HUT74618A - Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid - Google Patents

Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid Download PDF

Info

Publication number
HUT74618A
HUT74618A HU9502520A HU9502520A HUT74618A HU T74618 A HUT74618 A HU T74618A HU 9502520 A HU9502520 A HU 9502520A HU 9502520 A HU9502520 A HU 9502520A HU T74618 A HUT74618 A HU T74618A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
amino
cyano
nicotinic acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU9502520A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502520D0 (en
Inventor
Thomas Glaser
Siegfried Goldmann
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Rudolf Schohe-Loop
Henning Sommermeyer
Klaus Urbahns
Jean-Marie Viktor Vry
Reilinde Wittka
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9502520D0 publication Critical patent/HU9502520D0/hu
Publication of HUT74618A publication Critical patent/HUT74618A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Description

A találmány részben ismert szubsztituált 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékokra vonatkozik, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány kiterjed az új hatóanyagokra és ezek előállítására, valamint a kálium-csatornákat módosító, elsősorban a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerként történő felhasználásukra.
Az irodalomból (Collec. Czech. Chem. Commun. 56(10). 2175-2182 (1991); Khim. Geterotsikl. Soedin (11), 1504-1508 (1984)) néhány 4-fenil-3-piridin-karbonsav-származék ismert, ezek farmakológiai hatásáról azonban nem tesznek említést.
Azt találtuk, hogy a részben ismert (I) általános képletü szubsztituált 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok és ezek sói, a képletben
A jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, valamint legfeljebb 6 szénatomos, . egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, r2 és R^ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 6 szénatomoss egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport,
V
- 3 meglepő módon modulálják a kálium-csatornákat, és így felhasználhatók cerebrális betegségek és sarlósejtes anémia kezelésére.
Sóként előnyösek a fiziológiailag alkalmazható sók. Ezek általában a találmány szerinti vegyületek és szervetlen vagy szerves savak sói. Szervetlen savként előnyösen alkalmazható a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, míg szerves karbonsavként vagy szulfonsavként előnyösen alkalmazható az ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoésav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, fenil-szulfonsav, toluol-szulfonsav vagy naftalin-diszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek vagy tükörképi izomerek (enantiomerek) vagy nem-tükörképi izomerek (diasztereomerek). A találmány kiterjed az egyes antipódokra, valamint a racém formákra, és a diasztereomer elegyekre. A racém formák és a diasztereomerek a szokásos módon egységes sztereoizomer komponensekre szétválaszthatók.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és sói a cerebrális betegségek kezelésénél, amelyek képletében
A jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, fenilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, valamint legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és ezek sói cerebrális betegségek kezelésénél, amelyek képletében
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, fenilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy metil-tio-csoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatással rendelkez
- 5 nek. Ezek a vegyületek olyan modulátorok, amelyek szelektívek a nagyteljesítményű, kalciumfüggő káliumcsatornákra (BK(Ca)-csatornákra), elsősorban a központi idegrendszerben.
Farmakológiai hatásuk alapján ezek a vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek, demencia, így infarktus utáni demencia (MID), primer degeneratív demencia (PDD), előöregkori vagy öregkori demencia, Alzheimer-kór, HIV-demencia és más demenciaformák, továbbá Parkinson-kór, izomsorvadásos féloldali sklerózis, sklerózis multiplex kezelésére.
Ezek a hatóanyagok felhasználhatók továbbá az agy öregkori teljesítményzavarainak, agyi pszichoszindróma (az angol Organic Brain Syndrom alapján rövidítve OBS) és öregkori gondolkozás! zavarok (az angol age associated memory impairment alapján rövidítve AAMI) kezelésére.
Alkalmasak továbbá agyi átvérzési zavarok, így cerebrális iskémia, gutaütés, a koponyát vagy az agyat ért trauma és szubarachnoidális vérzés következményeinek megelőzésére és kezelésére.
Felhasználhatók depresszió és pszichózis, például schizofrénia kezelésére. Alkalmasak továbbá a neuroendokrin kiválasztás, így a neurotranszmitter kiválasztás zavarainak és az ezzel összefüggő egészségügyi zavarok, így mánia, alkoholizmus, drogfüggőség, kábítószer mánia és beteges étkezési viselkedések kezelésére. További felhasználási területként említhető a migrén, alvási zavarok és neuropátia kezelésére.
