SK106595A3 - Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use - Google Patents

Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use Download PDF

Info

Publication number
SK106595A3
SK106595A3 SK1065-95A SK106595A SK106595A3 SK 106595 A3 SK106595 A3 SK 106595A3 SK 106595 A SK106595 A SK 106595A SK 106595 A3 SK106595 A3 SK 106595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
phenyl
cyano
carbon atoms
nicotinic acid
Prior art date
Application number
SK1065-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Urbahns
Siegfried Goldmann
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Rudolf Schohe-Loop
Henning Sommermeyer
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Vry Jean-Marie-Viktor De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK106595A3 publication Critical patent/SK106595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia čiastočne známych substituovaných derivátov kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej ako liečiv, nových účinných látok, spôsobu ich výroby a ich použitia ako kálium-kanál-modulátorov, obzvlášť pre ošetrenie centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
Z publikácií (Collect. Czech. Chem. Commun. 56, (10), 2175
- 2182, 1991 a Khim. Geterotsikl. Soedin. (11), 1504 -Ϊ508,
1984) sú známe niektoré deriváty kyseliny 4-fenyl-3-pyridín-karboxylovej, pričom tu nie je popísaný žiadny farmakologický účinok.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že substituované deriváty kyseliny
4—fenyl—6—amino—nikotínovéj všeobecného vzorca I
v ktorom
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxyskupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami.
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka,
R2 a R3sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka a
D znamená nitroskupinu alebo kyanoskupinu a ich soli majú prekvapivo účinok na kálium-kanály veľké a sú preto vhodné pre použitie ako liečivá, obzvlášt ako prostriedky pre ošetrenie cerebrálnych ochorení kosáčikovitej anémie.
Výhodné soli sú fyziologicky neškodné soli. Toto sú všeobecne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako i zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdelit na stereoizomérne jednotné súčasti.
Pre ošetrenie cerebrálnych ochorení sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou,alkyltio alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6. atómami uhlíka,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 atómami uhlíka a
D znamená kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú pre ošetrenie cerebrálnych ochorení zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu, fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metyltioskupinou alebo metoxyskupinou,
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 atómami uhlíka a
D znamená kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ich soli.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú kanál-modulátory so selektivitou pre káliové kanály velkej vodivosti (Bk(Ca)-kanály), závislé na vápniku, obzvlášť v centrálnom nervovom systéme.
Na základe svojich farmakologických vlastností sa môžu látky podlá predloženého vynálezu použiť na výrobu liečiv na ošetrenie centrálne degeneratívnych ochorení, ako je napríklad výskyt demencie (Multiinfarktdemenz (MID), primárne degeneratívnej demencie (PDD), presenilnej a senilnej demencie typu Alzheimerovej choroby, HlV-demencie a inej formy demencie), Parkinsonovej choroby alebo, amyotrofická lateralsklerózy, ako i sklerózy multiplex.
Ďalej sú uvedené účinné látky vhodné na ošetrenie porúch výkonu mozgu v starobe, mozgovo organického psychosyndrómu (HOPS, Organic brain syndróm, OBS) a starobou spôsobených porúch pamäti (age associaťéd memory impairment, AAMI).
Sú vhodné pre profylaxiu a liečenie následkov porúch prekrvenia mozgu, ako sú mozgová ischémia, prípady mŕtvice, lébečno-mozgových traúm a subarachnoidálneho krvácania.
Ďalej sú cenné pre aplikáciu pri depresiách a psychózach, napríklad schizofrénii. Okrem toho sú vhodné pre aplikáciu pri poruchách neuroendokrinných sekréc-ií, ako i sekréciách neuroprevádzačov a s tým spojených zdravotných porúch ako sú mánie, alkoholizmus, drogová závislosť, náruživosť alebo chorobný prístup k jedlu. Ďalšími možnosťami aplikácie je ošetrenie migrén, porúch spánku a neuropatií. Okrem toho sú vhodné ako prostriedky proti bolestiam.
