JPS60139671A - カルバモイルオキシアルキル−１’４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 - Google Patents
カルバモイルオキシアルキル−１’４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法Info
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- JPS60139671A JPS60139671A JP24483283A JP24483283A JPS60139671A JP S60139671 A JPS60139671 A JP S60139671A JP 24483283 A JP24483283 A JP 24483283A JP 24483283 A JP24483283 A JP 24483283A JP S60139671 A JPS60139671 A JP S60139671A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
一ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法に関する
さらに詳しくは，本発明は一般式（１）〔式中，Ｒ１と
Ｒ２は同一または異っていて低級アルキル基，低級ハロ
アルキル基，低級アルケニル基。
Ｒ２は同一または異っていて低級アルキル基，低級ハロ
アルキル基，低級アルケニル基。
低級アルキニル基．アラルキル基，アリール基。
低級アルコキシアルキル基，低級アルケニルオキＣＢは
直鎖または分岐状のアルキレン基を，Ｒ．′とＲ５は同
一または異っていて低級アルキル基またはアラルキル基
をそれぞれ意味する）を意味し，Ａは直鎖または分岐状
のアルキレン基を Ｒ３は水素原子，アルキル基，シク
ロアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アラルキ
ル基 捷たはアリール基を意味する〕で示されるカルバ
モイルオキシアルキル−Ｌ４−ジヒドロビリジン誘導体
を製造するにあたり。
直鎖または分岐状のアルキレン基を，Ｒ．′とＲ５は同
一または異っていて低級アルキル基またはアラルキル基
をそれぞれ意味する）を意味し，Ａは直鎖または分岐状
のアルキレン基を Ｒ３は水素原子，アルキル基，シク
ロアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アラルキ
ル基 捷たはアリール基を意味する〕で示されるカルバ
モイルオキシアルキル−Ｌ４−ジヒドロビリジン誘導体
を製造するにあたり。
〔式中 Ｒ１ 、 Ｒ２およびＡは前記と同じを意味す
る〕で示され．る２−ヒドロキジアルキル−上４−ジヒ
ドロビリジン誘導体と一般式耳３ＮＣＯ〔式中 Ｒ３ハ
クロロスルホニル基．ジｐロロホスホリル基。
る〕で示され．る２−ヒドロキジアルキル−上４−ジヒ
ドロビリジン誘導体と一般式耳３ＮＣＯ〔式中 Ｒ３ハ
クロロスルホニル基．ジｐロロホスホリル基。
トリクロロアセチル基，水素原子，低級アルキル基，シ
クロアルキル基，低級アルケニル基，アルキニル基，ア
ラルキル基 またはアリール基を意味する〕で示される
イソシアナートまたは反応条件下で該インシアナートを
生成する化合物を反応させ，次いで所望により加水分解
することによって（Ｉｌを製造する方法に関する。
クロアルキル基，低級アルケニル基，アルキニル基，ア
ラルキル基 またはアリール基を意味する〕で示される
イソシアナートまたは反応条件下で該インシアナートを
生成する化合物を反応させ，次いで所望により加水分解
することによって（Ｉｌを製造する方法に関する。
本発明の化合物は抗高血圧作用並びに血管拡張作用を有
し循環器作用剤として期待される有用な２−カルバモイ
ルオキシアルキル＝１４−ジヒドロビリジン誘導体はジ
ヒドロビリジン環の２位と６位の置換期が非対称構造を
有し，本発明者らに係る特開昭５ ７−１ｉ １ ＠
、５６ ５＋特開昭ｔｂＩ７−１７へ１６６ｌ特願昭５
＋７−１３へ３４３。
し循環器作用剤として期待される有用な２−カルバモイ
ルオキシアルキル＝１４−ジヒドロビリジン誘導体はジ
ヒドロビリジン環の２位と６位の置換期が非対称構造を
有し，本発明者らに係る特開昭５ ７−１ｉ １ ＠
、５６ ５＋特開昭ｔｂＩ７−１７へ１６６ｌ特願昭５
＋７−１３へ３４３。
並びに特願昭５８−０２２，８″睨８明細書に記載され
ている。
ている。
非対称上４−ジヒドロピリジン訪導体ケ合成するにあた
り，原料物質として２−ヒドロキシアルキル−１４−ジ
ヒドロビリジン−３５−ジカルボン酸ジエステルとイン
シアネートを使用する方法がこれ１でに記載さむている
（特開昭５７−１１ａ，５ａ５＋％開昭５’７ー１’７
’５，１６６＋。
り，原料物質として２−ヒドロキシアルキル−１４−ジ
ヒドロビリジン−３５−ジカルボン酸ジエステルとイン
シアネートを使用する方法がこれ１でに記載さむている
（特開昭５７−１１ａ，５ａ５＋％開昭５’７ー１’７
’５，１６６＋。
ＬかＬ．２−ヒドロキシアルキル−４−ジタロロフェニ
ルー上４ージヒドロピリジン訪４ 体ｋ ＪＪＸ料物質
物質て使用し．２−カルバモイルオキシアルキル−４−
ジクロロフェニル−１４−ジヒドロビリジン誘導体を合
成する方法はこれ１で文献上の記載が見当らない。
ルー上４ージヒドロピリジン訪４ 体ｋ ＪＪＸ料物質
物質て使用し．２−カルバモイルオキシアルキル−４−
ジクロロフェニル−１４−ジヒドロビリジン誘導体を合
成する方法はこれ１で文献上の記載が見当らない。
不発明者らは鋭意研究の結果．一般式（旧で表□わされ
る化合物を原料物質として使用して．カル□バモイルオ
キシアルキルー１４−ジヒドロビリジン誘導体（１）が
合成でさることを発見し，不発明を完成するに至った二
・ 以下不発明の詳細な説明する。
る化合物を原料物質として使用して．カル□バモイルオ
キシアルキルー１４−ジヒドロビリジン誘導体（１）が
合成でさることを発見し，不発明を完成するに至った二
・ 以下不発明の詳細な説明する。
一般式（１） ｂ工び（ＩＩ’）に含ｉ，れるＲ’ 、
Ｒ２， ＴＬ３。
Ｒ２， ＴＬ３。
Ｒ４およびＲ５の低級アルキル基としては、メチル。
エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチル
、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルなどが、アラルキル基としてはベンジル、α−メチル
ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられる。
、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルなどが、アラルキル基としてはベンジル、α−メチル
ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられる。
一般式ｆＩ＋および（Ｔｒｌに含捷れるＲ１およびＲ２
の低級ハロアルキル基トシてはβ−クロロエチル。
の低級ハロアルキル基トシてはβ−クロロエチル。
β〜ジブロモチル、β−クロロプロピル、γ−クロロプ
ロピル、ω−クロロブチルおよびトリフルオロメチルな
どが、低級アルケニル基としては。
ロピル、ω−クロロブチルおよびトリフルオロメチルな
どが、低級アルケニル基としては。
ビニル、アリル、３−ブテニルおよびイソプロペニル、
低級アルコキシアルキル基としてはβ−メトキシエチル
、β−エトキシエチル、β−プロポキシエチル、β−イ
ンプロポキシエチル、゛β−ブトキシエチル、β−イン
ブトキシエチル、β−第三級プトキシエチル、β−メト
キシプロピル、β−エトキシプロピル、β−プロポキシ
プロビル。
低級アルコキシアルキル基としてはβ−メトキシエチル
、β−エトキシエチル、β−プロポキシエチル、β−イ
ンプロポキシエチル、゛β−ブトキシエチル、β−イン
ブトキシエチル、β−第三級プトキシエチル、β−メト
キシプロピル、β−エトキシプロピル、β−プロポキシ
プロビル。
β−イソプロヂキシプロビル、β−ブトキシプロピル、
γ−メトキシプロピル、γ−エトキシプロピル、γ−プ
ロポキシプロビル、γ−プトキシグロビル、およびω−
プロポキシブチルなどが、低級アルケニルオキシアルキ
ル基としては、β−ビニルオキシエチル、β−アリルオ
キシエチル、β−（３−ブテニルオキシ）エチル、β−
インプロペニルオキシエチルおよびβ−アリルオキシプ
ロピルなどが、アラルキルオキシアルキル基とし７てハ
、β−ベンジルオキシエチル、β−フェネチルオキシエ
チルおよびβ−（α−メチルベンジルオキシ）エチルな
どが、アリールオキシアルキル基としては、β−フェノ
キシエチル、β−（β−ピリジルオキシ）エチル、β−
フェノキシプロピルアミノエチル、β−ジエチルアミノ
エチル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル
アミンプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジ
メチルアミノブチル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノエ
チル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノグロピル、β−Ｎ
−メチルベンジルアミノブチル。
γ−メトキシプロピル、γ−エトキシプロピル、γ−プ
ロポキシプロビル、γ−プトキシグロビル、およびω−
プロポキシブチルなどが、低級アルケニルオキシアルキ
ル基としては、β−ビニルオキシエチル、β−アリルオ
キシエチル、β−（３−ブテニルオキシ）エチル、β−
インプロペニルオキシエチルおよびβ−アリルオキシプ
ロピルなどが、アラルキルオキシアルキル基とし７てハ
、β−ベンジルオキシエチル、β−フェネチルオキシエ
チルおよびβ−（α−メチルベンジルオキシ）エチルな
どが、アリールオキシアルキル基としては、β−フェノ
キシエチル、β−（β−ピリジルオキシ）エチル、β−
フェノキシプロピルアミノエチル、β−ジエチルアミノ
エチル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル
アミンプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジ
メチルアミノブチル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノエ
チル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノグロピル、β−Ｎ
−メチルベンジルアミノブチル。
γ−Ｎ−７’チルベンジルアミノプロビルおよびω−Ｎ
−メチルベンジルアミノブチルなどが挙げられる。
−メチルベンジルアミノブチルなどが挙げられる。
Ａとしては、メチレン、メチルメチレン、エチルメチレ
ン、フェニルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチ
レン、メチルイソブチルメチレン。
ン、フェニルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチ
レン、メチルイソブチルメチレン。
フェニルメチルメチレン、エチレン、メチルエチレン、
エチルエチレン、トリメチレンとよびテトラメチレンな
どのアルキレン基が挙げられる。
エチルエチレン、トリメチレンとよびテトラメチレンな
どのアルキレン基が挙げられる。
一般式＋１１寂工び（Ｉｌｌに含１れるＲ’ 、 ’ｋ
Ｌ２２−よびＲ３の低級アルキル基としては、プロパル
ギルおよび２−ブチニルなどが、アリール基としてはフ
ェニル、ピリジル、ナフチル２Ｊ：びキノニルなどが挙
げられる。
Ｌ２２−よびＲ３の低級アルキル基としては、プロパル
ギルおよび２−ブチニルなどが、アリール基としてはフ
ェニル、ピリジル、ナフチル２Ｊ：びキノニルなどが挙
げられる。
一般式（１）ＶＣ＠’Ｅれる１（３のシクロアルキル基
トしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル２よびシクロヘキシルなどが挙げられる。
トしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル２よびシクロヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ１乃至Ｒ５のアラルキル基、アリール基、アラルキル
オキシアルキル基２よびアリールオキシアルキル基に含
１れる芳香環は１乃至３の置換基で置換されていてもよ
く、置換基としては、フッ素。
オキシアルキル基２よびアリールオキシアルキル基に含
１れる芳香環は１乃至３の置換基で置換されていてもよ
く、置換基としては、フッ素。
塩素、臭素およびヨウ累などのハロゲン原子：ンアノ基
：ニトロ基：水酸基ニジメチルアミン、ジエチルアミノ
、ジイソプロピルアミノなどの２−置換アミノ基：メト
キシ、エトキシ、プロポキシ訃よびブイキシなどの低級
アルコキシ基：メチル。
：ニトロ基：水酸基ニジメチルアミン、ジエチルアミノ
、ジイソプロピルアミノなどの２−置換アミノ基：メト
キシ、エトキシ、プロポキシ訃よびブイキシなどの低級
アルコキシ基：メチル。
エチル、プロピル２よびブチルなどの低級アルキル基：
お工びトリフルオロメチル基などが挙げられる。
お工びトリフルオロメチル基などが挙げられる。
不発明に使用する原料化合物（旧は、すでに公知化合物
であるか、または文献未載の化合物でろっても次に示す
方法に従って製造される。
であるか、または文献未載の化合物でろっても次に示す
方法に従って製造される。
例えば。
（イノ一般式（ＩＩＩ）
ＨＯ−Ａ −１−’Ｃ！ ＝ ｃＨｃｏｏＲ２〔式中
Ｒ２およびＡは前記と同じ全意味する〕で示されるエナ
ミン化合物上一般式（ＩＶ）〔式中 Ｂ＋は前記と同じ
全意味する〕で示されるベンジリデン化合物と反応させ
るか、または（ロ）上記一般式（Ｉｌｌ）のエナミン化
合物ｋ 一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化合物並び
に一般式（ＶＩ）ＣＨ３Ｃ００Ｈ２ＣＯＯＲ（Ｖｌ） 〔式中、几１は前記と同じ全意味する〕で示されるβ−
ケトエステル化合物と反応させるか、１には・ト１一般
式（Ｖｌ［） Ｎｏ −Ａ −０ミｃｃｏｏＲ２，（■）〔式中、Ｒ２
２工びＡは前記と同じを意味する〕で示されるアセチレ
ン化合物を上記一般式（ＩＶＩのベンジリデン化合物並
びにアンモニヤまたはその塩と反応させるか、１′ｆｃ
は に）上記一般式（Ｖｌ［）のアセチレン化合物を上記一
般式（Ｖ）のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖｌ）の
β−ケトエステル化合物並びにアンモニヤ１タニその塩
と反応させることによって合成できる。
Ｒ２およびＡは前記と同じ全意味する〕で示されるエナ
ミン化合物上一般式（ＩＶ）〔式中 Ｂ＋は前記と同じ
全意味する〕で示されるベンジリデン化合物と反応させ
るか、または（ロ）上記一般式（Ｉｌｌ）のエナミン化
合物ｋ 一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化合物並び
に一般式（ＶＩ）ＣＨ３Ｃ００Ｈ２ＣＯＯＲ（Ｖｌ） 〔式中、几１は前記と同じ全意味する〕で示されるβ−
ケトエステル化合物と反応させるか、１には・ト１一般
式（Ｖｌ［） Ｎｏ −Ａ −０ミｃｃｏｏＲ２，（■）〔式中、Ｒ２
２工びＡは前記と同じを意味する〕で示されるアセチレ
ン化合物を上記一般式（ＩＶＩのベンジリデン化合物並
びにアンモニヤまたはその塩と反応させるか、１′ｆｃ
は に）上記一般式（Ｖｌ［）のアセチレン化合物を上記一
般式（Ｖ）のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖｌ）の
β−ケトエステル化合物並びにアンモニヤ１タニその塩
と反応させることによって合成できる。
不発８Ａに使用する一般式Ｒ３ＮＣ０（Ｒ３は前Ｎｄと
同じを意味する〕で示されるインシアナートとしてハ、
クロロスルホニルイソシアナート、ジクロロホスホリル
インシアナート、トリクロロアセチルイソシアナート、
イソシアン酸メチルインシアナート、エチルイソシアナ
ート、プロピルイソシアナート、インプ □ロビルイン
シアナート、ブチルイソシアナート、イソブチルインシ
アナート、第三級ブチルイソシアナート、アリルインシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロペン
チルイソシアナート、フェニルインシアナート、ｏ−、
ｍ−！ｆｃばｐ−ニトロフェニルイソシアナート、 ｏ
、＋ ｍ ｌ ＥＥ ｆ ｎ Ｐ−クロロフェニルイン
シアナート＋ ｍ＋Ｐ−ジクロロフェニルイソシアナー
ト、ｐ−フルオロフェニルイソシアナート、ｐ−メトキ
シフェニルイソシアナート、ｐ−’）リルインシアナー
ト、ｐ−ジメチルアミノフェニルイソシアナート、ベン
ジルイソシアナート、ジフェニルメチルイソシアナート
、フェネチルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチ
ルインシアナートなどが挙げられる。またこの反応に２
いては弐Ｒ３ＮＧＯ（Ｒ３は前記と同じを意味する）の
イソシアナートの代りに、下記反応条件下でそれ全生成
しうる化合物２例えば加熱下に３ける式ｒｔ３ｃＯＮ３
’ （Ｒ３は前記と同゛じ全意味する）で表わされる酸
アジド、 ｔｔｎ熱条件下における又ニトリアルキルア
ミンと重金属（例えば硝酸銀もしくは塩化水銀）の存在
下に３ヴる式１’Ｌ３ＮＨＯＯ８Ｒ（Ｒ，３は前記と同
じ全意味し、■は低級アル、キル基を意味する）で表わ
されるチオールカルバメートに用いることもできる。
同じを意味する〕で示されるインシアナートとしてハ、
クロロスルホニルイソシアナート、ジクロロホスホリル
インシアナート、トリクロロアセチルイソシアナート、
イソシアン酸メチルインシアナート、エチルイソシアナ
ート、プロピルイソシアナート、インプ □ロビルイン
シアナート、ブチルイソシアナート、イソブチルインシ
アナート、第三級ブチルイソシアナート、アリルインシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロペン
チルイソシアナート、フェニルインシアナート、ｏ−、
ｍ−！ｆｃばｐ−ニトロフェニルイソシアナート、 ｏ
、＋ ｍ ｌ ＥＥ ｆ ｎ Ｐ−クロロフェニルイン
シアナート＋ ｍ＋Ｐ−ジクロロフェニルイソシアナー
ト、ｐ−フルオロフェニルイソシアナート、ｐ−メトキ
シフェニルイソシアナート、ｐ−’）リルインシアナー
ト、ｐ−ジメチルアミノフェニルイソシアナート、ベン
ジルイソシアナート、ジフェニルメチルイソシアナート
、フェネチルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチ
ルインシアナートなどが挙げられる。またこの反応に２
いては弐Ｒ３ＮＧＯ（Ｒ３は前記と同じを意味する）の
イソシアナートの代りに、下記反応条件下でそれ全生成
しうる化合物２例えば加熱下に３ける式ｒｔ３ｃＯＮ３
’ （Ｒ３は前記と同゛じ全意味する）で表わされる酸
アジド、 ｔｔｎ熱条件下における又ニトリアルキルア
ミンと重金属（例えば硝酸銀もしくは塩化水銀）の存在
下に３ヴる式１’Ｌ３ＮＨＯＯ８Ｒ（Ｒ，３は前記と同
じ全意味し、■は低級アル、キル基を意味する）で表わ
されるチオールカルバメートに用いることもできる。
不発明の化合物（Ｉ） 全製造する際の反応条件に。
用いられる反応試薬の種類に工Ｖ適当に選択されるが、
一般式（ＩＦ）の１，４−ジヒドロピリジンａｍ導体１
モルに対しＲ３Ｎ０Ｏ（Ｒ３は前記と同じ全意味する）
のイソシアナートを１〜５倍モル、好１しくにｌ〜、２
倍モルの割合で用い１通常冷却下、室温１には加温乃至
加熱下で実施される。反応済媒としてはベンゼン、トル
エン、クロロホルム、ジクロロメタン、り四ロベンゼン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
酢ｒｓエチル、アセトンなどが用いられる。反応は触媒
の存在下で行うのが有利であり、触媒としてはトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−アルキルピペリジン
、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリ
ン並びにピリジンなどの三級アミノ、ｌｋは水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム。
一般式（ＩＦ）の１，４−ジヒドロピリジンａｍ導体１
モルに対しＲ３Ｎ０Ｏ（Ｒ３は前記と同じ全意味する）
のイソシアナートを１〜５倍モル、好１しくにｌ〜、２
倍モルの割合で用い１通常冷却下、室温１には加温乃至
加熱下で実施される。反応済媒としてはベンゼン、トル
エン、クロロホルム、ジクロロメタン、り四ロベンゼン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
酢ｒｓエチル、アセトンなどが用いられる。反応は触媒
の存在下で行うのが有利であり、触媒としてはトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−アルキルピペリジン
、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリ
ン並びにピリジンなどの三級アミノ、ｌｋは水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム。
゛炭酸水素ナトリウムなどを使用することができる。
−ソシアガートとしてクロロスルホニルイソシア１）ｔ
−ト並びにジクロロホスホリルイソシアナ−１・を使用
す・る場合１反応の終了後反応混合物に水を加えて加水
分解処理を行う必要がある。 ・・本発明の方法により
合成された目的化合物（Ｉｌはπ機溶媒を用いる抽出処
理、シリカゲル１７’（はアルミナなどを用いるクロマ
トグラフィー処理。
−ト並びにジクロロホスホリルイソシアナ−１・を使用
す・る場合１反応の終了後反応混合物に水を加えて加水
分解処理を行う必要がある。 ・・本発明の方法により
合成された目的化合物（Ｉｌはπ機溶媒を用いる抽出処
理、シリカゲル１７’（はアルミナなどを用いるクロマ
トグラフィー処理。
並びに結晶化処理などの常法の操作により精製。
単離し、採取することができる。また、塩形成能を有す
る化合物の場合には、塩酸などの無機酸１７？：は有機
酸の付加塩とすることもできる。
る化合物の場合には、塩酸などの無機酸１７？：は有機
酸の付加塩とすることもできる。
不発明の化合物（Ｉｌは血管拡張作用並びに血圧降下作
用を有し、特に冠血管拡張作用が強く且グ毒性が極めて
弱いので高血圧症、心不全、狭心症。
用を有し、特に冠血管拡張作用が強く且グ毒性が極めて
弱いので高血圧症、心不全、狭心症。
心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系疾病の治療に
期待される医薬品である。
期待される医薬品である。
薬 理
不発明の化合物（Ｉｌについて薬効薬理試験並び大毒性
試験を行った。
試験を行った。
１）試験方法
ｔａ）冠血管拡張作用
ウサギ摘出心臓を用いてランゲンドルフ法０により冠状
動脈拡張作用を調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈
血流量ｔ５０％増加させるサンプル投与量即ちＩ ＯＤ
５１） （９、／ｍｅ ）にエリ評価した。
動脈拡張作用を調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈
血流量ｔ５０％増加させるサンプル投与量即ちＩ ＯＤ
５１） （９、／ｍｅ ）にエリ評価した。
※； Ｏ，Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ ： Ｐｆｌｉｉｇ
ｅｒｓ ａｒｃｈ、ｇｅｓ、ｐｈｉｓｉｏｌ、。
ｅｒｓ ａｒｃｈ、ｇｅｓ、ｐｈｉｓｉｏｌ、。
旦、 ２９１−３３２（１８９５１
、ｂ）抗高血圧作用
生後１５〜１６週令１体重３００１１前後の雄性高血圧
症ラット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｉｌｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｖｅｒａｔ：５ＨＲ）ｆ用いた。血圧の測定ｉ、
ＳＨＲをメらかじめ４５〜５０ ’Ｏで１０〜２０分間
加温後、自動血圧記録計を用い、 ｔａｉｌ ｐｌｅｔ
ｈｙｓｍ。
症ラット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｉｌｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｖｅｒａｔ：５ＨＲ）ｆ用いた。血圧の測定ｉ、
ＳＨＲをメらかじめ４５〜５０ ’Ｏで１０〜２０分間
加温後、自動血圧記録計を用い、 ｔａｉｌ ｐｌｅｔ
ｈｙｓｍ。
ｇｒａｐｈ法によジ尾動脈の収縮期血圧を非観血的に測
定した。１群５匹用いた。薬物はポリエチレングリコー
ル０−３００４１１：溶解し１０〜１００Ｎ９／〜相当
量會経口投与した。抗高血圧作用は薬物投与前の血圧に
対して各薬物を経口投与後各時間の血圧の減少全降圧係
として表わした。計算は次の通りである。
定した。１群５匹用いた。薬物はポリエチレングリコー
ル０−３００４１１：溶解し１０〜１００Ｎ９／〜相当
量會経口投与した。抗高血圧作用は薬物投与前の血圧に
対して各薬物を経口投与後各時間の血圧の減少全降圧係
として表わした。計算は次の通りである。
（投与前進圧）
（Ｃ１急性毒性試験
Ｔ）Ｍ系雄マウス（，１８〜２２ＩＩ）を用い、静脈内
投与にエリアツブ・アンド・ダウン法に従ってＴＪＤＳ
Ｏ値をめた。
投与にエリアツブ・アンド・ダウン法に従ってＴＪＤＳ
Ｏ値をめた。
２）試験結果
ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠面・Ｕ拡張作
用並びにマウスに対する急性毒性は次の表＝１に示す通
りであった。
用並びにマウスに対する急性毒性は次の表＝１に示す通
りであった。
表−１；冠血管拡張作用並びに毒性
表−１から明らかのように、不発明化合物は冠血管に作
用して強力な冠状動脈拡張効果を示している。１に、急
性毒性はニフェジピンにくらべて明らかに軽減されてい
る。
用して強力な冠状動脈拡張効果を示している。１に、急
性毒性はニフェジピンにくらべて明らかに軽減されてい
る。
次に、高血圧症ラツ） （ＳＨＲ）に対する抗高血圧作
用は表−２に示す通りであった。
用は表−２に示す通りであった。
表−２から明らかのように、不発明の化合物は高血圧症
ラット（ＳＨＲＩに対し経口投与で強力な抗高血圧作用
を示している。ｌだ、投与後６時間に２いても不発明化
合物は抗高血圧作用を示してお９１作用の持続性を示唆
している。
ラット（ＳＨＲＩに対し経口投与で強力な抗高血圧作用
を示している。ｌだ、投与後６時間に２いても不発明化
合物は抗高血圧作用を示してお９１作用の持続性を示唆
している。
以上に示した薬効薬理試験並びに毒性試験の結果から、
不発明化合物（１）は血管拡張作用並びに抗高血圧作用
が強く且つ毒性が弱いので高血圧症心機能不全、狭心症
、心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系疾病の治療
剤として期待されることが明らかとなった。
不発明化合物（１）は血管拡張作用並びに抗高血圧作用
が強く且つ毒性が弱いので高血圧症心機能不全、狭心症
、心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系疾病の治療
剤として期待されることが明らかとなった。
不発明化合物（口の投与形態としては、一般に静脈内、
皮下１７’（は筋肉内注射１には直腸投与などの非経口
投与あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、舌下錠
またはシロップ剤などの経口投与などが挙げられる。
皮下１７’（は筋肉内注射１には直腸投与などの非経口
投与あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、舌下錠
またはシロップ剤などの経口投与などが挙げられる。
投与量としては患者の症状１年令２体重並びに投与形態
によって異るが９通常は成人に対してｌψ量ｌ乃至５０
０ツである。上記の各製剤はそれぞめ周知の方法によ！
ｌｌ製造することができる。
によって異るが９通常は成人に対してｌψ量ｌ乃至５０
０ツである。上記の各製剤はそれぞめ周知の方法によ！
ｌｌ製造することができる。
次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明するが
、不発明はこれにより特に限定されるものではない。
、不発明はこれにより特に限定されるものではない。
原料物質の合成例 □
参考例
３−アミノ−４−ヒドロキ・シクロトン酸プロピルエス
テル１６ｇ（１０ミリモル）および２−（２，３−ジク
ロロベンジリデン）アセト酢酸メチル２．ｒ７３ｇ（１
０ミリモル）會エタノール５ｏ−に溶解し、７ｏ。
テル１６ｇ（１０ミリモル）および２−（２，３−ジク
ロロベンジリデン）アセト酢酸メチル２．ｒ７３ｇ（１
０ミリモル）會エタノール５ｏ−に溶解し、７ｏ。
〜８０°Ｃにおいて２４時間攪拌して反応する。反応混
液を減圧濃縮し、残置をベンゼンから結晶化すると針状
結晶の４− （２，３−ジクロロフェニル）−２−？−
ド°キ′メ％：、ａ−１，５Ｂ下メチル−■−′ヒドロ
ピリジンー３．５−ジカルボンｆｌｉ ３− ｎ−プロ
ピルエステル−５−メチルエステル”’６ｇ（収率８６
９％）を得る。
液を減圧濃縮し、残置をベンゼンから結晶化すると針状
結晶の４− （２，３−ジクロロフェニル）−２−？−
ド°キ′メ％：、ａ−１，５Ｂ下メチル−■−′ヒドロ
ピリジンー３．５−ジカルボンｆｌｉ ３− ｎ−プロ
ピルエステル−５−メチルエステル”’６ｇ（収率８６
９％）を得る。
ｍｐ ： １１５〜ｌ１６°Ｃ′
Ｕ■；λＭａ０Ｈ２３７，３６３ｒｍ ＝ｍ＆Ｘ・
ＩＲ（ＫＢｒ）； ３３９０，２９Ｂ０，１６７０，１
６００，１４８０，１３１０゜１２Ｂ０，１２１０．１
１００，１０２０．７８０．’７３５ ｆｉ’−”’Ｈ
−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 ＤＭＳＯｄ６１δｉｎ ｐ
ｐｎ ；α７ （ｔ 、 ３Ｈ、Ｊ＝＝ニアＨｚ ）。
６００，１４８０，１３１０゜１２Ｂ０，１２１０．１
１００，１０２０．７８０．’７３５ ｆｉ’−”’Ｈ
−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 ＤＭＳＯｄ６１δｉｎ ｐ
ｐｎ ；α７ （ｔ 、 ３Ｈ、Ｊ＝＝ニアＨｚ ）。
Ｌ３２〜Ｌ１３ （ｍ 、−２Ｈ）、 ２３４ （ｓ
、 ３Ｈ）、 ３５６ （ｓ 、 ３Ｈ）、 ４０ （
ｔ 。
、 ３Ｈ）、 ３５６ （ｓ 、 ３Ｈ）、 ４０ （
ｔ 。
２Ｈ，Ｊ＝’７Ｈｚ）、４４７４．７８（ｍ、２Ｈ１，
ａ４２（ｓ、ＩＨ）。
ａ４２（ｓ、ＩＨ）。
５５Ｂ（ｔ 、ＬＨ，Ｊ＝４５Ｈｚ）、 ′１１訃−／
２５Ｂ（ｍ、３Ｈ１，ａ４８（ｓ、ＩＨ）本発明方法 実施例１ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメ
チル−６−メチルーム４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン（ＩＲ３−ｎ −プロピルエステ ゛ルー５
−メチルエステル４．１４．ｊ９（１０ミリモル）をテ
トラハイドロフラン５０ゴに溶解し、氷−食塩で冷却下
クロロスルホニルイソシアナート１ｔｎｌ（ｌ上５ミリ
モル）’（ｌニア＋１１え、同温度で３０分間攪拌しで
反応する。反応混合物に冷却下水５０ｍ／ｖｆ−加え。
２５Ｂ（ｍ、３Ｈ１，ａ４８（ｓ、ＩＨ）本発明方法 実施例１ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメ
チル−６−メチルーム４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン（ＩＲ３−ｎ −プロピルエステ ゛ルー５
−メチルエステル４．１４．ｊ９（１０ミリモル）をテ
トラハイドロフラン５０ゴに溶解し、氷−食塩で冷却下
クロロスルホニルイソシアナート１ｔｎｌ（ｌ上５ミリ
モル）’（ｌニア＋１１え、同温度で３０分間攪拌しで
反応する。反応混合物に冷却下水５０ｍ／ｖｆ−加え。
室温で３０分間攪拌して加水分解処理する。この゛反応
混合物を減圧濃縮し、濃縮液全酢酸エチルで；傭細する
。この酢酸エチル抽出１を水洗並びに乾−燥処理したあ
と減圧濃縮する。残査會イソプロピルエーテルーヘキサ
ンから再結晶処理すると、結晶状の４− （２，３−ジ
クロロフェニル）−２−カルバモイルオキシメチル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−へ５−ジカルボ
ン１１ｔ３−ｎ−プロピルエステル−５−メチルエステ
ル３７ｇ（収率８０９％）を得る。
混合物を減圧濃縮し、濃縮液全酢酸エチルで；傭細する
。この酢酸エチル抽出１を水洗並びに乾−燥処理したあ
と減圧濃縮する。残査會イソプロピルエーテルーヘキサ
ンから再結晶処理すると、結晶状の４− （２，３−ジ
クロロフェニル）−２−カルバモイルオキシメチル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−へ５−ジカルボ
ン１１ｔ３−ｎ−プロピルエステル−５−メチルエステ
ル３７ｇ（収率８０９％）を得る。
ｍｐ ； １２９〜１３１ ’Ｃ
ＵＶ ：λＭｅ０Ｈ２３７、３６０ｎｍｒＲ（ＫＢｒ）
： ３４００，３３５０，１７２５，１７０５，１４９
０．’１３２０゜１２１０ 、１１００ 、１０８５．
１０５５ ’、 ’ｙｓｏ 、７３０ ｔ：ｍ’Ｉ−ｌ
−１−Ｎ （９０八４）Ｔｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ６”）δ
ｉｎ ｐｐＩｎ ；Ｑ’７４（＋ 、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、Ｌト上７７（ｍ、２Ｈ）、２３（ｓ、３Ｈ）。
： ３４００，３３５０，１７２５，１７０５，１４９
０．’１３２０゜１２１０ 、１１００ 、１０８５．
１０５５ ’、 ’ｙｓｏ 、７３０ ｔ：ｍ’Ｉ−ｌ
−１−Ｎ （９０八４）Ｔｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ６”）δ
ｉｎ ｐｐＩｎ ；Ｑ’７４（＋ 、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、Ｌト上７７（ｍ、２Ｈ）、２３（ｓ、３Ｈ）。
ａ５７（ｓ、３Ｈ）、 ａ９’７（ｔ 、２Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚｌ、 ４９２（ｄ、ＩＨ。
Ｈｚｌ、 ４９２（ｄ、ＩＨ。
Ｊ＝１２Ｈｚ ）、 ａｌ （ｄ 、 ＬＨ、Ｊ＝１２
Ｈｚ ）、 ａ４３ （ｓ 、 ＩＨ）、 ’ａトａ（
ｂｒｏａｄ 、 ２Ｉ（）、 ’ＺＩＥｈ−’２５Ｂ
（ｍ、 ３Ｈ）、 ａ９ （ｓ 、 ＬＨ）笑施例２〜
１３ 愼施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載された化
合物が得られる。
Ｈｚ ）、 ａ４３ （ｓ 、 ＩＨ）、 ’ａトａ（
ｂｒｏａｄ 、 ２Ｉ（）、 ’ＺＩＥｈ−’２５Ｂ
（ｍ、 ３Ｈ）、 ａ９ （ｓ 、 ＬＨ）笑施例２〜
１３ 愼施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載された化
合物が得られる。
実施例１４
４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−Ｌ４−ジヒドロピリジン−３５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル４１４ｇ（ｌＯミリモル）
をベンゼン２００ ｗｔｌに溶解し。
チル−６−メチル−Ｌ４−ジヒドロピリジン−３５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル４１４ｇ（ｌＯミリモル）
をベンゼン２００ ｗｔｌに溶解し。
これにメチルイソシアナー）ａｓｄ（１ｓミリモル）お
よびトリエチルアミン３０＋ｄを加え６０Ｃ５１時間加
熱攪拌する。冷却後９反応混合液を水洗および乾燥した
あと減圧濃縮する。残置を酢酸エチル−ヘキサンにより
結晶化処理すると、結晶状の４−（ｇ３−ジクロロフェ
ニル） −２−（Ｎ −メチルカルバモイルオキシメチ
ル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−へ５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル４ｇ（収率８４９％）を得
る。
よびトリエチルアミン３０＋ｄを加え６０Ｃ５１時間加
熱攪拌する。冷却後９反応混合液を水洗および乾燥した
あと減圧濃縮する。残置を酢酸エチル−ヘキサンにより
結晶化処理すると、結晶状の４−（ｇ３−ジクロロフェ
ニル） −２−（Ｎ −メチルカルバモイルオキシメチ
ル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−へ５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル４ｇ（収率８４９％）を得
る。
ｍｐ；１１０Ｃ
Ｕｖ；λＭｅＯＨ２３７，３６０ｎｍ
ｒｌｌａＸ。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ ） ： ３３７５．３３２５，３０
００．１６８０．１６４０１５５０ 、１４Ｂ０ 、１
４２０ 、１２８０．１２５０ 、１２００１１００．
１０５０．８６５． ＋７８０１７４０”ＩＴ−ＮＭＴ
Ｌ （９０ＭＨｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ６１ 、δｉｎ ｐ
ｐｍ：１０８ （ｔ 、 ６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ １．２２
Ｅｌ（ｓ 、 ３Ｔ−１１，２６（ｄ、 ３１１．、Ｔ
＝４．５１ｂｌ 。
００．１６８０．１６４０１５５０ 、１４Ｂ０ 、１
４２０ 、１２８０．１２５０ 、１２００１１００．
１０５０．８６５． ＋７８０１７４０”ＩＴ−ＮＭＴ
Ｌ （９０ＭＨｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ６１ 、δｉｎ ｐ
ｐｍ：１０８ （ｔ 、 ６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ １．２２
Ｅｌ（ｓ 、 ３Ｔ−１１，２６（ｄ、 ３１１．、Ｔ
＝４．５１ｂｌ 。
４０ （ｑ 、４Ｈ，Ｊ＝８）１ｚ） 、４９ （ｄ
、ｌＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）。
、ｌＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）。
ａ０５ （ｄ 、 ＬＨ、Ｊ＝１３Ｈｚ １ 、ａ３Ｂ
（ｓ、ｌ’Ｈ１、ａ９２−’２２Ｂ （ｍ 、ＩＨＩ
。
（ｓ、ｌ’Ｈ１、ａ９２−’２２Ｂ （ｍ 、ＩＨＩ
。
ｐＨ５〜’Ｚ５２（ｍ、３Ｉ（）、ａ８３（ｓ、ＩＴ（
）実施例１５〜１８ 実施例１４に記載の方法に準拠して表−４に記載された
化合物が得られる。
）実施例１５〜１８ 実施例１４に記載の方法に準拠して表−４に記載された
化合物が得られる。
実施例１９
４−（ｚ３−ジクロロフェニル） −２−（２−ヒドロ
キシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−
３５−ジカルボン酸ジエチルエステル４．２Ｂ、１ｉｌ
（１０ミリモル）をメチレンクロライド５ｏｒｎｌに溶
解し、氷−食塩で冷却下クロロスルホニルイソシアナー
トｌ ｒｔｔｌ （Ｌ Ｌ ５ミリモル）を加え、同温
度で３０分間攪拌して反応する。反応混合物に冷却下水
５０ｔｎｌを加え、室温で３ｏ分間攪拌して加水分解処
理する。この反応液に酢酸エチル５０ＷＬｌを加え、抽
出する。酢酸エチル抽出液を飽和重曹水２０ｔｎｌ、次
いで水２０Ｉ／ｌｌで洗浄脱水し減圧濃縮する。残置を
イソプロピルエーテルヨり結晶化すると結晶状の４−
（２，３−ジクロロフェニルｌ −２−（２−カルバモ
イルオキシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリ
ジン−３５−ジカルボン酸ジエチルエステル３４ ｉ
＋ 収＄７２１矢）を得る。
キシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−
３５−ジカルボン酸ジエチルエステル４．２Ｂ、１ｉｌ
（１０ミリモル）をメチレンクロライド５ｏｒｎｌに溶
解し、氷−食塩で冷却下クロロスルホニルイソシアナー
トｌ ｒｔｔｌ （Ｌ Ｌ ５ミリモル）を加え、同温
度で３０分間攪拌して反応する。反応混合物に冷却下水
５０ｔｎｌを加え、室温で３ｏ分間攪拌して加水分解処
理する。この反応液に酢酸エチル５０ＷＬｌを加え、抽
出する。酢酸エチル抽出液を飽和重曹水２０ｔｎｌ、次
いで水２０Ｉ／ｌｌで洗浄脱水し減圧濃縮する。残置を
イソプロピルエーテルヨり結晶化すると結晶状の４−
（２，３−ジクロロフェニルｌ −２−（２−カルバモ
イルオキシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリ
ジン−３５−ジカルボン酸ジエチルエステル３４ ｉ
＋ 収＄７２１矢）を得る。
ＵＶ；λ！ｅｏＨ２３，、，３５５ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）
： ３３７０．１６９０．１４９０，１３’３０；１２
８０，１２１０１１２０．１０９５．’７８０鋸−１ ’トＮＭＲ（９０１’１ｆｌ（ｚ 、Ｔ）ＭＳｏ−ｄ６
１δｉｎ ｐｐｍ ：１１５ （ｔ 、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚｊ 、 ２．３ （ｓ 、３Ｈ］ 、ａ０３ （ｔ
、２Ｔ−Ｔ、、Ｉ＝６１Ｔｚ ｌ 。
： ３３７０．１６９０．１４９０，１３’３０；１２
８０，１２１０１１２０．１０９５．’７８０鋸−１ ’トＮＭＲ（９０１’１ｆｌ（ｚ 、Ｔ）ＭＳｏ−ｄ６
１δｉｎ ｐｐｍ ：１１５ （ｔ 、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚｊ 、 ２．３ （ｓ 、３Ｈ］ 、ａ０３ （ｔ
、２Ｔ−Ｔ、、Ｉ＝６１Ｔｚ ｌ 。
ａ８−４．３ （ｍ、６Ｈ）、 ａ４ （ｓ 、 １）
（） 、 ａ６’７ （ｂｒｏａｄ 、 ｌＨｊ 。
（） 、 ａ６’７ （ｂｒｏａｄ 、 ｌＨｊ 。
’２１−’？’７（ｍ、３Ｈ）、、ａ９３（ｓ、ＩＴ（
）実施例２０ ４−（２，ｓ−ジクロロフェニルＬ−２−（１−ヒドロ
キシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−
３５−ジカルボン酸ジエチルエステル４２８ｇｆｌＯミ
リモル）をベンゼン２ ｏ ｏ ｔｎｌに溶解し、これ
にメチルイソシアナートＱ ８ ｒｎｅ（１３ミリモル
）およびトリエチルアミン３０ 、ａｌを加え６０ｔｌ
ｌ’１時間加熱攪拌する。冷却後９反応混合液を水洗、
乾燥したあと減圧濃縮する。残肴をイソプロピルエーテ
ルより結晶化処理すると結晶状ノｃ （２；３−ジクロ
ロフェニル）−２−（１−Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シエチル）−％）を得る。
）実施例２０ ４−（２，ｓ−ジクロロフェニルＬ−２−（１−ヒドロ
キシエチル）−６−メチル−１４−ジヒドロピリジン−
３５−ジカルボン酸ジエチルエステル４２８ｇｆｌＯミ
リモル）をベンゼン２ ｏ ｏ ｔｎｌに溶解し、これ
にメチルイソシアナートＱ ８ ｒｎｅ（１３ミリモル
）およびトリエチルアミン３０ 、ａｌを加え６０ｔｌ
ｌ’１時間加熱攪拌する。冷却後９反応混合液を水洗、
乾燥したあと減圧濃縮する。残肴をイソプロピルエーテ
ルより結晶化処理すると結晶状ノｃ （２；３−ジクロ
ロフェニル）−２−（１−Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シエチル）−％）を得る。
ＵＶ ： ２ＭＣ０”−” ２３６．３５０ ｎｍＩｎ
ａＸ。
ａＸ。
ＩＲ（ＫＢｒｌ ： ３３６０，３０００，１６９０，
１４９０，１３３０．１２１０１１０５．１０４０．
’／８０ ｃ、ｎ−’’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｈ］−Ｔ ｚ
、 ＤＭ８０− ｄ６− ）δｉｎ ｐｐｍ ：１１
０ ｆ ｔ 、 ６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚｌ 、 ２２Ｂ （
ｓ 、３ｍ 、 ２６７ （ｄ 、 ３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ
）。
１４９０，１３３０．１２１０１１０５．１０４０．
’／８０ ｃ、ｎ−’’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｈ］−Ｔ ｚ
、 ＤＭ８０− ｄ６− ）δｉｎ ｐｐｍ ：１１
０ ｆ ｔ 、 ６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚｌ 、 ２２Ｂ （
ｓ 、３ｍ 、 ２６７ （ｄ 、 ３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ
）。
４．０ （ｑ 、４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、ａ４（ｓ 、
ＩＨ） 、ａ７〜’２１ （ｍ、ＬＨ） 。
ＩＨ） 、ａ７〜’２１ （ｍ、ＬＨ） 。
７２〜ツ６ （ｍ 、３■］）＋ ８７’８ （ｓ ＋
１ｍ特許出願人 萬有製薬株式会社
１ｍ特許出願人 萬有製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉｌ 〔式中、Ｒ１とＲ２は同一または異っていて低級アルキ
ル基、低級）１０アルキル基、低級アルケニル基。 低級アルキニル基、アラルキル基、アリール基。 低級アルコキシアルキル基、低級アルケニルオキ（Ｂは
直鎖普たけ分岐状のアルキレン基を Ｒ４とＲ５は同一
または異っていて低級アルキル基捷たはアラルキル基を
それぞれ意味する）を意味し、Ａは直鎖またけ分岐状の
アルキレン基を Ｒ３は水牙原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルキニル基、アラルキル基 またはアリ
ール基をそわそれ意味する〕で示されるカルバモイルオ
キシアぶキル−１４−ジヒドロピリジン誘導体を製造す
るにあたり。 一般式（Ｉ［１ 〔式中Ｉ Ｒ” ＋ Ｒ２およびＡは前記と同じ金慧味
するＪで示されるヒドロキシアルキル−１４−ジヒドロ
ピリジン誘導体と一般弐几’ＮｅｏＣ式中＋ ｒＬ３は
クロロスル書ニル基、ジクロロホスホリル基１ ） Ｉ
Ｊクロロアセチル基、水素原子、低級アルキル基。 シクロアルキル基□、低級アルケニル基、アルキニル基
、アラルキル基、捷たはアリール基を意味する〕で示さ
れるイソシアネートまたは反応条件下で該イソシアナー
トを生成する化合物を反応させ。 次いで所望によって加水分解することを特徴とする一般
式ＣＩ＋のカルバモイルオキシアルキル−］−］４−ジ
ヒドロピリジン誘導の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24483283A JPS60139671A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | カルバモイルオキシアルキル−１’４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24483283A JPS60139671A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | カルバモイルオキシアルキル−１’４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60139671A true JPS60139671A (ja) | 1985-07-24 |
| JPH0527624B2 JPH0527624B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=17124618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24483283A Granted JPS60139671A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | カルバモイルオキシアルキル−１’４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60139671A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311053A2 (en) * | 1987-10-06 | 1989-04-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of nb-818, processes for its production and its use |
| JPH02223522A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-09-05 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
-
1983
- 1983-12-27 JP JP24483283A patent/JPS60139671A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311053A2 (en) * | 1987-10-06 | 1989-04-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of nb-818, processes for its production and its use |
| US5444077A (en) * | 1987-10-06 | 1995-08-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use |
| JPH02223522A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-09-05 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0527624B2 (ja) | 1993-04-21 |
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