Alkalmasak továbbá fájdalomcsillapítószerként is.
A hatóanyagok felhasználhatók továbbá az immunrendszer, elsősorban a T-limfocita proliferáció zavarainak kezelésére, a simaizomzat, így a méh, húgyhólyag és légutak befolyásolására, és az ezekkel összefüggő betegségek, így asztma és vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére, továbbá magas vérnyomás, arrhythmia, angina és diabétesz kezelésére.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új (I) általános képletü vegyületek, a képletben
A, D, R1-R3 jelentése a fenti, ahol kivételt képeznek a következő vegyületek:
6-amino-5-ciano-2-metil-4-fenil-nikotinsav-etil-észter,
6-amino-4-(4-klór-fenil)-5-ciano-2-metil-nikotinsav-etil-észter,
6-amino-5-ciano-2-metil-4- (4-metoxi-fenil)-nikotinsav-etil-észter és
6-amino-5-ciano-2-metil-4- (4-nitrofenil)-nikotinsav-etil-észter.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új (la) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, a képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi táblázatban megadott:
X, γ R2 R3 D
4-CF3, Η H H νο2
2-Cl, 3-C1 H H νο2
Η, H H H νο2
3-Cl, 4-CF3 H H νο2
3-NO2, H H H νο2
2-CF3, H H H νο2
3-C1, H H H νο2
2-C1, 3-C1 H H νο2
2-C1, 3-C1 H H νο2
4-OCH3, H H H νο2
4-CN, H H H νο2
3-C1, H H H νο2
2-CF3, 3-H CO-CH3 co-ch3 νο2
2-C1, 3-C1 ch3 Η νο2
Η, H ch3 H νο2
3-C1, 4-CF3 ch3 H νο2
4-CF3, H ch3 H νο2
3-NO2, H ch3 H νο2
2-CF3, H ch3 Η νο2
2-C1, 3-C1 co-ch3 Η νο2
Η, H -co-ch3 Η νο2
2-CF3, 3-H -co-ch3 Η νο2
2-C1, 3-C1 Η Η CN
3-NO2, H H Η CN
V
Χ,Υ R2 R3 D
Η, Η Η H CN
2-CF3, Η Η H CN
4-C1, Η Η H CN
2-CF3, Η Η H CN
4-C6Hs, Η Η H CN
2-C1, 3-C1 -coch3 H CN
3-ΝΟ2, Η -coch3 H CN
2-CF3, Η -coch3 H CN
4-CF3, Η -coch3 H CN
2-C1, 3-C1 ch3 H CN
3-ΝΟ2, Η ch3 H CN
2-CF3, Η ch3 H CN
4-C1, Η ch3 H CN
4-CF3, Η ch3 H CN
Η, Η ch3 H CN
- 9 Az új (I) általános képletü vegyületek előállítása során egy (II) általános képletü dihidro-piridin-származékot, a képletben
A, D, R1-R3 jelentése a fenti, r4 jelentése hidrogénatom kivételével valamely RÍ és R1' jelentésében megadott csoport, inért oldószerben szokásos oxidálószerrel, például mangán-dioxiddal oxidálunk, a kapott vegyületet adott esetben szerves oldószerben és bázis jelenlétében alkilezzük vagy acilezzük, és kívánt esetben az észtert hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.
Oldószerként alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így dietil-éter, dioxán, tétrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, valamint acetonitril vagy az amidok, így hexametil-foszforsav-triamid, vagy dimetil-formamid, ecetsav vagy halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid, vagy a szénhidrogének, így benzol vagy toluol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei. Oldószerként előnyösen metilén-kloridot használunk.
Az oxidáció során oldószerként alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így me10 tanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, valamint acetonitril vagy az amidok, így hexametil-foszforsav-triamid, vagy dimetil-formamid, ecetsav vagy halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid, vagy a szénhidrogének, így benzol vagy toluol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei. Oldószerként előnyösen metilén-kloridot használunk.