Účinné látky sú ďalej vhodné pre ošetrenie porúch imunitného systému, obzvlášť proliferácie T-lymfocytov a pre ovplyvnenie hladkého svalstva, obzvlášť maternice, močového mechúra a bronchiálneho traktu a pre ošetrenie s tým spojených ochorení, ako je napríklad astma, urinárna inkontinencia a pre ošetrenie arytmie, angíny a diabetes.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež nové látky všeobecného vzorca I.
v ktorom majú A, D, R1,R2a R3 vyššie uvedený význam, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:
Etylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-metyl-4-fenyl-nikotínovej, etylesteru kyseliny 6-amino-4-(4-chlórfenyl)-5-kyano-2-metylnikotínovej, etylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-metyl-4-(4-metoxyfenyl)nikotínovej a etylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)nikotínovej.
Vynález sa týka s výhodou nových zlúčenín všeobecného vzorca la
a ich solí, pričom významy substituentov sú uvedené v nasledujúcej tabuike:
X, Y R2 R3 D
4-CF3, H H H NO,
2-Cl. 3-Cl H H no.
H, H H H NO,
3-Cl, 4-CF3 H H NO,
3-N02, H H H NO,
2-CF3, H H H no2
3-Cl, H H H no2
2-Cl, 3-Cl H H no2
2-Cl, 3-Cl H H no2
4-OCH3> H H H no2
4-CN, H H H no2
3-Cl, H H H no2
2-CF3, 3-H co-ch3 co-ch3 no2
2-Cl, 3-Cl ch3 H no2
Η,Η ch3 H no2
3-Cl, 4-CF3 ch3 H no2
4-CF3, H ch3 H no2
3-NO2i H ch3 H no2
2-CF3, H ch3 H no2
2-Cl, 3-Cl co-ch3 H no2
H, H -co-ch3 H no2
2-CF3, 3-H -co-ch3 H no2
2-Cl, 3-Cl H H CN
3-NO2, H H H CN
Ί
X, Y R2 R3 D
H, H H H CN
2-CF3, H H H CN
4-C1, H H H CN
2-CF3, H H H CN
4-C6H5) H H H CN
2-Cl, 3-Cl -coch3 H CN
3-NO,, H -coch3 H CN
2-CF3> H -coch3 H CN
4-CF3i H -coch3 H CN
2-Cl, 3-Cl ch3 H . CN
3-NO2, H ch3 H CN
2-CF3, H ch3 H CN
4-C1, H ch3 H CN
4-CF3, H ch3 H CN
H, H ch3 H CN
a
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyrobia tak, že sa dihydropyridíny všeobecného vzorca II
H (Π) v ktorom majú A, D, R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam a
R4 má význam uvedený pre R1 a R1', ale neznamená vodíkový atóm, oxidujú v inertnom rozpúšťadle typickým oxidačným činidlom, výhodne oxidom manganičitým, produkty sa rovnako v organickom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy alkylujú alebo acylujú a prípadne sa estery hydrolyžujú.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
možné príkladne
NaHZCH3J —-->
DMF
Ako rozpúšťadlá sú vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria s výhodou alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, acetonitril, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, kyselina octová, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid a tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako obzvlášť výhodný je možné uviesť metylénchlorid.
Ako rozpúšťadlá pre oxidáciu organické rozpúšťadlá, ktoré sa za nemenia. K týmto patria výhodne metylalkohol, etylalkohol, étery, ako je napríklad sú vhodné všetky inertné daných reakčných podmienok alkoholy, ako je napríklad propylalkohol alebo izopropylalkohol, dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, acetonitril, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny trimetylfosforečnej alebo dimetylformamid, kyselina octová, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid a tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako tak je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Ako obzvlášť výhodný je možné uviesť metylénchlorid.
Ako všeobecne vhodný je 2,3-dichlór-4,5-dikyán-p-benzochinón a jeho deriváty, pyridíniumdichromát, elementárny bróm a jód a oxid manganičitý. Výhodný je oxid manganičitý.
Oxidačné činidlá sa všeobecne používajú v množstve 1 mol až
20 mol, s výhodou 1 vzorca II. mol až 5 mol, vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí.
Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 10 ’C až 150 ’C,
s výhodou 20 ’C až 100 ’C, obzvlášť pri teplote miestnosti.
