CZ219895A3 - The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments - Google Patents

The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ219895A3
CZ219895A3 CZ952198A CZ219895A CZ219895A3 CZ 219895 A3 CZ219895 A3 CZ 219895A3 CZ 952198 A CZ952198 A CZ 952198A CZ 219895 A CZ219895 A CZ 219895A CZ 219895 A3 CZ219895 A3 CZ 219895A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
cyano
amino
carbon atoms
nicotinic acid
Prior art date
Application number
CZ952198A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Siegfried Dr Goldmann
Hans Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Henning Dr Sommermeyer
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ219895A3 publication Critical patent/CZ219895A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití částečně známých substituovaných derivátů kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové jako léčiv, nových účinných látek, způsobu jejich výroby a jejich použití jako kalium-kanál-modulátorů, obzvláště pro ošetření centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Z publikací (Collect. Czech. Chem. Commun. 56 (10), .2175 - 2182, 1991 a Khim. Geterotsikl. Soedin, (11), 1504 1508, 1984) jsou známé něktreré deriváty kyseliny 4-fenyl-3-pyridin-karboxylové, přičemž zde není popsán žádný farmakologický účinek.
Podstata vynálezu '> Nyní bylo zjištěno, že substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové obecného vzorce I
ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou al-. kýlovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
D značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu .a jejich soli
mají překvapivě účinek na kalium-kanály veliké a jsou tím vhodné pro použití jako léčiva, obzvláště jako prostředky pro ošetření cerebrálních onemocnění srpkovité anemie.
Výhodné.soli jsou fyziologicky neškodné soli. Toto jsou všeobecně soli sloučenin podle předloženého vynálezu s-anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné -jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina ' i jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve šteřeóišOměrňích: formáchkteré se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i dměsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozděčhbt na sfereorisomemě j-ednottié součásti .
Výhodné j sou pro ošetření cerebrálních onemocnění sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém ........
A značí fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které
-jsou popřipádě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, .bromu .nebo. j.odu,.. .tri f.luormethy lov.ou skupinou, fenylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthio nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R^ a RJ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
D značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou pro ošetření cerebrálních onemocnění sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methylthioskupinou nebo methoxyskupinou,
Řl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
3 „
R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo -.«· přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou
- skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
D značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kanálmodulátory se selektivitou pro na vápníku závislé kaliové kanály' velké vodivosti ’ (BK(Ca)-kanály) 7 obzvláště -=----v centrálníin neryoyém systému. . ________ t
Na základě svých farmakologických vlastností se mohou látky podle předloženého vynálezu použít pro výrobu léčiv '‘^pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz (MID) , primárně degenerativní demence (PDD) , presenilní a senilní demence typu Alzheimerscherovy choroby, HlV-demence a jiné formy demence) , Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická laterálsklěřošá/ j akož' i skiérosa . inultiplěx
........Dále'jsou uvedené'účinné ’ látky vhodné“ pro ošetření - poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI) .
Jsou vhodné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice, lebečních-mozkových traumat a subarachnoidálního krvácení.
Dále jsou cenné pro aplikaci při depresích a psychosách, například schisofrenii. Kromě toho jsou vhodné pro aplikaci při poruchách.neuroendokrinních sekrecí, jakož i neurotransmittersekrecích a s tím spojených zdravotních poruchách, jako jsou mánie, alkoholismus, drogová závislost, ňáruživost nebo chóřóBňý'přístup k 'jídlu. Dalšími možnostmi' aplikace je ošetření migrén, poruch spánku a neuropatií.
Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti boslestem.
Účinné látky jsou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště prolifeřače T-lýmfocytů. a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře a bronchiálňího traktu a pro ošetření s tím spojených onemocnění, jako je například astma, urinární inkontinence a pro ošetření arytmie, angíny a diabetes.
— -- Předmětem--předloženého- vynálezu-j sou také -nové látky ------6 obecného vzorce I ,
9 3 ve kterém mají A, D, R , R a R výše uvedený význam, s výjimkou následujících sloučenin :
‘Ethylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-methyl-4-fenyl-niko tinové, ethylesteru kyseliny 6-amino-4-(4-chlorfenyl)-5-kyano-2-methyl-nikotinové, ethylesteru kyseliny 6-araino-5-kyano-2-methyl-4-(4-methoxy fenyl)-nikotinové a ethylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-methyl-4-(4-nitrofe nyl)-nikotinové.