Oxidálószerként általában 2,3-diklór-4,5-dicián-p-benzokinont vagy származékát, piridinium-dikromátot, elemi brómot vagy jódot vagy mangán-dioxidot alkalmazunk. Előnyösen használható a mangán-dioxid. Az oxidálószert általában 1-20 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletü vegyületre vonatkoztatva.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
Az alkilezés során oldószerként szintén a szokásos szerves oldószereket használjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter; a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolaj frakciók, a halogénezett szénhidro11 gének, így diklór-metán, triklór-metán, széntetraklorid, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, valamint az etil-acetát, trietilamin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is. Előnyösen használható a dimetil-formamid.
Bázisként alkalmazható alkálifém-hidrid vagy -alkoholét, például ntárium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá ciklikus amin, így piperidin, dimetil-amino-piridin vagy 1-4 szénatomos alkil-amin, így trietilamin. Előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrid.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható, általában 10-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti, elsősorban szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az alkilezést valamely fent említett oldószerben 0-150 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A bázist általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól alkilezendő vegyületre vonatkoztatva.
Az acilezés során bázisként alkalmazhatók szervetlen vagy szerves bázisok. Előnyösen használható az alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxid, így bárium-hidroxid, alkálifém-kar-
- 12 bonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifőldfém-karbonát, így kaicium-karbonát, valamint szerves amin, például 1-6 szénatomos trialkil-amin, így trietil-amin, heterociklikus vegyület, így piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin. Előnyösen alkalmazható a trietilamin.
Az acilezés során oldószerként ugyancsak bármely szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter, a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolaj-frakciók, a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, széntetraklorid, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, továbbá etil-acetát, trietilamin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei vagy maga az acilezőszer is. Előnyösen használható az ecetsav-anhidrid és piridin.
Az acilezést általában 0-120 °C közötti, előnyösen 30-90 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük.
A karbonsav-észter elszappanosítását a szokásos módon végezzük, amelynek során az észtert inért oldószerben szokásos bázissal kezeljük.
Az elszappanosítás során bázisként bármely szervetlen bázis felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-hid««·«
- 13 roxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, valamint az alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ezen belül előnyös a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid.
Az elszappanosítás során oldószerként alkalmazható víz vagy valamely, elszappanosításhoz általánosan használható szerves oldószer. Ezekre példaként említhetők az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, valamint dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is.
Az elszappanosítást általában 0-100 °C közötti, előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az elszappanosítást általában légköri nyomáson hajtjuk végre, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat, például 0,5-5 bar nyomást is.
Enantiomertiszta formák állíthatók elő például akkor, ha az (la) és (Ib) általános képletü diasztereomer elegyet, ahol
R^/R1' jelentése optikailag aktív észtercsoport, a szokásos módon szétválasztjuk, majd közvetlenül átészterezzük, vagy először királis karbonsavat állítunk elő, és ezt észterezéssel enantiomertiszta vegyületté alakítjuk.
A diasztereomerek szétválasztását végezhetjük frakcionált kristályosítással, ősziopkromatográfiával vagy Craig szétválasztással. Az optimális eljárást esetenként hatá- 14 rozzuk meg, amelynek során célszerű lehet az egyes eljárások kombinálása is. Különösen előnyösen alkalmazható a kristályosítás, a Craig szétválasztás, illetve ezek kombinációja.
Az enantiomertiszta vegyületek előállíthatok a racém észter királis fázison végzett kromatografálásával is.
A (II) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha például egy (III) általános képletü vegyületet, a képletben
E és R4 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R2, R3 és D jelentése a fenti, valamint fent említett szerves oldószerben, előnyösen etanolban, és adott esetben bázis jelenlétében.
Bázisként általában alkálifém-hidridet vagy -alkoholátot, például nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butilátot, vagy ciklikus amint, például piperidint, dimetil-amino-piridint vagy 1-4 szénatomos alkilamint, például trietilamint használunk. Előnyösen alkalmazható a piperidin, dimetil-amino-piridin, piridin, nátrium-hidrid és kálium-terc-butilát.