Spôsoby sa môžu vykonávať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa), s výhodou sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú rovnako vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria s výhodou étery, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo ako je napríklad alebo dimetylformamid, dietyléter, acetonitril, amidy, hexametylfosforečnej, octovej, halogenované uhlovodíky, trichlórmetán, tetrachlórmetán, glykoldimetyléter, triamid kyseliny etylester kyseliny ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je .možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako obzvlášť výhodný je možné uviesť dimetylformamid.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, alebo terc.-butylát draselný, alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, dimetylaminopyridín a alkylamíny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, ako je napríklad trietylamín. Obzvlášť výhodný je hydrid sodný. Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 C až 150 °C , s výhodou 20 °C až 100 C a obzvlášť pri teplote miestnosti.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 C , s výhodou pri teplote miestnosti až 100 °C .
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však ale možné pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle sa pracuje za normálneho tlaku.
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol, vždy vztiahnuté na jeden mol alkylovanej zlúčeniny.
Ako bázy pre alkyláciu sú vhodné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alebo organické amíny, napríklad trialkylamíny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyloch, ako je trietylamín, ďalej heterocykly, ako je pyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Obzvlášť výhodný je trietylamín.
Ako rozpúšťadlá pre acyláciu sú rovnako vhodné obvyklé inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria s výhodou étery, ako jé napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, halogenované uhlovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén alebo chlórbenzén, uhlovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné rozpúšťadiel alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo. Ako obzvlášť výhodné je a pyridín.
použiť zmesi uvedených acylačné činidlo ako možné uviesť acetanhydrid
Acylácia sa vykonáva všeobecne pri teplote 0 ’C ž 120 s výhodou pri teplote 30 °C až 90 °C a za normálneho tlaku.
’C,
Zmydelnenie esterov karboxylových kyselín sa prevádza pomocou obvyklých metód tak, že sa ester spracováva v inertných rozpúšťadlách obvyklými bázami).
Ako bázy pre zmydelnenie sú vhodné obvyklé anorganické bázy.
K nim patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid barnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo pre zmydelnenie je vhodná voda alebo pre zmydelnenie obvyklé organické rozpúšťadlá. K týmto patria s výhodou alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán, ale tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodné sú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 100 ’C, s výhodou pri teplote 20 ’C až 80 ’C.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však ale možné pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Enantiomérne čisté formy sa získajú napríklad tak, že sa zmesi diastereomérov zlúčenín všeobecného vzorca I a la, v ktorom R^/R' znamená opticky aktívny esterový zvyšok, rozdelia pomocou obvyklých metód, potom sa buď priamo reesterifikuje, alebo sa najprv vyrobia chirálne karboxylové kyseliny a potom sa esterifikáciou so zodpovedajúcimi alkoholmi vyrobia enentiomérne čisté zlúčeniny.
Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne bud frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením podlá Craiga. Aký spôsob je optimálny, sa musí zisťovať prípad od prípadu, mnohokrát je ale účelné využiť kombinácie jednotlivých postupov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo podlá Craiga, prípadne kombinácia oboch metód.
Enantiomérne čisté zlúčeniny sú tiež dostupné chromatografiou racemických esterov na chirálne fázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe, alebo sa môžu vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III
(ΙΠ) v ktorom majú A a R4 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca IV r2r3n\/NH2 (IV) t v ktorom majú R , R a D vyššie uvedený význam, v niektorom z vyššie uvedených organických rozpúšťadiel, výhodne v etylalkohole, prípadne za prítomnosti bázy.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc. -butylát draselný, alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, dimetylaminopyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, ako je napríklad trietylamín. Výhodný je piperidín, dimetylaminopyridín, pyridín, hydrid sodný a terc.
butylát sodný.
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca
III.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 10 C až 150 ’C , s výhodou pri teplote 20 “C a 100 ’C, obzvlášť pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však ale možné pracovať tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle sa pracuje za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV sú známe, alebo sa môžu vyrobiť pomocou obvyklých metód.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré vedia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných látok a nosičov obsahujú jednu alebo niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I/Ia, alebo z jednej alebo niekolkých takýchto účinných látok sa skladajú, ako i spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I/Ia sú v týchto prostriedkoch prítomné v koncentráciách 0,1 až 99,5 % hmotnostnýeh, s výhodou 0,5 až 95 % hmotnostnýeh, vztiahnuté na celkovú zmes.
Vedia účinných látok všeobecného vzorca I/Ia môžu farmaceutické prostriedky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať obvyklými spôsobmi podlá známych metód, napríklad za použitia pomocnej látky alebo látok a nosiča alebo nosičov.
Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I/Ia v celkovom množstve asi 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme niekolkých jednotlivých dávok.
Môže byt prípadne výhodné upustiť od vyššie uvádzaných množstiev, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, na stupni ochorenia, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamihu, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha.
Hodnotenie účinku sa prevádza pomocou nasledujúceho testu:
86Rubídium-eflux z C6-BUl-glioma-buniek
Pokusy sa vykonávajú s nepatrnými zmenami podlá metódy, popísanej Tas a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, /1988/). Na to sa používajú krysie C6-BUl-glioma-bunky.
Z dát sa vypočíta cez bazálny eflux ionomycxnom vyvolané zvýšenie efluxu a stanoví sá ako 100 %. Stimulácia za prítomnosti skúšaných látok sa potom vzťahuje na túto hodnotu.
Príklady realizácie vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 6-amino-4-(3-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-l, 4-dihydro-2-metyl-5-nikotínovej
Cl no2 nh2
15,3 g (50 mmol) metylester kyseliny (3-chlór-4-trifluórmetylbenzylidén)-acetooctovej a 5,2 g (50 mmol)
2-nitro-l,l-eténdiamínu (výroba podlá R. Troschutz, A. Luckel, Árch. Pharm. /Weinheim/ 324, 73-77 /1991/) sa rozpustí v 80 ml etylalkoholu a ponechá sa po dobu 12 hodín za varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa vzniknutá pevná látka odsaje a premyje sa etylalkoholom. Získa sa takto' 13,0 g (66 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 250 °C
Príklad II
Metylester kyseliny 6-acetylamino-4-(3-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-l,4-dihydro-2-metyl-5-nitronikotínovej
4,0 g (12,0 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 40 ml acetánhydridu a zahrieva sa po dobu 12 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa za zníženého tlaku oddestiluje acetanhydrid, získaný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou síranu horečnatého, zahustí sa a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle (toluén/etylacetát/izopropylalkohol 100 : 10 : 1). Zahustený eluát sa kryštalizuje z etylalkoholu, pričom sa získa 0,5 g (11 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t. : 152 °C.
Príklad III
Metylester kyseliny 6-amino-5-kyano-2-metyl-4-(trifluórmetylfenyl)-1,4-dihydropyridín -3-karboxylovej
13,6 g (50 mmol) metylesteru kyseliny
2-acetyl-(4-trifluórmetyl-fenyloctovej, 7,45 g (50 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny kyánacetimidovej a 15 g (190 mmol) octanu amónneho sa zahrieva v 100 ml metylalkoholu po dobu jednej hodiny k varu pod spätným chladičom. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí medzi ľadovú vodu a etylacetát. Organická fáza sa dvakrát premyje zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz vodou, vysuší sa pomocou uhličitanu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po kryštalizácii získaného zvyšku (18,4 g) z metylalkoholu sa získa 6,3 g (37 % teórie) bezfarebných kryštálov.
T. t. : 210 -214 ’C.
Príklad IV
Metylester kyseliny 6-acetamido-5-kyano-4-(2, 3-dichlórfenyl)2-metyl-l,4-dihydropyridín -3-karboxylovej
6,7 g (20 mmol) metylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-4(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej (výroba podľa príkladu III) a 33,5 ml (350 mmol) acetanhydridu sa zahrieva po dobu 30 minút k varu pod spätným chladičom. Prebytočný acetanhydrid sa potom nechá zreagovät prídavkom metylalkoholu pri teplote 25 °C na métylacetát. Reakčný roztok sa potom za vákua odparí a dvakrát sa vo vákuu odtiahne s toluénom. Získaný zvyšok sa potom prevarí s 50 ml toluénu a vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú s toluénom.
Výťažok: 3,6 g (50 % teórie)
t.t.: 224 ’C (rozklad).
Príklad V
Metylester kyseliny 5-kyano-4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-6-Nmetylamino-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovej
ch3 h
2,8 g (10 mmol) metylesteru kyseliny 2-acetyl-(2,3-dichlórfenyl)-octovej a 1,5 g (10 mol) hydrochloridu etylesteru kyseliny kyánacetimidovej sa zmieša s 5 ml 33 % etanolického roztoku metylamínu (40 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 46 ’C a po ochladení na teplotu 30 ’C sa pridá 2,3 ml (40 mmol) ladovej kyseliny octovej a potom 20 ml metylalkoholu. Po päťhodinovom zahrievaní k varu pod spätným chladičom sa reakčný roztok zmieša s ladovou vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Po vysušení organickej fázy pomocou síranu sodného a zahustení za zníženého tlaku sa získa 3,9 g amorfného zvyšku, ktorý sa chromatografuje na 100 g silikagélu za použitia zmesi toluénu a etylacetátu (gradient).
Výťažok: 0,5 g (10 % teórie) (kryštály)
t.t.: 234 - 239 ’C.
Výrobné príklady
Príklad 1
Metylester kyseliny 6-amino-2-metyl-5-nitro-4-(4-trifluórmetylfenyl)-nikotínovéj
2,0 g (5,6 mmol) metylesteru kyseliny 6-amino-2-metyl-5-nitro-4-(4-trifluórmetyl-1,4-dihydronikotínovej (výroba podlá príkladu I) sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a zmieša sa s 10,0 g oxidu manganičitého (zrážaný, aktívny). Reakčná zmes sa mieša po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vsádzka filtruje cez silikagél (metylénchlorid). Filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu. Získa sa takto 1,4 g (70 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.T. : 185 - 186 “C.
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuike 1:
Tabuíka 1
O2N\Jv/CO2CH3
Η2ΝχΛ^Ν'Λ0Η3
Pr. X Y Výthžzk (% teor.) 1.1. (°C)
2 H H 70 202-4
3 3-Cl 4-CF3 33,5 210-2
4 2-Cl 3-Cl 70 178-9
5 3-NO2 H 96 175-77
6 2-CF3 H 41 191
7 3-Cl 4-C1 62 202-3
8 2-Cl 3-Cl 92 149-50 (-)-Enant.
9 2-Cl 3-Cl 90 149-50 (+)-Enant.
10 4-OCH3 H 25 197
11 4-CN H 68 205-6
12 3-Cl 2-CN 5 236-9
Príklad 13
Metylester kyseliny 6-N,N-diacetylamino-2-metyl-5-nitro-4-(2trifluórmetylfenyl)-nikotínovej
0,8 g (2,25 mmol) zlúčeniny z príkladu 6 sa rozpustí v 20 ml acetanhydridu a zmes sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní acetanhydridu sa kryštalický zvyšok premyje vodou a prekryštalizuje sa z etylalkoholu. Získa sa takto 250 mg (28 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t. : 113 ’C.
Príklad 14
Metylester kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-6-N-metylamino5-nitronikotínovej
0,7 g (2 mol) zlúčeniny z príkladu 4 sa rozpustí v 20 ml vysušeného DMF a zmieša sa s 70 mg (80 %) hydridu sodného. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s 2,5 ml IM roztoku metyljodidu v dimetylformamide a mieša sa znovu po dobu 18 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení a filtrácii cez silikagél (etylacetát/toluén 1 : 10) sa získa 0,8 g surového produktu, ktorý sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (etylacetát/toluén 1 : 80). Získa sa takto 65 mg produktu (9 % teórie).
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabulke 2:
Tabulka 2
Pr. X Y Výťažok (% teória ) t.t. (°C)
15 H H 20 123-4
16 3-C1 4-CF3 70 148
17 4-CF3 H 56 137-8
18 3-NO2 H 23 196-7
19 2-CF3 H 20 110-1
Príklad 20
Metylester kyseliny 6-N-acetylamino-4-(2,3-dichlórfenyl)-2metyl-5-nitronikotínovej
CH3
800 mg (2 mmol) metylesteru kyseliny 6-N-acetylamino-4-(2,
3-dichlórfenyl)-1,4-dihydro-2-metyl-5-nitronikotínovej (výroba podlá príkladu II) sa rozpustí v 80 ml metylénchloridu, zmieša sa s 5 g oxidu manganičitého a mieša sa po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii cez celíte a stĺpcovej chromatografii (etylacetát/toluén 4 : 1) sa zahustený eluát prekryštalizuje z toluénu. Získa sa takto 303 mg (38 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t. : 195 C.
Analogicky ako je popísané v príklade 20 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke 3:
Tabulka 3
X
Pr. X Y Výtíažck (% teória ) 1.1. (°C)
21 H H 19 178-9
22 2-CF3 H 64 141-2
Príklad 23
Metylester kyseliny 6-amino-5-kyano-4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl nikotínovej
1,0 g (3 mmol) metylesteru kyseliny 6-amino-5-kyano-4-(2,3dichlórfenyl)-2-metyl-l,4-dihydronikotínovej (výroba podlá príkladu III) a 2,6 g (30 mmol) oxidu manganičitého sa v 20 ml metylénchloridu mieša po dobu 70 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa zmieša s etylesterom kyseliny octovej a filtruje sa cez silikagél. Získa sa takto 0,6 g (60 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
T.t.: 251 - 253 °C.
Príklad 24
Metylester kyseliny 6-amino-5-kyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metylnikotínovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 20.
Rf = 0,19 (toluén/etylacetát 3:1) t.t. : 202 - 205 ’C výťažok: 80 % teórie.
Analogicky ako je popísané v príkladoch 23 a 24 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 4:
Tabulka 4
CO2CH3
H2N^N' 'CH,
Pr. X, Y Vytíažck (% teória ) 1.1. (°C)
25 H, H 55 254-8
26 2-CF3, H 45 212
27 4-Cl, H 65 231
28 4-CF3) H 85 201-5
29 4-C6H5j H 38 241-4
Príklad 30
Metylester kyseliny 6-acetamido-5-kyano-4-(2,3-dichlórfenyl)-2 metyl-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v príklade 23 sa oxiduje 4,3 g (11 mmol) zlúčeniny z príkladu IV pomocou 10,7 g (120 mmol) oxidu manganičitého na 1,4 g (34 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 160 - 162 “C (etylacetát).
Analogicky ako je popísané v príklade 30 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 5:
Tabulka 5
Pr. X, Y V/thžck (% teória ) 1.1. (°C)
31 3-NO2> H 11 189-92
32 2-CF3, H 32 180-3
33 4-CF3, H 52 139-42
Príklad 34
Metylester kyseliny 5-kyano-4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-6-Nmetylaminopyridín-3-karboxylovej
CH3
Analogicky ako je popísané v príklade 20 sa oxiduje 3,5 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu V pomocou 10 g (115 mmol) oxidu manganičitého na 1,7 g (49 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Analogicky ako je popísané v príklade 34 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 6:
Tabulka 6
Pr. X, Y V/ťažck (% teória ) 1.1. (°C)
35 3-NO2> H 10 213-4
36 2-CF3, H 64 128-31
37 4-Cl, H 40 152-4
38 4-CF3, H 30 175-9
39 H, H 70 121-4

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej všeobecného vzorca I
CO2R1
CH.
(I) v ktorom
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxyskupinou so vždy až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka,
R2 a R3sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka a
D znamená nitroskupinu alebo kyanoskupinu a ich soli pre terapeutické použitie.
2. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej podía nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom
A znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltio alebo alkoxylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka,
R·*· znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 atómami uhlíka a
D znamená kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ich soli pre terapeutické použitie.
3. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej podía nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metyltioskupinou alebo metoxyskupinou
R1 znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka,
R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 atómami uhlíka a
D znamená kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ich soli pre terapeutické použitie.
t
4-fenyl-6-amino-nikotínovej podľa nárokov 1 až 3, ako aj obvyklé farmaceutické prostriedky.
4. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden derivát kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej podlá nárokov 1 až 3, ako i obvyklé farmaceutické pomocné prostriedky.
