JPH0867670A - 置換４−フエニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の薬剤としての利用 - Google Patents
置換４−フエニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の薬剤としての利用Info
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- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Abstract
(57)【要約】
【課題】 脳疾患の処置に有用な薬剤を提供する。
【解決手段】 治療的用途のための一般式
【化１】
［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジル
を示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、フ
ェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群よ
り選ばれる同一又は異なる置換基により、あるいはそれ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
チオもしくはアルコキシにより最高３回置換されている
ことができ、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水素
又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
アシルを示す］の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコ
チン酸誘導体。
を示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、フ
ェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群よ
り選ばれる同一又は異なる置換基により、あるいはそれ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
チオもしくはアルコキシにより最高３回置換されている
ことができ、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水素
又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
アシルを示す］の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコ
チン酸誘導体。
Description
【０００１】本発明は、いくつかの場合に薬剤として既
知の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導
体、新規な活性化合物、それらの製造法ならびにカリウ
ムチャネル調節剤(potassium channel modulators)とし
て、特に中枢神経系の処置のためのそれらの利用に関す
る。
知の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導
体、新規な活性化合物、それらの製造法ならびにカリウ
ムチャネル調節剤(potassium channel modulators)とし
て、特に中枢神経系の処置のためのそれらの利用に関す
る。
【０００２】いくつかの４−フェニル−３−ピリジンカ
ルボン酸誘導体はＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｕｎ．５６（１０），２１７５−８２，１９
９１及びＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ
ｉｎ．，（１１），１５０４−８，１９８４の出版物か
ら既知であるが、薬理学的作用は記載されていない。
ルボン酸誘導体はＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｕｎ．５６（１０），２１７５−８２，１９
９１及びＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ
ｉｎ．，（１１），１５０４−８，１９８４の出版物か
ら既知であるが、薬理学的作用は記載されていない。
【０００３】今回、いくつかの場合には既知である一般
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の置換４−フェニル−
６−アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩が、驚く
べきことに、カリウムチャネルへの調節作用を有し、か
くして脳疾患及び鎌状赤血球血症の抑制における利用に
適していることが見いだされた。
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の置換４−フェニル−
６−アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩が、驚く
べきことに、カリウムチャネルへの調節作用を有し、か
くして脳疾患及び鎌状赤血球血症の抑制における利用に
適していることが見いだされた。
【０００６】本発明に関し、生理学的に許容し得る塩が
好ましい。生理学的に許容し得る塩は一般に無機又は有
機酸との本発明の化合物の塩である。好ましい塩は無機
酸、例えば塩酸又は硫酸との塩、あるいは有機カルボン
酸又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホ
ン酸との塩である。
好ましい。生理学的に許容し得る塩は一般に無機又は有
機酸との本発明の化合物の塩である。好ましい塩は無機
酸、例えば塩酸又は硫酸との塩、あるいは有機カルボン
酸又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホ
ン酸との塩である。
【０００７】本発明の化合物は像と鏡像として挙動する
（エナンチオマー）又は像と鏡像として挙動しない（ジ
アステレオマー）立体異性体として存在することができ
る。本発明は鏡像体及びラセミ体の両方、ならびにジア
ステレオマー混合物に関する。ジアステレオマーと同様
にラセミ体も既知の方法で立体異性体的に純粋な成分に
分離することができる。
（エナンチオマー）又は像と鏡像として挙動しない（ジ
アステレオマー）立体異性体として存在することができ
る。本発明は鏡像体及びラセミ体の両方、ならびにジア
ステレオマー混合物に関する。ジアステレオマーと同様
にラセミ体も既知の方法で立体異性体的に純粋な成分に
分離することができる。
【０００８】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、脳疾患
の抑制におけるＡがフェニル又はナフチルを示し、その
それぞれは場合によりニトロ、シアノ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、フェニル及びトリフルオロメチルから成
る群より選ばれる同一又は異なる置換基により、あるい
はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルチオ又はアルコキシにより最高３回置換されてい
ることができ、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水
素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞ
れ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又
はアシルを示す化合物及びそれらの塩である。
の抑制におけるＡがフェニル又はナフチルを示し、その
それぞれは場合によりニトロ、シアノ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、フェニル及びトリフルオロメチルから成
る群より選ばれる同一又は異なる置換基により、あるい
はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルチオ又はアルコキシにより最高３回置換されてい
ることができ、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水
素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞ
れ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又
はアシルを示す化合物及びそれらの塩である。
【０００９】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、脳
疾患の抑制におけるＡがフェニルを示し、それは場合に
よりニトロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フ
ェニル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルチオ
から成る群より選ばれる同一又は異なる置換基により最
高２回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニト
ロを示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異
なり水素又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はアシルを示すの化合物及びそれら
の塩である。
疾患の抑制におけるＡがフェニルを示し、それは場合に
よりニトロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フ
ェニル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルチオ
から成る群より選ばれる同一又は異なる置換基により最
高２回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニト
ロを示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異
なり水素又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はアシルを示すの化合物及びそれら
の塩である。
【００１０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予想し得
ない有用な薬理学的作用範囲を示す。
ない有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００１１】それらは高導電率のカルシウム依存性カリ
ウムチャネル（ＢＫ（Ｃａ）チャネル）に関する選択性
を有するチャネル調節剤（ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌ
ａｔｏｒ）、特に中枢神経系のカリウムチャネル調節剤
である。
ウムチャネル（ＢＫ（Ｃａ）チャネル）に関する選択性
を有するチャネル調節剤（ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌ
ａｔｏｒ）、特に中枢神経系のカリウムチャネル調節剤
である。
【００１２】これらの薬理学的性質に基づき、それらは
中枢変性神経系疾患、例えば痴呆の出現の場合の疾患：
多発脳梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤ
Ｄ）、初老期及び老年アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及
び他の形態の痴呆の処置のため、さらにパーキンソン病
又は筋萎縮性側索硬化症、ならびに多発性硬化症の処置
のための薬剤の製造に用いることができる。
中枢変性神経系疾患、例えば痴呆の出現の場合の疾患：
多発脳梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤ
Ｄ）、初老期及び老年アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及
び他の形態の痴呆の処置のため、さらにパーキンソン病
又は筋萎縮性側索硬化症、ならびに多発性硬化症の処置
のための薬剤の製造に用いることができる。
【００１３】活性化合物はさらに老齢における脳機能疾
患、器質性脳症候群(organic brainsyndrome)（ＯＢ
Ｓ）及び年令−関連記憶障害（年令付随記憶障害、ＡＡ
ＭＩ）の処置に適している。
患、器質性脳症候群(organic brainsyndrome)（ＯＢ
Ｓ）及び年令−関連記憶障害（年令付随記憶障害、ＡＡ
ＭＩ）の処置に適している。
【００１４】それらは脳循環障害、例えば脳虚血、卒中
及び頭部外傷、ならびにクモ膜下出血の予防及び処置、
ならびにその予後の抑制に適している。
及び頭部外傷、ならびにクモ膜下出血の予防及び処置、
ならびにその予後の抑制に適している。
【００１５】それらはうつ病及び精神病、例えば精神分
裂病の処置に有用である。それらはさらに神経内分泌及
び神経伝達物質分泌における障害、ならびにそれに伴う
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒症、薬物乱用、
嗜癖又は病的食挙動の処置に適している。他の分野の用
途は片頭痛、睡眠障害及びニューロパシーの処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬として適している。
裂病の処置に有用である。それらはさらに神経内分泌及
び神経伝達物質分泌における障害、ならびにそれに伴う
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒症、薬物乱用、
嗜癖又は病的食挙動の処置に適している。他の分野の用
途は片頭痛、睡眠障害及びニューロパシーの処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬として適している。
【００１６】活性化合物はさらに免疫系の障害、特にＴ
−リンパ球増殖の処置に、ならびに特に子宮、膀胱及び
気管支の平滑筋系に影響を与えるために、ならびにそれ
に伴う疾患、例えば喘息及び尿失禁の処置に、ならびに
高血圧、不整脈、狭心症及び糖尿病の処置に適してい
る。
−リンパ球増殖の処置に、ならびに特に子宮、膀胱及び
気管支の平滑筋系に影響を与えるために、ならびにそれ
に伴う疾患、例えば喘息及び尿失禁の処置に、ならびに
高血圧、不整脈、狭心症及び糖尿病の処置に適してい
る。
【００１７】本発明は、Ａ、Ｄ、Ｒ1〜Ｒ3が明記された
意味を有する一般式（Ｉ）の新規な物質にも関するが、
以下の化合物は除かれる：６−アミノ−５−シアノ−２
−メチル−４−フェニル−ニコチン酸エチル、６−アミ
ノ−４−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メ
チル−ニコチン酸エチル、６−アミノ−５−シアノ−２
−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−ニコチン酸
エチル、６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−
（４−ニトロフェニル）−ニコチン酸エチル。
意味を有する一般式（Ｉ）の新規な物質にも関するが、
以下の化合物は除かれる：６−アミノ−５−シアノ−２
−メチル−４−フェニル−ニコチン酸エチル、６−アミ
ノ−４−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メ
チル−ニコチン酸エチル、６−アミノ−５−シアノ−２
−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−ニコチン酸
エチル、６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−
（４−ニトロフェニル）−ニコチン酸エチル。
【００１８】本発明は好ましくは、置換基が以下の表に
明記されている意味を有する一般式（Ｉａ）
明記されている意味を有する一般式（Ｉａ）
【００１９】
【化４】
【００２０】の新規な化合物及びそれらの塩に関する。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】一般式（Ｉ）の新規な化合物は、一般式
（ＩＩ）
（ＩＩ）
【００２４】
【化５】
【００２５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1〜Ｒ3は明記されてい
る意味を有し、Ｒ4は上記のＲ1及びＲ1’の意味を有す
るが水素を示さない］のジヒドロピリジンを不活性溶媒
中で典型的な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを用い
て酸化し、場合により生成物を有機溶媒中で及び塩基の
存在下にアルキル化又はアシル化し、場合によりエステ
ルを加水分解することにより製造される。
る意味を有し、Ｒ4は上記のＲ1及びＲ1’の意味を有す
るが水素を示さない］のジヒドロピリジンを不活性溶媒
中で典型的な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを用い
て酸化し、場合により生成物を有機溶媒中で及び塩基の
存在下にアルキル化又はアシル化し、場合によりエステ
ルを加水分解することにより製造される。
【００２６】本発明の方法は例えば以下の反応式により
例示することができる：
例示することができる：
【００２７】
【化６】
【００２８】この場合に適した溶媒は反応条件下で変化
しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好ま
しくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル又は
アミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメ
チルアミド、あるいは酢酸又はハロゲン化炭化水素類、
例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、あるいは炭化水
素類、例えばベンゼン又はトルエンが含まれる。上記の
溶媒の混合物を用いることもできる。メチレンクロリド
が特に好ましい。
しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好ま
しくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル又は
アミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメ
チルアミド、あるいは酢酸又はハロゲン化炭化水素類、
例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、あるいは炭化水
素類、例えばベンゼン又はトルエンが含まれる。上記の
溶媒の混合物を用いることもできる。メチレンクロリド
が特に好ましい。
【００２９】酸化のための適した溶媒は反応条件下で変
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好
ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル又は
アミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメ
チルホルムアミド、あるいは酢酸又はハロゲン化炭化水
素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、あるいは炭
化水素類、例えばベンゼン又はトルエンが含まれる。上
記の溶媒の混合物を用いることもできる。メチレンクロ
リドが好ましい。
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好
ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル又は
アミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメ
チルホルムアミド、あるいは酢酸又はハロゲン化炭化水
素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、あるいは炭
化水素類、例えばベンゼン又はトルエンが含まれる。上
記の溶媒の混合物を用いることもできる。メチレンクロ
リドが好ましい。
【００３０】適した酸化剤は一般に２，３−ジクロロ−
４，５−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン及び誘導体、ピリ
ジニウムジクロメート、臭素元素、ヨウ素元素及び二酸
化マンガンである。二酸化マンガンが好ましい。
４，５−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン及び誘導体、ピリ
ジニウムジクロメート、臭素元素、ヨウ素元素及び二酸
化マンガンである。二酸化マンガンが好ましい。
【００３１】酸化剤は一般に一般式（ＩＩ）の化合物の
１モルに対して１モル〜２０モル、好ましくは１モル〜
５モルの量で用いられる。
１モルに対して１モル〜２０モル、好ましくは１モル〜
５モルの量で用いられる。
【００３２】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に室温において行われる。
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に室温において行われる。
【００３３】反応は常圧において行うことができるが、
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）において行う
こともできる。一般に反応は常圧において行われる。
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）において行う
こともできる。一般に反応は常圧において行われる。
【００３４】アルキル化に適した溶媒も反応条件下で変
化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくは
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ある
いは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいは
ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが
含まれる。上記の溶媒の混合物も用いることができる。
ジメチルホルムアミドが好ましい。
化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくは
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ある
いは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいは
ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが
含まれる。上記の溶媒の混合物も用いることができる。
ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３５】適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物
類又はアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいは
Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。水素化ナトリウムが好ましい。
類又はアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいは
Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。水素化ナトリウムが好ましい。
【００３６】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に室温において行われる。
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に室温において行われる。
【００３７】アルキル化は上記の溶媒中で、０℃〜＋１
５０℃の温度、好ましくは室温から＋１００℃までの温
度において行われる。
５０℃の温度、好ましくは室温から＋１００℃までの温
度において行われる。
【００３８】反応は常圧において行うことができるが、
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）においても行
うことができる。一般に反応は常圧において行われる。
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）においても行
うことができる。一般に反応は常圧において行われる。
【００３９】塩基は一般にそれぞれアルキル化される化
合物の１モルに対して１モル〜５モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いられる。
合物の１モルに対して１モル〜５モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いられる。
【００４０】アシル化の場合に適した塩基は無機又は有
機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、
アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カル
シウム、あるいは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ1−
Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルアミンあるいはヘ
テロ環式化合物、例えばピリジン、メチルピペリジン、
ピペリジン又はモルホリンが含まれる。トリエチルアミ
ンが特に好ましい。
機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、
アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カル
シウム、あるいは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ1−
Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルアミンあるいはヘ
テロ環式化合物、例えばピリジン、メチルピペリジン、
ピペリジン又はモルホリンが含まれる。トリエチルアミ
ンが特に好ましい。
【００４１】アシル化に適した溶媒は同様に反応条件下
で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好まし
くはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメ
タンが含まれる。上記の溶媒の混合物も用いることがで
き、各アシル化剤を溶媒として用いることもできる。酢
酸無水物及びピリジンが好ましい。
で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好まし
くはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメ
タンが含まれる。上記の溶媒の混合物も用いることがで
き、各アシル化剤を溶媒として用いることもできる。酢
酸無水物及びピリジンが好ましい。
【００４２】アシル化は一般に０℃〜＋１２０℃、好ま
しくは＋３０℃〜＋９０℃の温度範囲で、及び常圧にお
いて進行する。
しくは＋３０℃〜＋９０℃の温度範囲で、及び常圧にお
いて進行する。
【００４３】カルボン酸エステルの加水分解は通常の方
法に従い、エステルを不活性溶媒中において通常の塩基
で処理することにより行われる。
法に従い、エステルを不活性溶媒中において通常の塩基
で処理することにより行われる。
【００４４】加水分解に適した塩基は通常の無機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
あるいは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
あるいは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。
【００４５】加水分解に適した溶媒は水又は加水分解で
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノール
又はイソプロパノールなどのアルコール類の使用が特に
好ましい。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノール
又はイソプロパノールなどのアルコール類の使用が特に
好ましい。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００４６】加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
【００４７】一般に加水分解は常圧において行われる。
しかし低圧又は高圧（例えば０．５〜５バール）におい
て行うこともできる。
しかし低圧又は高圧（例えば０．５〜５バール）におい
て行うこともできる。
【００４８】エナンチオマー的に純粋な形態は、例えば
Ｒ1／Ｒ1’が光学活性エステル基を示す一般式（Ｉ）及
び（Ｉａ）の化合物のジアステレオマー混合物を通常の
方法に従って分離し、次いで直接エステル交換するか、
あるいは最初にキラルカルボン酸を製造し、次いでエス
テル化によりエナンチオマー的に純粋な化合物を製造す
ることにより得られる。
Ｒ1／Ｒ1’が光学活性エステル基を示す一般式（Ｉ）及
び（Ｉａ）の化合物のジアステレオマー混合物を通常の
方法に従って分離し、次いで直接エステル交換するか、
あるいは最初にキラルカルボン酸を製造し、次いでエス
テル化によりエナンチオマー的に純粋な化合物を製造す
ることにより得られる。
【００４９】ジアステレオマーは一般に分別結晶化によ
り、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
（ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔ
ｉｏｎ）により分離される。いずれが最適の方法である
かは場合に応じて決定されなければならず、ある場合に
は各方法の組み合わせを用いるのも良い。結晶化又は向
流分配による、あるいは両方法の組み合わせによる分離
が特に適している。
り、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
（ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔ
ｉｏｎ）により分離される。いずれが最適の方法である
かは場合に応じて決定されなければならず、ある場合に
は各方法の組み合わせを用いるのも良い。結晶化又は向
流分配による、あるいは両方法の組み合わせによる分離
が特に適している。
【００５０】エナンチオマー的に純粋な化合物は、ラセ
ミエステルのキラル相上のクロマトグラフィーによって
も得ることができる。
ミエステルのキラル相上のクロマトグラフィーによって
も得ることができる。
【００５１】一般式（ＩＩ）の化合物は例えば一般式
（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
【００５２】
【化７】
【００５３】［式中、Ｅ及びＲ4は上記に明記されてい
る意味を有する］の化合物を一般式（ＩＶ）
る意味を有する］の化合物を一般式（ＩＶ）
【００５４】
【化８】
【００５５】［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＤは上記に明記され
ている意味を有する］の化合物と、上記の有機溶媒の１
つにおいて、好ましくはエタノール中において、及び場
合により塩基の存在下で反応させることにより製造する
ことができる。
ている意味を有する］の化合物と、上記の有機溶媒の１
つにおいて、好ましくはエタノール中において、及び場
合により塩基の存在下で反応させることにより製造する
ことができる。
【００５６】適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物
類又はアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいは
Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン、水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドが好ましい。
類又はアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいは
Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン、水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドが好ましい。
【００５７】塩基は一般に一般式（ＩＩＩ）の化合物の
１モルに対して１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２
モルの量で用いられる。
１モルに対して１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２
モルの量で用いられる。
【００５８】反応は常圧において行うことができるが、
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）においても行
うことができる。一般に反応は常圧で行われる。
高圧又は低圧（例えば０．５〜３バール）においても行
うことができる。一般に反応は常圧で行われる。
【００５９】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点において行
われる。
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点において行
われる。
【００６０】一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は
既知であるか、又は通常の方法により製造することがで
きる。
既知であるか、又は通常の方法により製造することがで
きる。
【００６１】Ｃ６−ＢＵ１−神経膠腫細胞からの86ルビ
ジウム流出 実験は、わずかに変更したＴａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９４，２７９−２８４（１９
８８））により記載の方法に従って行った。このために
ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞培養物を用いる。イ
オノマイシンによって起こされた基礎流出を越える流出
の増加をデータから算出し、１００％と設定する。試験
物質の存在下における刺激はこの値に関する。
ジウム流出 実験は、わずかに変更したＴａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９４，２７９−２８４（１９
８８））により記載の方法に従って行った。このために
ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞培養物を用いる。イ
オノマイシンによって起こされた基礎流出を越える流出
の増加をデータから算出し、１００％と設定する。試験
物質の存在下における刺激はこの値に関する。
【００６２】本発明は不活性、無毒性な製薬学的に適し
た助剤及び賦形剤の他に１種又はそれ以上の一般式
（Ｉ）／（Ｉａ）の化合物を含むか、あるいは１種又は
それ以上の式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物から成る製
薬学的調剤、ならびにこれらの調剤の製造法にも関す
る。
た助剤及び賦形剤の他に１種又はそれ以上の一般式
（Ｉ）／（Ｉａ）の化合物を含むか、あるいは１種又は
それ以上の式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物から成る製
薬学的調剤、ならびにこれらの調剤の製造法にも関す
る。
【００６３】式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物はこれら
の調剤中で、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好
ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければな
らない。
の調剤中で、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好
ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければな
らない。
【００６４】製薬学的調剤は、式（Ｉ）／（Ｉａ）の活
性化合物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことが
できる。
性化合物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことが
できる。
【００６５】上記の製薬学的調剤は既知の方法により、
例えば助剤又は賦形剤物質を用いて通常のやり方で製造
することができる。
例えば助剤又は賦形剤物質を用いて通常のやり方で製造
することができる。
【００６６】一般に所望の結果を得るために、式（Ｉ）
／（Ｉａ）の活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当た
り約０．０１〜約１００ｍｇの合計量、好ましくは約１
ｍｇ〜５０ｍｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形
態で投与するのが有利であることがわかった。
／（Ｉａ）の活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当た
り約０．０１〜約１００ｍｇの合計量、好ましくは約１
ｍｇ〜５０ｍｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形
態で投与するのが有利であることがわかった。
【００６７】しかしいくつかの場合には、主に処置され
る患者の種及び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の
性質及び重度、調剤及び投与の性質、ならびに投与が行
われる時間又は間隔に依存して上記の量から変動される
のが有利であり得る。
る患者の種及び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の
性質及び重度、調剤及び投与の性質、ならびに投与が行
われる時間又は間隔に依存して上記の量から変動される
のが有利であり得る。
【００６８】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ６−アミノ−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−５−ニ
トロニコチン酸メチル
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−５−ニ
トロニコチン酸メチル
【００６９】
【化９】
【００７０】１５．３ｇ（５０ミリモル）の（３−クロ
ロ−４−トリフルオロメチルベンジリデン）アセト酢酸
メチル及び５．２ｇ（５０ミリモル）の２−ニトロ−
１，１−エタンジアミン（Ｒ．Ｔｒｏｓｃｈｕｅｔｚ．
Ａ．Ｌｕｅｃｋｅｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉ
ｎｈｅｉｍ）３２４，７３−７７（１９９１）に従って
製造）を８０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、混合物を１２時
間還流下に保つ。冷却後、得られる固体を吸引濾過し、
ＥｔＯＨで洗浄する。１３．０ｇ（理論値の６６％）の
標題化合物が得られる。
ロ−４−トリフルオロメチルベンジリデン）アセト酢酸
メチル及び５．２ｇ（５０ミリモル）の２−ニトロ−
１，１−エタンジアミン（Ｒ．Ｔｒｏｓｃｈｕｅｔｚ．
Ａ．Ｌｕｅｃｋｅｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉ
ｎｈｅｉｍ）３２４，７３−７７（１９９１）に従って
製造）を８０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、混合物を１２時
間還流下に保つ。冷却後、得られる固体を吸引濾過し、
ＥｔＯＨで洗浄する。１３．０ｇ（理論値の６６％）の
標題化合物が得られる。
【００７１】融点：２５０℃実施例ＩＩ ６−アセチルアミノ−４−（３−クロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル
−５−ニトロニコチン酸メチル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル
−５−ニトロニコチン酸メチル
【００７２】
【化１０】
【００７３】４．０ｇ（１２．０ミリモル）の実施例Ｉ
からの化合物を４０ｍｌの酢酸無水物に溶解し、１２時
間還流下で加熱する。次いで酢酸無水物を減圧下で蒸留
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3
飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより精製する（トルエン／ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒ
ＯＨ １００＋１０＋１）。濃縮溶離液をＥｔＯＨから
再結晶する。０．５ｇ（理論値の１１％）の標題化合物
が得られる。
からの化合物を４０ｍｌの酢酸無水物に溶解し、１２時
間還流下で加熱する。次いで酢酸無水物を減圧下で蒸留
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3
飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより精製する（トルエン／ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒ
ＯＨ １００＋１０＋１）。濃縮溶離液をＥｔＯＨから
再結晶する。０．５ｇ（理論値の１１％）の標題化合物
が得られる。
【００７４】融点：１５２℃実施例ＩＩＩ ６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−（トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチル
【００７５】
【化１１】
【００７６】１３．６ｇ（５０ミリモル）の２−アセチ
ル−（４−トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチル、
７．４５ｇ（５０ミリモル）のエチルシアノアセトイミ
デートヒドロクロリド及び１５ｇ（１９０ミリモル）の
酢酸アンモニウムを１００ｍｌのＭｅＯＨ中で１時間加
熱還流する。濃縮後、残留物を水及びＡｃＯＥｔの間に
分配する。有機相をＮａＨＣＯ3希水溶液で２回、及び
水で１回洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で濃縮
する。残留物（１８．４ｇ）をＭｅＯＨから結晶化する
と６．３ｇ（理論値の３７％）の無色の結晶が得られ
る。
ル−（４−トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチル、
７．４５ｇ（５０ミリモル）のエチルシアノアセトイミ
デートヒドロクロリド及び１５ｇ（１９０ミリモル）の
酢酸アンモニウムを１００ｍｌのＭｅＯＨ中で１時間加
熱還流する。濃縮後、残留物を水及びＡｃＯＥｔの間に
分配する。有機相をＮａＨＣＯ3希水溶液で２回、及び
水で１回洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で濃縮
する。残留物（１８．４ｇ）をＭｅＯＨから結晶化する
と６．３ｇ（理論値の３７％）の無色の結晶が得られ
る。
【００７７】融点：２１０〜４℃実施例ＩＶ ６−アセトアミド−５−シアノ−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
ロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
【００７８】
【化１２】
【００７９】６．７ｇ（２０ミリモル）の６−アミノ−
５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チル（実施例ＩＩＩと類似の方法で製造）及び３３．５
