CH625234A5

CH625234A5 -

Info

Publication number: CH625234A5
Application number: CH814377A
Authority: CH
Inventors: Guy Bourgery; Alain Lacour; Bernard Pourrias; Genevieve Christine Bregeon
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1981-09-15
Also published as: LU77713A1; GR61634B; JPS5412365A; SU655312A3; SU747425A3; ES470783A1; IT1115363B; CH627175A5; GB1545725A; ES470784A1; CA1100958A; SE8300445L; JPS6028831B2; SE441268B; SU778710A3; US4113951A; NL7707713A; CH630621A5; AU516331B2; SE8300446D0

Description

l'invention

750819

5

100

12,5

90

760677

2

90

770206

770193

770266

2

30

770207

2

60

760954

2

50

12,5

80

760989

2

100

760955

2

80(!/3 des animaux)

760722

5

50

770336

2

30

Référence

Quinidine

10

42

25

Procaïnamide

5

35

<60

Inactif

Ajmaline

2,5

25

35

Diisopyramide

5

45

125

55

Amiodarone

10

42

(48 h)

50

Inactif

Tabelau IV

Composés testés Dose létale 50 (souris) (mg/kg/i.v.)

Selon l'invention

760677

28

770206

100

770193

74

770266

52

770207

98

760954

31

760988

14

760955

42,5

760722

145

770201

24

770336

25

770602

67

770576

49

770577

9,5

770578

72

750819

56

Référence

Quinidine

89

Procaïnamide

140

Ajmaline

26

Diisopyramide

60

Amiodarone

150

II est à remarquer, par ailleurs, que la plupart des composés de formule (I'a) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625234

Les composés de formule (I',) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple la tachycardie.

Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant de 1 à 200 mg de principe actif (2 à 6/j) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de 1 à 100 mg de principe actif (1 à 4/j).

R

Claims

625234

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:

par réaction avec un composé répondant à l'une des trois formules suivantes:

(viii)

och.

h'

nh - co - h'
ch.

(I'.)

fO- S°2 - ° - CH2 " (CH2>m " C1

0 — ch_ -

(CH2»B " *

Br-CH2-(CH2)m-Cl Br—CHz—(CHïJm—Br

(IX)

(X)

och,

R2 10 dans lesquelles m prend la valeur 1 ou 2, dans la soude aqueuse à 50% dans le cas des composés de formule (VIII), et au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium dans les autres cas, et l'on transforme le composé XI ainsi obtenu en composé I', par le procédé selon la revendication 1. 15 5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un

/Rl composé de formule I', dans laquelle : — N^ = pipéridino,

R2

dans laquelle:

/R'3

—N^ représente un groupement monométhylamino,

R'4

monoéthylamino ou diméthylamino,

/Rl

— N représente un groupement monoalkylamino en R2

Cj à C3, un groupement dialkylamino où chacun des groupes allcyle ,, , „ , , .

x „„ n n „„ 6. Procede selon la revendication 1 pour la préparation d un est en Ci a C3, un groupement cycloalkylamino en C5 ou C6, ou un R

radical hétérocyclique, et y 1

m est égal à 1 ou 2, composé de formule I', dans laquelle: — N = pipéridino,

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : \

R2

m = 1, et — N = monométhylamino. R'4

och.

B'

NH - CO - N

,/

R'3

m=let—N' = monoéthylamino ou n » ^ v

. » —Hai 35 diméthylamino.

~ 0 ~ chg 2 n 7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un

/'

composé de formule I'a dans laquelle : — N. = pipéridino, dans laquelle Hai est un atome de Br ou de Cl, avec une amine de 40

formée: R

/ / .

^ P®) m=2, — = monométhylamino.

45 R'4
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le

./'

\

R2

radical hétérocyclique — N

\

R2 est un groupement pyrolidino,

och.

50 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes. Ces composés répondent à la pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylène-imino, méthyl-4 formule:

pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro-l,2,5,6-pyridino.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans le toluène en autoclave à une température 55 comprise entre 100 et 110° C.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule I'a, caractérisé en ce qu'on éthérifie un composé de formule och.

(VI) 60

nh - co - n

(I'.)

■0 - ch2 - (ch2)m - n;

r,

h - co - n och-

R'i och.

dans laquelle:

/R'3

— N<^ représente un groupement monométhylamino, R'4

monoéthylamino ou diméthylamino;

625234

/Rl

—représente un groupement monoalkylamino en Ci à R2

C3, un groupement dialkylamino où chacun des groupes alkyle est en Ci à C3, un groupement cycloalkylamino en C5 ou C6, ou un radical hétérocyclique, notamment pyrrolidino, pipéridino, hexa-méthylène-imino, heptaméthylène-imino, méthyl-4 pipéridino, méthyl-4 pipérazino et tétrahydro 1,2,5,6-pyridino, et m est égal à 1 ou 2.

Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir sur les composés de formule:

och.

nh - co - n;

3

R'l*

(VI)

och.

dans laquelle le groupe — N

/ \

R'3

représente un groupe méthyl-

och.

R'4

nh - co - n-

0 - CH2 - (CH2)m -Hai och.

dans laquelle Hai=Cl ou Br, une amine de formule:

h-n;

/

\

Ri r ' 2 amino, éthylamino ou diméthylamino, puis à condenser les com-

(XI) 15 posés de formule (VI) avec les dérivés halogénés de formule:

R 1| (VIII)

CH3 ~C3"~ S02 ~ 0 " CH2 ~ ^ CH2 " C1

20 dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2, à 90° C dans la soude aqueuse à 50%, ou les dérivés halogénés de formules:

(IX)

(x)

Br-CH2-(CH2)m-Cl ou Br—CH2—(CH2)m—Br

(XII)

R2

25 dans lesquelles m prend la valeur de 1 ou 2, au reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium. Le composé de formule:

de préférence dans le toluène en autoclave, à une température de 100 à 110° C.

On peut obtenir le composé de formule XI ci-dessus, selon des techniques qui consistent à traiter l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule:

och.

och.

nh - co - ch.

,nh - co - n h
ch.

o - ch2 - ch2

O

och.

och-

décrit dans le brevet français N° 2178815, par une solution diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir le composé:

och.

préparé conformément au procédé ci-dessus, est ensuite éventuelle-40 ment mis en réaction avec la N-méthylpipérazine de formule:

/~A

h-n n — ch- (xix)

\ / 3

45 au reflux dans le toluène, ce qui conduit au composé de formule:

och3

également décrit dans le brevet français N° 2178815, que l'on condense:

- sur les isocyanates de formule:

R'4NCO (IV)

dans laquelle R'4 représente un groupe méthyle ou éthyle, dans le chloroforme à température ambiante, ou

- sur le chlorure de diméthylcarbamoyle de formule:

nh - co ch,

/ ^

n n — ch.

3 0.)

CH,

-O

och.

.ch3

C1CO-N

/ \

(v)

ch3

au reflux dans le chloroforme ou dans le toluène en autoclave, pour obtenir les composés de formule:

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.

Exemple 1 : Diméthoxy-4,7 (isopropylamino-2 éthoxy)-6 N-méthyl-60 carbamoyle amino-5 benzofuranne

Numéro de code: 770576.

lre étape: diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 hydroxy-6 benzofuranne 65 Numéro de code: 760945.

A une solution de 20,9 g (0,1 mol) d'amino-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 5,7 g (0,1 mol) d'isocyanate de méthyle. On agite à tempé-

625234

4

rature ambiante pendant 2 h, puis évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et filtre. On obtient 23 g de produit désiré. Rendement: 89%.

Point de fusion: 110°C.

Formule brute: C12H14N2O5.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 54,13 H 5,30 N 10,52%

Trouvé: C 54,03 H 5,36 N 10,48%.

2® étape: (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne Numéro de code: 770653.

On porte à reflux pendant 4'A h un mélange de 150 g (0,56 mol) du composé obtenu à l'étape précédente, de 100 ml (1,2 mol) de chloro-2 bromo-1 éthane et de 207 g (1,5 mol) de carbonate de potassium dans 1,41 d'acétonitrile.

On filtre à chaud, refroidit et filtre le précipité formé. On obtient 115 g du produit désiré.

Rendement: 62%.

Point de fusion: 148°C.

Formule brute: C14H17CIN2O5.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 57,53 H 5,52 N9,50%

Trouvé: C 57,46- H 5,49 N9,48%.

3e étape: diméthoxy-4,7 (isopropylamino-2 éthoxy)-6 N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne Numéro de code: 770576.

On porte à reflux en autoclave pendant 15 h une solution de 11,5 g (0,035 mol) de (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthyl-carbamoyle amino-5 benzofuranne obtenue à l'étape précédente, de 8,2 g (0,14 mol) d'isopropylamine, de 7,5 g (0,05 mol) d'iodure de sodium et de 4,8 g (0,035 mol) de carbonate de potassium dans 200 ml de toluène. On filtre, évapore le filtrat et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,2 g du produit désiré. Rendement: 18%.

Point de fusion: 140°C.

Formule brute: C17H25N3O5.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 58,10 H 7,17 N 11,96%

Trouvé: C 57,89 H 7,11 N 11,86.

Exemple 2:

A) Acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne Numéro de code: 750885.

On porte à 90°C une solution de 25,1 g (0,1 mol) d'acétamido-5

diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne dans 15 ml d'une solution aqueuse de soude à 50%, puis on ajoute lentement 21 g (0,1 mol) de tosylate de chloro-2 éthanol, maintient à 90° C pendant 2 h, dilue dans 11 d'eau, filtre et recristallise dans l'éthanol. 5 Rendement: 37%.

Point de fusion: 180°C.

Formule brute: Ci*Hi6C1N05.

Analyse élémentaire:

Calculé: C 53,59 H 5,14 N4,46%

10 Trouvé: C 53,41 H 5,21 N4,75%.

B) Dichlorhydrate hydraté de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 (méthyl-4 pipérazinoéthoxy)-6 benzofuranne I5 Numéro de code: 750934.

On porte 8 h à reflux une solution de 15,5 g (0,05 mol) d'acétamido-5 (chloro-2 éthoxy)-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne, préparé à l'exemple précédent, et de 15 g (0,15 mol) de N-méthyl-pipérazine dans 100 ml de toluène. On filtre, évapore le filtrat sous 20 vide, reprend le résidu dans l'alcool et ajoute de l'alcool chlor-hydrique. On filtre et recristallise dans l'alcool absolu.

Rendement: 55%.

Point de fusion: 160°C.

Formule brute: C19H29CI2N3O5+9/4H2O.

25 Analyse élémentaire:

Calculé: C 46,48 H 6,88 N8,56%

Trouvé: C 46,76 H 6,73 N 8,34%.

Il est à noter que, par mise en œuvre du procédé faisant l'objet de 30 la seconde étape de l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, on obtient le (chloro-3 propoxy)-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 benzofuranne, numéro de code 770564, dont les caractéristiques sont les suivantes:

Point de fusion: 162°C.

35 Formule brute : Ci 5H19CIN2O5.

Spectre RMN (8 ppm - DMSO):

7,92 et 7,03, d, (J=3 Hz), 2 protons benzofuranniques, 7,11, s, 1 proton urée: -NH-CO-N-f CH3); 5,98, d, (J=5 Hz),

401 proton urée: —N—CO—NH-f CH3); 3,85 et 3,96, s, 6 protons (2 CH3O—); centré sur 3,92, m, 4 protons,

— O—CH2—C—CH2—Cl; centré sur 2,10, m, 2 protons,

I

45 — O—C—CH2 — d)—Cl ; 2,63, d, (J=5 Hz), 3 protonsN—CH3.

I

Par mise en œuvre du procédé objet de la troisième étape de l'exemple 1, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés répertoriés dans le tableau I.

ochi nh - co - n

.Ri ri.

Tableau I

och.

0 - ch2-(chj - n * cm

/Ri

Numéro F

de /

code — N.

\

R'4

ri

-n:

/ \

r2

m Formule brute

Poids Point molé- de culaire fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire Calculé (%) T rouvé ( %)

H N

H N

-o

760677 -NH-Et —n' > 1 C20H29N3O5 391,46 112 83 61,36 7,47 10,74 61,29 7,63 11,11

5

Tableau J (suite)

625 234

Numéro R'3 R, m Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de / / brute molé- de ment code — N — N culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%)

v v ("C)

RU R2

C H N C H N

ch3

770206 -nh-cha -n 1 c16h23n305 337,37 143 53 56,96 6,87 12,46 56,74 6,59 12,43

ch3 Et

770193 -NH-CH, 1 C18HïtNÏ05 365,42 134 58 59,16 7,45 11,50 59,05 7,43 11,68

\

C3H7Ìso /

770266 -NH-CH3 1 C2oH3iN305 393,47 142 77 61,05 7,94 10,68 61,22 7,94 10,62

C3H7ÌSO

770207 -NH-CH 3 -o 1 C18H25N30 5 363,40 116 37 59,49 6,93 11,56 59,17 6,77 11,53

760954 -NH-CH3 -N^ 1 C2oH29N30 5 390,45 130 61 61,36 7,47 10,74 61,43 7,38 10,77

760989 -NH-CH3 -o 1 C21H31N30 5 405,48 122 64 62,20 7,71 10,36 61,90 7,51 10,44

-O

760955 -nh-CH3 -n. > 2 c2oh29n30 5 391,46 137 59 61,36 7,47 10,74 61,21 7,60 10,60

760722 -nh-ch3 -n;\-ch3 1 ci9h28n40 5 410,46 118 80 55,59 7,37 13,65 55,48 7,08 13,93

v-/ +h2o

770201

-NH-CH3 -N-<Q-CH3 1 C20H29N3o5 391,46 133 75 61,36 7,47 10,74 61,04 7,34 10,89 H

/

ch

3

O

770336 -n^ -n( > 1 c20h29n3o5 391,46 114 50 61,36 7,47 10,74 61,41 7,43 10,58 ch3

770602 -nh-CH3 -nh-CH3 1 c15h2in305 336,85 147 62 53,48 6,73 12,48 53,72 6,35 12,45

+ 3/4h20

770576 -nh-CH3 — nh—C3H7ÌSO 1 c17h25n305 351,39 140 48 58,10 7,17 11,96 57,89 7,11- 11,86

770577 -nh-CH3 — nh—1 c20h29n3o5 391,46 135 60 61,36 7,47 10,74 61,18 7,41 10,43

770578 -nh-CH3 -n^ 1 c19h25n30 5 375,41 128 78 60,78 6,71 11,19 60,66 6,68 10,99

-o

750819 -nh-CH3 -nt > 1 c19h37n305 377,43 120 37 60,46 7,21 11,13 60,42 7,29 11,30

625 234

6

Les composés de formule (I',) selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-disrythmiques.

Deux tests ont permis la mise en évidence de ces propriétés. 1er test

Les composés de formule (I'.) inhibent pendant plus de 30 mn une tachycardie ventriculaire, induite par un surdosage d'ouabaïne chez le chien anesthésié au pentobarbitol sodique (30 mg/kg/i.v.).

Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quini-dine, procaïnamide, diisopyramide et amiodarone), notoirement connues pour leur activité antidisrythmique, sont répertoriés dans le tableau II.

Il est à noter que les composés testés sont administrés par voie intraveineuse 30 mn après l'établissement de la stabilité de la tachycardie ventriculaire.

Tableau II

Composés testés Tachycardie ventriculaire induite chez le chien par l'ouabaïne

Dose rétablissant le Durée de l'effet rythme sinusal (mn)

(mg/kg/i.v.)

Selon l'invention:

750819

2,4

9 à 105

760677

2

90 à 120

770206

4

>120

770193

2

120

770266

2

30 à 120

770207

2

60

760954

1

120

760989

2

<30

760955

2

105

760722

5

120

770201

2

15 à 30

770336

2

30

770602

2

30

770576

4

120

770577

0,5

10

770578

4

15 à 120

Référence:

Quinidine

8,8

30

Procaïnamide

30

30

Ajamaline

2,5

30

Diisopyramide

5

30

Amiodarone

Inactif à 9

2e test ,

Les composés de formule (I'a) permettent le rétablissement du rythme sinusal sur un chien vigile en disrythmie ventriculaire polymorphe 24 h après la ligature de l'artère interventriculaire antérieure, selon la technique de Harris.

Les résultats obtenus avec plusieurs de ces composés, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, procaïnamide, diisopyramide, amiodarone), notoirement connues pour leur activité antidisrythmique, sont répertoriés dans le tableau (III), les composés testés étant administrés en injection intraveineuse lente ou par voie orale par gavage stomacal.

Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux II et III, et de ceux apparaissant dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses létales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I',) en thérapeutique.

Tableau III

Composés Disrythmie polymorphe induite chez le chien testés par ligature d'une artère coronaire

N

Dose

Rétablis

Dose

Rétablis

adminisrée sement du administrée sement di

(mg/kg/i.v.)

rythme sinusal (%)

(mg/kg/p.o.)

rythme sinusal (%)

Selon