5. Liečivá podľa nároku 4 na ošetrenie cerebrálnych ochorení, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden derivát kyseliny
6-amino-5-kyano-2-metyl-4-fenyl-nikotínovej, 6-amino-4-(4-chlórfenyl) -5-kyano-2-metyl6-amino-5-kyano-2-metyl-4-(4-metoxyfenyl)6-amino-5-kyano-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)
6. Substituované deriváty kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej
všeobecného vzorca I A * v Λ AR' m v ktorom r2R3Nz k. N CH, A znamená arylovú skupinu so 6 áž 10 atómami uhlíka alebo
pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou alebo alkoxyskupinou so vždy až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka,
R2 a R3sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka a
D znamená nitroskupinu alebo kyanoskupinu a ich soli, s výnimkou etylesteru kyseliny etylesteru kyseliny nikotínovej, etylesteru kyseliny nikotínovej a etylesteru kyseliny nikotínovej.
7. Spôsob výroby substituovaných deriváto kyseliny 4-fenyl-6amino-nikotínovej podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa dihydropyridíny všeobecného vzorca II 't c
r v ktorom majú A, D, R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam a
R4 má význam uvedený vyššie pre R1, ale neznamená atóm vodíka, oxidujú v inertnom rozpúšťadle typickým oxidačným činidlom, s výhodou oxidom manganičitým, produkty sa takisto v organickom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy alkylujú alebo acylujú a prípadne sa estery hydrolyzujú.
8. Použitie derivátov kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej podía nároku 1 až 3 na výrobu liečiv.
* 9. Použitie derivátov kyseliny 4-fenyl-6-amino-nikotínovej podía 3 nároku 1 až 3 na výrobu liečiv na ošetrenie cerebrálnych * ochorení.
SK1065-95A 1994-08-29 1995-08-28 Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use SK106595A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430638A DE4430638A1 (de) 1994-08-29 1994-08-29 Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK106595A3 true SK106595A3 (en) 1997-01-08

Family

ID=6526833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1065-95A SK106595A3 (en) 1994-08-29 1995-08-28 Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670525A (sk)
EP (1) EP0705820A1 (sk)
JP (1) JPH0867670A (sk)
KR (1) KR960007565A (sk)
CN (1) CN1127114A (sk)
AU (1) AU697552B2 (sk)
CA (1) CA2156961A1 (sk)
CZ (1) CZ219895A3 (sk)
DE (1) DE4430638A1 (sk)
EE (1) EE9500059A (sk)
FI (1) FI954007A (sk)
HU (1) HUT74618A (sk)
IL (1) IL115072A (sk)
NO (1) NO308287B1 (sk)
NZ (1) NZ272851A (sk)
PL (1) PL310145A1 (sk)
RU (1) RU2154635C2 (sk)
SK (1) SK106595A3 (sk)
TW (1) TW419464B (sk)
ZA (1) ZA957187B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024830A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Method for diagnosing alzheimer's disease
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US9056832B2 (en) * 2010-09-17 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the users thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5670525A (en) 1997-09-23
IL115072A (en) 1999-12-31
CN1127114A (zh) 1996-07-24
NO953367D0 (no) 1995-08-28
CA2156961A1 (en) 1996-03-01
HUT74618A (en) 1997-01-28
KR960007565A (ko) 1996-03-22
PL310145A1 (en) 1996-03-04
HU9502520D0 (en) 1995-10-30
NO953367L (no) 1996-03-01
EE9500059A (et) 1996-04-15
FI954007A0 (fi) 1995-08-25
TW419464B (en) 2001-01-21
RU2154635C2 (ru) 2000-08-20
AU3020595A (en) 1996-03-14
ZA957187B (en) 1996-04-17
AU697552B2 (en) 1998-10-08
NZ272851A (en) 1997-07-27
IL115072A0 (en) 1995-12-08
EP0705820A1 (de) 1996-04-10
FI954007A (fi) 1996-03-01
JPH0867670A (ja) 1996-03-12
CZ219895A3 (en) 1996-03-13
DE4430638A1 (de) 1996-03-07
NO308287B1 (no) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
KR101130622B1 (ko) 높은 광학적 순도로 암로디핀의 광학이성질체를 제조하는방법
CA2198495A1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
SK158195A3 (en) Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
KR100828883B1 (ko) 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법
US6147087A (en) Use of 1,2-Bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments
EP0362632A2 (de) Basische 4-Aryl-DHP-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
KR102239776B1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
EP0698597B1 (de) Cyclohexadienderivate
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
US5652251A (en) 6-amino-1,4-dihydropyridine compounds as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법