FR2539414A1 - Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent - Google Patents

Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent Download PDF

Info

Publication number
FR2539414A1
FR2539414A1 FR8300540A FR8300540A FR2539414A1 FR 2539414 A1 FR2539414 A1 FR 2539414A1 FR 8300540 A FR8300540 A FR 8300540A FR 8300540 A FR8300540 A FR 8300540A FR 2539414 A1 FR2539414 A1 FR 2539414A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
formula
compound
group
pyrimidine derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR8300540A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Hallot
Kathleen Biziere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Priority to FR8300540A priority Critical patent/FR2539414A1/fr
Publication of FR2539414A1 publication Critical patent/FR2539414A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE LES NOUVEAUX DERIVES DE LA PYRIMIDINE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A

Description

Dérivés de la pyrimidine. leur procédé de préparation et les médicaments ayant une activité sur le système nerveux central qui en contiennent.
La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de la pyrimidine ainsi que leur méthode de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux composés selon l'invention comprennent l'ensemble des composés de formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
R1 et R2, considérés isolément, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou encore R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un hétérocycle pouvant éventuellement comporter un second hétéroatome. Parmi les hétérocycles que peut représenter le groupe
Figure img00010002

on peut notamment citer la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, l'hydroxy-4 pipéridine;
X désigne soit un atome d'azote, soit un groupe
Figure img00010003

n représente un nombre entier égal a 9 lorsque X désigne
Figure img00010004

ou égal à 2 ou 3 lorsque X désigne un atome d'azote;R3 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe
Figure img00010005

dans lequel R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué, et des composés de formule générale (II), dans laquelle les substituants en positions 2 et 4 sont inversés
Figure img00020001

dans laquelle R1, R2, R3, X et n ont la meme signification que dans la formule générale (I).
Les composés (I) et (II) fournissent avec les acides minéraux ou organiques des sels solubles. Ces sels, avec des acides pharmaceutiquement acceptables, font partie intégrante de l'invention.
Les composés (I) peuvent être préparés à partir de la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine (1) selon le schéma réactionnel suivant
Figure img00020002
Cette méthode n'est applicable que lorsque l'amine
Figure img00030001

ne comporte pas de substituant hydroxyle.
Par action d'une amine
Figure img00030002

sur la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine (1), on obtient le composé (2). On opère soit au sein d'un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, soit avec un large excès de l'amine qui joue le rôle de solvant et ie plus souvent à température de reflux du solvant ou de l'amine.
Par action de l'oxychlorure de phosphore sur 2, on obtient le dérivé chloré 3. Ce dernier, par chauffage avec l'amine
Figure img00030003

au sein d'un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène et en présence de carbonate alcalin, conduit au composé (I), dans lequel R3 représente l'hydrogène.
Lorsque R3 représente un groupe acyle, on obtient les composés (I) à partir des composes (I) R3 = H par un procédé habituel d'acylation et en particulier par action du chlorure diacide
R3COC1 au sein d'un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène et en présence d'un accepteur d'hydracide comme la triéthylamine.
Les composés (II) peuvent être prépares par la méthode suivante
Figure img00030004
Figure img00040001
A partir de l'uracile 9,par action de l'oxychlorure de phosphore, on obtient la dichloro-2,4 pyrimidine 5. Par action sur 5 d'une amine
Figure img00040002

on obtient principalement le composé aminé 6.
On opère dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un composé organique accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine et à température peu élevée comprise.en général entre 0 C et la température ambiante. Le produit brut de réaction est constitué du composé 6 accompagné d'une petite quantité de l'isomère de position où le groupe aminé est en position 2. On purifie le composé 6 par les procédés habituels et notamment par chromatographie sur gel de silice. Par chauffage du composé 6 avec l'amine
Figure img00040003

au sein d'un solvant tel que le n-butanol, on obtient le composé (II), dans lequel R3 représente l'hydrogène.
Les composés (II) dans lesquels R3 représente un groupe acyle sont obtenus à partir des composés (II) R3 = H de la façon indiquée pour les composés (I).
Ce procédé, en inversant l'ordre de réaction des amines
Figure img00040004

permet également d'avoir accès aux composés (I). En particulier, il est le seul applicable lorsque le groupe aminé
Figure img00040005

comporte un ou plusieurs substituants hydroxyle.
Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à titre d'illustration pour la préparation des composés (I) ou (II) suivant les méthodes indiquées précédemment.
EXEMPLE 1
Pipéridino-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l]-4 pyrimidine (CM 56371)
Figure img00050001