ｍｌ（３５０ミリモル）の酢酸無水物を３０分間加熱還
流する。次いで過剰の酢酸無水物を２５℃で撹拌しなが
らＭｅＯＨを加えることにより反応させ、酢酸メチルを
得る。反応溶液を真空中で蒸発させ、真空中でトルエン
を用いて２回ストリッピングを行なう（ｓｔｒｉｐｐｅ
ｄ ｏｆｆ）。次いで残留物を５０ｍｌのトルエンと共
に煮沸する。析出する結晶を濾過し、トルエンで洗浄す
る。
５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チル（実施例ＩＩＩと類似の方法で製造）及び３３．５
ｍｌ（３５０ミリモル）の酢酸無水物を３０分間加熱還
流する。次いで過剰の酢酸無水物を２５℃で撹拌しなが
らＭｅＯＨを加えることにより反応させ、酢酸メチルを
得る。反応溶液を真空中で蒸発させ、真空中でトルエン
を用いて２回ストリッピングを行なう（ｓｔｒｉｐｐｅ
ｄ ｏｆｆ）。次いで残留物を５０ｍｌのトルエンと共
に煮沸する。析出する結晶を濾過し、トルエンで洗浄す
る。
【００８０】収量：３．６ｇ（理論値の５０％） 融点：２２４℃（分解）実施例Ｖ ５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−６−Ｎ−メチルアミノ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル
メチル−６−Ｎ−メチルアミノ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル
【００８１】
【化１３】
【００８２】２．８ｇ（１０ミリモル）の２−アセチル
−（２，３−ジクロロフェニル）酢酸メチル及び１．５
ｇ（１０ミリモル）のエチルシアノアセトイミデートヒ
ドロクロリドを５ｍｌの（濃度３３％）のエタノール性
メチルアミン溶液（４０ミリモル）で処理する。混合物
は４６℃に温まる。３０℃に冷却後、２．３ｍｌ（４０
ミリモル）の氷酢酸及び次いで２０ｍｌのＭｅＯＨを加
える。５時間加熱還流した後、反応溶液を氷水で処理
し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、それを減圧下で濃縮すると３．９ｇの非晶質残
留物が得られ、それをトルエン／ＡｃＯＥｔ（勾配）を
用いて１００ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かける。
−（２，３−ジクロロフェニル）酢酸メチル及び１．５
ｇ（１０ミリモル）のエチルシアノアセトイミデートヒ
ドロクロリドを５ｍｌの（濃度３３％）のエタノール性
メチルアミン溶液（４０ミリモル）で処理する。混合物
は４６℃に温まる。３０℃に冷却後、２．３ｍｌ（４０
ミリモル）の氷酢酸及び次いで２０ｍｌのＭｅＯＨを加
える。５時間加熱還流した後、反応溶液を氷水で処理
し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、それを減圧下で濃縮すると３．９ｇの非晶質残
留物が得られ、それをトルエン／ＡｃＯＥｔ（勾配）を
用いて１００ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かける。
【００８３】収量：０．５ｇ（理論値の１０％）の結晶 融点：２３４〜２３９℃製造実施例 実施例１ ６−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ニコチン酸メチル
フルオロメチルフェニル）ニコチン酸メチル
【００８４】
【化１４】
【００８５】２．０ｇ（５．６ミリモル）の６−アミノ
−２−メチル−５−ニトロ−４−（４−トリルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル（実施例Ｉ
と類似の方法で製造）を１００ｍｌのメチレンクロリド
に溶解し、１０．０ｇの二酸化マンガン（沈降、活性）
で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで
それをシリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、残
留物をメタノールから再結晶する。１．４ｇ（理論値の
７０％）の標題化合物が得られる。
−２−メチル−５−ニトロ−４−（４−トリルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル（実施例Ｉ
と類似の方法で製造）を１００ｍｌのメチレンクロリド
に溶解し、１０．０ｇの二酸化マンガン（沈降、活性）
で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで
それをシリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、残
留物をメタノールから再結晶する。１．４ｇ（理論値の
７０％）の標題化合物が得られる。
【００８６】融点：１８５〜１８６℃ 表１に挙げる化合物を実施例１の方法と同様にして製造
する：
する：
【００８７】
【表３】
【００８８】実施例１３ ６−Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ−２−メチル−５−ニト
ロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ニコチ
ン酸メチル
ロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ニコチ
ン酸メチル
【００８９】
【化１５】
【００９０】０．８ｇ（２．２５ミリモル）の実施例６
からの化合物を２０ｍｌの酢酸無水物に溶解し、終夜加
熱還流する。酢酸無水物を蒸留した後、結晶性残留物を
水で洗浄し、エタノールから再結晶する。２５０ｍｇ
（理論値の２８％）の標題化合物が得られる。
からの化合物を２０ｍｌの酢酸無水物に溶解し、終夜加
熱還流する。酢酸無水物を蒸留した後、結晶性残留物を
水で洗浄し、エタノールから再結晶する。２５０ｍｇ
（理論値の２８％）の標題化合物が得られる。
【００９１】融点：１１３℃実施例１４ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−
Ｎ−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチル
Ｎ−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチル
【００９２】
【化１６】
【００９３】０．７ｇ（２モル）の実施例４からの化合
物を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、７０ｍｇの（濃度
８０％）のＮａＨで処理する。室温で３時間撹拌した
後、混合物をＤＭＦ中のヨウ化メチルの１Ｍ溶液２．５
ｍｌで処理し、再度室温で１８時間撹拌する。濃縮及び
シリカゲルを通した濾過（ＡｃＯＥｔ：トルエン １＋
１０）の後、０．８ｇの粗生成物が得られ、それをカラ
ムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：トルエン １＋８
０）により精製する。６５ｍｇ（９％）が得られる。
物を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、７０ｍｇの（濃度
８０％）のＮａＨで処理する。室温で３時間撹拌した
後、混合物をＤＭＦ中のヨウ化メチルの１Ｍ溶液２．５
ｍｌで処理し、再度室温で１８時間撹拌する。濃縮及び
シリカゲルを通した濾過（ＡｃＯＥｔ：トルエン １＋
１０）の後、０．８ｇの粗生成物が得られ、それをカラ
ムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：トルエン １＋８
０）により精製する。６５ｍｇ（９％）が得られる。
【００９４】表２に挙げる化合物を実施例１４の方法と
同様にして製造する：
同様にして製造する：
【００９５】
【表４】
【００９６】実施例２０ ６−Ｎ−アセチルアミノ−４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−２−メチル−５−ニトロニコチン酸メチル
ニル）−２−メチル−５−ニトロニコチン酸メチル
【００９７】
【化１７】
【００９８】８００ｍｇ（２ミリモル）の６−Ｎ−アセ
チルアミノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２−メチル−５−ニトロニコチン酸メチ
ル（実施例ＩＩと類似の方法で製造）を８０ｍｌのメチ
レンクロリドに溶解し、５ｇのＭｎＯ2で処理する。混
合物を室温で３日間撹拌する。セライトを通した濾過及
びカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：トルエン
４＋１）の後、濃縮溶離液をトルエンから再結晶する。
３０２ｍｇ（理論値の３８％）の標題化合物が得られ
る。
チルアミノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２−メチル−５−ニトロニコチン酸メチ
ル（実施例ＩＩと類似の方法で製造）を８０ｍｌのメチ
レンクロリドに溶解し、５ｇのＭｎＯ2で処理する。混
合物を室温で３日間撹拌する。セライトを通した濾過及
びカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：トルエン
４＋１）の後、濃縮溶離液をトルエンから再結晶する。
３０２ｍｇ（理論値の３８％）の標題化合物が得られ
る。
【００９９】融点：１９５℃ 表３に挙げる化合物を実施例２０の方法と同様にして製
造する：
造する：
【０１００】
【表５】
【０１０１】実施例２３ ６−アミノ−５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−２−メチルニコチン酸メチル
ニル）−２−メチルニコチン酸メチル
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】１．０ｇ（３ミリモル）の６−アミノ−５
−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メ
チル−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル（実施例ＩＩ
Ｉと類似の方法で製造）及び２，６ｇ（３０ミリモル）
の二酸化マンガンを２０ｍｌのメチレンクロリド中で室
温において７０時間撹拌する。溶媒を真空中でストリッ
プオフし、残留物を酢酸エチルで処理し、シリカゲルを
通して濾過する。０．６ｇ（理論値の６０％）の標題化
合物が得られる（無色の結晶）。
−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メ
チル−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル（実施例ＩＩ
Ｉと類似の方法で製造）及び２，６ｇ（３０ミリモル）
の二酸化マンガンを２０ｍｌのメチレンクロリド中で室
温において７０時間撹拌する。溶媒を真空中でストリッ
プオフし、残留物を酢酸エチルで処理し、シリカゲルを
通して濾過する。０．６ｇ（理論値の６０％）の標題化
合物が得られる（無色の結晶）。
【０１０４】融点：２５１〜２５３℃実施例２４ ６−アミノ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）
−２−メチルニコチン酸メチル
−２−メチルニコチン酸メチル
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】標題化合物を実施例２０の方法と同様にし
て製造する。
て製造する。
【０１０７】Ｒf：０．１９（トルエン：ＡｃＯＣ2Ｈ5
３：１） 融点℃：２０２〜５ 収率：理論値の８０％ 表４に挙げる化合物を実施例２３及び２４の方法と同様
にして製造する：
３：１） 融点℃：２０２〜５ 収率：理論値の８０％ 表４に挙げる化合物を実施例２３及び２４の方法と同様
にして製造する：
【０１０８】
【表６】
【０１０９】実施例３０ ６−アセトアミド−５−シアノ−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
ロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
【０１１０】
【化２０】
【０１１１】実施例２３の製造法と同様にして４．３ｇ
（１１ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を１０．７
ｇ（１２０ミリモル）の二酸化マンガンを用いた酸化に
より反応させ、１．４ｇ（理論値の３４％）の標題化合
物を得る。
（１１ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を１０．７
ｇ（１２０ミリモル）の二酸化マンガンを用いた酸化に
より反応させ、１．４ｇ（理論値の３４％）の標題化合
物を得る。
【０１１２】融点：１６０〜２℃（酢酸エチル） 表５に挙げる化合物を実施例３０の方法と同様にして製
造する：
造する：
【０１１３】
【表７】
【０１１４】実施例３４ ５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−６−Ｎ−メチルアミノピリジン−３−カルボン
酸メチル
メチル−６−Ｎ−メチルアミノピリジン−３−カルボン
酸メチル
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】実施例２０の方法と同様にして３．５ｇ
（１０ミリモル）の実施例Ｖからの化合物を１０ｇ（１
１５ミリモル）の二酸化マンガンを用いた酸化により反
応させ、１．７ｇ（理論値の４９％）の標題化合物を得
る。
（１０ミリモル）の実施例Ｖからの化合物を１０ｇ（１
１５ミリモル）の二酸化マンガンを用いた酸化により反
応させ、１．７ｇ（理論値の４９％）の標題化合物を得
る。
【０１１７】表６に挙げる化合物を実施例３４の方法と
同様にして製造する：
同様にして製造する：
【０１１８】
【表８】
【０１１９】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【０１２０】１．治療的用途のための一般式（Ｉ）
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の置換４−フェニル−
６−アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の置換４−フェニル−
６−アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
【０１２３】２．治療的用途のための、Ａがフェニル又
はナフチルを示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、
シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニル及びト
リフルオロメチルから成る群より選ばれる同一又は異な
る置換基により、あるいはそれぞれ炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ又はアルコキシによ
り最高３回置換されていることができ、Ｄはシアノ又は
ニトロを示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル又はアシルを示す上記１項に記載
の式（Ｉ）の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコチン
酸誘導体及びそれらの塩。
はナフチルを示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、
シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニル及びト
リフルオロメチルから成る群より選ばれる同一又は異な
る置換基により、あるいはそれぞれ炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ又はアルコキシによ
り最高３回置換されていることができ、Ｄはシアノ又は
ニトロを示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル又はアシルを示す上記１項に記載
の式（Ｉ）の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコチン
酸誘導体及びそれらの塩。
【０１２４】３．治療的用途のための、Ａがフェニルを
示し、それは場合によりニトロ、シアノ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、フェニル、トリフルオロメチル、メ
トキシ及びメチルチオから成る群より選ばれる同一又は
異なる置換基により最高２回置換されていることがで
き、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水素又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ炭素数が
最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示す上記１項に記載の式（Ｉ）の４−フェニル−６−ア
ミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
示し、それは場合によりニトロ、シアノ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、フェニル、トリフルオロメチル、メ
トキシ及びメチルチオから成る群より選ばれる同一又は
異なる置換基により最高２回置換されていることがで
き、Ｄはシアノ又はニトロを示し、Ｒ1は水素又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ炭素数が
最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示す上記１項に記載の式（Ｉ）の４−フェニル−６−ア
ミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
【０１２５】４．上記１〜３項に記載の４−フェニル−
６−アミノ−ニコチン酸誘導体の少なくとも１種及び通
常の調製助剤を含む薬剤。
６−アミノ−ニコチン酸誘導体の少なくとも１種及び通
常の調製助剤を含む薬剤。
【０１２６】５．脳疾患の処置のための上記４項に記載
の薬剤。
の薬剤。
【０１２７】６．６−アミノ−５−シアノ−２−メチル
−４−フェニル−ニコチン酸エチル、６−アミノ−４−
（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メチル−ニ
コチン酸エチル、６−アミノ−５−シアノ−２−メチル
−４−（４−メトキシフェニル）−ニコチン酸エチル及
び６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−（４−ニ
トロフェニル）−ニコチン酸エチルを除く一般式（Ｉ）
−４−フェニル−ニコチン酸エチル、６−アミノ−４−
（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メチル−ニ
コチン酸エチル、６−アミノ−５−シアノ−２−メチル
−４−（４−メトキシフェニル）−ニコチン酸エチル及
び６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−（４−ニ
トロフェニル）−ニコチン酸エチルを除く一般式（Ｉ）
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の４−フェニル−６−
アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりニト
ロ、シアノ、フェニル、ハロゲン及びトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれる同一又は異なる置換基によ
り、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルチオもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができ、Ｄはシアノ又はニトロを
示し、Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり
水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアシルを示す］の４−フェニル−６−
アミノ−ニコチン酸誘導体及びそれらの塩。
【０１３０】７．一般式（ＩＩ）
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1〜Ｒ3は明記されてい
る意味を有し、Ｒ4は上記に明記されているＲ1の意味を
有するが水素を示さない］のジヒドロピリジンを不活性
溶媒中で典型的な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを
用いて酸化し、場合により生成物を有機溶媒中で及び塩
基の存在下にアルキル化又はアシル化し、場合によりエ
ステルを加水分解することを特徴とする上記６項に記載
の４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の製造
法。
る意味を有し、Ｒ4は上記に明記されているＲ1の意味を
有するが水素を示さない］のジヒドロピリジンを不活性
溶媒中で典型的な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを
用いて酸化し、場合により生成物を有機溶媒中で及び塩
基の存在下にアルキル化又はアシル化し、場合によりエ
ステルを加水分解することを特徴とする上記６項に記載
の４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の製造
法。
【０１３３】８．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載の４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の利
用。
載の４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の利
用。
【０１３４】９．脳疾患の処置のための薬剤の製造のた
めの上記１〜３項に記載の４−フェニル−６−アミノ−
ニコチン酸誘導体の利用。
めの上記１〜３項に記載の４−フェニル−６−アミノ−
ニコチン酸誘導体の利用。
フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ゲオルク・ハイネ ドイツ47800クレーフエルト・アムヘツケ ルホフ14 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・ド・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36
Claims (2)
- 【請求項１】 治療的用途のための一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジルを示し、
そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、フェニル、
ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より選ばれ
る同一又は異なる置換基により、あるいはそれぞれ炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオもし
くはアルコキシにより最高３回置換されていることがで
き、 Ｄはシアノ又はニトロを示し、 Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示す］の置換４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘
導体及びそれらの塩。 - 【請求項２】 ６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−
４−フェニル−ニコチン酸エチル、６−アミノ−４−
（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メチル−ニ
コチン酸エチル、６−アミノ−５−シアノ−２−メチル
−４−（４−メトキシフェニル）−ニコチン酸エチル及
び６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−（４−ニ
トロフェニル）−ニコチン酸エチルを除く一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、 Ａは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジルを示し、
そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、フェニル、
ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より選ばれ
る同一又は異なる置換基により、あるいはそれぞれ炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオもし
くはアルコキシにより最高３回置換されていることがで
き、 Ｄはシアノ又はニトロを示し、 Ｒ1は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアシルを
示す］の４−フェニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体
及びそれらの塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430638A DE4430638A1 (de) | 1994-08-29 | 1994-08-29 | Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel |
| DE4430638.5 | 1994-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=6526833
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7237915A Pending JPH0867670A (ja) | 1994-08-29 | 1995-08-24 | 置換４−フエニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の薬剤としての利用 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531592A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カリウムイオンチャンネル開口薬としての新規なピリジン誘導体 |
Families Citing this family (20)
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