*' Vynález se týká výhodně nových sloučenin obecného vzorce la
a jejich solí, přičemž významy substituentů jsou uvedeny v následující tabulce :
X, Y R2 R3 D
4-CF3, Η H H no.
2-C1, 3-CI H H no.
Η, H H H NO,
3-Cl, 4-CF3 H H no2
3-NO,, H H H NO,
2-CF3, H H H no2
•3-C1..H...... . H . . .. - . H. „ . ... .. no2 ...
2-C1, 3-Cl H H no2
2-C1, 3-Cl H H no2
4-OCH3, H H H NO,
4-CN, H H H no2
3-C1, H H H no2
2-CF-, 3-H CO-CH3 co-ch3 no2
2-C1, 3-Cl ch3 H no2
Η,.Η... ch3 H no2
3-Cl, 4-CF3 ch3 H no2
4-CF-, H ch3 H no2
3-NO2, H ch3 H no2
2-CF3, H . CH3 . H no2
2-cr, 3-Cl ' CO-CH3 H- - --· no2
Η, H -co-ch3 H no2
2-CF3, 3-H -co-ch3 H no2
'2-0', 3-0 · --H..... ·-- — H------- ...... ,GN.
3-Ν0,, H H H CN
X, Y R2 R3 D
Η, H H H CN
2-CF3, H H H CN
4-Cl, H H H CN
2-CF3, H H H CN
4-C6H5j H H H CN
2-CI, 3-C1 -coch3 H CN
3-NO2, H -coch3 H CN
2-CF3j H -coch3 H CN
4-CF3, H -coch3 H CN
2-CI, 3-C1 ch3 H CN
3-NO2> H ch3 H CN
2-CF3, H ch3 H CN
4-Cl, H ch3 H CN
4-CF3, H ch3 H CN
Η, H ch3 H CN
Nové sloučeniny obecného vzorce I se ďihydropyridiny obecného vzorce I-I se vyrobí tak, že r2r3n
H.
(Π) ve kterém mají A, D, R1, R2 a R3 výše uvedený význam a
R4 má význam uvedený pro R^ a R^ , ale neznačí vodíkový atom, oxidují v inertním rozpouštědle typickým oxidačním činidlem, ' 1 výhodně oxidem manganičitým, produkty se rovněž v organickém rozpouštědle a za přítomnosti base alkyluji nebo acyluji a popřípadě se estery hydrolysuj í7
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
CO ,CH_ NaH ' CH3J
co2ch3
DMF
HN N CH, .
CH, . _______ ..
Jako rozpouštědla jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, , tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést methylenchlorid.
Jako rozpouštědla pro oxidaci jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést methylenchlorid.
Jako je všeobecně vhodný 2,3-dichlor-4,5-dikyan-p-benzochinon a jeho deriváty, pyridiniumdichromát, elementární brom a jod a oxid manganičitý. Výhodný je oxid manganičitý.
Oxidační činidla se všeobecně používají v množství 1 mol až 20 mol, výhodně 1 mol až 5 mol , vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce II .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně 20 °C až 100 °C , obzvláště při teplotě místnosti.
Způsoby se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa), výhodně -se- pracuje .za normálního .tlaku............
Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou rovněž vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxantetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan; trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, triethylamin, pyridin, dímethylsulfoxid, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést dimethylformamid.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů,- jako je- například hydrid sodný, nebo . terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin a alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Obzvláště .výhodný je hydrid sodný.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě místnosti.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C .
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracoivat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Base se všeobecně používaj í v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vždy vztaženo na jeden mol alkylované sloučeniny.
Jako base pro acylaci jsou vhodné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů. alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo organické aminy, například trialkylaminny s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je triethylamin, dále heterocykly, j ako je pyr idin', methylpiperidin, piperidin ' nebo morfolin. Obzvláště výhodný je triethylamin.
