
錠剤を打錠した。

実施例９ 実施例１で得た顆粒2500g、Ac-Di-Sol 392g、L-HPC
（LH-11）391g、Perfiller 392g、軽質無水珪酸56.25g
及びステアリン酸マグネシウム18.75gを均一に混合した
後、常法に従ってNB-818を10mg含有する１錠の重量が15
0mgの錠剤を打錠した。

実施例10 実施例2-aで得た顆粒2500g、Ac-Di-Sol 392g、L-HPC
（LH-11）391g、Perfiller 392g、軽質無水珪酸56.25g
及びステアリン酸マグネシウム18.75gを均一に混合した
後、常法に従ってNB-818を10mg含有する１錠の重量が15
0mgの錠剤を打錠した。

実施例11 実施例３で得た顆粒2500g、Ac-Di-Sol 392g、L-HPC
（LH-11）391g、Perfiller 392g、軽質無水珪酸56.25g
及びステアリン酸マグネシウム18.75gを均一に混合した
後、常法に従ってNB-818を10mg含有する１錠の重量が15
0mgの錠剤を打錠した。

実施例12 実施例５で得た顆粒2500g、Ac-Di-Sol 200g、L-HPC
（LH-11）200g、Perfiller 200g、軽質無水珪酸52.5
g、乳糖330g及びステアリン酸マグネシウム17.5gを均一
に混合した後、常法に従ってNB-818を10mg含有する１錠
の重量が140mgの錠剤を打錠した。

比較例１ NB-818 500g及びHPMC2910（3cs）1500gをエタノール・
ジクロロメタン・水（45／50／５）混液30000gに溶解
し、この溶液を流動層造粒コーティング機を用いて、乳
糖3000gの表面にスプレーコーティングした後、整粒し
た。

比較例２ 実施例2-aの顆粒2500g、微結晶セルロース〔アビセルPH
301:旭化成工業（株）製〕875g、乳糖356.25g及びステ
アリン酸マグネシウム18.75gを均一に混合し、常法に従
いNB-818 10mgを含有する錠剤（150mg／錠）を得た。

比較例３ 実施例2-aの顆粒2500g、Ac-Di-Sol 700g、乳糖475g、
軽質無水珪酸56.25g及びステアリン酸マグネシウム18.7
5gを均一に混合し、常法に従い、NB-818 10mgを含有す
る錠剤（150mg／錠）を得た。

比較例４ NB-818結晶をジェットミル〔ターボ工業（株）製〕を用
いて平均粒径１μｍ以下になるように粉砕し、NB-818の
微粉末を得た。この微粉末30mgをカプセルに充填して、
カプセル剤とした。

発明の効果 本発明により、極難溶性であるため、結晶状態及び微粉
末状態では体内に吸収されにくく、充分な薬効を得るこ
とができないNB-818又はNB-818光学活性体の吸収性を大
幅に高めることができ、従って、本発明は医薬の分野、
特に、循環器疾患の予防・治療の分野において有益であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は、NB-818又はNB-818光学活性体含有
固溶体顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す線図であり、
縦軸はNB-818又はNB-818光学活性体の溶出率（％）を、
又、横軸は経過時間（分）を示す。第５図は、本発明の
錠剤と比較カプセル剤の吸収性試験結果を示す線図であ
り、縦軸はNB-818の血漿中濃度（ng／ml）を、又、横軸
は経過時間（時間）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｂ 7433−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭58−109411（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−221626（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−109412（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−139671（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（±）−２−カルバモイルオキシメチル−
   ４−（2,3−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジ
   ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−イソプロピル
   エステル５−メチルエステル（以下、NB−818という）
   又は（−）−２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,
   3−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
   リジン−3,5−ジカルボン酸３−イソプロピルエステル
   ５−メチルエステル（以下、NB−818光学活性体とい
   う）と、１重量部のNB−818又はNB−818光学活性体に対
   し、0.1乃至3.0重量部の非イオン性界面活性剤の両方
   を、１重量部のNB−818又はNB−818光学活性体に対し、
   0.2乃至4.0重量部の水溶性又は腸溶性高分子中に配合す
   ることを特徴とする易吸収性製剤。
2. 【請求項２】非イオン性界面活性剤がグリセリン脂肪酸
   エステル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グ
   リセリンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン
   脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウ
   リン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノ
   オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ス
   テアリン酸ポリオキシル40又はショ糖脂肪酸エステルで
   ある第１請求項記載の易吸収性製剤。
3. 【請求項３】水溶性又は腸溶性高分子がヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
   ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
   レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合
   体、カルボキシメチルエチルセルロース又は酢酸フタル
   酸セルロースである第１請求項記載の易吸収性製剤。
4. 【請求項４】NB−818又はNB−818光学活性体と非イオン
   性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子からなる固溶
   体顆粒に、結合剤として軽質無水珪酸、メタ珪酸アルミ
   ン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、水酸
   化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、微細酸化チタ
   ン及び珪酸アルミニウムの１種又は必要に応じて２種以
   上を全量に対し、0.5乃至5.0重量％配合することを特徴
   とする易吸収性錠剤。
5. 【請求項５】NB−818又はNB−818光学活性体と非イオン
   性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒に、
   膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する崩壊
   剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から固形
   製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を示す
   崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤からなる
   群から選ばれる２又は３種以上の崩壊剤を全量に対し
   て、5.0乃至35重量％配合することを特徴とする易吸収
   性錠剤。
6. 【請求項６】NB−818又はNB−818光学活性体と非イオン
   性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒に、
   膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する崩壊
   剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から固形
   製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を示す
   崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤からなる
   群から選ばれる２種又は３種以上の崩壊剤を全量に対し
   て、5.0乃至35重量％配合し、圧縮成型することを特徴
   とする易吸収性錠剤の製造法。