A bázist általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (III) általános képletü vegyületre vonatkoztatva.
A reakciót általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például
0,5-3 bar nyomásokat is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban az oldószer forráspontján dolgozunk .
Az (III) és (IV) általános képletü vegyületek ismertek vagy a szokásos módszerekkel előállíthatok.
A biológiai hatást a 86rubidium kiáramlás mérésével ellenőrizhetjük, amit patkány C6-BUl-glioma sejteken végzünk Tas és munkatársai (Neurosci. Let. 94. 279-284 (1988)) kismértékben módosított módszerével.
A kapott adatokból meghatározzuk a kiáramlásnak az ionomicinnel kiváltott növekedését az alapkiáramláshoz viszonyítva, és ezt tekintjük 100 %-nak. A vizsgált hatóanyaggal elért stimulálást erre az értékre vonatkoztatjuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely inért, nem toxikus gyógyszerészeti hordozóanyag és segédanyag mellett egy vagy több (I)/(Ia) általános képletü vegyűletet tartalmaz, vagy amely egy vagy több (I)/(Ia) általános képletü vegyületből áll. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen készítmények előállítására.
Az (I)/(Ia) általános képletü vegyületek mennyisége az ilyen készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tőmegír a készítmény össz tömegére vonatkoztatva.
A gyógyszerkészítmények az (I)/(la) általános képletü vegyületek mellett más gyógyszer hatóanyagot is tartalmaz hatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő adott esetben például hordozóanyagok és segédanyagok felhasználásával.
Az (I)/(Ia) általános képletű vegyületeket általában mintegy 0,01-100 mg/kg, előnyösen mintegy 1-50 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk adott esetben több részletben a kívánt hatás eléréséhez.
Adott esetben szükséges lehet, hogy eltérjünk a fent megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelt betegtől, annak testtömegétől, a gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésmódjától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától és időpontjától, valamint intervallumától függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
6-Amino-4-(3-klór-4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-2-metil-5-nitronikotinsav-metil-észter
15,3 g (50 mmól) (3-klór-4-trifluor-metil-benzilidén)-acetecetsav-metil-észtert és 5,2 g (50 mmól) 2-nitro-l,l-etén-diamint (R. Troschütz és A. Lückel: Arch. Pharm. (Weinheim) 324. 73-77 (1991)) 80 ml etil-alkoholban oldunk, és 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a keletkezett szilárd anyagot szűrjük, és etil-alkohollal mossuk. így 13,0 g (az elméleti 66 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 250 °C.
II, példa
6-Acetil-amino-4-(3-klór-4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-2-metil-5-nitronikotinsav-metil-észter
4,0 g (12,0 mmól) I. példa szerinti vegyületet 40 ml ecetsav-anhidridben oldunk, és 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az ecetsav-anhidridet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen toluol/etil-acetát/izopropanol 100:10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A bepárolt eluátumot etanolból átkristályosítva 0,5 g (az elméleti 11 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 152 °C.
III, példa
6-Amino-5-cián-2-metil-4-(trifluor-metil-fenil)-1,4-
-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter
13,6 g (50 mmól) 2-actil-(4-trifluor-metil)-fenil-ecet sav-metil-észter, 7,45 g (50 mmól) cián-acetimidsav-etil-észter-hidroklorid és 15 g (190 mmól) ammónium-acetát 100 ml metanolban felvett elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékot jeges víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist kétszer hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és egyszer vízzel mossuk, majd nátrium-karbonáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot (18,4 g) metanolból kristályosítva 6,3 g (az elméleti 37 %-a) színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 210-214 °C.
IV. példa
6-Acetamido-5-cián-4-(2,3-diklőr-fenil)-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter
6,7 g (20 mmól) 6-amino-5-cián-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert (előállítható a III. példával analóg módon) és 33,5 ml (350 mmól) ecetsav-anhidridet 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az ecetsav-anhidrid feleslegét metanol hozzáadásával 25 °C hőmérsékleten kevertetve metil-acetáttá alakítjuk. A rekcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kétszer egymás után toluolban felvesszük és bepároljuk. A maradékot végül 50 ml toluolban felforraljuk, a kivált kristályokat szűrjük, és toluollal mossuk. így 3,6 g (az elméleti 50 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 224 °C (bomlik).
V. példa
5- Cián-4- (2,3-diklór-fenil) -2-metil-6-N-metil-amino-
-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter
2,8 g (10 mmól) 2-acetil-(2,3-diklór-fenil)-ecetsav-metil-észtert és 1,5 g (10 mól) cián-acetimidsav-etil-észter-hidrokloridot 5 ml (33 %-os) etanolos metil-amin oldattal (40 mmól) elegyítünk. Az elegy eközben 46 °C hőmérsékletre melegszik. 30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,3 ml (40 mmól) jégecetet, végül 20 ml metanolt adunk hozzá. 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 3,9 g amorf maradékot 100 g Kiesel-gélen toluol/etil-acetát gradiens eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,5 g (az elméleti 10 %-a) cím szerinti vegyűletet kapunk.
Olvadáspont: 234-239 °C.
Előállítási példák
1, példa
6- Amino-2-inetil-5-nitro-4- (4-trifluor-metil-fenil) -nikotinsav-metil-észtér
2,0 g (5,6 mmól) 6-amino-2-metil-5-nitro-4-(4-trifluor-metil)-1,4-dihidro-nikotinsav-metil-észtert (előállítható az I. példával analóg módon) 100 ml metilén-kloridban oldunk, és 10,0 g kicsapott, aktív mangán-dioxiddal elegyítjük. 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd Kiesel-gélen metilén-kloriddal szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 1,4 g (az elméleti 70 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 185-186 °C.
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott (Ib) általános képletü vegyületek:
1. táblázat
Pld. X Y Kitermelés (¾) Op. (°C)
2 . H H 70 202-4
3 . 3-C1 4-CF3 33,5 210-2
4 . 2-C1 3-C1 70 178-9
5 . 3-NO2 H 96 175-77
6. 2-CF3 H 41 191
7. 3-Cl 4-C1 62 202-3
(táblázat folytatása)
Pld. X Y Kitermelés (%) Op. (°C)
8 . 2-C1 3-C1 92 149-50 (-)enantiomer
9. 2-C1 3-C1 90 149-50 (+)enantiomer
10 . 4-OCH3 H 25 197
11. 4-CN H 68 205-6
12 . 3-C1 2-CN 5 236-9
13. példa
6-N,N-Diacetil-amino-2-metil-5-nitro-4- (2 -trifluor-metil-fenil) -nikotinsav-metil-észter
0,8 g (2,25 mmól) 6. példa szerinti vegyületet 20 ml ecetsav-anhidridben oldunk, és egy éjszakán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. Az ecetsav-anhidrid ledesztillálása után a kristályos maradékot vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 250 mg (az elméleti 28 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 113 °C.
14. példa
4- (2,3-Diklór-fenil) -2-metil-6-N-metil-amino-5-nitro-nikotinsav-metil-észter
0,7 g (2 mól) 4. példa szerinti vegyületet 20 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, és 70 mg 80 tömeg%-os nátrium-hidriddel elegyítjük. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,5 ml 1 mól/1 koncentrációjú, dimetil-formamidban felvett metil-jodid oldattal elegyítjük, és további 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után Kiesel-gélen etil-acetát/toluol 1:10 eleggyel szűrjük, majd a kapott 0,8 g nyersterméket etil-acetát/toluol 1:80 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 65 mg (az elméleti 9 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
A 14. példával analóg módon állíthatók elő a 2. táblázatban megadott (Ic) általános képletü vegyületek:
2. táblázat
Pld. X Y Kitermelés (%) Op. (eC)
15. H H 20 123-4
16. 3-C1 4-CF3 70 148
(táblázat folytatása)
Pld. X Y Kitermelés (%) Op. (°C)
17. 4-CF3 H 56 137-8
18 . 3-NO2 H 23 196-7
19 . 2-CF3 H 20 110-1
20. példa
6-N-Acetil-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-5-nitronikotinsav-metil-észter
800 mg (2 mmól) 6-N-acetil-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidro-2-metil-5-nitronikotinsav-metil-észtert (előállítható a II. példával analóg módon) 80 ml metilén-kloridban oldunk, és 5 g mangán-dioxiddal elegyítjük. Három napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd celiten szűrjük, és etil-acetát/toluol 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A bepárolt eluátumot toluolból átkristályosítva 302 mg (az elméleti 38 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 195 °C.
A 20. példával analóg módon állíthatók elő a 3. táblá
zatban megadott (Id) általános képletü vegyületek:
3. táblázat
Pld. X Y Kitermelés (¾) Op. (°C)
21. H H 19 178-9
22 . 2-CF3 H 64 141-2
23. példa
6-Amino-5-ciano-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-nikotinsav-metil-észter
1,0 g (3 mmól) 6-amino-5-ciano-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-1,4-dihhidro-nikotinsav-metil-észtert (előállítható a III. példával analóg módon) és 2,6 g (30 mmól) mangán-dioxidot 20 ml metilén-kloridban 70 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal elegyítjük, majd Kiesel-gélen szűrjük. így 0,6 g (az elméleti 60 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 251-253 °C.
24. példa
6-Amino-5-cián-4- (3-nitrofenil) -2-metil-nikotinsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 20. példával analóg módon állítjuk elő.
Rf = 0,19 (toluol/etil-acetát 3:1)
Olvadáspont: 202-205 °C
Kitermelés: az elméleti 80 %-a.
A 23. és 24. példával analóg módon állíthatók elő a 4.
táblázatban megadott (le) általános képletü vegyületek:
4. táblázat
Pld. X,Y Kitermelés (%) Op. (°C)
25. Η, H 55 254-8
26 . 2-CF3, H 45 212
27. 4-C1, H 65 231
28. 4-CF3, H 85 201-5
29. 4-C6H5, H 38 241-4
• · · ·
- 26 30. példa
6-Acetamido-5-cián-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter
A 23. példával analóg módon 4,3 g (11 mmól) IV. példa szerinti vegyületet 10,7 g (120 mmól) mangán-dioxiddal oxidálunk. így 1,4 g (az elméleti 34 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 160-162 °C (etil-acetátból).
A 30. példával analóg módon állíthatók elő az 5. táblázatban megadott (If) általános képletü vegyületek:
5. táblázat
Pld. X,Y Kitermelés (%) Op. (eC)
31. 3 -NO2 , H 11 189-92
32 . 2-CF3, H 32 180-3
33. 4-CF3, H 52 139-42
* · <
- 27 34. példa
5-Cián-4-(23, -diklór-fenil)-2-metil-6-N-metil-amino-piridin-3-karbonsav-metil-észter
A 20. példával analóg módon 3,5 g (10 mmól) V. példa szerinti vegyületet 10 g (115 mmól) mangán-dioxiddal oxidálunk. így 1,7 g (az elméleti 49 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
A 34. példával analóg módon állíthatók elő a 6. táblázatban megadott (lg) általános képletü vegyületek:
6. táblázat
Pld. X,Y Kitermelés (%) Op. (’C)
35. 3-NO2, H 10 213-4
36 . 2-CF3, H 64 128-31
37 . 4-C1, H 40 152-4
38. 4-CF3, H 30 175-9
39. Η, H 70 121-4
Jl • · ·

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü szubsztituált 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok és ezek sói terápiás alkalmazáshoz, a képletben
    A jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, valamint legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 6 szénatomoss egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü szubsztituált 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok és ezek sói terápiás alkalmazáshoz, a képletben
    A jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, fenilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, valamint legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkil-tio-csoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, r2 és jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok és ezek sói terápiás alkalmazáshoz, a képletben
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, fenilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy metil-tio-csoporttal szubsztituálva lehet,
    D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, a Λ <
    «4
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-3. igénypontok szerinti 4-fenil-6-amino-nikotinsav- származékot tartalmaz a szokásos formulációs segédanyagok mellett.
  5. 5. (I) általános képletü 4-fenil-6-amino-nikotinsav-
    -származékok és ezek sói, a képletben
    A jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, valamint legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    D jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, valamint legfeljebb 6 szénatomoss egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy acilcsoport, ahol kivételt képez a r «< x
    -316-amino-5-ciano-2-metil-4-fenil-nikotinsav-etil-észter,
  6. 6-amino-4-(4-klór-fenil)-5-ciano-2-metil-nikotinsav-etil-észter,
    6-amino-5-ciano-2-metil-4- (4-metoxi-fenil)-nikotinsav-etil-észter és
    6-amino-5-ciano-2-metil-4- (4-nitrofenil)-nikotinsav-etil-észter.
    6. Eljárás az 5. igénypont szerinti 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü dihidro-piridin-származékot, a képletben
    A, D, RÍ-R3 jelentése a fenti,
    R4 jelentése hidrogénatom kivételével valamely R1 jelentésében megadott csoport, inért oldószerben szokásos oxidálószerrel, előnyösen mangán-dioxiddal oxidálunk, a kapott vegyületet adott esetben szerves oldószerben és bázis jelenlétében alkilezzük vagy acilezzük, és kívánt esetben az észtert hidrolizáljuk.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok szerinti 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására .
    fc <» r
  8. 8. Az 1-3. igénypontok szerinti 4-fenil-6-amino-nikotinsav-származékok alkalmazása cerebrális betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9502520A 1994-08-29 1995-08-28 Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid HUT74618A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430638A DE4430638A1 (de) 1994-08-29 1994-08-29 Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502520D0 HU9502520D0 (en) 1995-10-30
HUT74618A true HUT74618A (en) 1997-01-28

Family

ID=6526833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502520A HUT74618A (en) 1994-08-29 1995-08-28 Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670525A (hu)
EP (1) EP0705820A1 (hu)
JP (1) JPH0867670A (hu)
KR (1) KR960007565A (hu)
CN (1) CN1127114A (hu)
AU (1) AU697552B2 (hu)
CA (1) CA2156961A1 (hu)
CZ (1) CZ219895A3 (hu)
DE (1) DE4430638A1 (hu)
EE (1) EE9500059A (hu)
FI (1) FI954007A (hu)
HU (1) HUT74618A (hu)
IL (1) IL115072A (hu)
NO (1) NO308287B1 (hu)
NZ (1) NZ272851A (hu)
PL (1) PL310145A1 (hu)
RU (1) RU2154635C2 (hu)
SK (1) SK106595A3 (hu)
TW (1) TW419464B (hu)
ZA (1) ZA957187B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024830A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Method for diagnosing alzheimer's disease
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US9056832B2 (en) * 2010-09-17 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the users thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SK106595A3 (en) 1997-01-08
US5670525A (en) 1997-09-23
IL115072A (en) 1999-12-31
CN1127114A (zh) 1996-07-24
NO953367D0 (no) 1995-08-28
CA2156961A1 (en) 1996-03-01
KR960007565A (ko) 1996-03-22
PL310145A1 (en) 1996-03-04
HU9502520D0 (en) 1995-10-30
NO953367L (no) 1996-03-01
EE9500059A (et) 1996-04-15
FI954007A0 (fi) 1995-08-25
TW419464B (en) 2001-01-21
RU2154635C2 (ru) 2000-08-20
AU3020595A (en) 1996-03-14
ZA957187B (en) 1996-04-17
AU697552B2 (en) 1998-10-08
NZ272851A (en) 1997-07-27
IL115072A0 (en) 1995-12-08
EP0705820A1 (de) 1996-04-10
FI954007A (fi) 1996-03-01
JPH0867670A (ja) 1996-03-12
CZ219895A3 (en) 1996-03-13
DE4430638A1 (de) 1996-03-07
NO308287B1 (no) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74618A (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid
EP0088903B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
JPS635035B2 (hu)
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
JPS6330911B2 (hu)
HUT70488A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
RU2158259C2 (ru) Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров
HUT61538A (en) Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
JP2007084567A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類
HU211234A9 (en) 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0730068B2 (ja) フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
AU700773B2 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
SK158095A3 (en) Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
PL149828B1 (en) Method of obtaining novel alkanol amine derivatives
HU215594B (hu) Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR950002154B1 (ko) 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee