CA1100958A - Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutiqueInfo
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Abstract
La présente invention a pour objet de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique pour leurs propriétés antidisrythmiques. Ces composés répondent à la formule: (I) dans laquelle l'ensemble des trois paramètres (R5, m, ) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: - (H, 1, où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas représenté un groupement monoalkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridi-no, et - (H, 2, ), (H, 1, méthyl-4 pipérazino), (CH3, 1, ) et (H, 1, ) auxquels cas représente un radical pipéridino.
Description
- l~O(~9S~
La présente invention a pour objet de nouveaux aminoal- .;
coxybenzofurannes, leur procédé de préparation et leur applica-tion en thérapeutique. Ces composés répondent plus précisément à la formule : !
OCH
/ ",~ CO--N ~ (I) ~ ~ O - C~H - (CH2)m - N~
dans laquelle l'ensemble des trois paramètres (R5,m,N~ R3 ) prend l'une quelconque des valeurs suivantes :
- (H, 1, N alkyle où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas N~ représente un groupement monoalkylamino :
dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 ~ 3 atomes de carbone, i :
un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle ` `~
comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalky-lamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical .
hétérocyclique, notamment pyrrolidino, piperidino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino ; et o,H
- (H, 2 N ~ ), (H, 1, méthyl-4 pipérazino), (CH3, 1, H ~ ) et ::
CH
(H,. 1, N CH
auquels cas N ~ 1 représente un radical pipéridino.
R2 ' ~.
Le procédé selon l'invention consiste : :
a~ soit à traiter l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzo-furanne de formule :
-- 1 -- . ~
. q~
., ,~
H -- CO -- CH3 (II) décrit dans le brevet fran,cais ~ 2 :L78 815, par une solution diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir le composé :
~I~,N 2 également décrit dans le brevet fran~cais N 2 178 815, que l'on condense : .
. sur les isocyanates de formule : ~
R'4 NC0 (IV) -dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, dans le chloroforme à température ambiante, ou 20 ~ . sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule :
Cl CO-~ 3 (V) CH3 :
au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en autoclave, pour obtenir les composés de formule :
OCH
J~ H -- CO - N~R 3 Rl4 (VI) CH
dans laquelle le groupe - N.~ représente un groupe méthylamino, éthylamino ou diméthylamino, puis à condenser les composés de . -- 2 -- ..
9S8 ,;
formule (VI) :
- soit avec les amines chlorés de formule ~
Cl - CH2 - (CH2)m - N ~ (VII) ~ R 1 dans laquelle - N~ represente un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, he~taméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1,2,5,6-pyridino ; , et m étant égal à 1 ou 2, au reflux dans l'acétone ou dans : ~-l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium, ce qui conduit aux composés de formule :
OCH :
~R 3 (Ia) CH
'~:
La présente invention a pour objet de nouveaux aminoal- .;
coxybenzofurannes, leur procédé de préparation et leur applica-tion en thérapeutique. Ces composés répondent plus précisément à la formule : !
OCH
/ ",~ CO--N ~ (I) ~ ~ O - C~H - (CH2)m - N~
dans laquelle l'ensemble des trois paramètres (R5,m,N~ R3 ) prend l'une quelconque des valeurs suivantes :
- (H, 1, N alkyle où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas N~ représente un groupement monoalkylamino :
dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 ~ 3 atomes de carbone, i :
un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle ` `~
comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalky-lamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical .
hétérocyclique, notamment pyrrolidino, piperidino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino ; et o,H
- (H, 2 N ~ ), (H, 1, méthyl-4 pipérazino), (CH3, 1, H ~ ) et ::
CH
(H,. 1, N CH
auquels cas N ~ 1 représente un radical pipéridino.
R2 ' ~.
Le procédé selon l'invention consiste : :
a~ soit à traiter l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzo-furanne de formule :
-- 1 -- . ~
. q~
., ,~
H -- CO -- CH3 (II) décrit dans le brevet fran,cais ~ 2 :L78 815, par une solution diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir le composé :
~I~,N 2 également décrit dans le brevet fran~cais N 2 178 815, que l'on condense : .
. sur les isocyanates de formule : ~
R'4 NC0 (IV) -dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, dans le chloroforme à température ambiante, ou 20 ~ . sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule :
Cl CO-~ 3 (V) CH3 :
au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en autoclave, pour obtenir les composés de formule :
OCH
J~ H -- CO - N~R 3 Rl4 (VI) CH
dans laquelle le groupe - N.~ représente un groupe méthylamino, éthylamino ou diméthylamino, puis à condenser les composés de . -- 2 -- ..
9S8 ,;
formule (VI) :
- soit avec les amines chlorés de formule ~
Cl - CH2 - (CH2)m - N ~ (VII) ~ R 1 dans laquelle - N~ represente un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, he~taméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1,2,5,6-pyridino ; , et m étant égal à 1 ou 2, au reflux dans l'acétone ou dans : ~-l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium, ce qui conduit aux composés de formule :
OCH :
~R 3 (Ia) CH
'~:
2~0 dans laquelle les groupes - N~ et - N ont la même R'4 2 ~:
signification que dans les formules (VI) et (VII) respectivement, m étant égal à 1 ou 2 ; ~-: - soit avec les dérivés halogénés de formule :
CH ~ 2 CH2 - (CH2)m - Cl (VIII) dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2, à 90 C dans la soude ~ ~:
aqueuse ~ 50 %, ou les dérivés halogénés de formules :
sr - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) ou Br - CHz - (CH2)m - Br (X) dans lesquelles m prend la valeur de 1 ou 2, au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium; .
signification que dans les formules (VI) et (VII) respectivement, m étant égal à 1 ou 2 ; ~-: - soit avec les dérivés halogénés de formule :
CH ~ 2 CH2 - (CH2)m - Cl (VIII) dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2, à 90 C dans la soude ~ ~:
aqueuse ~ 50 %, ou les dérivés halogénés de formules :
sr - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) ou Br - CHz - (CH2)m - Br (X) dans lesquelles m prend la valeur de 1 ou 2, au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium; .
- 3 -.
et à faire réagir sur les nouveaux composés ainsi obtenus de formule :
~' ~ ~ O - CH2 - ( H2)m ~ Cl (XI) dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2, et le groupe - N 3 ~R'4 a la même signification que dans la formule (VI), les amines de formule :
R ~ ~ .
H - N \ 1 (XII) . ~.
dans laquelle le groupe - N ~ a la même signification que dans la formule (VII) et peut représenter en outre un groupement monoalkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone et un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone, dans le toluène en autoclave, à une ~ :
température de 100 a 110C, ce qui conduit aux composés de formule :
' ~
OCH
- CO - ~ ~ (I'a) 2 2 m ~ R2 ~ R' - soit, lorsque - N \ dans la formule (VI) représente un groupe monoéthylamino, avec l'amide chloré de formule :
Cl CH CO ~
¦ (XIII) ':
~; ~''''
et à faire réagir sur les nouveaux composés ainsi obtenus de formule :
~' ~ ~ O - CH2 - ( H2)m ~ Cl (XI) dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2, et le groupe - N 3 ~R'4 a la même signification que dans la formule (VI), les amines de formule :
R ~ ~ .
H - N \ 1 (XII) . ~.
dans laquelle le groupe - N ~ a la même signification que dans la formule (VII) et peut représenter en outre un groupement monoalkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone et un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone, dans le toluène en autoclave, à une ~ :
température de 100 a 110C, ce qui conduit aux composés de formule :
' ~
OCH
- CO - ~ ~ (I'a) 2 2 m ~ R2 ~ R' - soit, lorsque - N \ dans la formule (VI) représente un groupe monoéthylamino, avec l'amide chloré de formule :
Cl CH CO ~
¦ (XIII) ':
~; ~''''
- 4 - :~ .
` 116)V~S~ ~
au reflux dans l'acétone QU l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium pour obtenir le composé de formule :
¦ ~H
,NH - CO - ~ (XIV) CH
que l'on réduit ensuite à l'aide de l'hydrure double de lithium `
et d'aluminium, au reflux dans le tétrahydrofuranne, ce qui conduit au composé de formule :
OCH
O - CH - CH2 - N ~ (Ib) .
b) soit à faire réagir le composé de formule (II) précitée :
- avec une amine chlorée de formule :
: Cl - CH2 - (CH2)m ~ Ri2 (VII) - au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de -~ carbonate de potassium, ou - avec l'un quelconque des dérivés halogénés de formules : ~;
3 ~ SO~ O - CH2 - (CH2~m - Cl (VIII) ~ ?
Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) ~
Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) ~ :
~:
dans lesquelles m est égal à 1 ou 2, dans la soude aqueuse ~ 50 % :
dans le cas du déxivé de formule (VIII) et dans l'acétone ou :
l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les ~ 5 --.
)958 autres cas, et à condenser les composés ainsi obtenus de formule :
OCH
ou ~ NH - CO - CH3 ~ ~ \ O - CH2 - (CH2)m-Cl ~ ~1 ~O-CH2~(CH2)m ~,.
avec les amines de formule : - :
H N /R 1 (XVI) dans laquelle - N 1 a la même signification que dans la R 2 ~.
formule VII), dans le toluène en autoclave, ce qui conduit à
l'obtention des composés de formule : .
:-3 :
~ N~ - CO -CH (XVII) - ~R' :~
: dans laquelle m est égal ~ 1 ou 2 et - N~ 1 a la même signifi- `
cation que dans la formule (XVI), que l'on traite par une solution diluée d`acide:chlorhydrique, pour obtenir les composés de formule NH2~ R' (XVIII) ~ ~
. ~ H2 (CH2)m N~ , ~- :
dCH3 2 où m et - N ~ 1 ont la même signification que dans la formule ;
~1~ 1 ~: ' , ~, '' ~ .
(XVII) qui sont mis à réagir :
~ avec les isocyanates de formule (IV) précités, dans le toluène en autoclave, pour obtenir les composés de formule : f OCH3 ~H
NH - CO - N (Ic) ~ CH2 ~ (CH2)m ~R'2 OCH3 i-~ans laquelle R'4 a la même signification que dans la formule (IV) et - N a la même signification que dans la formule -.
~Rl (XVIII), et 2 m ést égal à 1 ou 2! ou . lorsque - N~ 1 représente un radical pipéridino, et R 2 .
m est égal à 1, avec le chlorure de diméthylcarbamoyle de :
formule (V) précité, pour obtenir le composé de formule :
OCH
~ ' ~ - CH2 ~ C~l2 ~ ~ ~ ( d) CH3 :~
- .. r~^
cette réaction étant effectuée dans le toluène à
température ambiante~ Le composé de formule :
O H3 ;~
- CH - CH -préparé conformément au procédé ci-dessus, es-t ensuite éventuelle-ment mis en réaction avec la N-méthylpipérazine de formule :
: .
H - N N - CH3 (XIX) au reflux dans le toluène, ce qui conduit au composé de formule :
i ~ ~ NH - C0 - M N - CH3 J,` 0 - CH2 - C~2 N ~
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'lnvention sans toutefois vouloir la Iimiter. -EXEMPLE 1 : Diméthoxy-4,7 (isopropylamino-2 éthoxy)-6, N-méthyl carbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 576 lère eta~e : diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuramme .
Numéro de code : 760 945~
A une solution de 20,9 g (0,1 mole) d'amino-S diméthoxy-~20 4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 200 ml de chloroforme, on ajoute i-lentement 5,7 g (0,1 mole) d'isocyanate de méthyle. On agite à
température ambiante pendant 2 heures, puis évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et filtre. On obtient 23 g de -produit désiré. ' . Rendement : 89 %
. Point de fusion : 110C ;~
. Formule brute : C12 H14 N2 5 . .
. Analyse élémentaire :
-, .
C ¦ H N ;
___________ ____ _____ ____ ____ Calculé (%) 54,13 5,30 10,52 Trouvé t%) 54,03 5,36 10,48 8 ~ -~
~, Q9~i8 2ème eta~e : (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne Numéro de code : 770 653.
On porte à reflux pendant 4 heures et demie un mélange de 150 g (0,56 mole) du composé obtenu à l'étape précédente, de 100 ml (1,2 mole) de chloro-2 bromo-l éthane et de 207 g (1,5 mole) de carbonate de potassium dans 1,4 1 d'acétonitrile.
On filtre à chaud, refroidit et filtre le précipité
formé. On obtient 115 g du produit désiré.
. Rendement : 62 %
. Point de fusion : 148C
. Formule brute : C14 H17 Cl N2 5 . Analyse élémentaire :
¦ _ C H 1 -. ________ . ___________ __________ , ~, Calculé (%) - 57,53 5,52 9,50 i Trouvé (/O) 57,46 5,49 1 9,48 ~ ; .*~
3ème éta~e : Diméthoxy-4,7 (isopropylami~o-2 éthoxy)-6 N-_ _ _ _ _ _ _ _ méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 576.
On porte à reflux en autoclave pendant 15 heures une solution de 11,5g (0,035 mole) de (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne obtenue ~ l'étape précé-dente, de 8,2 g (0,14 mole) d'isopxopylaminç, de 7,5 g (0,05 mole) d'iodure de sodium et de 4,8 g (0,035 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml de toluène. On filtre, évapore le filtrat et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi ~,2 g du produit désiré.
. Rendement : 18 %
. Point de fusion : 140.C
. Formule brute : C17 H25 N3 5 . Analyse élémentaire :
- - ~ C
Calculé (%) 58,10 7,17 11,96 Trouvé (%) 57,89 7,11 11,86 EXEMPLE 2 : (diisopropylamino-2 éthoxy)-6, diméthoxy-4,7, N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 266.
On porte à reflux pendant 4 heures une suspension de 12 g (0,045 mole~ de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne obtenu à la lère étape de l'exemple 1, de 12 g (0,06 mole) de chlorhydrate de diisopropylamino-2 chloro~
éthane et de 21 g (0,15 mole) de carbonate de potassium dans 100 ml - d'acétonitrile. On filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 13,5 g du produit désiré.
. Rèndement : 77 %
. Point de fusion : 142C ~ ~
. Formule brute : C20 H31 ~305 ~-. Analyse élémentaire : ` ~
--, . .
~ . .:
:: ___________ _______ _ .__________ Calculé (%) 61,05 7,94 10,68 Trouvé (%) ~61,22 7,94 10,62 , , EXEMPLE 3 dim~thoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinocarbamoylamino)-5 ~ -(pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne ~
~uméro de code : 770 520. ~-lère éta~e : Dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridino- ~ ;
________ _ - ;
éthoxy-6 benzofuranne. - -,, ,,.
Numéro de code : 740 778. ~
- 10 - ~ ",':''., :. ' ' ,~ . :
va958 On porte 10 heures à reflux une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzo-furanne dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans l'éthanol.
. Point de fusion : 203C
. Rendement : 43 %
. Formule brute : C17 H26 C12 N2 4 . Analyse élémentaire :
___________ . __________. : .
Calculé (%) 51,48 6,74 6,91 Trouvé (%) I 51,72 6,63 6,81 ,~ -2~me eta~e O Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
Numéro de code : 750 819 On porte 3 heures à 80-90C, en autoclave, un mélange de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente et de 3,2 ml (0,055 mole) d'isocyanate de méthyle dans 500 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, cristallise l'huile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.
. Point de fusion : 120C
. Rendement : 37 %
. Formule brute : Clg ~27 N3 05 . Analyse élémentaire :
____C_____ ___ H _ _ _____N____ : Calculé (%)60,46 7,21 11,13 ~ -Trouvé (%) 60,42 1 7,29 11,30 ;~
)Q95~
3ème éta~e: diméthoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinocarbamoyle amino)-5 ________ :
(pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne Numéro de code : 770 520.
On porte 20 heures à reflux une solution de 8,5 g t0,023 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipé-ridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne obtenue à l'étape précédente et de 9,l g (0,09 mole) de N-méthylepipéraxine dans 100 ml de toluène.
On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, évapore le solvant, critallise le résidu dans l'éther et recristallise dans l'acétate d'éthyle~
. Rendement : 25 %
. Point de fusion : 138C
. Formule brute : C23 H34 N4 05 . Analyse élémentaire : ;~
C H N
___ ___ ___ .____ ____ ______ ____ Calculé (%) 61,86 7,68 12,55 ;~
Trouvé (YO) 61,63 7,70 12,33 ~
,:~, .' ' EXEMPLE 4 : Diméthoxy-4,7, N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-2 méthyl-l éthoxy)-6 benzofuranne. ~ r Numéro de code : 770 422.
lère eta~e : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-carbonyl-l éthoxy)-6 benzofuranne.
On porte 6 heures ~ reflux une suspension de 13,3 g (0,05 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle aminb-5, hydroxy-6 benzofuranne obtenue ~ la lère étape de l'exemple 1, -de 12 g (0,068 mole) de chloro-l pipéridinocarbonyl-l éthane, ~
et de 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium-dans 120 ml -- -d'acétonitrile~ Puis, on filtre,évapore le filtrat, reprend ;~
le résidu dans le chloroforme et le filtre sur une colonne de silice. On obtient 8,5 g (0,02 mole) du composé désiré, soit -, ~l)Q958 un rendement de 41 %.
2ème eta~e : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 méthyl-l éthoxy)-6 benzofuranne.
On dissout le composé obtenu ~ l'étape précédente dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement la solution obtenue à une suspension de 2,3 g d'hydrure de lithium et d'alumi-nium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On porte 4 heures à
reflux, puis hydrolyse, filtre, évapore le filtrat et chromo-tographie le résidu sur une colonne de silice.
Par élution au chloroforme, on obtient 5 g du composé
attendu que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle 20 % - éther isopropylique 80 %.
. Rendement : 50 %
Point de fusion : 147C
. Formule brute : C20 H29 N3 05 . Analyse élémentaire :
~ - ~ = __________ ______________ ,.~
Calculé (%) 61,36 7,47 10,74 ; Trouvé-(%) 61,15 7,73 10,58 EXEMPLE 5 : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
Numéro de code : 750 819 lère éta~e : chlorhydrate de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (pipéri--dino-2 éthoxy)-6 benzofuranne. -.
Numéro de code 740 745 On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, de 22,2 g (0,15 mole) de pipéridino-2 chloréthane et de 41,6 g ;~
(0,3 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre évapore le solvant, renprend le résidu obtenu dans ~ .
- 13 - ~
' l'acétone et ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans 400 ml de propanol.
. Point de busion : 260C
. Rendement : 33 %
Formule brute : Clg H27 Cl N2 5 . Analyse élémentaire :
. C______ ____ ___ _______ ,~
Calculé (%) 57,21 6,82 7,02 Trouvé (%) 57,35 7,03 7,08 _ . ,'. ''' 2ème eta~e : dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéri- ~
dino-2 éthoxy)-6 benzofuranne -:
Numéro de code 740 778 On porte 10 heures à reflux, une solution de 25,1 g ;
(0,1 mole) d'acétarnido-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino~2 éthoxy)-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente, dans 200 ml d'acide ;-chlorhydrique 2 N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N.
On filtre et recristallise dans l'éthanol. ;~
. Point de fusion : 203C
. Rendement : 43 %
. Forrnule brute : C17 H26 C12 ~2 4 . Analyse élémentaire :
:, , , _ _ ~____________ ____________ j ,~ ~
Calculé (%) 51,486,74 6,91 I Trouvé (%) 51,726,63 6,81 3ème eta~e : dirnéthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylarnino-S (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
~ , .
Numéro de code : 750 819 On porte 3 heures à 80- 90C, en autoclave,un mélange : :
de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 Ipipéridino-2 éthoxy) 6 benzofuranne préparé à l'etape précédente, et de 3,2ml (0,055 mole~ d'isocyanate de méthyle dans 530ml de toluène.
Puis on évapore le solvant, cristal]ise l~huile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.
. Point de fusion : 120C
. Rendement : 37 %
. Formule brute : Clg H27 N3 05 . Analyse élémentaire : . ~:
_ C H _ __________ _________ ____________ Calculé (%) 60,46 7,21 11,13 Trouvé ~%) 60,42 7,29 11,30 ~:
EXEMPLE 6 : acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 benzo- ~.
furanne.
Numéro de code : 750 885 On porte à 90C une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 15 ml dlune solution aqueuse de soude à 50 %, puis on ajoute lentement ; .
21 g (0,1 mole) de tosylate de chloro-2 éthanol, maintient à 90C
pendant 2 heures, dilue dans 1 1 d'eau, filtre et recristallise . ~
dans l'éthanol. . ~.
. Rendement : 37 % ~ :~
. Point de fusion : 180C
- . Formule brute : C14 H16 C1 N 05 ; Analyse élémentaire :
_ __________ ___________l ____________ i : Calculé (%) 53,59 5,14 4,46 ~rouvé (%) 53,14 5,21 1 4,75 : - 15 - ::
J0958 ~:
EXEMPLE 7 : ~ichlorhydrate hydraté de l'acétamido-5 diméthoxy- :.
4,7 (méthyl-4 pipérazino éthoxy)-6 benzofuranne. :
Numéro de code : 750 934 On porte 8 heures ~ reflux une solution de 15,5 g (O,05 mole) d'acétamido-5) (chloro 2 éthoxy)-6, diméthoxy-4,7 benzofuranne préparé à l'exemple précédent, et de 15 g (0,15 mole~
de N-méthylpipérazine dans 100 ml de toluene. On filtre, évapore .
le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'alcool et ajoute de l'alcoolchlorhydrique. On filtre et recristallise dans ~ .
. :
l'alcool absolu.
. Rendement : 55 %
. Point de fusion : 160C ~ :
. Formule brutè : Cl~ H29 C12 N3 05 + 9/4 H20 . Analyse élémentaire : ~:
C H . . ! . .
_________ ____________ _____ ______ . , Calculé (%) 46,48 6,88 8,56 ~ , .
: Trouvé (%) 46,76 6,73 8,34 Il est à noter que par mise en oeuvre du procédé .
faisant l'objet de la seconde étape de l'exemple 1, mais en .
:;i -utilisant les réactifs correspondants, on obtient le (chloro-3 :-propoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 benzofuranne -~`
de numéro de code 770 564 dont les caractéristiques sont les suivantes : ~
. Point de fusion : 162C . ~.
. Formule brute : C15 HlgCl N2 5 . Spectre RMN (~ ppm - DMSO) 7,92 et 7,03, d, (J= 3 Hz)-- 2 protons benzofuranniques, 7,11, s, 1 proton urée : -NH- CO - N -(CH3)
` 116)V~S~ ~
au reflux dans l'acétone QU l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium pour obtenir le composé de formule :
¦ ~H
,NH - CO - ~ (XIV) CH
que l'on réduit ensuite à l'aide de l'hydrure double de lithium `
et d'aluminium, au reflux dans le tétrahydrofuranne, ce qui conduit au composé de formule :
OCH
O - CH - CH2 - N ~ (Ib) .
b) soit à faire réagir le composé de formule (II) précitée :
- avec une amine chlorée de formule :
: Cl - CH2 - (CH2)m ~ Ri2 (VII) - au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de -~ carbonate de potassium, ou - avec l'un quelconque des dérivés halogénés de formules : ~;
3 ~ SO~ O - CH2 - (CH2~m - Cl (VIII) ~ ?
Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) ~
Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) ~ :
~:
dans lesquelles m est égal à 1 ou 2, dans la soude aqueuse ~ 50 % :
dans le cas du déxivé de formule (VIII) et dans l'acétone ou :
l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les ~ 5 --.
)958 autres cas, et à condenser les composés ainsi obtenus de formule :
OCH
ou ~ NH - CO - CH3 ~ ~ \ O - CH2 - (CH2)m-Cl ~ ~1 ~O-CH2~(CH2)m ~,.
avec les amines de formule : - :
H N /R 1 (XVI) dans laquelle - N 1 a la même signification que dans la R 2 ~.
formule VII), dans le toluène en autoclave, ce qui conduit à
l'obtention des composés de formule : .
:-3 :
~ N~ - CO -CH (XVII) - ~R' :~
: dans laquelle m est égal ~ 1 ou 2 et - N~ 1 a la même signifi- `
cation que dans la formule (XVI), que l'on traite par une solution diluée d`acide:chlorhydrique, pour obtenir les composés de formule NH2~ R' (XVIII) ~ ~
. ~ H2 (CH2)m N~ , ~- :
dCH3 2 où m et - N ~ 1 ont la même signification que dans la formule ;
~1~ 1 ~: ' , ~, '' ~ .
(XVII) qui sont mis à réagir :
~ avec les isocyanates de formule (IV) précités, dans le toluène en autoclave, pour obtenir les composés de formule : f OCH3 ~H
NH - CO - N (Ic) ~ CH2 ~ (CH2)m ~R'2 OCH3 i-~ans laquelle R'4 a la même signification que dans la formule (IV) et - N a la même signification que dans la formule -.
~Rl (XVIII), et 2 m ést égal à 1 ou 2! ou . lorsque - N~ 1 représente un radical pipéridino, et R 2 .
m est égal à 1, avec le chlorure de diméthylcarbamoyle de :
formule (V) précité, pour obtenir le composé de formule :
OCH
~ ' ~ - CH2 ~ C~l2 ~ ~ ~ ( d) CH3 :~
- .. r~^
cette réaction étant effectuée dans le toluène à
température ambiante~ Le composé de formule :
O H3 ;~
- CH - CH -préparé conformément au procédé ci-dessus, es-t ensuite éventuelle-ment mis en réaction avec la N-méthylpipérazine de formule :
: .
H - N N - CH3 (XIX) au reflux dans le toluène, ce qui conduit au composé de formule :
i ~ ~ NH - C0 - M N - CH3 J,` 0 - CH2 - C~2 N ~
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'lnvention sans toutefois vouloir la Iimiter. -EXEMPLE 1 : Diméthoxy-4,7 (isopropylamino-2 éthoxy)-6, N-méthyl carbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 576 lère eta~e : diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuramme .
Numéro de code : 760 945~
A une solution de 20,9 g (0,1 mole) d'amino-S diméthoxy-~20 4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 200 ml de chloroforme, on ajoute i-lentement 5,7 g (0,1 mole) d'isocyanate de méthyle. On agite à
température ambiante pendant 2 heures, puis évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et filtre. On obtient 23 g de -produit désiré. ' . Rendement : 89 %
. Point de fusion : 110C ;~
. Formule brute : C12 H14 N2 5 . .
. Analyse élémentaire :
-, .
C ¦ H N ;
___________ ____ _____ ____ ____ Calculé (%) 54,13 5,30 10,52 Trouvé t%) 54,03 5,36 10,48 8 ~ -~
~, Q9~i8 2ème eta~e : (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne Numéro de code : 770 653.
On porte à reflux pendant 4 heures et demie un mélange de 150 g (0,56 mole) du composé obtenu à l'étape précédente, de 100 ml (1,2 mole) de chloro-2 bromo-l éthane et de 207 g (1,5 mole) de carbonate de potassium dans 1,4 1 d'acétonitrile.
On filtre à chaud, refroidit et filtre le précipité
formé. On obtient 115 g du produit désiré.
. Rendement : 62 %
. Point de fusion : 148C
. Formule brute : C14 H17 Cl N2 5 . Analyse élémentaire :
¦ _ C H 1 -. ________ . ___________ __________ , ~, Calculé (%) - 57,53 5,52 9,50 i Trouvé (/O) 57,46 5,49 1 9,48 ~ ; .*~
3ème éta~e : Diméthoxy-4,7 (isopropylami~o-2 éthoxy)-6 N-_ _ _ _ _ _ _ _ méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 576.
On porte à reflux en autoclave pendant 15 heures une solution de 11,5g (0,035 mole) de (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne obtenue ~ l'étape précé-dente, de 8,2 g (0,14 mole) d'isopxopylaminç, de 7,5 g (0,05 mole) d'iodure de sodium et de 4,8 g (0,035 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml de toluène. On filtre, évapore le filtrat et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi ~,2 g du produit désiré.
. Rendement : 18 %
. Point de fusion : 140.C
. Formule brute : C17 H25 N3 5 . Analyse élémentaire :
- - ~ C
Calculé (%) 58,10 7,17 11,96 Trouvé (%) 57,89 7,11 11,86 EXEMPLE 2 : (diisopropylamino-2 éthoxy)-6, diméthoxy-4,7, N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne.
Numéro de code : 770 266.
On porte à reflux pendant 4 heures une suspension de 12 g (0,045 mole~ de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne obtenu à la lère étape de l'exemple 1, de 12 g (0,06 mole) de chlorhydrate de diisopropylamino-2 chloro~
éthane et de 21 g (0,15 mole) de carbonate de potassium dans 100 ml - d'acétonitrile. On filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 13,5 g du produit désiré.
. Rèndement : 77 %
. Point de fusion : 142C ~ ~
. Formule brute : C20 H31 ~305 ~-. Analyse élémentaire : ` ~
--, . .
~ . .:
:: ___________ _______ _ .__________ Calculé (%) 61,05 7,94 10,68 Trouvé (%) ~61,22 7,94 10,62 , , EXEMPLE 3 dim~thoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinocarbamoylamino)-5 ~ -(pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne ~
~uméro de code : 770 520. ~-lère éta~e : Dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridino- ~ ;
________ _ - ;
éthoxy-6 benzofuranne. - -,, ,,.
Numéro de code : 740 778. ~
- 10 - ~ ",':''., :. ' ' ,~ . :
va958 On porte 10 heures à reflux une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzo-furanne dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans l'éthanol.
. Point de fusion : 203C
. Rendement : 43 %
. Formule brute : C17 H26 C12 N2 4 . Analyse élémentaire :
___________ . __________. : .
Calculé (%) 51,48 6,74 6,91 Trouvé (%) I 51,72 6,63 6,81 ,~ -2~me eta~e O Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
Numéro de code : 750 819 On porte 3 heures à 80-90C, en autoclave, un mélange de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente et de 3,2 ml (0,055 mole) d'isocyanate de méthyle dans 500 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, cristallise l'huile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.
. Point de fusion : 120C
. Rendement : 37 %
. Formule brute : Clg ~27 N3 05 . Analyse élémentaire :
____C_____ ___ H _ _ _____N____ : Calculé (%)60,46 7,21 11,13 ~ -Trouvé (%) 60,42 1 7,29 11,30 ;~
)Q95~
3ème éta~e: diméthoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinocarbamoyle amino)-5 ________ :
(pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne Numéro de code : 770 520.
On porte 20 heures à reflux une solution de 8,5 g t0,023 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipé-ridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne obtenue à l'étape précédente et de 9,l g (0,09 mole) de N-méthylepipéraxine dans 100 ml de toluène.
On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, évapore le solvant, critallise le résidu dans l'éther et recristallise dans l'acétate d'éthyle~
. Rendement : 25 %
. Point de fusion : 138C
. Formule brute : C23 H34 N4 05 . Analyse élémentaire : ;~
C H N
___ ___ ___ .____ ____ ______ ____ Calculé (%) 61,86 7,68 12,55 ;~
Trouvé (YO) 61,63 7,70 12,33 ~
,:~, .' ' EXEMPLE 4 : Diméthoxy-4,7, N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-2 méthyl-l éthoxy)-6 benzofuranne. ~ r Numéro de code : 770 422.
lère eta~e : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-carbonyl-l éthoxy)-6 benzofuranne.
On porte 6 heures ~ reflux une suspension de 13,3 g (0,05 mole) de diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle aminb-5, hydroxy-6 benzofuranne obtenue ~ la lère étape de l'exemple 1, -de 12 g (0,068 mole) de chloro-l pipéridinocarbonyl-l éthane, ~
et de 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium-dans 120 ml -- -d'acétonitrile~ Puis, on filtre,évapore le filtrat, reprend ;~
le résidu dans le chloroforme et le filtre sur une colonne de silice. On obtient 8,5 g (0,02 mole) du composé désiré, soit -, ~l)Q958 un rendement de 41 %.
2ème eta~e : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 méthyl-l éthoxy)-6 benzofuranne.
On dissout le composé obtenu ~ l'étape précédente dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement la solution obtenue à une suspension de 2,3 g d'hydrure de lithium et d'alumi-nium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On porte 4 heures à
reflux, puis hydrolyse, filtre, évapore le filtrat et chromo-tographie le résidu sur une colonne de silice.
Par élution au chloroforme, on obtient 5 g du composé
attendu que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle 20 % - éther isopropylique 80 %.
. Rendement : 50 %
Point de fusion : 147C
. Formule brute : C20 H29 N3 05 . Analyse élémentaire :
~ - ~ = __________ ______________ ,.~
Calculé (%) 61,36 7,47 10,74 ; Trouvé-(%) 61,15 7,73 10,58 EXEMPLE 5 : Diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
Numéro de code : 750 819 lère éta~e : chlorhydrate de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (pipéri--dino-2 éthoxy)-6 benzofuranne. -.
Numéro de code 740 745 On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, de 22,2 g (0,15 mole) de pipéridino-2 chloréthane et de 41,6 g ;~
(0,3 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre évapore le solvant, renprend le résidu obtenu dans ~ .
- 13 - ~
' l'acétone et ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans 400 ml de propanol.
. Point de busion : 260C
. Rendement : 33 %
Formule brute : Clg H27 Cl N2 5 . Analyse élémentaire :
. C______ ____ ___ _______ ,~
Calculé (%) 57,21 6,82 7,02 Trouvé (%) 57,35 7,03 7,08 _ . ,'. ''' 2ème eta~e : dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéri- ~
dino-2 éthoxy)-6 benzofuranne -:
Numéro de code 740 778 On porte 10 heures à reflux, une solution de 25,1 g ;
(0,1 mole) d'acétarnido-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino~2 éthoxy)-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente, dans 200 ml d'acide ;-chlorhydrique 2 N. Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N.
On filtre et recristallise dans l'éthanol. ;~
. Point de fusion : 203C
. Rendement : 43 %
. Forrnule brute : C17 H26 C12 ~2 4 . Analyse élémentaire :
:, , , _ _ ~____________ ____________ j ,~ ~
Calculé (%) 51,486,74 6,91 I Trouvé (%) 51,726,63 6,81 3ème eta~e : dirnéthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylarnino-S (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne.
~ , .
Numéro de code : 750 819 On porte 3 heures à 80- 90C, en autoclave,un mélange : :
de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 Ipipéridino-2 éthoxy) 6 benzofuranne préparé à l'etape précédente, et de 3,2ml (0,055 mole~ d'isocyanate de méthyle dans 530ml de toluène.
Puis on évapore le solvant, cristal]ise l~huile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique.
. Point de fusion : 120C
. Rendement : 37 %
. Formule brute : Clg H27 N3 05 . Analyse élémentaire : . ~:
_ C H _ __________ _________ ____________ Calculé (%) 60,46 7,21 11,13 Trouvé ~%) 60,42 7,29 11,30 ~:
EXEMPLE 6 : acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 benzo- ~.
furanne.
Numéro de code : 750 885 On porte à 90C une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 15 ml dlune solution aqueuse de soude à 50 %, puis on ajoute lentement ; .
21 g (0,1 mole) de tosylate de chloro-2 éthanol, maintient à 90C
pendant 2 heures, dilue dans 1 1 d'eau, filtre et recristallise . ~
dans l'éthanol. . ~.
. Rendement : 37 % ~ :~
. Point de fusion : 180C
- . Formule brute : C14 H16 C1 N 05 ; Analyse élémentaire :
_ __________ ___________l ____________ i : Calculé (%) 53,59 5,14 4,46 ~rouvé (%) 53,14 5,21 1 4,75 : - 15 - ::
J0958 ~:
EXEMPLE 7 : ~ichlorhydrate hydraté de l'acétamido-5 diméthoxy- :.
4,7 (méthyl-4 pipérazino éthoxy)-6 benzofuranne. :
Numéro de code : 750 934 On porte 8 heures ~ reflux une solution de 15,5 g (O,05 mole) d'acétamido-5) (chloro 2 éthoxy)-6, diméthoxy-4,7 benzofuranne préparé à l'exemple précédent, et de 15 g (0,15 mole~
de N-méthylpipérazine dans 100 ml de toluene. On filtre, évapore .
le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'alcool et ajoute de l'alcoolchlorhydrique. On filtre et recristallise dans ~ .
. :
l'alcool absolu.
. Rendement : 55 %
. Point de fusion : 160C ~ :
. Formule brutè : Cl~ H29 C12 N3 05 + 9/4 H20 . Analyse élémentaire : ~:
C H . . ! . .
_________ ____________ _____ ______ . , Calculé (%) 46,48 6,88 8,56 ~ , .
: Trouvé (%) 46,76 6,73 8,34 Il est à noter que par mise en oeuvre du procédé .
faisant l'objet de la seconde étape de l'exemple 1, mais en .
:;i -utilisant les réactifs correspondants, on obtient le (chloro-3 :-propoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 benzofuranne -~`
de numéro de code 770 564 dont les caractéristiques sont les suivantes : ~
. Point de fusion : 162C . ~.
. Formule brute : C15 HlgCl N2 5 . Spectre RMN (~ ppm - DMSO) 7,92 et 7,03, d, (J= 3 Hz)-- 2 protons benzofuranniques, 7,11, s, 1 proton urée : -NH- CO - N -(CH3)
5,98, d, (J=5 Hz), 1 proton urée : -N -CO-NH -~CH3) - 16 - : `
3,85 et 3,96, s, 6 protons (2 CI130-) .
centré sur 3,92, m, 4 protons, -O~CH2 - l_ CH2- Cl " " 2,10, m, 2 protons, -0 - C - CH2 ~ F Cl ~ :~
2,63, d, (J=5 Hz), 3 protons - ~- CH3 Par mise en oeuvre du procédé objet de la troisième etape de l'exemple l mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 770 602, 770 577 et 770 578 ;~:
répertoriés dans le tableau I ci-après. - -Par~mise en oeuvre du procédé objet de l'exemple 2 et ~:
à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de numéro de code 750 819. .
De même, par mise en oeuvre du procédé objet de la première étape de l'exemple S et à partir des réactifs correspon-dants, on obtient les composés de numéros de code 750 725, 750 761, 750 762, 760 886, 760 887, 750 732 et 770 l91 répertoriés dans le tableau II ci-après.
Par mise en oeuvre du procédé faisant llobjet de la seconde étape de l'exemple 5 et à partir des réactifs corres-pondants, on obtient les composés de formule (XVIII) pour ~
lesquels : ~ R l .
: . m prend la valeur l et N représente un groupement \ R~
diméthylamino, diéthylamino,2 pyrrolidino, hexaméthy- -~
lèneimino ou heptaméthylèneimino, et .O m prend la valeur a et N~ 1 représente le radical pipéridino, 2 -ainsi que le composé de numéro de code 760 618 pour lequel m prend la valeur l et N\ représente le groupe méthyl-4 pipérazino dont les caractéristiques sont les suivantes :
~ . Point de fusion : 62C
. Rendement : ~ 100 % - ;.
. Formule brute : Cl7 H2s N3 0 :' L0(~958 . Analyse élémentaire :
¦ ~ C ~ H ~ N
Calculé (%) 60,87 7,51 12,53 Trouvé (%) 7,62 12,67 , ;' ;' "'"'',''-- , ~''.
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Les composés de formule (I) selon l'invention ont été
étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antidisrythmiques.
Deux tests ont permis la mise en évidence de ces proprietes.
ler test Les composés de formule (I) inhibent pendant plus de 30 - minutes une tachycardie ventriculaire induite par un surdosage d'ouabai`ne chez le chien anesthésié au pentobarbitol sodique (30 mg/kg/i.v.).
Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, proca~namide, diisopyramide et amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmiques, sont répertoriés dans le tableau III ci-après.
Il est à noter que les composés testés sont administrés par voie intraveineuse 30 minutes après l'établissement de la stabilité de la tachycardie ventriculaire.
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~: : : . : ;: . ... -:: : . , ,: ,. -,,,; . - ,, i TABLEAU III
Tachycardie ventriculaire induite chez le chien par l'ouabaine Composés testés ___________.________ __________________ Dose rétablissement Durée de l'effet le rythme sinusal (mn~
(mg2kg/i.v.) Selon l'invention : :
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770 207 2 60 `
760 989 2 ~ 30 770 422 1 ~ 20 770 201 2 15 à30 770 336 ~ 2 30 770 576 . 4 120 770 577 ~,5 10 770 578 4 15 à 120 .
Rérérence : ~
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: '' ~ème test Les composés de formule (I) permettent le rétablissement -du rythme sinusal sur un chien vigile en disrythmie ventriculaire polymorphe 24 heures après la ligatu:re de l'artère interventricu-laire antérieure sélon la technique de Harris.
Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, procai'namide, diisopyramide, am~odarone) ;.
notoirement connues pour leur activité antidisrythmiques, sont 24 répertoriés dans le tableau (IV) ci-après, les composés testés étant administrés en injection intraveineuse lente ou par voie x~
- orale par gavage stomacal.
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TABLEAU IV
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l~LO~95~ , Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux III et IV et de ceux apparaissant dans le tableau V --~
suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utili- ;
sation des composés de ~ormule (I) en thérapeutique.
TABLEAU V
Do~e léthale 50 (souris) Composés testés (mg2kg/i.v.) _~_____~_______ _ _____ _________________________ Selon l'invention 770 266 52 ~
770 207 98 ~ ;
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770 577 9,5 750 819 56 ' ~
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Référence AMIODARONE 150 .
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- Il est ~ remarquer par ailleurs, que la plupart des :
composés de formule (I) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence.
.~:
Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple ;~
la tachycardie.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de ~ .
comprimés, dragées, gélules,-contenant de l ~ 200 mg de principe actif (2 à 6 par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de l à l00 mg de principe : ~:
actif (1 à 4 par jour).
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3,85 et 3,96, s, 6 protons (2 CI130-) .
centré sur 3,92, m, 4 protons, -O~CH2 - l_ CH2- Cl " " 2,10, m, 2 protons, -0 - C - CH2 ~ F Cl ~ :~
2,63, d, (J=5 Hz), 3 protons - ~- CH3 Par mise en oeuvre du procédé objet de la troisième etape de l'exemple l mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 770 602, 770 577 et 770 578 ;~:
répertoriés dans le tableau I ci-après. - -Par~mise en oeuvre du procédé objet de l'exemple 2 et ~:
à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de numéro de code 750 819. .
De même, par mise en oeuvre du procédé objet de la première étape de l'exemple S et à partir des réactifs correspon-dants, on obtient les composés de numéros de code 750 725, 750 761, 750 762, 760 886, 760 887, 750 732 et 770 l91 répertoriés dans le tableau II ci-après.
Par mise en oeuvre du procédé faisant llobjet de la seconde étape de l'exemple 5 et à partir des réactifs corres-pondants, on obtient les composés de formule (XVIII) pour ~
lesquels : ~ R l .
: . m prend la valeur l et N représente un groupement \ R~
diméthylamino, diéthylamino,2 pyrrolidino, hexaméthy- -~
lèneimino ou heptaméthylèneimino, et .O m prend la valeur a et N~ 1 représente le radical pipéridino, 2 -ainsi que le composé de numéro de code 760 618 pour lequel m prend la valeur l et N\ représente le groupe méthyl-4 pipérazino dont les caractéristiques sont les suivantes :
~ . Point de fusion : 62C
. Rendement : ~ 100 % - ;.
. Formule brute : Cl7 H2s N3 0 :' L0(~958 . Analyse élémentaire :
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Les composés de formule (I) selon l'invention ont été
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Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, proca~namide, diisopyramide et amiodarone) notoirement connues pour leur activité antidisrythmiques, sont répertoriés dans le tableau III ci-après.
Il est à noter que les composés testés sont administrés par voie intraveineuse 30 minutes après l'établissement de la stabilité de la tachycardie ventriculaire.
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Tachycardie ventriculaire induite chez le chien par l'ouabaine Composés testés ___________.________ __________________ Dose rétablissement Durée de l'effet le rythme sinusal (mn~
(mg2kg/i.v.) Selon l'invention : :
750 819 2,4 9 ~ 105 760 677 2 90 ~ 120 770 206 4 > 120 ~ ~
770 193 2 120 : ' 770 266 2 30 à 120 ` `
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760 989 2 ~ 30 770 422 1 ~ 20 770 201 2 15 à30 770 336 ~ 2 30 770 576 . 4 120 770 577 ~,5 10 770 578 4 15 à 120 .
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QUINIDINE 8,8 30 ~ :
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: '' ~ème test Les composés de formule (I) permettent le rétablissement -du rythme sinusal sur un chien vigile en disrythmie ventriculaire polymorphe 24 heures après la ligatu:re de l'artère interventricu-laire antérieure sélon la technique de Harris.
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TABLEAU IV
Disrythmie polymorphe indulte chez le chien ear li~ature d'un artère coronaire :
____ _____ ____________________________________ Dose % de Dose % de Composés testés adminis- rétablisse- adminis- rétahlisse-trée ment du trée ment du (mg/kg/i.v) rythme (mg/kg/p.o) rythme ~- :sinusal sinusal :.
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750 819 5 100 12,5 90 760 677 2 90 .
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760 722 5 50 : ~-770 336 2 30 ~ , Référence : : ~ -PROCAINAMIDE 5 35 ~ 60 Inactif ~ :
AJMALI~E 2,5 25 25 35 DIISOPYRAMIDE 5 45 125 55 :-~
AMIODARONE 10 42 50 Inackif ~
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l~LO~95~ , Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux III et IV et de ceux apparaissant dans le tableau V --~
suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utili- ;
sation des composés de ~ormule (I) en thérapeutique.
TABLEAU V
Do~e léthale 50 (souris) Composés testés (mg2kg/i.v.) _~_____~_______ _ _____ _________________________ Selon l'invention 770 266 52 ~
770 207 98 ~ ;
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Référence AMIODARONE 150 .
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- Il est ~ remarquer par ailleurs, que la plupart des :
composés de formule (I) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence.
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Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple ;~
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Claims (22)
1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule:
(I) dans laquelle l'ensemble des trois paramètres (R5, m, ) prend l'une quelconque des valeurs suivantes:
- (H, 1, où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas représente un groupement mono-alkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino, et - (H, 2, ) , (H, 1, méthyl-4 pipérazino), (CH3, 1, ) et (H, 1, ) auxquels cas représente un radical pipé-ridino, caractérisé en ce que:
A) soit on condense des composés de formule:
(VI) dans laquelle représente un groupe monométhylamino, monoéthylamino ou diméthylamino, avec une amine chlorée de formule:
(VIII) dans laquelle:
représente un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; et m est égal à 1 ou 2, notamment au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium pour obtenir les produits de formule Ia:
(Ia) dans laquelle n et sont définis comme précédemment;
B) soit on traite les composés de formule:
(XI) dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et représente un groupe monométhylamino, monoéthylamino, ou diméthylamino, par une amine de formule:
(XII) dans laquelle représente un groupement monoalkylamino où le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle compor-tent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 à 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptamé-thylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1,2,5,6-pyridino, notamment dans le toluène en autoclave à 100-110°C, pour obtenir les produits de formule I'a:
(I'a) dans laquelle n, et sont définis comme précé-demment, C) soit l'on réduit le composé de formule:
(XIV) notamment par l'hydrure double de lithium ou d'aluminium au reflux dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le produit de formule Ib:
(Ib) D) soit l'on traite les composés de formule:
(XVIII) dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et a la même signi-fication que dans la formule (VII) ci-dessus indiquée, sans toutefois représenter un groupe monoalkylamino, par les isocya-nates de formule R'4NCO (IV) dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, notamment dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit de formule Ic:
(Ic) dans laquelle n, R'4 et sont définis comme précédemment, E) soit l'on traite le composé de formule (XVIII) dans laquelle m est égal à 1 et représente un radical pipéridino par le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule (V) ci-dessus indiquée, dans le toluène à température ambiante, pour obtenir le produit de formule Id:
(Id) F) soit enfin l'on traite le composé de formule (Ia) dans laquelle m est égal à 1, représente un radical pipéridino et représente un groupe monométhyl-amino, au reflux dans le toluène par la N-méthylpipérazine de formule:
(XIX) pour obtenir le produit de formule Ie:
(Ie) lesdits produits de formule Ia, I'a, Ib, Ic, Id et Ie cor-respondant tous aux composés de formule I désirée.
(I) dans laquelle l'ensemble des trois paramètres (R5, m, ) prend l'une quelconque des valeurs suivantes:
- (H, 1, où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas représente un groupement mono-alkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino, et - (H, 2, ) , (H, 1, méthyl-4 pipérazino), (CH3, 1, ) et (H, 1, ) auxquels cas représente un radical pipé-ridino, caractérisé en ce que:
A) soit on condense des composés de formule:
(VI) dans laquelle représente un groupe monométhylamino, monoéthylamino ou diméthylamino, avec une amine chlorée de formule:
(VIII) dans laquelle:
représente un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; et m est égal à 1 ou 2, notamment au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium pour obtenir les produits de formule Ia:
(Ia) dans laquelle n et sont définis comme précédemment;
B) soit on traite les composés de formule:
(XI) dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et représente un groupe monométhylamino, monoéthylamino, ou diméthylamino, par une amine de formule:
(XII) dans laquelle représente un groupement monoalkylamino où le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle compor-tent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 à 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptamé-thylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1,2,5,6-pyridino, notamment dans le toluène en autoclave à 100-110°C, pour obtenir les produits de formule I'a:
(I'a) dans laquelle n, et sont définis comme précé-demment, C) soit l'on réduit le composé de formule:
(XIV) notamment par l'hydrure double de lithium ou d'aluminium au reflux dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le produit de formule Ib:
(Ib) D) soit l'on traite les composés de formule:
(XVIII) dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et a la même signi-fication que dans la formule (VII) ci-dessus indiquée, sans toutefois représenter un groupe monoalkylamino, par les isocya-nates de formule R'4NCO (IV) dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, notamment dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit de formule Ic:
(Ic) dans laquelle n, R'4 et sont définis comme précédemment, E) soit l'on traite le composé de formule (XVIII) dans laquelle m est égal à 1 et représente un radical pipéridino par le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule (V) ci-dessus indiquée, dans le toluène à température ambiante, pour obtenir le produit de formule Id:
(Id) F) soit enfin l'on traite le composé de formule (Ia) dans laquelle m est égal à 1, représente un radical pipéridino et représente un groupe monométhyl-amino, au reflux dans le toluène par la N-méthylpipérazine de formule:
(XIX) pour obtenir le produit de formule Ie:
(Ie) lesdits produits de formule Ia, I'a, Ib, Ic, Id et Ie cor-respondant tous aux composés de formule I désirée.
2. Procédé selon la revendication I B), carac-térisé en ce que les composés de formule (XI) sont obtenus en traitant les composés de formule:
(VI) avec un composé répondant à l'une des trois formules suivantes:
(VIII) Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) et:
Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) dans lesquelles M prend la valeur 1 ou 2, notamment dans la soude aqueuse à 50% dans le cas des composés de formule (VIII) et au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas.
(VI) avec un composé répondant à l'une des trois formules suivantes:
(VIII) Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) et:
Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) dans lesquelles M prend la valeur 1 ou 2, notamment dans la soude aqueuse à 50% dans le cas des composés de formule (VIII) et au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que les composés de formule (VI) sont obtenus en condensant le composé de formule:
(III) soit sur les isocyanates de formule:
R'4 NCO (IV) dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, et notamment dans le chloroforme, - soit sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule:
(V) notamment au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en autoclave.
en ce que les composés de formule (VI) sont obtenus en condensant le composé de formule:
(III) soit sur les isocyanates de formule:
R'4 NCO (IV) dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, et notamment dans le chloroforme, - soit sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule:
(V) notamment au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en autoclave.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que le composé de formule (III) résulte du traitement de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule:
(II) par une solution d'acide chlorhydrique diluée.
en ce que le composé de formule (III) résulte du traitement de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule:
(II) par une solution d'acide chlorhydrique diluée.
5. Procédé selon la revendication 1 C), caractérisé
en ce que le composé de formule (XIV) est obtenu en traitant le le composé de formule (VI) dans laquelle représente un groupe monométhylamino, par une amide chlorée de formule (XIII) notamment au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium.
en ce que le composé de formule (XIV) est obtenu en traitant le le composé de formule (VI) dans laquelle représente un groupe monométhylamino, par une amide chlorée de formule (XIII) notamment au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium.
6. Procédé selon la revendication 1 D) ou E), caractérisé en ce que les composés de formule (XVIII) sont obtenus en traitant par une solution diluée d'acide chlorhydrique les composés de formule:
(XVII) dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et a la même signification que dans la revendication 1.
(XVII) dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et a la même signification que dans la revendication 1.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que les composés de formule (XVII) résultent de l'action de l'amine chlorée de formule:
(VII) sur le composé de formule (II) tel que dans la revendication 4 et de l'action de l'un quelconque des dérivés halogénés de formules:
(VIII) Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) dans la soude aqueuse à 50% dans le cas du dérivé de formule (VIII) et dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas, sur le composé
de formule (II), et à condenser les composés ainsi obtenus de formule:
(XV) sur les amines de formule:
dans laquelle a la même signification que dans la formule (VII).
en ce que les composés de formule (XVII) résultent de l'action de l'amine chlorée de formule:
(VII) sur le composé de formule (II) tel que dans la revendication 4 et de l'action de l'un quelconque des dérivés halogénés de formules:
(VIII) Br - CH2 - (CH2)m - Cl (IX) Br - CH2 - (CH2)m - Br (X) dans la soude aqueuse à 50% dans le cas du dérivé de formule (VIII) et dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas, sur le composé
de formule (II), et à condenser les composés ainsi obtenus de formule:
(XV) sur les amines de formule:
dans laquelle a la même signification que dans la formule (VII).
8. Les composés nouveaux répondant à la formule:
(I) dans laquelle l'ensemble des trois paramètres prend l'une quelconque des valeurs suivantes:
où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas représente un groupement mono-alkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino, et , (H, 1, méthyl-4 pipérazino), et auxquels cas représente un radical pipéridino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle l'ensemble des trois paramètres prend l'une quelconque des valeurs suivantes:
où le groupe alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone) auquel cas représente un groupement mono-alkylamino dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement dialkylamino dans lequel les groupes alkyle comportent de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement cycloalkylamino comportant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1, 2, 5, 6-pyridino, et , (H, 1, méthyl-4 pipérazino), et auxquels cas représente un radical pipéridino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans. laquelle monométhylamino, R5 = H, m = 1 et = pipéridino, caractérisé en ce que l'on condense l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne avec le pipéridino-2 chloréthane en présence de carbonate de potassium dans l'acétone pour obtenir le chlorhydrate de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite par une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite par l'isocyanate de méthyle dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit désiré.
10. Le composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle ;
R5 = H; m = 1 et , chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
R5 = H; m = 1 et , chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un groupe monométhylamino, R5 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et représente un élément choisi dans le groupe comprenant: monométhylamino, mono(iso) propylamino, monocyclohexaneamino, diméthylamino, diéthylamino, di(iso) propylamino, pyrrolidino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipérazino, méthyl-4.
pipéridino, tétrahydro-1,2,5,6 pyridino, caractérisé en ce que l'on condense un isocyanate de méthyl sur l'amino-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans le chloroforme pour obtenir le diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne que l'on traite par un chlorhydrate de mono, di ou cycloalkylamino-2 chloro-1 ethane, l'alkyl amino étant choisi parmi le groupe constitué par le monométhylamino, le mono (iso) propylamino, le monocyclohexaneamino, le diéthyl-amino, le diéthylamino, le diisopropylamino, le pyrrolidino, l'hexaméthylèneimino, l'heptaméthylèneimino, le méthyl-4 pipérazino, le méthyl-4 pipéridino et le tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; en présence de carbonate de potassium dans l'acétoni-trile pour obtenir le produit désiré.
pipéridino, tétrahydro-1,2,5,6 pyridino, caractérisé en ce que l'on condense un isocyanate de méthyl sur l'amino-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans le chloroforme pour obtenir le diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne que l'on traite par un chlorhydrate de mono, di ou cycloalkylamino-2 chloro-1 ethane, l'alkyl amino étant choisi parmi le groupe constitué par le monométhylamino, le mono (iso) propylamino, le monocyclohexaneamino, le diéthyl-amino, le diéthylamino, le diisopropylamino, le pyrrolidino, l'hexaméthylèneimino, l'heptaméthylèneimino, le méthyl-4 pipérazino, le méthyl-4 pipéridino et le tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; en présence de carbonate de potassium dans l'acétoni-trile pour obtenir le produit désiré.
12. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un groupe monométhylamino, R5 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 1, et représente un élément choisi dans le groupe comprenant: monométhylamino., mono (iso) propylamino, monocyclohexaneamino, diméthylamino, diéthylamino, di (iso) propylamino, pyrrolidino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, méthyl-4 pipérazino, méthyl-4 pipéridino, tétrahydro-1,2,5,6 pyridino; chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 11 ou ses equivalents chimiques manifestes.
13. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un radical pipéridino, R5 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et représente un méthyl-4 pipérazino; caractérisé en ce que l'on traite à reflux l'acétamino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne avec une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite avec l'isocyanate de méthyl dans le toluène en autoclave pour obtenir le diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite avec la N-méthylpipérazine au reflux dans le toluène pour obtenir le produit désire.
14. Le composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un méthyl-4 pipérazino, représente un radical pipéridino, R5 représente un atome d'hydrogène et m est égal à l; chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un radical pipéridino, R5 représente un hydrogène, m est égal à 1 et représente un monoéthylamino;
caractérisé en ce que l'on traite à reflux le l'acétamino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne avec une solu-tion d'acide chlorhydrique pour obtenir le dichlorate de l'amino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite avec l'isocyanate d'éthyl dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit désiré.
caractérisé en ce que l'on traite à reflux le l'acétamino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne avec une solu-tion d'acide chlorhydrique pour obtenir le dichlorate de l'amino-5 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite avec l'isocyanate d'éthyl dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit désiré.
16. Le composé de formule (I) telle que définie dan la revendication 1, dans laquelle représente un mono-éthylamino, représente un pipéridino, R5 représente un hydrogène et m est égal à l; chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un radical pipéridino, R5 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et définie un groupe diméthylamino; caractérisé en ce que l'on traite à reflux l'acétamino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne avec une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le dichlorate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 (pipéridino-2 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on condense avec le chlorure de diméthylcarbamoyle dans le toluène en autoclave pour obtenir le produit désiré.
18. Le composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un diméthylamino, R5 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et désigne un radical pipéridino; chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 17 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
19. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un radical pipéridino, R5 représente un groupe méthyle, m est égal à 1 et désigne un groupe monométhylamino; caractérisé en ce que l'amino-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne est condensé sur un isocyanate de méthyle dans le chloroforme pour obtenir le diméthoxy-4,7 N-méthylcar-bamoyle amino-5 hydroxy-5 benzofuranne que l'on traite au reflux avec chloro-1 pipéridinocarbonyl-1 éthane en présence de carbonate de potassium dans l'acétonitrile pour obtenir le diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 (pipéridino-carbonyl-1 éthoxy)-6 benzofuranne que l'on traite avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le produit désiré.
20. Le composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un groupe monométhylamino, m est égal à 1, R5 représente un groupe méthyle et représente un radical pipéridino; chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
21. Procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie dans La revendication 1, dans laquelle représente un radical pipéridino, R5 représente un hydrogène, m est égal à 2 et désigne un groupe méthyl-amino; caractérisé en ce que l'on condense sur un amino-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne un isocyanate de méthyle pour obtenir un diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne que l'on traite avec un chlorhydrate de pipéridino-3 chloro-1 propane au reflux en présence de carbonate de potassium dans l'acétonitrile pour obtenir le produit désiré.
22. Le composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle représente un monométhylamino, représente un pipéridino, R5 est un atome d'hydrogène et m est égal à 2; chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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