X = N ; n = 2 ; R = H
a) Pipéridino-2 hydroxy-4 pyrimidine
On chauffe au reflux, durant 5 h, 50 g de méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine et 160 ml de pipéridine. La réaction s'accompagne d'un abondant dégagement de méthylmercaptan.
On refroidit la solution dans un bain de glace et laisse cristalliser sous agitation. On essore les cristaux et lave avec 250 ml d'éther. On sèche sous vide à 60 C.
On obtient le produit attendu (41,5 g); F. 154-156 C.
b) Pipéridino-2 chloro-4 pyrimidine
On chauffe au reflux et sous agitation pendant 2 h le mélange de 36 g de pipéridino-2 hydroxy-4 pyrimidine et 200 ml d'oxychlorure de phosphore.
Après la fin de la réaction, on verse le mélange réactionnel sur 2 kg de glace pilée, puis on neutralise par addition d'ammoniaque en maintenant la température inférieure ou égale à 5 C.
On extrait avec de l'éther et sépare la phase organique. On sèche la solution sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant à siccité sous vide. Le résidu huileux cristallise.
Poids 37 g; F. 52-54 C.
c) CM 56371
On chauffe à reflux pendant 24 h le mélange de 40 g de pipéridino-2 chloro-4 pyrimidine, 26 g de N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine, 56 g de carbonate de potassium dans 600 mol de xylène. On filtre les sels minéraux, puis on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans l'éther isopropylique bouillant et laisse cristalliser.
On essore les cristaux et concentre pour obtenir un second jet.
Poids : 49 g; F. 86-880C.
EXEMPLE 2
Pipéridino-2 (Cméthvlènedioxy-3,4 benzoyloxy)-2 éthyl]-4 pipérazi nyl-1]-4 pyrimidine dicylorhydrate monohydrate (CM 56393)
Figure img00060001
On dissout 21 g du composé CM 56371 obtenu à l'exemple 1 dans 500 ml de chlorure de méthylène et 25 ml de triéthylamine. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte à température ambiante la solution de 28 g du chlorure de l'acide méthylènedioxy-3,4 benzolque dans 100 ml de chlorure de méthylène.
Après la fin de l'addition on laisse une nuit sous agitation à température ambiante, puis on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH acide. On sépare la couche aqueuse et neutralise par addition de solution de carbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sépare la phase organique et sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité et on obtient un produit huileux. Celui-ei est dissous dans l'éther anhydre et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther anhydre jusqu'à pH acide.
On essore le chlorhydrate et recristallise dans l'alcool éthylique à 950C. On obtient finalement 28 g du-dichlorhydrate qui cristallise avec une molécule d'eau. F. 252-254"C.
EXEMPLES 3 à 21
a) En opérant comme dans l'exemple la), mais en faisant varier l'amine
Figure img00060002

on obtient les produits 2 réunis dans le tableau I ci-après.
b) En opérant comme dans l'exemple lb), mais en faisant varier le composé de départ 2, on obtient les composés 3 figurant dans le tableau Il ci-après.
c) En opérant comme dans l'exemple lc) à partir des différents composés 3 et en faisant varier l'amine
Figure img00070001

on obtient les composés (I) R3 = H rassemblés dans-le tableau III ci-après.
d) En opérant comme dans l'exemple 2 à partir de divers composés (I) R3 = H et en faisant varier l'halogénure d'acide utilisé, on obtient les divers composés (I) R3 différant de H, réunis dans le tableau IV ci-après.
EXEMPLE 22 (CHydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 pipéridino-4 pyrimidine (CM 56374)
Figure img00070002

X=N; n=2 ; R3 = H
a) Dichloro-24 qsyrimidine
A un mélange de 25 g d'uracile et 125 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 31 ml de diméthylaniline. L'addition terminée, on chauffe 2 h au reflux, puis on distille l'excès d'oxychlorure de phosphore. On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée et extrait avec 1 litre d'éther. On sépare la phase organique, lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant àsiccité. On distille l'huile résiduaire sous pression réduite, E. 80-81 C/0,1 mm Hg.
Le distillat (24,1 g) cristallise; F. 59-61 C.
b) Pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine
A la solution de 3 g de dichloro-2,4 pyrimidine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation, à température ambiante, 2,42 g de triéthylamine. On refroidit entre 0 et 50C et on ajoute lentement 1,87 g de pipéridine. On poursuit l'agitation pendant 1 h, puis on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée. Il se forme un précipité. On 11 essore et on le lave avec de l'eau. Après séchage, on le chromatographie sur colonne de silice. En éluant avec un mélange cyclohexane-éther de teneur croissante en éther, on obtient en tête les impuretés, puis dans les fractions suivantes le produit attendu.
Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient finalement 2,9 g de pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine. F. 820C.
c) CM 56374
A la solution de 1 g de pipéridino-4 chloro-2 pyrimidine dans 25 ml de n-butanol, on ajoute 0,72 g de (hydroxy-2 éthyl)-l pipérazine. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30 min, puis on concentre à siccité sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml de solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau saturée de chlorure de sodium et sèche la solution sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité. Le résidu cristallise. On recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique.
Poids : 1 g; F. 76-78"C.
EXEMPLE 23 [[(lIéthylènedioxy-3s4 benzoyloxy-2) éthyl]-4 pipérazinyl-l]-2 pipéridino-4 pyrimidine chlorhydrate (CM 56398)
Figure img00080001

X=N; n=2
Figure img00080002
On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le CM 56374 obtenu ci-dessus.
De la meme façon, on isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate. F. 247-2490C (isopropanol).
EXEMPLES 24 à 32 a) En opérant comme dans l'exemple 22b) et en faisant varier l'amine
Figure img00090001

utilisée, on obtient les divers produits rassemblés dans le tableau V ci-après.
b) En opérant comme dans l'exemple 22c) et en faisant varier le produit de départ et l'amine utilisée, on obtient les différents produits (II) R3 = H rassemblés dans le tableau VI ci-après.
c) En opérant comme dans l'exemple 23 à partir des composés obtenus ci-dessus et en faisant varier l'halogénure d'acide, on obtient les composés (II) R différant de H, du tableau VII ci-après.
EXEMPLE 33 (Hydroxy-4 pipéridino)-2 (Chydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l)-4 pyrimidine (CM 40648)
Figure img00090002

X=N;n=2;R3 H
En opérant comme dans l'exemple 22b) avec llhydroxy-2 éthyl-4 pipérazine comme amine, on obtient la chloro-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-4 pyrimidine. F. 109 C (acétate d'éthyleéther isopropylique).
Ce dernier composé traité par l'hydroxy-4 pipéridine suivant la technique de l'exemple 22c) conduit au composé CM 40648,
F. 144-1460C (acétonitrile).
Eventuellement, CM 40648, traité par le chlorure de l'acide méthylènedioxy-3,4 benzoïque ainsi qu'indiqué dans l'exemple 2, conduit à CM 40652,
Figure img00090003

X=N ; n=2
Figure img00090004

isolé sous forme de dichlorhydrate, F. 256-2580C (méthanol).
Les composés, objets de la présente invention, possèdent d'intéressantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, des actions antidépressives.
Les produits, selon l'invention, ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central.
On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits.
Toutes les substances ont été administrées per os et étudiées à la dose de 10 mg/kg, comparativement à l'imipramine.
REACTIO.N DITF. nz DESESPOIR
Ce test a été réalisé chez la souris femelle, OSI (Iffa
Credo), pesant 18 à 23 g, selon la méthode décrite par Porsoît (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336).
Le principe de ce test est le suivant : lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat puis au bout de 2 à 4 min, elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps et elle ne fait que quelques mouvements nécessaires pour se maintenir la tête hors de 11 eau C'est la réaction dite de désespoir (despair reaction).
Certains psychotropes3 notamment les antidépresseurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat.
Le protocole suivant a été choisi
Les produits à étudier ont été administrés oralement à la dose de 10 mg/kg. 1 h plus tard, les animaux sont placés dans un récipient étroit (10 x 10 x 10 cm), rempli d'eau, sur une hauteur de 6 cm, la température de l'eau étant de 240C. Les animaux sont laissés 6 min dans l'eau et on mesure le temps où l'animal reste immobile entre la 2e et la 6e minute. Plus ce temps est court, plus la substance est active.
Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris.
Les résultats sont la moyenne d'au moins deux expériences.
ANTAGONISME DE Li PTOSE INDUITE PAR LA RESERPINE
Ce test, décrit par GOURET [Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128], a été réalisé chez la souris femelle
OSI (Iffa-Credo), pesant 18 à 23 g. La réserpine entraîne un ptôsis 1 h après son administration intraveineuse; certains antidépresseurs, notamment les imipraminiques, s'opposent à ce ptôsis.
Le protocole suivant a été choisi
Les substances à étudier ont été administrées per os à la dose de 10 mg/kg. Simultanément, la réserpine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg. 1 h après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptôsis.
Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de ptôsis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences.
ANTAGONLSME DE LA CATALEPSIE INDUITE PAR LE TEMENTIL
Ce test a été réalisé sur des rats malles, Wistar (Iffa-Credo), pesant 200 à 250 g.
Le Témentil est un neuroleptique et, comme tous les neuroleptiques, cette substance bloque les récepteurs dopaminergiques; il en résulte chez l'animal une catalepsie. Certains antidépresseurs, notamment les imipraminiques, s'opposent à cette catalepsie.
Le protocole suivant a été choisi
Le Témentil est administré aux rats par voie souscutanée, à la dose de 10 mg/kg. 5 h plus tard, les animaux doivent être cataleptiques. Les substances étudiées sont alors administrées per os à la dose de 10 mg/kg. Les rats sont testés 30, 90 et 150 min après cette administration.
Ce test est réalisé sur des lots de 5 rats; les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de catalepsie et sont la moyenne de, au moins deux expériences.
ANTAGONISME DES TREMBLEMENTS A L'OXOTREMORINE
Ce test a été réalisé sur des souris femelles, OSI (Iffa-Credo), pesant 18 à 23 g.
Le protocole suivant a été choisi
Les produits à étudier sont administrés au temps O par voie orale à la dose de 100 mg/kg. Au temps 60 min, l'oxotrémorine est administrée per os à la dose de 1 mg/kg. On note le nombre de souris qui ne tremblent pas 15 min, 30 min et 60 min après l'administration dloxotrémorine. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux qui ne tremblent pas.
Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris, les résultats sont la moyenne de, au moins, deux expériences.
L'ensemble des résultats pharmacologiques obtenus avec divers composés selon l'invention sont rassemblés dans le tableau VIII ci-après.
Les résultats. rassemblés dans le tableau VIII montrent clairement que les produits selon l'invention possèdent une activité antidépressive. La Des pair Reaction qui peut être considérée comme une mesure globale de l'activité antidépressive des substances étudiées donne, pour les produits selon l'invention, des résultats souvent supérieurs à ceux obtenus avec l'imipramine.
On peut également remarquer que les produits selon l'invention se différencient de l'imipramine par leur profil d'activité. Ils présentent notamment une action dopaminomimétique intense comme le montre le test d'activité anticataleptique mais ont perdu les effets secondaires de type cholinergique présentés par l'imipramine (voir test d'antagonisme à l'oxotrémorine).
De plus, les produits selon l'invention sont peu toxiques. Ainsi, la plupart d'entre eux sont totalement atoxiques chez la souris à la dose de 300 mg/kg.
Par suite, ces produits peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement de troubles neuropsychiques tels que les états dépressifs endogènes, réactionnels ou névrotiques et particulièrement dans la dépression d'involution du vieillard.
Les produits pourront être présentés sous les formes galéniques correspondant à la voie orale (comprimés, gélules, etc.) et à la voie parentérale (ampoules injectables).
La posologie, variable suivant les affections à traiter et la voie d'administration, sera progressive et se situera entre 50 et 300 mg par jour chez l'adulte.
A titre d'exemple, on peut indiquer les préparations galéniques suivantes
GELULE
CM 56393 0,025 g
Amidon STA RX 1500 0,140 g
Aérosil 200 0,0005 g
Stéarate de magnésium 0,0015 g
pour 1 gélule n 3.
AMPOULE INJECTABLE
CM 56393 0,010 g
Eau pour préparations injectables 2 ml
T A B L E A U I
Figure img00140001
Figure img00140002
<tb> <SEP> /R1 <SEP> Caractéristiques
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> R2 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> OC <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> ( <SEP> CH)3'CH3
<tb> -N <SEP> Huile
<tb> <SEP> /-7
<tb> -N <SEP> S <SEP> Huile
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> M
<tb> -N <SEP> < <SEP> 0 <SEP> 176-178 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> M
<tb>
TABLEAU II
Figure img00140003
Figure img00140004
<SEP> I
<tb> <SEP> ./R1 <SEP> Caractéristiques
<tb> <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> OC <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> 2
<tb> -N <SEP> /(CHZ)3'CH3
<tb> <SEP> CCH <SEP> ) <SEP> -CH
<tb> <SEP> (CH2)3'CH3
<tb> -N <SEP> s <SEP> 64-65 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> 66-68 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> \,
<tb>
T A B L E A U I I I
Figure img00150001
Figure img00150002
<tb> <SEP> NO <SEP> de <SEP> code <SEP> R <SEP> Base <SEP> ou <SEP> sel
<tb> Exemple
<tb> <SEP> du <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> (solvant <SEP> de
<tb> <SEP> n0 <SEP> produit <SEP> R2 <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> N,-'( <SEP> 3CH3 <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 3 <SEP> CM <SEP> 40564 <SEP> (CH2)3CH3 <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 252-254 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> ' <SEP> CH2)3err3
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 4 <SEP> CM <SEP> 40585 <SEP> -N <SEP> U <SEP> CH <SEP> O <SEP> 228-230 <SEP> (éthanol-acétone)
<tb> <SEP> 4 <SEP> CM <SEP> 40585 <SEP> -N
<tb> <SEP> Base
<tb> <SEP> 5 <SEP> CM <SEP> 40592 <SEP> -N <SEP> O <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 112-114 <SEP> (éther <SEP> isopropylique::
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> N <SEP> Base
<tb> <SEP> Base
<tb> <SEP> 7 <SEP> CM <SEP> 56408 <SEP> -N <SEP> S <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 111-113 <SEP> (acetate <SEP> d'éthyie)
<tb>
T A B L E A U I V
Figure img00160001
Figure img00160002
<tb> <SEP> Exem- <SEP> NO <SEP> de <SEP> code <SEP> / <SEP> R1 <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> Base <SEP> ou <SEP> sel <SEP> - <SEP> point
<tb> <SEP> ple <SEP> du <SEP> -N <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> de <SEP> fusion <SEP> solvant
<tb> <SEP> nO <SEP> produit <SEP> \ <SEP> R2 <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> 8 <SEP> CM <SEP> 40575 <SEP> / <SEP> CCH2)3CH3 <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> /\ <SEP> Dimaleate
<tb> <SEP> 8 <SEP> CM <SEP> 40575 <SEP> -N <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> O <SEP> 242-244
<tb> <SEP> (CH2)3CR3 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> Base
<tb> <SEP> 9 <SEP> i <SEP> CM <SEP> 56452 <SEP> -N <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -oeCH2CH3 <SEP> huile <SEP> E10,05
<tb> <SEP> 200-210
<tb> <SEP> Dimaléate
<tb> <SEP> 10 <SEP> CM <SEP> 40664 <SEP> Ir <SEP> 'I <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -C0CH <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 160 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> 11 <SEP> CM <SEP> 40696 <SEP> rr <SEP> .. <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> < <SEP> 244 <SEP> (acétonitrile
<tb> <SEP> acétone)
<tb> <SEP> ~ <SEP> < <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 12 <SEP> | <SEP> CM <SEP> 40622 <SEP> ..<SEP> ., <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> w <SEP> Cl <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 13 <SEP> CM <SEP> 40682 <SEP> ., <SEP> " <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> \ <SEP> 244-246
<tb> <SEP> (acétonitrile)
<tb> <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> C1
<tb>
T A B L E A U I V (suite)
Figure img00170001
<tb> <SEP> Exem- <SEP> NO <SEP> de <SEP> code <SEP> / <SEP> R1 <SEP> ~ <SEP> Base <SEP> ou <SEP> sel <SEP> - <SEP> point
<tb> <SEP> ple <SEP> du <SEP> -N <SEP> s <SEP> X <SEP> n <SEP> R <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (solvant
<tb> <SEP> nO <SEP> produit <SEP> R2 <SEP> 3 <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 14 <SEP> CM <SEP> 40695 <SEP> -N <SEP> X <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> O <SEP> F <SEP> > 260 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> C1
<tb> <SEP> < <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 15 <SEP> CM <SEP> 40680 <SEP> " <SEP> " <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> C1 <SEP> 248-250
<tb> <SEP> U <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> OCH,
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 16 <SEP> cul <SEP> 56377 <SEP> . <SEP> .. <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO < t <SEP> SOCH <SEP> 247-249
<tb> <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> . <SEP> ~ <SEP> Difumarate
<tb> <SEP> 17 <SEP> CM <SEP> 40645 <SEP> .. <SEP> .. <SEP> N <SEP> 3 <SEP> -CO-CH2CH3 <SEP> 168-170
<tb> <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 18 <SEP> CM <SEP> 56413 <SEP> ., <SEP> ..<SEP> N <SEP> 3 <SEP> -CO <SEP> > -0 <SEP> 256-258
<tb> t <SEP> o > <SEP> (méthanol)
<tb> <SEP> Base
<tb> 19 <SEP> 19 <SEP> CM <SEP> 40605 <SEP> " <SEP> " <SEP> CH <SEP> O <SEP> -CO <SEP> ) <SEP> 124-126
<tb> l <SEP> < <SEP> \ <SEP> (acevtonitrile)
<tb> (acétonitrile)
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 20 <SEP> CM <SEP> 56426 <SEP> -N <SEP> B <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> 9 <SEP> 248-250
<tb> <SEP> h <SEP> 248-250
<tb> <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 21 <SEP> ;<SEP> CM <SEP> 40619 <SEP> j <SEP> -N <SEP> O <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -CO <SEP> icoy
<tb> ! <SEP> | <SEP> i <SEP> 'M <SEP> o) <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (méthanol)
<tb>
T A B L E A U V
Figure img00180001
Figure img00180002
<tb> <SEP> -h'(q <SEP> PoinC <SEP> de <SEP> iusion <SEP> C <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> eristallisarion)
<tb> 105-107 <SEP> (éther <SEP> isopropylique)
<tb> N <SEP> 125-127 <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle <SEP> - <SEP> éther
<tb> -N <SEP> t <SEP> OH <SEP> x
<tb> <SEP> isopropylique)
<tb> <SEP> / <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> -OII
<tb> -N <SEP> 112-114 <SEP> (acétate <SEP> d'ethyle)
<tb> <SEP> 'CH2-CH2-OH
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
T A B L E A U V I
Figure img00190001
Figure img00190002
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> N <SEP> de <SEP> code <SEP> R <SEP> Base <SEP> ou <SEP> sel
<tb> Exemple <SEP> du <SEP> -N <SEP> / <SEP> 1 <SEP> X <SEP> n <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> C
<tb> <SEP> n0 <SEP> dU <SEP> n <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> "C
<tb> <SEP> 2 <SEP> R2 <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> 24 <SEP> CM <SEP> 56376 <SEP> a <SEP> -N <SEP> U <SEP> N <SEP> 3 <SEP> 86-88 <SEP> (éther <SEP> isopropylique)
<tb> <SEP> Base
<tb> <SEP> 25 <SEP> CM <SEP> 56407 <SEP> -N <SEP> S <SEP> N <SEP> 2 <SEP> Base
<tb> <SEP> 79-82 <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb> <SEP> < <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 26 <SEP> CM <SEP> 40649 <SEP> -N-OH <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 250-252 <SEP> (méthanal
<tb> <SEP> /CH2-GH2-OH <SEP> Base
<tb> <SEP> \ <SEP> OH <SEP> 121-123 <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
T A B L E A U V I I
Figure img00200001
Figure img00200002
<tb> <SEP> Exem- <SEP> NO <SEP> de <SEP> code <SEP> N <SEP> / <SEP> R1 <SEP> sel-point
<tb> <SEP> ple <SEP> du <SEP> -N- <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (solvant
<tb> nO <SEP> produit <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> ~~ <SEP> - <SEP> de <SEP> cristallisation)
<tb> <SEP> OCH
<tb> <SEP> \ <SEP> O <SEP> , <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 28 <SEP> CM <SEP> 56397 <SEP> -N <SEP> T)ichlorhydrate
<tb> <SEP> 193-195 <SEP> (acétne)
<tb> <SEP> OCH,
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 29 <SEP> CM <SEP> 40645 <SEP> " <SEP> ..<SEP> N <SEP> 3 <SEP> -C-CH2-CH3 <SEP> Difumarate
<tb> <SEP> 168-170 <SEP> 168-170 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 30 <SEP> CM <SEP> 40646 <SEP> Tr <SEP> " <SEP> N <SEP> 3 <SEP> -C <SEP> -0, <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> 248-250
<tb> <SEP> oJ <SEP> (éthanol <SEP> - <SEP> acétone)
<tb> <SEP> 31 <SEP> 2 <SEP> CM <SEP> 56421 <SEP> N <SEP> H <SEP> N <SEP> 2 <SEP> Dichlorhydrate
<tb> <SEP> -N <SEP> CM <SEP> 5421 <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> -C
<tb> <SEP> \ <SEP> o <SEP> 9 <SEP> (méthanol)
<tb> <SEP> i <SEP> H <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<tb>
<SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> | <SEP> CM <SEP> 40653 <SEP> N <SEP> 9 <SEP> H <SEP> N <SEP> 2 <SEP> -C <SEP> X <SEP> 230-232
<tb> <SEP> 09 <SEP> (méthanol)
<tb>
T A B L E A U V I I I
Figure img00210001
<tb> <SEP> Despair <SEP> Anti-catalepsie <SEP> Antagonisme <SEP> Antagonisme <SEP> de
<tb> <SEP> n <SEP> CM <SEP> Reaction <SEP> la <SEP> ptôse <SEP> à <SEP> la <SEP> l'oxotrémoriue
<tb> <SEP> (10 <SEP> (10 <SEP> mg/kg) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> @ <SEP> min <SEP> 150 <SEP> min <SEP> réserpine <SEP> (100 <SEP> mg/kg) <SEP>
<tb> <SEP> (10 <SEP> mg/kg)
<tb> 56 <SEP> 452 <SEP> -23% <SEP> 50% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 55% <SEP> 0
<tb> <SEP> 40 <SEP> 696 <SEP> -56% <SEP> 80% <SEP> 60% <SEP> 60% <SEP> 50% <SEP>
<tb> <SEP> 40 <SEP> 622 <SEP> -32% <SEP> 20% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> 56 <SEP> 377 <SEP> -26% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 26% <SEP> 0
<tb> <SEP> 56 <SEP> 393 <SEP> -51% <SEP> 80% <SEP> 80% <SEP> 60% <SEP> 80% <SEP> 0
<tb> <SEP> 56 <SEP> 413 <SEP> -43% <SEP> 40% <SEP> 40% <SEP> 60% <SEP> 70% <SEP> 0
<tb> <SEP> 40 <SEP> 605 <SEP> -59% <SEP> 80% <SEP> 60% <SEP> 40% <SEP> 40% <SEP> 0
<tb> <SEP> 56 <SEP> 426 <SEP> -33% <SEP> 30% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 60% <SEP> 0
<tb> <SEP> 40 <SEP> 619 <SEP> -33% <SEP> 50% <SEP> 20% <SEP> 0% <SEP> 10% <SEP> 0 <SEP>
<tb> <SEP> 56 <SEP> 371 <SEP> -47% <SEP> 70% <SEP> 60% <SEP> 80% <SEP> 75% <SEP> 0
<tb> <SEP> 56 <SEP> 408 <SEP> -20% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 50% <SEP> O
<tb> <SEP> 40 <SEP> 592 <SEP> -35% <SEP> 40% <SEP> 20% <SEP> 0% <SEP> 30% <SEP> 0
<tb> <SEP> 40 <SEP> 575 <SEP> -23% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0
<tb> <SEP> 40 <SEP> 622 <SEP> -32% <SEP> 20% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 0 <SEP>
<tb> <SEP> 56 <SEP> 398 <SEP> -28% <SEP> 30% <SEP> 20% <SEP> 30% <SEP> 25%
<tb> <SEP> 40 <SEP> 645 <SEP> -30% <SEP> 20% <SEP> 20% <SEP> 20%
<tb> <SEP> 56 <SEP> 397 <SEP> -25% <SEP> 20% <SEP> 20% <SEP> 20% <SEP> - <SEP>
<tb> 40 <SEP> 191 <SEP> -36% <SEP> 10% <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> - <SEP>
<tb> Imipramine <SEP> -36% <SEP> 50% <SEP> 50% <SEP> 40% <SEP> 100% <SEP> DE50 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> <SEP> mg/k
<tb>

Claims (5)

  1. alkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué; et les sels de ces produits avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
    lequel R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo
    dans
    Figure img00220006
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle
    ou égal à 2 ou 3 lorsque X désigne un atome d'azote;
    Figure img00220005
    n représente un nombre entier égal à 0 lorsque X désigne
    Figure img00220004
    X désigne un atome d'azote, ou un groupe
    dans lequel
    Figure img00220003
    morpholine, thiomorpholine et hydroxy-4 pipéridine et
    un second hétéroatome; notamment les cycles pipéridine,
    constituent un hétérocycle pouvant éventuellement comporter
    R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
    inférieur, ou
    R1 et R2 considérés isolément représentent chacun un groupe alkyle
    dans lequel
    Figure img00220002
    dans laquelle A et B sont différents et choisis parmi les radicaux
    Figure img00220001
    REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la pyrimidine de formule
  2. 2. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine de formule
    Figure img00230001
    dans laquelle R1, R2, X, n et R3 ont les significations données dans la revendication 1 à exception des produits dans lesquels le radical
    Figure img00230002
    représente un dérivé hétérocycle comportant un substituant hydroxyle,caractérisé en ce que l'on~réalise les réactions successives - action de la méthylthio-2 hydroxy-4 pyrimidine sur une amine de formule
    Figure img00230003
    - action de I'oxychlorure de phosphore, sur le produit obtenu; - réaction du produit chloré obtenu avec un composé de formule
    Figure img00230004
    - et acylation éventuelle du composé obtenu.
  3. 3. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine de formules
    Figure img00230005
    - et acylation éventuelle du composé obtenu.
    Figure img00240004
    midine obtenue réaction du produit amino chloré obtenu avec un composé de formule
    sur la dichloro-2,4 pyri
    Figure img00240003
    - réaction d'une amine de formule
    Figure img00240002
    dans lesquelles R1, R2, R3, X et n ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise les opérations suivantes - action de l'oxychlorure de phosphore sur l'uracile de formule
    Figure img00240001
  4. 4. Médicaments utilisables notamment pour le traitement de troubles neuropsychiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit nouveau selon la revendication 1.
  5. 5. Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour être administrés, par voie orale ou parentérale, à des doses de 50 à 300 mg de principe actif par jour en une ou plusieurs prises.
FR8300540A 1983-01-14 1983-01-14 Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent Pending FR2539414A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300540A FR2539414A1 (fr) 1983-01-14 1983-01-14 Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300540A FR2539414A1 (fr) 1983-01-14 1983-01-14 Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2539414A1 true FR2539414A1 (fr) 1984-07-20

Family

ID=9284948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8300540A Pending FR2539414A1 (fr) 1983-01-14 1983-01-14 Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2539414A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567518A1 (fr) * 1984-07-11 1986-01-17 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
EP0379806A2 (fr) * 1988-12-29 1990-08-01 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines et leurs sels acceptables en pharmacie, et leur utilisation comme médicaments
US5264435A (en) * 1988-12-29 1993-11-23 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567518A1 (fr) * 1984-07-11 1986-01-17 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
EP0169139A1 (fr) * 1984-07-11 1986-01-22 Sanofi Nouveaux composés à noyau hétérocyclique azoté, leur préparation et les médicaments qui en contiennent
EP0379806A2 (fr) * 1988-12-29 1990-08-01 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines et leurs sels acceptables en pharmacie, et leur utilisation comme médicaments
EP0379806A3 (fr) * 1988-12-29 1991-05-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines et leurs sels acceptables en pharmacie, et leur utilisation comme médicaments
US5147876A (en) * 1988-12-29 1992-09-15 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. 2,6-di,2,4,6-, 2,5,6-tri and 2,4,5,6-tetra-substituted pyrimidines, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing same and their use in the treatment of neurological diseases
US5264435A (en) * 1988-12-29 1993-11-23 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0074304B1 (fr) Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0377528B1 (fr) Pipéridines, procédés de préparation et médicaments les contenant
FR2673182A1 (fr) Piperazines n,n&#39;-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
EP0116494B1 (fr) Dérivés de la pyridazine ayant une action psychotrope, procédé d&#39;obtention, intermédiaires et médicaments en contenant
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2495153A1 (fr) Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2480284A1 (fr) Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant.
EP0063509A1 (fr) Nouveaux dérivés de pipérazino-2 pyrimidine, procédés pour leur préparation, médicaments les contenant et leur utilisation comme intermédiaires pour la fabrication de médicaments
EP0084993B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2637596A1 (fr) Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
CA1100958A (fr) Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1984000546A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1100968A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
FR2615188A1 (fr) Derives d&#39;hydrazine, procede d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2547822A1 (fr) Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0100257B1 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels