JP2848165B2 - 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法Info
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- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた薬理活性を有
する非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法に関する。
する非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式(Ｉ)で表される非対称ジヒドロピ
リジン誘導体は、強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢
血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用及び腎
血管拡張作用等の特異な薬理作用を有する化合物として
知られている。
リジン誘導体は、強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢
血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用及び腎
血管拡張作用等の特異な薬理作用を有する化合物として
知られている。
【化４】 そして、該ジヒドロピリジン誘導体を有利に製造する方
法として、式
法として、式
【化５】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なってアルキルを示
す］で表される化合物と 式 Ｒ3−ＣＨＯ (III) ［式中、Ｒ3は芳香族基を示す］で表される芳香族アル
デヒドと式
す］で表される化合物と 式 Ｒ3−ＣＨＯ (III) ［式中、Ｒ3は芳香族基を示す］で表される芳香族アル
デヒドと式
【化６】 ［式中、Ｒ4はＲ1で示されるアルキル以外のエステル形
成基を示す］で表される化合物とを脱水閉環反応せしめ
て該ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法が知られて
いる（特開昭５８−２０１７６５号など）。しかしなが
ら、上記公知の方法によると、その脱水閉環反応の工程
において、下記式で表される対称エステル型副生成物
（以下、仮にＵ−３と称する）が生成するのが常であっ
た。このＵ−３は、晶出操作によって取り除くのがむつ
かしく、Ｕ−３を主とする類縁物質の含量を、規格以下
にするには数回の晶出を繰り返す必要があった。
成基を示す］で表される化合物とを脱水閉環反応せしめ
て該ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法が知られて
いる（特開昭５８−２０１７６５号など）。しかしなが
ら、上記公知の方法によると、その脱水閉環反応の工程
において、下記式で表される対称エステル型副生成物
（以下、仮にＵ−３と称する）が生成するのが常であっ
た。このＵ−３は、晶出操作によって取り除くのがむつ
かしく、Ｕ−３を主とする類縁物質の含量を、規格以下
にするには数回の晶出を繰り返す必要があった。
【化７】 したがって、このような従来の製造法は、
【化８】 で求められる収率が低いという欠点を有していた。更
に、Ｕ−３の生成を抑制するために、式(IV)で表される
化合物の製造に用いる原料の仕込み量を制限する方法も
検討されているが、このような方法では、式(IV)で表さ
れる化合物の収率が低くなるため、結局、式(Ｉ)で表さ
れる非対称ジヒドロピリジン誘導体を収率よく製造する
ことは困難であった。
に、Ｕ−３の生成を抑制するために、式(IV)で表される
化合物の製造に用いる原料の仕込み量を制限する方法も
検討されているが、このような方法では、式(IV)で表さ
れる化合物の収率が低くなるため、結局、式(Ｉ)で表さ
れる非対称ジヒドロピリジン誘導体を収率よく製造する
ことは困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
ような問題点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、前記３つ
の化合物を第二または第三アミンの存在下に脱水閉環反
応せしめることで、副生成物の生成を大幅に抑制できる
ことを知見し、更に研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至った。
ような問題点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、前記３つ
の化合物を第二または第三アミンの存在下に脱水閉環反
応せしめることで、副生成物の生成を大幅に抑制できる
ことを知見し、更に研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、式
【化９】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なってアルキルを示
す］で表される化合物と 式 Ｒ3−ＣＨＯ (III) ［式中、Ｒ3は芳香族基を示す］で表される芳香族アル
デヒドと式
す］で表される化合物と 式 Ｒ3−ＣＨＯ (III) ［式中、Ｒ3は芳香族基を示す］で表される芳香族アル
デヒドと式
【化１０】 ［式中、Ｒ4はＲ1で示されるアルキル以外のエステル形
成基を示す］で表される化合物とを第二または第三アミ
ンの存在下に脱水閉環反応せしめることを特徴とする式
成基を示す］で表される化合物とを第二または第三アミ
ンの存在下に脱水閉環反応せしめることを特徴とする式
【化１１】 ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義］で表される非
対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法に関する。前記式
中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキルとしては、炭素数１
〜６の低級アルキルが好ましく、直鎖状、分枝状のいず
れであってもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが好
ましい。これらのアルキルの末端に更に炭素数３〜６の
低級シクロアルキル（例えばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルエチル、シクロペンチルメチルなど）を有し
ていてもよい。
対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法に関する。前記式
中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキルとしては、炭素数１
〜６の低級アルキルが好ましく、直鎖状、分枝状のいず
れであってもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが好
ましい。これらのアルキルの末端に更に炭素数３〜６の
低級シクロアルキル（例えばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルエチル、シクロペンチルメチルなど）を有し
ていてもよい。
【０００５】Ｒ3で示される芳香族基としては、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキ
シ、シアノまたはアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよいフェニル基または２，１，３−ベンズオキサジ
アゾール−４−イル基が好ましい。このフェニルは、任
意の位置に同一または異なる置換基を有していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
または／及び３位であるものが好ましい。かかる置換基
であるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、アルキルとしてはＲ1及びＲ2として例示した
ものが好ましい。アルコキシとしては、炭素数１〜３の
低級アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシが例として挙げられる。アルコ
キシカルボニルの例としてはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられる。
ン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキ
シ、シアノまたはアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよいフェニル基または２，１，３−ベンズオキサジ
アゾール−４−イル基が好ましい。このフェニルは、任
意の位置に同一または異なる置換基を有していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
または／及び３位であるものが好ましい。かかる置換基
であるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、アルキルとしてはＲ1及びＲ2として例示した
ものが好ましい。アルコキシとしては、炭素数１〜３の
低級アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシが例として挙げられる。アルコ
キシカルボニルの例としてはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられる。
【０００６】Ｒ4で表されるエステル形成基は、Ｒ1で示
されるアルキル以外のものであり、Ａ−Ｑで示すことが
できる。ここでＡはアルキレンまたは結合手を示すが、
Ａで示されるアルキレンとしては、炭素数１〜４のもの
が好ましく、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、１,２−ジメチルエチレンなどが挙げられる。
されるアルキル以外のものであり、Ａ−Ｑで示すことが
できる。ここでＡはアルキレンまたは結合手を示すが、
Ａで示されるアルキレンとしては、炭素数１〜４のもの
が好ましく、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、１,２−ジメチルエチレンなどが挙げられる。
【０００７】Ｑは水素、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、複素環オキ
シ、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基または環状基を示すが、Ｑ
で示されるアルコキシとしては、直鎖状または分枝状の
ものであり、特に炭素数１〜３の低級アルコキシが好ま
しく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シが例として挙げられる。Ｑで示されるシクロアルコキ
シとしては、そのシクロアルキルとして後述のＱとして
例示される環状基のうち、飽和の５員環または６員環を
有するものが挙げられ、またアリールオキシとしては、
そのアリールとして前記のＲ3として例示した芳香族基
を有するものが挙げられる。Ｑで示されるアラルキルオ
キシとしては、そのアラルキルとしてアリール基を置換
基として有するアルキル基、例えばベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピルなどを有するものが挙げら
れ、また、複素環オキシとしては、その複素環として後
述のＱとして例示される環状基のうちの複素環を有する
ものが挙げられる。Ｑで示されるＮ，Ｎ−ジ置換アミノ
基における置換基としては、例えばフェニルで置換され
ていてもよい炭素数１〜３のアルキル基が挙げられ、そ
の具体例としてはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基などが挙げられる。また、
Ｑで示される環状基としては飽和の５員環または６員環
のものが好ましく、環の中に他の原子（例えばＮ、Ｓ，
Ｏなど）を１〜２個有していてもよい。Ｑは、Ａで示さ
れるアルキレンと炭素原子または窒素原子で連結されて
いてもよく、Ａで示される結合手と炭素原子で連結され
ていてもよい。さらに、環中の炭素原子または窒素原子
上に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては
アルキル基，フェニル基，ベンジル基，ジフェニルメチ
ル基などが挙げられる。該アルキル基としてはＲ1及び
Ｒ2として例示したものが挙げられ、フェニル基，ベン
ジル基，ジフェニルメチル基は、その芳香環部の任意の
位置に、Ｒ3で示される芳香族基の置換基として例示し
たものを有していてもよい。
シ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、複素環オキ
シ、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基または環状基を示すが、Ｑ
で示されるアルコキシとしては、直鎖状または分枝状の
ものであり、特に炭素数１〜３の低級アルコキシが好ま
しく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シが例として挙げられる。Ｑで示されるシクロアルコキ
シとしては、そのシクロアルキルとして後述のＱとして
例示される環状基のうち、飽和の５員環または６員環を
有するものが挙げられ、またアリールオキシとしては、
そのアリールとして前記のＲ3として例示した芳香族基
を有するものが挙げられる。Ｑで示されるアラルキルオ
キシとしては、そのアラルキルとしてアリール基を置換
基として有するアルキル基、例えばベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピルなどを有するものが挙げら
れ、また、複素環オキシとしては、その複素環として後
述のＱとして例示される環状基のうちの複素環を有する
ものが挙げられる。Ｑで示されるＮ，Ｎ−ジ置換アミノ
基における置換基としては、例えばフェニルで置換され
ていてもよい炭素数１〜３のアルキル基が挙げられ、そ
の具体例としてはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基などが挙げられる。また、
Ｑで示される環状基としては飽和の５員環または６員環
のものが好ましく、環の中に他の原子（例えばＮ、Ｓ，
Ｏなど）を１〜２個有していてもよい。Ｑは、Ａで示さ
れるアルキレンと炭素原子または窒素原子で連結されて
いてもよく、Ａで示される結合手と炭素原子で連結され
ていてもよい。さらに、環中の炭素原子または窒素原子
上に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては
アルキル基，フェニル基，ベンジル基，ジフェニルメチ
ル基などが挙げられる。該アルキル基としてはＲ1及び
Ｒ2として例示したものが挙げられ、フェニル基，ベン
ジル基，ジフェニルメチル基は、その芳香環部の任意の
位置に、Ｒ3で示される芳香族基の置換基として例示し
たものを有していてもよい。
【０００８】本発明においては、化合物(II)、(III)及
び(IV)を適宜の溶媒中、第二または第三アミンの存在下
に反応させて化合物(Ｉ)を製造する。本反応は通常約２
０℃−約１６０℃、好ましくは約５０℃−約１３０℃で
行なわれ、特に便宜的には使用する溶媒の沸点で行なわ
れる。かゝる溶媒としては反応に不活性なものであれば
いかなるものでもよく、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、se
c−ブタノールなどのアルカノール類、エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル類、酢酸、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリルなどが挙げられる。反応時間は、反応が完結す
るまで、通常約０.５〜１５時間である。(II)、(III)お
よび(IV)の使用量は、３者のうちのいずれかの化合物１
モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ約１〜１.５
モル用いることにより行なわれる。原料化合物(II)、(I
II)及び(IV)は公知であるか、ある いは公知の方法に従
って製造できる〔例えばJ. Am. Chem. Soc., ６７、１
０１ ７(１９４５)，特開昭５８−２０１７６５号公報
参照〕。本発明で用いられる第二アミンとしては、例え
ばジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、及びジ
エタノールアミン等のアルカノールアミンなどの脂肪族
第二アミン、例えばジシクロヘキシルアミンなどの脂環
式第二アミン、例えばメチルアニリンなどの芳香族第二
アミン及び例えばピペリジン、ピリジンなどの環状第二
アミンなどが挙げられる。また、第三アミンとしては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、及びトリエタノールアミン等のアルカ
ノールアミンなどの脂肪族第三アミンなどが挙げられ
る。
び(IV)を適宜の溶媒中、第二または第三アミンの存在下
に反応させて化合物(Ｉ)を製造する。本反応は通常約２
０℃−約１６０℃、好ましくは約５０℃−約１３０℃で
行なわれ、特に便宜的には使用する溶媒の沸点で行なわ
れる。かゝる溶媒としては反応に不活性なものであれば
いかなるものでもよく、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、se
c−ブタノールなどのアルカノール類、エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル類、酢酸、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリルなどが挙げられる。反応時間は、反応が完結す
るまで、通常約０.５〜１５時間である。(II)、(III)お
よび(IV)の使用量は、３者のうちのいずれかの化合物１
モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ約１〜１.５
モル用いることにより行なわれる。原料化合物(II)、(I
II)及び(IV)は公知であるか、ある いは公知の方法に従
って製造できる〔例えばJ. Am. Chem. Soc., ６７、１
０１ ７(１９４５)，特開昭５８−２０１７６５号公報
参照〕。本発明で用いられる第二アミンとしては、例え
ばジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、及びジ
エタノールアミン等のアルカノールアミンなどの脂肪族
第二アミン、例えばジシクロヘキシルアミンなどの脂環
式第二アミン、例えばメチルアニリンなどの芳香族第二
アミン及び例えばピペリジン、ピリジンなどの環状第二
アミンなどが挙げられる。また、第三アミンとしては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、及びトリエタノールアミン等のアルカ
ノールアミンなどの脂肪族第三アミンなどが挙げられ
る。
【０００９】本発明では、上記モノアミン以外にジアミ
ン及びトリアミンも用いることができるが、これらアミ
ンのうち少なくとも一つは第二または第三アミンであ
る。第二又は第三アミンの量は原料化合物（IV）１モル
に対して約０.０５〜０.１モル程度である。以上の方法
により製造された非対称ジヒドロピリジン誘導体(Ｉ)
は、自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロ
マトグラフィー、再沈殿、再結晶などを適宜用いること
により任意純度のものとして採取できる。また(Ｉ)は塩
基性基を有するので公知の手段により酸付加塩とするこ
ともできる。かかる塩としては薬学的に許容され得る無
毒性の塩が好ましく、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩など）など
が挙げられる。
ン及びトリアミンも用いることができるが、これらアミ
ンのうち少なくとも一つは第二または第三アミンであ
る。第二又は第三アミンの量は原料化合物（IV）１モル
に対して約０.０５〜０.１モル程度である。以上の方法
により製造された非対称ジヒドロピリジン誘導体(Ｉ)
は、自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロ
マトグラフィー、再沈殿、再結晶などを適宜用いること
により任意純度のものとして採取できる。また(Ｉ)は塩
基性基を有するので公知の手段により酸付加塩とするこ
ともできる。かかる塩としては薬学的に許容され得る無
毒性の塩が好ましく、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩など）など
が挙げられる。
【００１０】
【実施例】以下に実施例および比較例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれら実施例により何等限定され
るものではない。なお、実施例中、２,６−ジメチル−
４−(３−ニトロフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン
−３,５−ジカルボン酸メチル ２−(４−ベンズヒドリ
ル−１−ピペラジニル)エチルはＣＶ−４０９３と略称
する。
説明するが、本発明はこれら実施例により何等限定され
るものではない。なお、実施例中、２,６−ジメチル−
４−(３−ニトロフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン
−３,５−ジカルボン酸メチル ２−(４−ベンズヒドリ
ル−１−ピペラジニル)エチルはＣＶ−４０９３と略称
する。
【００１１】〔参考例１〕１−ピペラジンエタノール
(５２.０ｇ)、無水炭酸カリウム(１１０ｇ)、純水(５m
l)及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２１０ml)の混合
溶液中に、撹拌下、臭化ベンズヒドリル(９８.８ｇ)と
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)の混合溶液を１
５〜２５℃に保ちながら約１時間で滴下し、１９〜２５
℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物を純水に加え
て溶解後、１,２−ジクロルエタンで抽出した。１,２−
ジクロルエタン層に純水を加え、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸を
用いてpＨ＝１.０±０.２に調整し、抽出分液を行っ
て、水層を分取した。水層に１,２−ジクロルエタンを
加え、３０(Ｗ／Ｗ)％ＮaＯＨを用いてpＨ＝１２〜１３
に調整し、抽出分液を行い、１,２−ジクロルエタン層
を分取した。１,２−ジクロルエタン層を純水で洗浄
後、溶媒を一部留去し、４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジンエタノールの１,２−ジクロルエタン溶液(５２３
ｇ)を得た。得られた溶液について、液体クロマトグラ
フィーを用いて成分を分析したところ、溶液中に含まれ
る４−ベンズヒドリル−１−ピペラジンエタノールは１
００ｇであった。工程収率８４．５％。
(５２.０ｇ)、無水炭酸カリウム(１１０ｇ)、純水(５m
l)及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２１０ml)の混合
溶液中に、撹拌下、臭化ベンズヒドリル(９８.８ｇ)と
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)の混合溶液を１
５〜２５℃に保ちながら約１時間で滴下し、１９〜２５
℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物を純水に加え
て溶解後、１,２−ジクロルエタンで抽出した。１,２−
ジクロルエタン層に純水を加え、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸を
用いてpＨ＝１.０±０.２に調整し、抽出分液を行っ
て、水層を分取した。水層に１,２−ジクロルエタンを
加え、３０(Ｗ／Ｗ)％ＮaＯＨを用いてpＨ＝１２〜１３
に調整し、抽出分液を行い、１,２−ジクロルエタン層
を分取した。１,２−ジクロルエタン層を純水で洗浄
後、溶媒を一部留去し、４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジンエタノールの１,２−ジクロルエタン溶液(５２３
ｇ)を得た。得られた溶液について、液体クロマトグラ
フィーを用いて成分を分析したところ、溶液中に含まれ
る４−ベンズヒドリル−１−ピペラジンエタノールは１
００ｇであった。工程収率８４．５％。
【００１２】〔参考例２〕４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジンエタノールの１,２−ジクロルエタン溶液(５２
３ｇ)に１,２−ジクロルエタンを加えて５６０mlに調整
して約５０℃まで昇温した。これにジケテン(３２.６
ｇ；４−ベンズヒドリル−１−ピペラジンエタノールに
対して１.１５倍モル)を滴下し、８０〜８８℃で２時間
かき混ぜながら加熱した後、溶媒留去してアセト酢酸
２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エチル
の油状物(１５６.２ｇ)を得た。得られた油状物につい
て、液体クロマトグラフィーを用いて成分を分析したと
ころ、油状物に含まれるアセト酢酸２−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）エチルは１２５.８ｇであ
った。工程収率９８.０％。
ペラジンエタノールの１,２−ジクロルエタン溶液(５２
３ｇ)に１,２−ジクロルエタンを加えて５６０mlに調整
して約５０℃まで昇温した。これにジケテン(３２.６
ｇ；４−ベンズヒドリル−１−ピペラジンエタノールに
対して１.１５倍モル)を滴下し、８０〜８８℃で２時間
かき混ぜながら加熱した後、溶媒留去してアセト酢酸
２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エチル
の油状物(１５６.２ｇ)を得た。得られた油状物につい
て、液体クロマトグラフィーを用いて成分を分析したと
ころ、油状物に含まれるアセト酢酸２−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）エチルは１２５.８ｇであ
った。工程収率９８.０％。
【００１３】〔実施例１〕 （１）アセト酢酸 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニル）エチルの油状物(６２.１ｇ)、ｍ−ニトロ
ベンズアルデヒド(２７.８ｇ)、３−アミノクロトン酸
メチル(２１.２ｇ)、イソプロパノール(２４０ml)及び
ジブチルアミン(２ml；アセト酢酸 ２−(４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル)エチル)に対して０.０９倍
モル）の混合物を８０〜８５℃で５時間加熱還流して、
反応液を得た。得られた反応液について、液体クロマト
グラフィーを用いて成分を分析したところ、反応液中に
含まれるＣＶ−４０９３は２塩酸塩として７４.６ｇ，
Ｕ−３は ４塩酸塩として０.５６(含量０.６％，ただ
し、この値は下記の式より算出した ものである。）で
あった。
ペラジニル）エチルの油状物(６２.１ｇ)、ｍ−ニトロ
ベンズアルデヒド(２７.８ｇ)、３−アミノクロトン酸
メチル(２１.２ｇ)、イソプロパノール(２４０ml)及び
ジブチルアミン(２ml；アセト酢酸 ２−(４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル)エチル)に対して０.０９倍
モル）の混合物を８０〜８５℃で５時間加熱還流して、
反応液を得た。得られた反応液について、液体クロマト
グラフィーを用いて成分を分析したところ、反応液中に
含まれるＣＶ−４０９３は２塩酸塩として７４.６ｇ，
Ｕ−３は ４塩酸塩として０.５６(含量０.６％，ただ
し、この値は下記の式より算出した ものである。）で
あった。
【化１２】 工程収率８３.０％。 （２）(１)で得られた反応液の溶媒を留去後、１,２−
ジクロルエタンを加えて溶解し、１,２−ジクロルエタ
ン層を１Ｎ−塩酸続いて純水で洗浄し、溶媒を留去し
た。該濃縮物にエタノールを加えて全量３６０mlに調整
し、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸(１３.５ml)及び種晶(４０mg)
を加えてかき混ぜ、析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄して、ＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結
晶（以下、ＣＶ−４０９３(α1)結晶という）１１３.１
ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグラフィ
ーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３は２塩酸塩として６６.３ｇ、Ｕ−３・４
塩酸塩は０.２５ｇ(０.３％)であった。工程収率８８.
９％。
ジクロルエタンを加えて溶解し、１,２−ジクロルエタ
ン層を１Ｎ−塩酸続いて純水で洗浄し、溶媒を留去し
た。該濃縮物にエタノールを加えて全量３６０mlに調整
し、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸(１３.５ml)及び種晶(４０mg)
を加えてかき混ぜ、析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄して、ＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結
晶（以下、ＣＶ−４０９３(α1)結晶という）１１３.１
ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグラフィ
ーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３は２塩酸塩として６６.３ｇ、Ｕ−３・４
塩酸塩は０.２５ｇ(０.３％)であった。工程収率８８.
９％。
【００１４】（３）(２)で得られたＣＶ−４０９３
(α1)結晶(１１３.１ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール
(３８０ml)を加えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷
却し、結晶を得た。析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄し、減圧乾燥してＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のα結晶（以下、ＣＶ−４０９３(α2)結晶とい
う）６２.８ｇを得た。得られた結晶について液体クロ
マトグラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中
に含まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は５７.２ｇ、Ｕ
−３・４塩酸塩は０.１４ｇ(０.２％)であった。工程収
率８６.２％。 （４）(３)で得られたＣＶ−４０９３(α2)結晶(６２.
８ｇ)、種晶(０.３ｇ)、９５(Ｗ／Ｗ)％アセトン(３０
０ml)の混合物を、４７〜５３℃で２時間、１２〜１８
℃で１０時間、４７〜５３℃で１時間、次いで１２〜１
８℃で３時間、転移反応を行った。得られた結晶を分離
後、アセトン(７０ml)で洗浄し、次いで加湿窒素でアセ
トンを除去後、通気乾燥してＣＶ−４０９３・２塩酸塩
のβ結晶（以下、ＣＶ−４０９３(β)結晶という）５
３.０ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグ
ラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含ま
れるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は５２.５ｇ、Ｕ−３・
４塩酸塩は０.０７ｇ(０.１％)であった。工程収率９
１.９％。 一貫収率＝４８.４％ 融点 ２０９〜２１０℃ 〔実施例２〜６〕ジブチルアミンの代わりに〔表１〕に
示すアミンを用いて実施例１の(１)と同様の方法で反応
液を得た。得られた反応液中に含まれるＵ−３の４塩酸
塩の収量及び含量については〔表１〕に併せて示す。
(α1)結晶(１１３.１ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール
(３８０ml)を加えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷
却し、結晶を得た。析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄し、減圧乾燥してＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のα結晶（以下、ＣＶ−４０９３(α2)結晶とい
う）６２.８ｇを得た。得られた結晶について液体クロ
マトグラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中
に含まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は５７.２ｇ、Ｕ
−３・４塩酸塩は０.１４ｇ(０.２％)であった。工程収
率８６.２％。 （４）(３)で得られたＣＶ−４０９３(α2)結晶(６２.
８ｇ)、種晶(０.３ｇ)、９５(Ｗ／Ｗ)％アセトン(３０
０ml)の混合物を、４７〜５３℃で２時間、１２〜１８
℃で１０時間、４７〜５３℃で１時間、次いで１２〜１
８℃で３時間、転移反応を行った。得られた結晶を分離
後、アセトン(７０ml)で洗浄し、次いで加湿窒素でアセ
トンを除去後、通気乾燥してＣＶ−４０９３・２塩酸塩
のβ結晶（以下、ＣＶ−４０９３(β)結晶という）５
３.０ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグ
ラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含ま
れるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は５２.５ｇ、Ｕ−３・
４塩酸塩は０.０７ｇ(０.１％)であった。工程収率９
１.９％。 一貫収率＝４８.４％ 融点 ２０９〜２１０℃ 〔実施例２〜６〕ジブチルアミンの代わりに〔表１〕に
示すアミンを用いて実施例１の(１)と同様の方法で反応
液を得た。得られた反応液中に含まれるＵ−３の４塩酸
塩の収量及び含量については〔表１〕に併せて示す。
【００１５】〔比較例１〕 （１）アセト酢酸 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニル）エチルの油状物(６２.１ｇ)、ｍ−ニトロ
ベンズアルデヒド(２７.８ｇ)、３−アミノクロトン酸
メチル(２１.２ｇ)及びイソプロパノール(２４０ml)の
混合物を８０〜８５℃で５時間加熱還流して反応液を得
た。得られた反応液について液体クロマトグラフィーを
用いて、成分を分析したところ、反応液中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３は２塩酸塩として７２.６ｇ，Ｕ−３は４
塩酸塩として３.３６ｇ(３.７％)であった。工程収率８
０.８％。 （２）(１)で得られた反応液の溶媒を留去後、１,２−
ジクロルエタンを加えて溶解し、１,２−ジクロルエタ
ン層を１Ｎ−塩酸続いて純水で洗浄後、溶媒を留去し
た。該濃縮物にエタノールを加えて全量３６０mlに調整
し、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸(１３.１ml)及び種晶(４０mg)
を加えてかき混ぜ、析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄してＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結晶
（以下、ＣＶ−４０９３(α1′)結晶という）１０９.７
ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグラフィ
ーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３・２塩酸塩は６４.７ｇ、Ｕ−３・４塩酸
塩は２.１０ｇ(２.６％)であった。工程収率８９.１
％。 （３）(２)で得られたＣＶ−４０９３(α1′)結晶(１０
９.７ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール(１４０ml)、イソ
プロパノール(３００ml)及び純水(１８ml)の混合物を加
えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷却し、結晶を得
た。析出した結晶を分離後、イソプロパノール(５０ml)
で洗浄してＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結晶（以下、
ＣＶ−４０９３(α2′)結晶という）９７.３ｇを得た。
得られた結晶について液体クロマトグラフィーを用いて
成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣＶ−４０９
３・２塩酸塩は５６.８ｇ、Ｕ−３・４塩酸塩は０.８５
ｇ（１.２％）であった。工程収率８７.８％。
ペラジニル）エチルの油状物(６２.１ｇ)、ｍ−ニトロ
ベンズアルデヒド(２７.８ｇ)、３−アミノクロトン酸
メチル(２１.２ｇ)及びイソプロパノール(２４０ml)の
混合物を８０〜８５℃で５時間加熱還流して反応液を得
た。得られた反応液について液体クロマトグラフィーを
用いて、成分を分析したところ、反応液中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３は２塩酸塩として７２.６ｇ，Ｕ−３は４
塩酸塩として３.３６ｇ(３.７％)であった。工程収率８
０.８％。 （２）(１)で得られた反応液の溶媒を留去後、１,２−
ジクロルエタンを加えて溶解し、１,２−ジクロルエタ
ン層を１Ｎ−塩酸続いて純水で洗浄後、溶媒を留去し
た。該濃縮物にエタノールを加えて全量３６０mlに調整
し、３５(Ｗ／Ｗ)％塩酸(１３.１ml)及び種晶(４０mg)
を加えてかき混ぜ、析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄してＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結晶
（以下、ＣＶ−４０９３(α1′)結晶という）１０９.７
ｇを得た。得られた結晶について液体クロマトグラフィ
ーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣ
Ｖ−４０９３・２塩酸塩は６４.７ｇ、Ｕ−３・４塩酸
塩は２.１０ｇ(２.６％)であった。工程収率８９.１
％。 （３）(２)で得られたＣＶ−４０９３(α1′)結晶(１０
９.７ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール(１４０ml)、イソ
プロパノール(３００ml)及び純水(１８ml)の混合物を加
えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷却し、結晶を得
た。析出した結晶を分離後、イソプロパノール(５０ml)
で洗浄してＣＶ−４０９３・２塩酸塩のα結晶（以下、
ＣＶ−４０９３(α2′)結晶という）９７.３ｇを得た。
得られた結晶について液体クロマトグラフィーを用いて
成分を分析したところ、結晶中に含まれるＣＶ−４０９
３・２塩酸塩は５６.８ｇ、Ｕ−３・４塩酸塩は０.８５
ｇ（１.２％）であった。工程収率８７.８％。
【００１６】（４）(３)で得られたＣＶ−４０９３
(α2′)結晶(９７.３ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール
(３８０ml)を加えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷
却し、結晶を得た。析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄し、減圧乾燥してＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のα結晶（以下、ＣＶ−４０９３（α3′）結晶と
いう）５１.７ｇを得た。得られた結晶について液体ク
ロマトグラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶
中に含まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は４７.０ｇ、
Ｕ−３・４塩酸塩は０.４７ｇ（０.８％）であった。工
程収率８２.８％。 （５）(４)で得られたＣＶ−４０９３(α3′)結晶(５
１.７ｇ)、種晶(０.３ｇ)、９５(Ｗ／Ｗ)％アセトン(２
４５ml)の混合物を、４７〜５３℃で２時間、１２〜１
８℃で１０時間、４７〜５３℃で１時間、次いで１２〜
１８℃で３時間、転移反応を行った。得られた結晶を分
離後、アセトン(６０ml)で洗浄し、次いで加湿窒素でア
セトンを除去後、通気乾燥して、ＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のβ結晶（以下ＣＶ−４０９３(β′)結晶という）
４３.７ｇを得た。得られた結晶につい て液体クロマト
グラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含
まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は４３.２ｇ、Ｕ−３
・４塩酸塩０.２７ｇ(０.５％)で あった。工程収率９
１.９％。 一貫収率＝３９.８％ 融点 ２０９〜２１０℃
(α2′)結晶(９７.３ｇ)に９５(Ｖ／Ｖ)％エタノール
(３８０ml)を加えて７５〜８５℃に昇温して溶解後、冷
却し、結晶を得た。析出した結晶を分離後、エタノール
(７０ml)で洗浄し、減圧乾燥してＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のα結晶（以下、ＣＶ−４０９３（α3′）結晶と
いう）５１.７ｇを得た。得られた結晶について液体ク
ロマトグラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶
中に含まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は４７.０ｇ、
Ｕ−３・４塩酸塩は０.４７ｇ（０.８％）であった。工
程収率８２.８％。 （５）(４)で得られたＣＶ−４０９３(α3′)結晶(５
１.７ｇ)、種晶(０.３ｇ)、９５(Ｗ／Ｗ)％アセトン(２
４５ml)の混合物を、４７〜５３℃で２時間、１２〜１
８℃で１０時間、４７〜５３℃で１時間、次いで１２〜
１８℃で３時間、転移反応を行った。得られた結晶を分
離後、アセトン(６０ml)で洗浄し、次いで加湿窒素でア
セトンを除去後、通気乾燥して、ＣＶ−４０９３・２塩
酸塩のβ結晶（以下ＣＶ−４０９３(β′)結晶という）
４３.７ｇを得た。得られた結晶につい て液体クロマト
グラフィーを用いて成分を分析したところ、結晶中に含
まれるＣＶ−４０９３・２塩酸塩は４３.２ｇ、Ｕ−３
・４塩酸塩０.２７ｇ(０.５％)で あった。工程収率９
１.９％。 一貫収率＝３９.８％ 融点 ２０９〜２１０℃
【００１７】
【表１】 実施例１〜６及び比較例１から明らかなように、第二ま
たは第三アミンの存在下に脱水閉環反応せしめること
で、副生成物であるＵ−３の生成が抑えられ、効率よく
非対称ジヒドロピリジン誘導体及びその塩が得られる。
また、副生成物の生成が少ないため、それを除去するた
めの晶出工程を短縮でき、収率が大幅に向上すること
は、実施例１及び比較例１から明らかである。
たは第三アミンの存在下に脱水閉環反応せしめること
で、副生成物であるＵ−３の生成が抑えられ、効率よく
非対称ジヒドロピリジン誘導体及びその塩が得られる。
また、副生成物の生成が少ないため、それを除去するた
めの晶出工程を短縮でき、収率が大幅に向上すること
は、実施例１及び比較例１から明らかである。
【００１６】
【発明の効果】本発明の方法によれば、Ｕ−３などの副
生成物の生成が少なく、そのため副生成物を除去するた
めの晶出工程を短縮できるので収率が大幅に向上し、従
来に比べて極めて効率よく非対称ジヒドロピリジン誘導
体が得られる。
生成物の生成が少なく、そのため副生成物を除去するた
めの晶出工程を短縮できるので収率が大幅に向上し、従
来に比べて極めて効率よく非対称ジヒドロピリジン誘導
体が得られる。
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なってアルキルを示
す］で表される化合物と 式 Ｒ3−ＣＨＯ ［式中、Ｒ3は芳香族基を示す］で表される芳香族アル
デヒドと式 【化２】 ［式中、Ｒ4はＲ1で示されるアルキル以外のエステル形
成基を示す］で表される化合物とを第二または第三アミ
ンの存在下に脱水閉環反応せしめることを特徴とする式 【化３】 ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義］で表される非
対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項２】脱水閉環反応を溶媒の存在下に行なう請求
項１記載の製造法。 - 【請求項３】溶媒がアルカノールである請求項２記載の
製造法。 - 【請求項４】第二アミンが脂肪族第二アミンである請求
項１記載の製造法。 - 【請求項５】第二アミンが環状第二アミンである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項６】第三アミンが脂肪族第三アミンである請求
項１記載の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30736591 | 1991-11-22 | ||
| JP30520192 | 1992-11-16 | ||
| JP4-305201 | 1992-11-16 | ||
| JP3-307365 | 1992-11-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199789A JPH06199789A (ja) | 1994-07-19 |
| JP2848165B2 true JP2848165B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=26564203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4311917A Expired - Lifetime JP2848165B2 (ja) | 1991-11-22 | 1992-11-20 | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2848165B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875451B (zh) * | 2012-04-05 | 2014-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法 |
| CN103351362A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法 |
| CN103467364B (zh) * | 2013-06-21 | 2015-07-15 | 四川海思科制药有限公司 | 一种盐酸马尼地平化合物 |
| CN108218765A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-06-29 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种改进盐酸马尼地平ii晶型的生产方法 |
-
1992
- 1992-11-20 JP JP4311917A patent/JP2848165B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06199789A (ja) | 1994-07-19 |
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