JPH0730068B2 - フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤Info
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- JPH0730068B2 JPH0730068B2 JP2116947A JP11694790A JPH0730068B2 JP H0730068 B2 JPH0730068 B2 JP H0730068B2 JP 2116947 A JP2116947 A JP 2116947A JP 11694790 A JP11694790 A JP 11694790A JP H0730068 B2 JPH0730068 B2 JP H0730068B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なフェニルアルカン酸エステルに関する。
さらに詳しくは、 ｉ）β１−アドレナリン受容体遮断作用を有する、式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−
モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート、またはその薬学的に許
容される酸付加塩、 ii）その製造方法および iii）それを含有するβ１−アドレナリン受容体遮断剤
に関する。
さらに詳しくは、 ｉ）β１−アドレナリン受容体遮断作用を有する、式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−
モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート、またはその薬学的に許
容される酸付加塩、 ii）その製造方法および iii）それを含有するβ１−アドレナリン受容体遮断剤
に関する。
発明の背景 交換神経刺激に反応する組織細胞の表面には、アドレナ
リン受容体があり、これにはαとβの２種類が存在す
る。α受容体を介する反応は一般的に興奮反応であり、
平滑筋や血管の収縮を起こす。
リン受容体があり、これにはαとβの２種類が存在す
る。α受容体を介する反応は一般的に興奮反応であり、
平滑筋や血管の収縮を起こす。
一方、β１受容体刺激によってひき起こされる心臓の反
応は、心拍数、収縮力、自動性などの増加といった興奮
反応であり、β２受容体刺激は、気管平滑筋、腸管平滑
筋、子宮筋などの平滑筋の弛緩や血管の拡張を起こす。
応は、心拍数、収縮力、自動性などの増加といった興奮
反応であり、β２受容体刺激は、気管平滑筋、腸管平滑
筋、子宮筋などの平滑筋の弛緩や血管の拡張を起こす。
従って、β１受容体のみを選択的に遮断すると、心臓に
対して抑制的に働き、例えば心拍数の減少、収縮力の減
弱、自動性の減退、心拍出量の減少などの生理的変化が
生じる。このような薬理作用により、β１受容体遮断剤
は、心筋自体の酸素消費量を極力低下させる必要がある
疾患、すなわち狭心症、心筋梗塞、心不全あるいは高血
圧や不整脈等の治療に有用である。
対して抑制的に働き、例えば心拍数の減少、収縮力の減
弱、自動性の減退、心拍出量の減少などの生理的変化が
生じる。このような薬理作用により、β１受容体遮断剤
は、心筋自体の酸素消費量を極力低下させる必要がある
疾患、すなわち狭心症、心筋梗塞、心不全あるいは高血
圧や不整脈等の治療に有用である。
［従来の技術］ 前項の目的を達成するために、従来から多種多様のβ１
遮断剤が開発されている。その大部分は、３−アリール
オキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを基本骨格とし
て有する化合物群であり、すでにいくつかの化合物で実
用化されている。
遮断剤が開発されている。その大部分は、３−アリール
オキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを基本骨格とし
て有する化合物群であり、すでにいくつかの化合物で実
用化されている。
また最近では、β１受容体に対する選択性の高い誘導体
や短時間作用型の誘導体の開発が盛んである。
や短時間作用型の誘導体の開発が盛んである。
従来のβ１遮断剤はβ１受容体を遮断すると同時に、弱
いながらもβ２受容体を遮断し、気道抵抗が増して気管
支喘息が生じることがあるからである。また短時間作用
型であることは、効果のコントロールが容易であるとい
う特徴を有する。例えば、急性の心筋梗塞患者にβ１遮
断剤を投与することは心筋の酸素消費を減少させ、壊死
部の拡大を防止する点で非常に有用であるが、回復後も
引き続きβ１遮断効果が持続すると、必要以上に心機能
が抑制され、生命が危険な状態にさらされる。このよう
な場合にはβ１遮断効果がすばやく除去されることが望
ましい。
いながらもβ２受容体を遮断し、気道抵抗が増して気管
支喘息が生じることがあるからである。また短時間作用
型であることは、効果のコントロールが容易であるとい
う特徴を有する。例えば、急性の心筋梗塞患者にβ１遮
断剤を投与することは心筋の酸素消費を減少させ、壊死
部の拡大を防止する点で非常に有用であるが、回復後も
引き続きβ１遮断効果が持続すると、必要以上に心機能
が抑制され、生命が危険な状態にさらされる。このよう
な場合にはβ１遮断効果がすばやく除去されることが望
ましい。
β１受容体に対する選択性が高く、短時間作用型の誘導
体としては、 （１）特開昭57-24335号に、一般式 （式中、R1aはイソプロピルおよび第３級ブチルからな
る群中より選ばれ、R2aおよびR3aはそれぞれ別々に水素
であり、 R5aは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル
および低級アルコキシからなる群中より選ばれ、 R4aはアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、アリールアルキルおよびヒドロキシアル
キルからなる群中より選ばれ、そしてnaは整数１または
２である）の化合物が開示されており、 （２）特開昭58-501725号に、一般式 （式中、R1bは低級アルキル、低級シクロアルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルカルボキ
シメチル、アリールカルボキシメチル、アリールまたは
アラルキルであり、 Abは結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであ
り、 Xbは１または２であり、ただしXbが１より大きいときに
は 基の各々のものは等しいかまたは異なったものであり、 Arbは複素環、未置換芳香族または低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルあるいはシア
ノで置換された芳香族であり、 Wbは炭素数１〜10のアルキレンであり、 Bbは−NR2bCOR3b、 −NR2bCONR3bR4b、 −NR2bSO2R3b、 −NR2bSO2NR3bR4b、または −NR2bCOOR5bであり、 R2b、R3b、R4bおよびR5bは、各々水素、アルキル、アル
コキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはアラルキルであり、但し、Bbが−NR2bSO2R3bま
たは−NR2bCOOR5bであるときR3bおよびR5bは水素ではな
く、あるいはR3bとR4bがＮと一緒で５から７員までの複
素環基を形成しうる）の化合物が開示されている。
体としては、 （１）特開昭57-24335号に、一般式 （式中、R1aはイソプロピルおよび第３級ブチルからな
る群中より選ばれ、R2aおよびR3aはそれぞれ別々に水素
であり、 R5aは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル
および低級アルコキシからなる群中より選ばれ、 R4aはアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、アリールアルキルおよびヒドロキシアル
キルからなる群中より選ばれ、そしてnaは整数１または
２である）の化合物が開示されており、 （２）特開昭58-501725号に、一般式 （式中、R1bは低級アルキル、低級シクロアルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルカルボキ
シメチル、アリールカルボキシメチル、アリールまたは
アラルキルであり、 Abは結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであ
り、 Xbは１または２であり、ただしXbが１より大きいときに
は 基の各々のものは等しいかまたは異なったものであり、 Arbは複素環、未置換芳香族または低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルあるいはシア
ノで置換された芳香族であり、 Wbは炭素数１〜10のアルキレンであり、 Bbは−NR2bCOR3b、 −NR2bCONR3bR4b、 −NR2bSO2R3b、 −NR2bSO2NR3bR4b、または −NR2bCOOR5bであり、 R2b、R3b、R4bおよびR5bは、各々水素、アルキル、アル
コキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはアラルキルであり、但し、Bbが−NR2bSO2R3bま
たは−NR2bCOOR5bであるときR3bおよびR5bは水素ではな
く、あるいはR3bとR4bがＮと一緒で５から７員までの複
素環基を形成しうる）の化合物が開示されている。
［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、前記（Ａ）、（Ｂ）で示される化合物群
も、（１）β１受容体の遮断効果、（２）β１受容体へ
の選択性、（３）作用時間の短さを総合的にみると、ま
だまだ十分であるとは言いがたい。すなわち、前記
（Ａ）で示される化合物群は、一般に（３）の点では十
分であるが、（１）および（２）の点で不十分であり、
また前記（Ｂ）で示される化合物は（１）の点で十分す
ぎるくらいであるが、（２）および（３）の点ではまだ
改善の余地を残している。
も、（１）β１受容体の遮断効果、（２）β１受容体へ
の選択性、（３）作用時間の短さを総合的にみると、ま
だまだ十分であるとは言いがたい。すなわち、前記
（Ａ）で示される化合物群は、一般に（３）の点では十
分であるが、（１）および（２）の点で不十分であり、
また前記（Ｂ）で示される化合物は（１）の点で十分す
ぎるくらいであるが、（２）および（３）の点ではまだ
改善の余地を残している。
従って、本発明の目的は、上記の（１）〜（３）で示さ
れた条件をバランスよく満足する理想的なβ１−遮断剤
を提供することにある。
れた条件をバランスよく満足する理想的なβ１−遮断剤
を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記一般式（Ｂ）で示される化合物に注
目し、そのエステル部分（R1b）を酸素含有複素環基で
置換することにより目的が達成されることを見出した。
目し、そのエステル部分（R1b）を酸素含有複素環基で
置換することにより目的が達成されることを見出した。
酸素含有複素環基によるエステル化は、当技術分野では
これまでまったく試みられたことがなく、さらにこのよ
うなエステルにすることによって、一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物のβ１−遮断作用時間が短くなることは、ま
ったく予想されないことであった。
これまでまったく試みられたことがなく、さらにこのよ
うなエステルにすることによって、一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物のβ１−遮断作用時間が短くなることは、ま
ったく予想されないことであった。
異性体 本発明においては、不斉炭素原子の存在により生ずる異
性体はすべて含まれる。
性体はすべて含まれる。
酸付加塩 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当
する酸付加塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性
のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げ
られる。
する酸付加塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性
のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げ
られる。
本発明化合物の製造方法 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、 式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル ３−［４−［2,3−エポキシプロポキ
シ）フェニル］プロピオネートと 式 で示される２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチル
アミンを反応させ、エポキシドを開環することにより製
造することができる。
イル）メチル ３−［４−［2,3−エポキシプロポキ
シ）フェニル］プロピオネートと 式 で示される２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチル
アミンを反応させ、エポキシドを開環することにより製
造することができる。
エポキシドの開環反応は公知であり、例えば不活性有機
溶媒（ジエチルエーテル、エタノール、イソプロピルア
ルコール、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリ
ル、N,N′−ジメチルホルムアミド（DMF）等）中、室温
から50℃で行なわれる。
溶媒（ジエチルエーテル、エタノール、イソプロピルア
ルコール、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリ
ル、N,N′−ジメチルホルムアミド（DMF）等）中、室温
から50℃で行なわれる。
式（II）で示される化合物は、例えば次の反応工程式
（Ａ）で示される方法により、製造することができる。
反応工程中の各反応はいずれも公知の方法により行なわ
れる。
（Ａ）で示される方法により、製造することができる。
反応工程中の各反応はいずれも公知の方法により行なわ
れる。
（式中、Ｘはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシ
ルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。） 式（III）で示される化合物は、次の反応工程式（Ｂ）
で示される方法により製造することができる。反応工程
式中の各反応はいずれも公知の方法により行なわれる。
ルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。） 式（III）で示される化合物は、次の反応工程式（Ｂ）
で示される方法により製造することができる。反応工程
式中の各反応はいずれも公知の方法により行なわれる。
本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるかまたは公知の方法により製造することができ
る。例えば、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸は市販されている。
であるかまたは公知の方法により製造することができ
る。例えば、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸は市販されている。
本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラム
クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により
精製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラム
クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により
精製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。
本発明化合物の薬理活性 本発明化合物のβ１受容体における遮断効果は以下に述
べるスクリーニング系により確認された。
べるスクリーニング系により確認された。
本発明化合物のβ１受容体遮断効果（in vivo） 実験方法： バルビタール（300mg/kg,ip）で麻酔した犬の大腿動脈
および両方の大腿静脈にカニューレを挿入した。血圧は
圧トランスデューサーを用いて、また心拍数はカージオ
タコメーターを用いて血圧シグナルを介して測定した。
β１遮断活性をイソプロテレノールによって誘発される
頻脈の抑制効果で評価した。
および両方の大腿静脈にカニューレを挿入した。血圧は
圧トランスデューサーを用いて、また心拍数はカージオ
タコメーターを用いて血圧シグナルを介して測定した。
β１遮断活性をイソプロテレノールによって誘発される
頻脈の抑制効果で評価した。
まずイソプロテレノール（0.1〜0.3μg/kg）を約10分間
隔で静脈内投与し、イソプロテレノールによる頻脈が安
定した時点で実施例２（ｂ）で調製した本発明化合物
（10μg/kg/min,iv持続注入）を30分間投与し、注入中
および投与後にイソプロテレノールを繰り返し投与し
た。本発明化合物の頻脈に対する抑制効果を下記式に従
って算出した。結果を次表Ｉに示す。
隔で静脈内投与し、イソプロテレノールによる頻脈が安
定した時点で実施例２（ｂ）で調製した本発明化合物
（10μg/kg/min,iv持続注入）を30分間投与し、注入中
および投与後にイソプロテレノールを繰り返し投与し
た。本発明化合物の頻脈に対する抑制効果を下記式に従
って算出した。結果を次表Ｉに示す。
抑制率（％）＝（（ΔRo−ΔRa）／ΔRo）×100 ΔRo：本発明化合物の注入前のイソプロテレノールによ
る心拍数の増加 ΔRa：本発明化合物の注入中および注入後におけるイソ
プロテレノールによる心拍数の増加 また、本発明化合物投与30分後の抑制率がそ 1/2の抑制率になるまでに要する時間（作用の持続性）
を求めたところ8.6分間であった。
る心拍数の増加 ΔRa：本発明化合物の注入中および注入後におけるイソ
プロテレノールによる心拍数の増加 また、本発明化合物投与30分後の抑制率がそ 1/2の抑制率になるまでに要する時間（作用の持続性）
を求めたところ8.6分間であった。
本発明化合物の心臓選択性（in vitro） 実験方法： モルモットを頭部殴打により気絶させ、頸部より放血致
死させた。すばやく心臓、気管を摘出し、氷冷したクレ
ブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit）栄養液（以
下、クレブス液と略記する。）中に浸した。心臓より右
心房を取り出して、クレブス液中37℃で0.5gの負荷をか
けて懸垂した（CO2：O2＝5:95の通気を行なった。）。
薬物投与まで約１時間安定化させた。一方、気管は短冊
状に切り出し、右心房同様に0.5gの負荷をかけて懸垂し
た。安定したら実施例２（ｂ）の本発明化合物もしくは
ビークルを添加し、１時間後イソプロテレノール（10
-10M〜10-4M）を累積添加し、イソプロテレノール添加
前に対する心拍数の増加率（右心房の場合）あるいは張
力の減少率（気管の場合）に関する用量反応曲線を作成
した。ビークルコントロールとの比較により本発明化合
物の投与時のPA2値、さらに心臓選択性を求めて、次表I
Iに示すような結果を得た。
死させた。すばやく心臓、気管を摘出し、氷冷したクレ
ブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit）栄養液（以
下、クレブス液と略記する。）中に浸した。心臓より右
心房を取り出して、クレブス液中37℃で0.5gの負荷をか
けて懸垂した（CO2：O2＝5:95の通気を行なった。）。
薬物投与まで約１時間安定化させた。一方、気管は短冊
状に切り出し、右心房同様に0.5gの負荷をかけて懸垂し
た。安定したら実施例２（ｂ）の本発明化合物もしくは
ビークルを添加し、１時間後イソプロテレノール（10
-10M〜10-4M）を累積添加し、イソプロテレノール添加
前に対する心拍数の増加率（右心房の場合）あるいは張
力の減少率（気管の場合）に関する用量反応曲線を作成
した。ビークルコントロールとの比較により本発明化合
物の投与時のPA2値、さらに心臓選択性を求めて、次表I
Iに示すような結果を得た。
考察 表ＩおよびIIより、式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、β１受容体に対して選択性があり、かつ作用時間の
短い遮断作用を有していることがわかる。
は、β１受容体に対して選択性があり、かつ作用時間の
短い遮断作用を有していることがわかる。
毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
例えば、実施例２（ｂ）の化合物のマウスの静脈内投与
におけるLD50値は290mg/kgであった。
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
例えば、実施例２（ｂ）の化合物のマウスの静脈内投与
におけるLD50値は290mg/kgであった。
医薬品への適用 薬理実験結果で明らかなように、式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、β１受容体に対して選択性のある、かつ
作用時間の短い遮断作用を有しているので、哺乳動物、
特にヒトにおいて心臓血管系の疾患、例えば狭心症、心
筋梗塞、心不全、高血圧、不整脈等の予防および／また
は治療に有用である。
発明化合物は、β１受容体に対して選択性のある、かつ
作用時間の短い遮断作用を有しているので、哺乳動物、
特にヒトにおいて心臓血管系の疾患、例えば狭心症、心
筋梗塞、心不全、高血圧、不整脈等の予防および／また
は治療に有用である。
式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその非毒性の酸
付加塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または
局所的に、経口または非経口の形で、より好ましくは非
経口で投与される。
付加塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または
局所的に、経口または非経口の形で、より好ましくは非
経口で投与される。
投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、例えば静脈内持続注入の場合、１時
間当り体重1kg当り約0.001〜約100mgの投与量が一般に
使用され、好ましくは時間当り体重1kgについて約0.1〜
約10mgの範囲である。また静脈内投与（ワンショット）
の場合には、体重1kg当り約0.001〜約10mg、好ましくは
約0.01〜約1mgの範囲で使用される。
等により異なるが、例えば静脈内持続注入の場合、１時
間当り体重1kg当り約0.001〜約100mgの投与量が一般に
使用され、好ましくは時間当り体重1kgについて約0.1〜
約10mgの範囲である。また静脈内投与（ワンショット）
の場合には、体重1kg当り約0.001〜約10mg、好ましくは
約0.01〜約1mgの範囲で使用される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変
動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。
動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等、より好ましくは注射
剤として用いられる。
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等、より好ましくは注射
剤として用いられる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
このような液射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油、エタノール、ポリソルベート80（登録商
標）等）と混合して用いられる。
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油、エタノール、ポリソルベート80（登録商
標）等）と混合して用いられる。
これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン剤、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン剤、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。
これらは通常、ろ過（バクテリア保留フィルター等）、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、また
はこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体
組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用希
釈剤を加えて使用される。
殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、また
はこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体
組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用希
釈剤を加えて使用される。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
ル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。
が含まれる。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与の
ための坐剤およびペッサリー等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与の
ための坐剤およびペッサリー等が含まれる。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるいるカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。
特別な記載がない場合、IRはKBr錠剤法で測定してい
る。
る。
参考例１ （2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート ジメチルスルホキシド（25ml）に溶解した３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸（7.00g）に炭酸カリ
ウム（3.8g）とヨウ化カリウム（7.0g）を加えた後、混
合物をアルゴン雰囲気下、100℃で30分間かきまぜた。
混合物に（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルクロライド（後記の方法で製造した、19.04
g）を加え、同温度でさらに15時間かきまぜた。
ル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート ジメチルスルホキシド（25ml）に溶解した３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸（7.00g）に炭酸カリ
ウム（3.8g）とヨウ化カリウム（7.0g）を加えた後、混
合物をアルゴン雰囲気下、100℃で30分間かきまぜた。
混合物に（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルクロライド（後記の方法で製造した、19.04
g）を加え、同温度でさらに15時間かきまぜた。
反応混合物を水（150ml）中へ注ぎ、ジエチルエーテル
（150ml×２）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（6.6
9g）を白色固体として得た。
（150ml×２）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（6.6
9g）を白色固体として得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）:Rf＝0.54。
前記反応で用いた（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル）メチルクロライドは以下の方法によって製
造した。
−４−イル）メチルクロライドは以下の方法によって製
造した。
３−クロロ−1,2−プロパンジオール（50g）をモレキュ
ラーシーブス3Aで乾燥させた塩化メチレン（100ml）に
溶解させ、ここへ加熱乾燥させたｐ−トルエンスルホン
酸（1.72g）を加えた。
ラーシーブス3Aで乾燥させた塩化メチレン（100ml）に
溶解させ、ここへ加熱乾燥させたｐ−トルエンスルホン
酸（1.72g）を加えた。
混合物をアルゴン雰囲気下、かきまぜながら氷浴上で０
℃まで冷却したのち、２−メトキシプロペン（56.2ml）
を20分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間か
きまぜ、トリエチルアミン（2.5ml）を滴下した後減圧
濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチル（10:1）
の混合液で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物を蒸留し、次の物性値を有する（2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルクロライド（52.38
g）を得た。
℃まで冷却したのち、２−メトキシプロペン（56.2ml）
を20分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間か
きまぜ、トリエチルアミン（2.5ml）を滴下した後減圧
濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチル（10:1）
の混合液で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物を蒸留し、次の物性値を有する（2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルクロライド（52.38
g）を得た。
沸点:156〜158℃； TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）:Rf＝0.88。
参考例２ （2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ル ３−［４−（2,3−エポキシプロポキシ）フェニ
ル］プロピオネート アセトン（15ml）に溶解したフェノール体（参考例１で
製造した、950mg）に炭酸カリウム（1.406g）とエピブ
ロモヒドリン（0.58ml）を加え、かきまぜながら16時間
還流した。
ル ３−［４−（2,3−エポキシプロポキシ）フェニ
ル］プロピオネート アセトン（15ml）に溶解したフェノール体（参考例１で
製造した、950mg）に炭酸カリウム（1.406g）とエピブ
ロモヒドリン（0.58ml）を加え、かきまぜながら16時間
還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水（50ml）に溶解し
た後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
た後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：塩化メチレン＝4:96）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（869mg）を白色固体として得た。
チル：塩化メチレン＝4:96）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（869mg）を白色固体として得た。
TLC（酢酸エチル：塩化メチレン＝5:95）:Rf0.55。
実施例１ （2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリ
ノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェニ
ル］プロピオネート イソプロパノール（2ml）に溶解したエポキシド化合物
（参考例２で製造した,300mg）に、２−（モルホリノカ
ルボニルアミノ）エチルアミン（後記の方法で製造し
た、216mg）を加えて、アルゴン雰囲気下、30℃で16時
間かきまぜた。
ル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリ
ノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェニ
ル］プロピオネート イソプロパノール（2ml）に溶解したエポキシド化合物
（参考例２で製造した,300mg）に、２−（モルホリノカ
ルボニルアミノ）エチルアミン（後記の方法で製造し
た、216mg）を加えて、アルゴン雰囲気下、30℃で16時
間かきまぜた。
反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝4:1）で
精製して、次の物性値を有する淡黄色オイル状の標題化
合物（197mg）を得た。
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝4:1）で
精製して、次の物性値を有する淡黄色オイル状の標題化
合物（197mg）を得た。
TLC（メタノール）:Rf0.32。
MS:m/z 509（M+）,407,368,309,291,244,143,125,117,1
01。
01。
前記反応で用いた２−（モルホリノカルボニルアミノ）
エチルアミンは以下の方法によって製造した。
エチルアミンは以下の方法によって製造した。
N,N′−カルボニルジイミダゾール（1.489g）を乾燥ク
ロロホルム（8ml.水酸化カルシウムで脱水した後蒸留し
たもの）に溶解し、そこへ、乾燥クロロホルム（2ml）
に溶解したモルホリン（800mg）をかきまぜながら滴下
した。混合物を室温で30分間かきまぜた後、エチレンジ
アミン（2.45ml）を滴下し、室温で２日間かきまぜた。
反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール）で精製し、次の物性値
を有する目的化合物（1.49g）を白色固体として得た。
ロロホルム（8ml.水酸化カルシウムで脱水した後蒸留し
たもの）に溶解し、そこへ、乾燥クロロホルム（2ml）
に溶解したモルホリン（800mg）をかきまぜながら滴下
した。混合物を室温で30分間かきまぜた後、エチレンジ
アミン（2.45ml）を滴下し、室温で２日間かきまぜた。
反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール）で精製し、次の物性値
を有する目的化合物（1.49g）を白色固体として得た。
TLC（ジエチルエーテル：エタノール＝1:1）:Rf0.11。
実施例１（ａ）〜（ｂ） 参考例１および２と同様にして製造した光学活性なエポ
キシド化合物を用いて実施例１と同様にして次表IIIに
示す本発明化合物を得た。
キシド化合物を用いて実施例１と同様にして次表IIIに
示す本発明化合物を得た。
実施例２ （2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリ
ノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェニ
ル］プロピオネート・1/2シュウ酸塩 クロロホルム（1ml）に溶解したアミン体（実施例１で
製造したもの,197mg）をシュウ酸のジエチルエーテル溶
液（0.1N、3.87ml）中へかきまぜながら滴下した後、溶
媒を蒸発除去した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥さ
せ、淡燈色結晶の標題化合物（190mg）を得た。
ル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリ
ノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェニ
ル］プロピオネート・1/2シュウ酸塩 クロロホルム（1ml）に溶解したアミン体（実施例１で
製造したもの,197mg）をシュウ酸のジエチルエーテル溶
液（0.1N、3.87ml）中へかきまぜながら滴下した後、溶
媒を蒸発除去した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥さ
せ、淡燈色結晶の標題化合物（190mg）を得た。
MS:m/z 422,407,346,329,309,291,244,143,125,99; IR:ν3352,2954,2857,1734,1616,1542,1514,1438,1307,
1259,1119,1044,827,768,721。
1259,1119,1044,827,768,721。
実施例２（ａ）〜（ｄ） 実施例１（ａ）〜（ｂ）で製造した化合物と種々の酸を
用いて、実施例２と同様にして次表IVに示す本発明化合
物を得た。
用いて、実施例２と同様にして次表IVに示す本発明化合
物を得た。
製剤例 以下の各成分を常法により混合した後、得られた溶液を
常法により滅菌し、2mlずつアンプルに充填し、常法に
より凍結乾燥して、１アンプル中に100mgの活性成分を
含有する静脈内持続注入用注射剤100本を得た。
常法により滅菌し、2mlずつアンプルに充填し、常法に
より凍結乾燥して、１アンプル中に100mgの活性成分を
含有する静脈内持続注入用注射剤100本を得た。
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メ
チル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホ
リノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェ
ニルプロピオネート・1/2シュウ酸塩 ………10g マルトース ………20g 注射用蒸留水 ……200ml
チル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホ
リノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］フェ
ニルプロピオネート・1/2シュウ酸塩 ………10g マルトース ………20g 注射用蒸留水 ……200ml
Claims (4)
- 【請求項１】式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート、またはその薬学的に許
容される酸付加塩。 - 【請求項２】式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4S−
イル）メチル ３−［４−［2S−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネート、またはその薬学的に許
容される酸付加塩。 - 【請求項３】式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル ３−［４−（2,3−エポキシプロポキ
シ）フェニル］プロピオネートと、式 で示される２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチル
アミンを反応させることを特徴とする、式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネートの製造方法。 - 【請求項４】式 で示される（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２
−モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキ
シ］フェニル］プロピオネートを有効成分として含有す
るβ１−アドレナリン受容体遮断剤。
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