Jako rozpouštědla pro acylaci jsou rovněž vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo Γ ropné frakce a dále ethylester kyseliny octové, triethyl- i amin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel nebo odpovídající acylační činidlo jako rozpouštědlo. Jako obzvláště výhodný je možno uvést acetanhydrid a pyridin.
Acylace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně při teplotě 30 °C až 90 °C a za normálního tlaku.
Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se provádí' pomocí obvyklých metod tak, že se ester zpracovává v inertních rozpouštědlech obvyklými basemi.
Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda nebo pro zmýdelnění obvyklá organická rozpouštědla. K xěmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butyl14 alkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně při teplotě 20 °C až 80 °C .
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracoivat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I a Ia ,
-ř » ve kterém R /R značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesterifikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomerně čisté sloučeniny.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo podle Craiga, popřípadě kombinace obou metod·. ------ - ·-- ..........—......... . ...
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografií racemických esterů na chirální fázi.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou vyrobit například tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III ' R4O2C
(III) ve kterém mají A a R4 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce IV rW _nh.
(IV)
D'
O *1 ve kterém mají R , R a D výše uvedený význam, v některém z výše uvedených organických rozpouštědel, výhodně v ezthylalkoholu, popřípadě za přítomnosti base.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Výhodný je piperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, hydrid sodný a terč.-butylát sodný.
Base se všeobecně používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 100 °C , obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracoivat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí obvyklých metod.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I/Ia , nebo z jedné nebo několika takovýchto účinných látek sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I/Ia jsou v těchto prostředcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek -obecného vzorce -I/Ia mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I/Ia V“ce1 kovem mrío^zstVí~ a*ši“ 0~0až'“ “ási/“lO0 “ íňg/kg“'; výhodně 7 asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika’jednotlivých dávek. -.......- *
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Hodnocení účinku se provádí pomocí následuj ícího testu :
^Rubidium-eflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se provádějí s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tas a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284, /1988/).
K tomu se používají krysí C6-BUl-gTioma-buňky.
Z dat se vypočte přes basální eflux ionomycinem vyvolané zvýšení efluxu a stanoví se jako 100 % . Stimulace za přítomnosti zkoušených látek se potom vztahuje na tuto hodnotu;
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 6-amino-4-(3-chlor-4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydro-2-methyl-5-nitronikotinové
Cl no2 nh2
15,3 g (50 mmol) methylesteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylbenzyliden)-acetoctové a 5,2 g (50 mmol)
2-nítro-1,1-ethendiaminu (výroba podle R. Troschůtz, A. Líickel, Arch. Pharm. /Veinheim/ 324, 73-77 /1991/) se rozpostí v 80 ml ethylalkoholu a ponechá se po dobu 12 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklá pevná látka odsaje a promyje se ethylalkoholem. Získá se takto 13,0 g (66 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 250 °C .
Příklad II
Methylester kyseliny 6-acetylamino-4-(3-chlor-4-trifluormet hylfenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-5-nitronikotinové
4,0 g (12,0 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 40 ml acetanhydridu a zahřívá se po dobu 12 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje acetanhydrid, získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomoci '' síranu horečnatého, zahustí se a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetát/isopropylalkohol 100 : 10 : 1) . Zahuštěný eluát se krystalisuje z ethylalkoholu, přičemž se získá 0,5 g (11 % teorie) v názvůůvěďěiié šlóůčěňihý.
T.t. : 152 °C .
Příklad III ^ethylester Jcyseliny 6-amino-5-kyano-2-methyl-4-(trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
13,6 g (50 mmol) methylesteru kyseliny 2-acetyl-(4-trifluormethyl)-fenyloctové , 7,45 g (50 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny kyanacetimidové a 15 g (190 mmol) octanu amonného se zahřívá ve 100 ml methylalkoholu po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po za.. huštění se získaný zbytek rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, vysuší se pomocí uhličitanu sodného a ve vakuu se zahustí. Po krystalisaci získaného zbytku (18,4 g) z methylalkoholu se získá
6,3 g (37 % teorie) bezbarvých krystalů.
T.t. : 210 - 214 °C .
Příklad IV
Methylester kyseliny 6-acetamido-5-kyano-4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové
6,7 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-4- (2,3-dichlorfenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-karboxylové (výroba podle příkladu III) a 33,5 ml (350 mmol) acetanhydridu se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Přebytečný acetanhydrid se potom nechá zreagovat přídavkem methylalkoholu při teplotě 25 °C na methylacetát. Reakční roztok se potom za vakua odpaří a dvakrát se ve vakuu odtáhne s toluenem. Získaný zbytek se potom provaří s 50 ml toluenu a vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se toluenem.
Výtěžek : 3,6 g (50 % teorie)
t.t. : 224 °C (rozklad).
Příklad V
Methylester kyseliny 5-kyano--4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-6-N-methylamino-l, 4-dihydropyridin-3-karboxylové
CH3 H
2,8 g ^(10 mmol) methy lest egu. kyseliny 2-acety.l-(2,3-dichlorfenyl)-octové a 1,5 g (10 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny kyanacetimidové se smísí s 5 mí 33% ethanolického roztoku methylaminu (40 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 46 °C a po ochlazení na teplotu 30. °C se přidá 2,3 ml (40 mmol) ledové kyseliny octové a po22 tom 20 ml methylalkoholu. Po pětihodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční roztok smísí s ledovou vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí síranu sodného a zahuštění za 'snížené hó tl áku še7zi Ška?^3~~9^gýHamorfnihó ž být Ku“/ který*' se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi toluenu' á ethylacetátu (gradient) ,............
Výtěžek : 0,5 g (10 % teorie) (krystaly) t.t. : 234 - 239 °C .
Výrobní příklady
Přikladl
Methylester kyseliny 6-amino-2-methyl-5-nitro-4-(4-trifluormethylfenyl)-nikotinové
2,0 g (5,6 mmol) methylesteru kyseliny 6-amino-2-methyl-5-nitró-4-(4-triflůořměthyl)-1,4-dihydronikotinové (výroba.podle příkladu I) se rozpustí ve 10Ó ml methylenchloridu a smísí se s 10,0 g oxidu manganičitého (srážený, aktivní) . Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a potom se vsázka filtruje přes silikagel (methylenchlorid) . Filtrát se zahustí a získaný zbytek se krystalisuje z methylalkoholu. Získá se takto g (70 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny,
T.t. : 185 - 186 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 :
Tabulka 1
Př. X Y výtěžek (% teor.) t.t. <°C)
2 H H 70 202-4
3 3-Cl 4-CF-j 33,5 210-2
4 2-Cl 3-C1 70 178-9
5 3-NO2 H 96 175-77
6 2-CF3 H 41 191
7 3-C1 4-C1 62 202-3
8 2-C1 3-C1 92 149-50 (-)-Enant
9 2-C1 3-C1 90 149-50 (+)-Enant.
10 4-OCH3 H 25 197
11 4-CN H 68 205-6
12 3-C1 2-CN 5 236-9
Příklad 13
Methylester kyseliny 6-N,N-diacetylamino-2-methyl-5-nitro-4- (2-trif luormethylfeny1) -nikotinové
0,8 g (2,25 mmol) sloučeniny z příkladu 6 se rozpustí ve 20 ml acetanhydridu a směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování acetanhydridu se krystalický zbytek promyje vodou a překrystalisuje sě ž ethylalkoholu. Získá se takto 250 mg (28 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 113 °C .
P ř i k 1 a d 14
Methylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-6-N-methylamino-5-nitronikotinové
0,7 g (2 mol) sloučeniny z příkladu 4 se rozpustí ve 20 ml vysušeného DMF a smísí se se 70 mg (80%) hydridu sodného. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs smísí se 2,5 ml 1 M roztoku methyljodi• du v dimethylformamidu a míchá se znovu po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění a filtraci přes šili’ kagel (ethylacetát/toluen 1 : 10) se získá 0,8 g surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografie (ethylacetát/toluen 1 : 80) . Získá se takto 65 mg produktu (9 % teorie).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 2 :
T.a bulka 2
Př. X Y výtěžek t.t. (°C)
(% teorie)
15 H H 20 123-4
16 3-Cl 4-CF3 70 148
17 4-CF3 H 56 137-8
18 3-NO2 H 23 196-7
19 2-CF3 H 20 110-1
Příklad 20
Methylester kyseliny 6-N-acetylamino-4-(2,3-dichlorfenyl)-
CO
I ch3
800 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny 6-N-acetylamino-4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-5-nitronokotinové (výroba podle příkladu II) se rozpustí v 80.ml methylenchloridu, smísí se s 5 g oxidu manganičitého a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci přes celíte a sloupcové chromatografii (ethylacetát/toluen 4:1) se zahuštěný eluát překrystalisuje z toluenu. Získá se takto 302 mg (38 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny:
T.t. : 195 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 20 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 :
Tabulka 3
Př. X Y výtěžek (% teorie) t.t. (°C)
21 H H 19 178-9
22 2-CF3 H 64 141-2
Příklad 23
Methylester kyseliny ó-amino-5-kyano-4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methylníkotinové
1,0 g (3 mmol) methylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-4-(2,3-dichlorfenyl)- 2-methyl-1,4-dihydronikotinové (výroba podle příkladu III) a 2,6 g (30 mmol) oxidu manganxčitého se ve 20 ml methylenchloridu míchá po dobu 70 hodin—při' tepTotě-místnosti“ Rozpouštědlo se-potom-ve-vakuu — odtáhne a získaný zbytek se smísí s ethylesterem kyseliny octové-a f iltruje-se přes silikagel: - Získá se takto - - 0,6 g- ----- (60 % teorie) v názvu uvedené slouzčeniny ve formě bezbarvých krystalů. -T.t. : 251 - 253 °C .
P ř i k 1 ad 24
Methylester kyseliny 6-amino-5-kyano-4-(3-nitrofenyl)-2-methylnikotinové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 20 .
Rj = 0,19 (toluen/ethylacetát 3 : 1) t.t. : 202 - 205 °C výtéžek : 80 % teorie.
Analogicky jako je popsáno v příkladech 23 a 24 vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 4 :
se
Tabulka 4
X
Př. X,Y výtěžek (% teorie) t.t. (PC)
25 Η, H 55 254-8
26 2-CF3, H 45 212
27 4-C1, H 65 231
28 4-CF3, H 85 201-5
29 4-C6H5> H 38 241-4
Příklad 30
Methylester kyseliny 6-acetamido-5-kyano-4-(2,3-dichlorfenyl) -2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové
ch3
Analogicky jako je popsáno v příkladě 23 se oxiduj
4,3 g (11 mmol) sloučeniny z příkladu IV pomocí 10,7 (120 mmol) oxidu manganičitého na 1,4 g (34 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. ; 160 - 162 ._(_ethy,lacetát-)-.Analogicky jako je popsáno v příkladě 30 še vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 5 ;
Tabulka 5
Př. X’ Y výtěžek (% teorie) -t.t. (?e-)- -
31 3-NO2, H 11 189-92
32 2-CF3, H 32 180-3
33 ,4-CF3> H 52' ‘ 139-42
Příklad 34
Methylester kyseliny 5-kyano-4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl- 6-N-methylamínopyridin-3-karboxylové
Analogicky jako je popsáno v příkladě 20 se oxiduje 3,5 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu V pomocí 10 g (115 mmol) oxidu manganičitého na 1,7 g (49 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 34 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 6 :
Tabulka 6
Př. X, Y výtěžek (% teorie) t.t. (°C)
WOýřT^ : -1θ,^ - 213--4
..36. . . ............. 2-CF3, H 64 128-31
37 4-C1, H 40 152-4
38 '4-CF3> H 30 175-9
39 Η, H 70 121-4
J7*

Claims (9)

1. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové obecného vzorce I (I) ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 6 uh1í kovými at omy, řA značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
2 3
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy ‘a . '
D značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu a jejich soli
pro terapeutické použití.
2. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové podle nároku 1 , obecného vzorce I ve kterém
A značí fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthio nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
O «3 , a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
D značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu a jejich soli pro terapeutické použití.
3. - Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotiňové podle nároku 1 .'obecného Vzoťcě I ve kterém *
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát
stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methy lthioskupinou nebo methoxyskupinou, r! značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
D značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu a jejich soli pro terapeutické použití.
4. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden derivát kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové podle nároků 1 až 3 , jakož i obvyklé farmaceutické pomocné prostředky.
5. Léčiva podle nároku 4 pro ošetření cerebrálních onemocnění.
t
6. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové obecného vzorce I (I) ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy
.. .——^.^.nebo—pyr.idyloYou..skupinu.,_.které.,_j.s.ou.,.p.opř.í.p.adě _____ třikrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
-R1.....značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, pj2-ag3 jsous-t;ejnén.eborůznéaznačí-vodí kovýatomnebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a +
l:
- Γη
D značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu a jejich soli, s výjimkou ethylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-methyl-4-fenyl-nikotinové, ethylesteru kyseliny 6-araino-4-(4-chlorfenyl)-5-kyano-2-methyl-nikotinové, ethylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-methyl-4-(4-methoxyfenyl)-nikotinové a ethylesteru kyseliny 6-amino-5~kyano-2-methyl-4-(4-nitrofenyl)-nikotinové.. ... - .... - .. . ..... . . ...
7. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se dihydropyridiny obecného vzorce II
H (Π) výše uvedený význam a o r! , ale neznačí vodíkový
1 2 ve kterém mají A, D, R , R a
R^ má význam uvedený výše p atom, oxidují v inertním rozpouštědle typickým oxidačním činidlem, výhodně oxidem manganičitým, produkty se rovněž v organickém rozpouštědle a za přítomnosti base alkyluji nebo acylují a popřípadě se estery hydrolysuji.
8. Použití derivátů kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv.
9. Použití derivátů kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotinové podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv pro ošetření cerebrálních onemocnění.
CZ952198A 1994-08-29 1995-08-28 The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments CZ219895A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430638A DE4430638A1 (de) 1994-08-29 1994-08-29 Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ219895A3 true CZ219895A3 (en) 1996-03-13

Family

ID=6526833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952198A CZ219895A3 (en) 1994-08-29 1995-08-28 The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670525A (cs)
EP (1) EP0705820A1 (cs)
JP (1) JPH0867670A (cs)
KR (1) KR960007565A (cs)
CN (1) CN1127114A (cs)
AU (1) AU697552B2 (cs)
CA (1) CA2156961A1 (cs)
CZ (1) CZ219895A3 (cs)
DE (1) DE4430638A1 (cs)
EE (1) EE9500059A (cs)
FI (1) FI954007A (cs)
HU (1) HUT74618A (cs)
IL (1) IL115072A (cs)
NO (1) NO308287B1 (cs)
NZ (1) NZ272851A (cs)
PL (1) PL310145A1 (cs)
RU (1) RU2154635C2 (cs)
SK (1) SK106595A3 (cs)
TW (1) TW419464B (cs)
ZA (1) ZA957187B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024830A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Method for diagnosing alzheimer's disease
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US9056832B2 (en) * 2010-09-17 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the users thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SK106595A3 (en) 1997-01-08
US5670525A (en) 1997-09-23
IL115072A (en) 1999-12-31
CN1127114A (zh) 1996-07-24
NO953367D0 (no) 1995-08-28
CA2156961A1 (en) 1996-03-01
HUT74618A (en) 1997-01-28
KR960007565A (ko) 1996-03-22
PL310145A1 (en) 1996-03-04
HU9502520D0 (en) 1995-10-30
NO953367L (no) 1996-03-01
EE9500059A (et) 1996-04-15
FI954007A0 (fi) 1995-08-25
TW419464B (en) 2001-01-21
RU2154635C2 (ru) 2000-08-20
AU3020595A (en) 1996-03-14
ZA957187B (en) 1996-04-17
AU697552B2 (en) 1998-10-08
NZ272851A (en) 1997-07-27
IL115072A0 (en) 1995-12-08
EP0705820A1 (de) 1996-04-10
FI954007A (fi) 1996-03-01
JPH0867670A (ja) 1996-03-12
DE4430638A1 (de) 1996-03-07
NO308287B1 (no) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
EP0088903B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US6194428B1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
SK158195A3 (en) Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5990121A (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments
EP0362632A2 (de) Basische 4-Aryl-DHP-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US4491582A (en) N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
US5652264A (en) Cyclohexadiene derivatives useful in the treatment of depression
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US5652251A (en) 6-amino-1,4-dihydropyridine compounds as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
US5658934A (en) Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic