CH662354A5

CH662354A5 - Derives de l'hydantoine, procede pour leur preparation et medicament contenant ces derives.

Info

Publication number: CH662354A5
Application number: CH375/85A
Authority: CH
Inventors: Norio Minami; Masayuki Mathukura; Koichiro Ueda; Satoru Tanaka; Toshiji Igarashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-28
Publication date: 1987-09-30
Also published as: SE8500387D0; ES8606293A1; IT8519296A0; DE3503074A1; SE462849B; FI83873C; HUT38646A; GB2155466A; GB2155466B; NL8500248A; GB8502308D0; MX160579A; HU194885B; FI83873B; PH21920A; ES8605523A1; FI850302L; DK158668C; KR850005442A; FR2558835B1

Description

La présente invention se rapporte à des dérivés de l'hydantoïne ayant d'excellents effets thérapeutiques. Plus particulièrement, l'in-

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4

vention concerne les dérivés de l'hydantoïne ayant la formule générale suivante, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique:

oc-

I

HN

X2

n—(ch2)-z CO

R

(I)

R

dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluoroéthoxy ou un groupe nitro, ou bien X1 et X2 forment ensemble un groupe alkylène-dioxy (—O—R—O—) relié aux atomes de carbone adjacents dans le cycle; R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cyclo-alkyle en C5 ou C6; Z représente (a) un groupe de formule:

-N

V

où R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle ou un groupe aralkyle substitué ou non substitué, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, le noyau hétérocyclique pouvant en outre contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote et pouvant avoir un substituant tel qu'un alkyle inférieur en Ci-Ce ou un aryle sur l'atome d'hydrogène, (b) un groupe de formule:

-N

R'

R

où R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe de formule —OR7 (R7 étant un atome d'hydrogène, un groupe acyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aralkyle substitué ou non substitué), ou bien R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cyclique à 4 ou 5 membres contenant deux atomes d'oxygène, ou bien Rs et R6 forment ensemble un groupe de formule =0, ou (c) un groupe de formule:

et n représente un nombre entier de 2 à 7.

io Cette invention se rapporte également à des procédés pour la préparation des composés précités, ainsi que des agents antiarythmiques contenant ces composés comme ingrédient actif.

Les définitions des termes utilisés ici sont les suivantes.

Le terme «inférieur» se rapporte à un groupe ayant de 1 à 6 ato-15 mes de carbone, sauf indication contraire.

Le terme «groupe alkyle inférieur» dans la définition de X1, X2, R1, R2, R3, R4 et R7 comprend des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, pentyle, isopentyle et hexyle. Parmi ceux-ci, les groupes alkyles 20 ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés, et ceux ayant de 1 à 3 atomes de carbone sont plus particulièrement préférés.

Le terme «atome d'halogène» dans la définition de X1 et X2 comprend, par exemple, les atomes de fluor, de chlore et de brome.

Le terme «groupe alcoxy inférieur» dans la définition de X1 et 25 X2 comprend des groupes alcoxy linéaires ou ramifiés, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyl-oxy, isopentyloxy et hexyloxy. Les groupes alkylène-dioxy formés par X1 et X2 ensemble avec les atomes de carbone adjacents sur le noyau benzène comprennent, par exemple, les groupes méthylène-30 dioxy et éthylène-dioxy.

Le terme «groupe aralkyle» dans la définition de R3 et R4 comprend, par exemple, les groupes benzyle, phénéthyle et 3,4-dimé-thoxyphénéthyle.

Le terme «groupe hétérocyclique saturé en Cs ou C6» comprend, 35 par exemple, des groupes morpholino et pipérazyle. Le groupe pipé-razyle peut avoir un substituant sur le noyau aryle, tel qu'un groupe aryle et un groupe alkyle inférieur en Cj à C6.

Les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des dérivés de l'hydantoïne selon la présente invention com-40 prennent les sels de ceux-ci avec des acides inorganiques tels que l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, le bromure d'hydrogène et l'iodure d'hydrogène, et des acides organiques tels que l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide 45 tartarique et l'acide succinique.

Des exemples typiques des procédés pour la préparation des composés désirés de formule (I) selon la présente invention sont illustrés par le schéma suivant:

oc— n-(ch2)-y x1

x2

hn co

(hi)

R

/R"

KN<_i

X-(CH2)n-N< ,

(v)

x-(ch_)

X-(CK2)n-N

Etape B

hO

R

(vi) or

HN.

oh

(VII)

Composé selon l'invention

(I)

5

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dans lequel X et Y représentent chacun un atome d'halogène, tel que chlore ou brome, et X1, X2, R1, R2, R5, R6 et n ont les significations mentionnées précédemment.

Ainsi, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (IV) pour obtenir un composé de formule générale (III) (étape A), puis l'on fait réagir ce composé

(III) avec un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) pour obtenir le composé désiré selon l'invention de formule (I) (étape B).

Selon un autre procédé, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (Vili), (IX) ou (X) pour former le composé désiré selon l'invention de formule (I) (étape C).

Les différentes étapes réactionnelles respectives seront maintenant décrites.

Etape réactionnelle A:

Procédé I :

On fait réagir un composé de formule générale (II) avec de l'hy-drure de sodium, de l'hydrure de potassium, de l'hydrure de calcium ou de l'amidure de sodium dans un solvant tel que le diméthylform-amide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, sous refroidissement avec de la glace ou à température ambiante, puis l'on fait réagir le produit de la réaction avec un composé de formule générale

(IV) pour obtenir un composé de formule générale (III).

Procédé 2:

On fait réagir un composé de formule générale (II) avec un al-coolate de sodium ou de potassium tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate de potassium, dans un solvant tel que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne ou acétonitrile, sous refroidissement avec de la glace ou à température ambiante, puis l'on fait réagir le produit réactionnel avec un composé (IV) pour obtenir un composé de formule générale (III).

Procédé 3:

Un composé tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, la tri-éthylamine, la diisopropyléthylamine, la diméthylaminopyridine ou la Pyridine, est ajouté à un composé de formule générale (II) dans un solvant tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne, acétonitrile, acétone, méthyléthylcétone, méthanol, éthanol, isopropanol ou butanol. Le composé obtenu est mis en réaction avec un composé de formule générale (IV) à température ambiante ou avec chauffage au reflux pour obtenir un composé de formule générale (III).

Etape réactionnelle B:

Procédé 1 :

On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) à un composé de formule générale (III) dans un solvant tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne ou acétonitrile. Puis, un composé tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium ou l'amidure de sodium est ajouté, puis la réaction est effectuée sous refroidissement avec de la glace ou sous chauffage au reflux afin d'obtenir le composé désiré de formule (I).

Procédé 2:

On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) à un composé de formule générale (III) dans un solvant tel que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthyléther, dioxanne, diméthylsulfoxyde, tétrahydrofuranne ou acétonitrile. Ensuite, un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate de potassium est ajouté, et la réaction est effectuée en refroidissant avec de la glace ou en chauffant au reflux pour obtenir le composé désiré de formule (I).

Procédé 3:

On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) à un composé de formule générale (III) dans un solvant tel que chloroforme, dichlorométhane, dichloroéthane, acétone, méthyléthylcétone, méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne ou diméthylsulfoxyde. Puis, on ajoute un composé tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la diméthylaminopyridine ou la pyridine, et la réaction a été effectuée à température ambiante ou en chauffant au reflux afin d'obtenir le composé désiré de formule (I).

Etape réactionnelle C:

Procédé I :

On fait réagir un composé de formule générale (II) avec de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium, de l'hydrure de calcium ou de l'amidure de sodium, dans un solvant tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, dioxanne, diéthyléther, tétrahydrofuranne ou acétonitrile, en refroidissant avec de la glace ou à la température ambiante. Un composé de formule générale (Vili), (IX) ou (X) est ajouté, et la réaction est effectuée à température ambiante ou en chauffant au reflux pour obtenir le composé désiré de formule (I).

Procédé 2:

On fait réagir un composé de formule générale (II) avec un alcoolate de sodium ou de potassium, tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate de potassium, dans un solvant tel que méthanol, éthanol, isopropanol. butanol, diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne ou acétonitrile, en refroidissant avec de la glace ou à la température ambiante. Un composé de formule générale (Vili), (IX) ou (X) est ajouté au produit de la réaction, puis la réaction est effectuée à la température ambiante ou en chauffant au reflux pour obtenir le composé désiré de formule (I).

Procédé 3:

Une base telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la pyridine ou la diméthylaminopyridine et un composé de formule générale (VIII), (IX) ou (X) sont ajoutés à un composé de formule générale (II) dans un solvant tel que diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, diéthyléther, dioxanne, tétrahydrofuranne, acétonitrile, acétone, méthyléthylcétone, méthanol, éthanol, isopropanol ou butanol, et la réaction est effectuée à température ambiante ou en chauffant au reflux pour obtenir le composé désiré de formule (I).

Des exemples de composés fournis par la présente invention sont donnés ci-dessous. Ces exemples ne limitent pas la portée de la présente invention, mais sont destinés à faciliter la compréhension de celle-ci. Les composés mentionnés dans la liste ci-après sont sous leurs formes libres. Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent tous les stéréo-isomères et isomères optiques qui peuvent être formés lorsqu'ils présentent un ou plusieurs carbones asymétriques dont le nombre peut varier selon les substituants.

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-hydroxypipipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-l '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-l'-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl]-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-méthyl-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

6-fluoro-1 '-[3-(4-phénylpìpérìdino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[4-(4-phénylpipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dipropyl-6-fluoro-1 -[3-(4-hydroxypipéridino)propyI]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-dimêthyl-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxy-4-phênyIpipéridino)pro-pyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,6-diméthyl-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-méthoxy-2-méthyl-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyI]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthoxy-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dibutyl-r-[3-(4-phênylpipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-irnidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dibutyl-1 '-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6,8-dichloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxypipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6,8-dichloro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4/-imidazolidrae]-2',5'-dione,

6,8-dichloro-1 '-[4-(4-hydroxypipêridino)butyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6,8-dichloro-1 '-[3-(4-phênylpipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4,-imidazolidine]-2',5'-dione,

8-chloro-2,2-diméthyl-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diéthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diêthyl-6-fluoro-r-[4-(4-hydroxypipêridino)butyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-1 '-[5-(4-hydroxypipêridino)pentyl]spiro[chroman-4,4-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-méthoxy-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthoxy-1 '-[3-(4-hydroxypipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthyl-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4/-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthyl-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthyl-r-[3-(4-méthoxypipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dimêthyl-6-mêthoxy-1 '-[3-(4-acétoxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-propoxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dipropyl-6-fluoro-l'-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dipentyl-6-fluoro-r-[4-(4-hydroxypipêridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-méthoxypipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-r-[3-(4-méthoxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-éthoxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-bromo-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxypipêridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

s 6-bromo-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazoIidine]-2',5'-dione,

6-bromo-2,2-diméthyl-1 '-[2-(4-hydroxypipéridino)éthyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazoIidine]-2',5'-dione,

6-bromo-2,2-diêthyl-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spiro-io [chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-7-méthoxy-8-méthyl-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

7-méthoxy-8-méthyl-r-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)prop-yl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

15 6-chloro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dihexyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-acétoxypipéridino)propyl]spiro-[chromän-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)prop-20 yl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-acétoxy-4-phénylpipéridino)prop-yl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

8-chloro-r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

25 8-chloro-r-[3-(4-acêtoxypipêridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyI-6-fluoro-r-{3-[4-(2-chlorobenzyloxypipéridino]-propyl}spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 3-[4-(4-chlorobenzyloxy)pipéridino]-30 propyl}spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[2-(4-hydroxypipéridmo)êthyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[2-(4-acétoxypipéridino)éthyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

35 6-chloro-1 '-[4-(4-acétoxypipéridino)butyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-dichloro-2,2-diéthyl-r-[3-(4-hydroxypipêridino)propyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diéthyl-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro-40 [chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diéthyl-r-[2-(4-hydroxypipéridino)éthyl]spiro [chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, 45 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[4-(4-acétoxypipéridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[4-(4-ph6nylpip6ridino)butyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-[3-(4-oxopipéridino)propyl]spiro[chro-50 man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dibutyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-oxopipéridino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-acêtoxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, 55 r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazoli-dine]-2',5'-dione,

r-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipêridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-(3-pipêridinopropyl)spiro[chroman-4,4'-60 imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclohexane<spiro-2)-6-chloro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclopentane<spiro-2)-6-fluoro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidme]-2',5'-dione, 65 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-[3-(4-êthylènedioxypipéridino)prop-yl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

7

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2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(3-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[6-(4-hydroxypipéridino)hexyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-dimêthyl-1 '-[4-(4-acétoxypipéridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[5-(4-hydroxypipéridino)pentyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-1 '-[6-(4-hydroxypipéridino)hexyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-1 '-[7-(4-hydroxypipéridino)heptyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-dibutyl-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propy l]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclohexane<spiro-2)-6-méthoxy-r-[3-(4-hydroxypipéridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-(2-diméthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-méthyl-1 '-(2-méthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-(2-diéthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2/,5'-dione,

2-éthyl-6-chloro-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclohexane<spiro-2)-6-chloro-l'-(3-diméthylaminopropyl)spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-bromo-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclopentane<spiro-2)-6-chloro-1 '-(3-diméthylammopropyI)spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-8-nitro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-méthyl-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(2-diéthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(2-diisopropylaminoéthyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(3-diéthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2'-diméthyl-6-fluoro-1 '-(3-n-propylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dimêthyl-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-di-n-propyl-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-1 '-(4-diméthylaminobutyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-1 '-(5-diméthylaminopentyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-1 '-(6-diméthylaminohexyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2'-diméthyl-6-chloro-r-(7-diméthylaminoheptyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-(6-diméthylaminohexyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(6-diméthylaminohexyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(4-diméthylaminobutyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-(3-morpholinopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fiuoro-1 '-(3-hydroxyamino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 3-[bis(2-hydroxyéthyI)amino]propyl }-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2\5'-dione,

6-chloro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imid-azolidine]-2',5'-dione,

8-chloro-1 '-(3-diméthylaminopropy l)spiro[chroman-4,4'-imid-azolidme]-2',5'-dione,

2,5-diméthyl-6-fluoro-r-(2-diméthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

l-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 3-[2-(3,4-diméthoxyphény l)éthyl-méthylamino]propyl}spiro[chroman-4.4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-{3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]-propyl}spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-bromo-r-(6-diméthylaminohexyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-bromo-r-(4-diméthylaminobutyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthyl-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-méthoxy-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-nitro-1 '-(3-diméthylaminoprop> 1 )spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-di-n-butyl-6-chloro-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-di-n-hexyl-6-chloro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-n-hexyl-1 '-(3-diméthylaminopropy l)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-nitro-l '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6,8-dinitro-l'-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyI-6-fluorométhyl-r-[3-(4-hydroxypipéridino)prop-yl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-l'[3-(4-octanoyloxypipéridino)propyl]-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-dim6thyl-ß,ß,ß-trifluoro6thoxy-r-[3-(4-hydroxypip0ridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidinc]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-r-(3-benzylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-l'-[3-(4-niéthylpipéridino)propyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-1 '-[3-(4-méthylpipéridino)propyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione.

Les composés de formule (I) selon la présente invention et leurs sels sont de nouveaux composés, qui n'ont jusqu'à présent jamais été divulgués dans la littérature. Ils présentent une excellente activité antiarythmique, avec seulement une faible toxicité. Ils sont utiles comme agents antiarythmiques pour le traitement d'arythmies de différents types.

Les composés selon la présente invention ont une structure chimique de formule (I) illustrée précédemment, qui est complètement différente de celle des agents antiarythmiques connus et est tout à fait unique.

Les composés selon l'invention présentent en outre la caractéristique de ne pas avoir d'effets cardio-inhibiteurs. Cela est très avantageux, lorsqu'ils sont utilisés comme agents antiarythmiques.

L'activité antiarythmique des composés selon l'invention est de longue durée. Ces composés ne présentent qu'une faible toxicité et une marge de sécurité étendue (indice thérapeutique élevé). Par conséquent, les composés de formule (I) sont utiles comme agents antiarythmiques préférés.

Les effets des composés selon l'invention sont mis en évidence par les résultats des tests pharmacologiques suivants:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 354

8

Exemple expérimental:

(1) Arythmie induite par le chloroforme (souris) :

Une arythmie ventriculaire a été causée expérimentalement chez des souris par la méthode suivante.

Des souris ont été placées dans un dispositif rempli de gaz chloroforme. Le pouls ventriculaire a été compté à partir d'un enregistrement d'un électrocardiogramme. L'activité antiarythmique de chaque composé test a été déterminée sur la base de son effet de soulagement de la tachycardie. La dose létale, la dose toxique et la dose efficace minimum de chaque composé ont ainsi été déterminées. Les composés ont été testés par administration selon deux voies, à savoir par voie orale et par injection intraveineuse. Les effets peroraux relatifs de ceux-ci sont déduits des résultats. Le temps d'activité (durée) a été déduit des changements dans les effets thérapeutiques observés lorsque l'intervalle de temps entre l'administration du composé et le 5 traitement des souris par le chloroforme a été varié. Le tableau 1 présente les résultats (dose efficace sur l'arythmie et dose létale) des expériences dans lesquelles un composé test a été donné aux souris par voie orale une heure avant le traitements avec le chloroforme. Comme médicaments standard de comparaison, la quinidine, la di-îo isopyramide et la phénytoïne ont été employés. Cette méthode est décrite dans la littérature, J. Pharmacol. Exp. Ther. 160,22 (1968), par J.W. Lawson.

OC—N — (CHO — Z Tableau 1

Composé test

Dose efficace (mg/kg)

Dose létale (mg/kg)

X1

X2

R1

R2

n

Z

6-F

h ch3

ch3

2

yc2hs

-M

nc2hs

12,5

200

6-F

h ch3

ch3

2

yi —c3h7 " \

i—c3h7

25

200

6-F

h ch3

ch3

2

.ch3 " \

nch3

50

400

6-C1

h h

ch3

3

,ch3 ~ \

nch3

12,5

50

6-C1

h

C2hs c2h5

3

,CH3

-n ch3

25

400

6-C1

h ch3

ch3

3

-nQ>-oh

25

400

6-F

h ch3

ch3

3

-n^ ^>-oh

25

400

6-C1

8-C1

ch3

3

-n^ ^-oh

12,5

400

6-F

h ch3

ch3

3

-oo

50

200

6-F

h

C2hs c2hs

3

-n^ ^>-oh

25

400

6-F

h ch3

ch3

3

^>-och3

25

400

Sulfonate de quinidine

200

800

Phosphate de diisopyramide

50

600

Sodium de phénytoïne

100

>800

9

662 354

Il ressort du tableau 1 que les activités antiarythmiques des composés selon l'invention sont plus puissantes que celles des composés de comparaison et la marge de sécurité (rapport de la dose létale à la dose efficace) des premiers est plus grande que celle de ces derniers.

Les effets de ces composés ont duré de trois à six heures après l'administration par voie orale.

(2) Arythmie induite par aconitine ( souris) :

Une dose toxique d'aconitine a été administrée à des souris et une extrasystole ventriculaire causée par cette administration a été examinée. Lorsque l'on a donné 0,1 mg/kg d'aconitine à des souris par injection intra-abdominale, la tachycardie ventriculaire est causée en 20 min en général. Dans cette expérience, un composé test en des doses telles que celles mentionnées dans l'expérience précédente (1) ont été données par voie orale aux souris et, après un temps déterminé, de l'aconitine a été administrée par injection. L'arythmie ainsi provoquée a été examinée, et l'extrasystole ventriculaire a été comptée à partir de l'électrocardiogramme pour déterminer l'activité antiarythmique. Le tableau 2 présente les résultats des tests dans lesquels un composé test ou un médicament standard de comparaison (quinidine ou diisopyramide) a été administré par voie orale 1 h avant l'injection intra-abdominale de 0,1 mg/kg d'aconitine. Cette méthode est décrite dans la littérature, IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts 454 p), par T. Igarashi.

Tableau 2

CO

CH

OC

co

HN

CH.

ch.

Dose

Composé test efficace

(mg/kg)

n = 2

80

n = 3

5

Formule générale (A)

n=4

10

n = 5

40

n = 6

40

n=7

40

X1 =6-F, X2 = H

5

X^ó-Cl, X2 = H

5

Formule générale (B)

X1 =6-Br, X2 = H

10

X'=6-CH3, X2 = H

>80

X^ó-Cl, X2 = 8-C1

10

Sulfate de quinidine

80

Phosphate de diisopyramide

40

La dose efficace présentée dans le tableau 2 est celle requise pour le traitement de la tachycardie ventriculaire induite par aconitine pour réaliser un rapport de rythme sinus normal au pouls ventriculaire d'environ 1:1. Plusieurs des composés tests ont présenté de tels effets en une quantité inférieure à celle de la quinidine ou du diso-pyramide.

Lorsque les composés ont été utilisés en une quantité supérieure à la quantité efficace présentée dans le tableau 2, l'arythmie ventriculaire induite par aconitine a été normalisée pour reprendre le rythme sinus parfait. Cet effet a duré jusqu'à 6 h après l'administration perorale.

(3) Toxicité aiguë (rats) :

Les tests de toxicité aiguë sur des rats (administration par voie orale) ont été effectués en utilisant des composés types selon la présente invention, c'est-à-dire 6-chloro-2,2-diméthyl-l'-[3-(4-hydroxy-pipéridino)propyl] spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (composé 1) et 2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-[3-(4-hydroxypipéridino)-propyI]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (composé 2). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3

LD50

mg/kg

c?

9

930

Composé 1

858

j

860

Composé 2

5

780

Les résultats des tests mentionnés ci-dessus ont prouvé que les composés selon l'invention ont une excellente activité antiarythmique de longue durée, une faible toxicité et une large marge de sécurité (indice thérapeutique élevé), et qu'ils peuvent être utilisés comme agents antiarythmiques préférés.

Le mécanisme antiarythmique des composés selon l'invention a été examiné sur la base des effets sur le potentiel au repos et le potentiel en action de myocarde extrait de porcs guinea et de pourceaux par une méthode à micro-électrode. Comme résultat, il a été trouvé que les composés selon l'invention réduisent la vitesse et l'augmentation de potentiel d'action, alors qu'ils n'exercent aucune influence sur le potentiel au repos. Plus particulièrement, lorsque la stimulation électrique était forte, l'effet d'inhibition du potentiel d'action était puissant. Cette propriété est commune aux agents antiarythmiques de classe 2 (quinidine, diisopyramide). Cela indique que le mécanisme et les maladies pour lesquelles les composés selon l'invention sont efficaces (par exemple arythmie supraventriculaire et ventriculaire) sont les mêmes que ceux des agents antiarythmiques de classe 2.

Une des caractéristiques pharmacologiques des composés selon l'invention consiste en ce qu'ils n'inhibent substantiellement pas la contraction du myocarde. Cette propriété est tout à fait préférée lorsqu'ils sont utilisés comme agents antiarythmiques. Plus particulièrement, alors que la quinidine et le diisopyramide réduisent le pouvoir de contraction du myocarde en une dose qui est plusieurs fois celle requise pour réaliser les effets antiarythmiques, les composés selon l'invention ne présentent aucune influence sur le pouvoir de contraction du myocarde même lorsqu'ils sont administrés en des quantités dix fois supérieures à la dose efficace pour le traitement antiarythmique.

Les composés selon l'invention sont efficaces pour le traitement et la prévention de différents types d'arythmies, tels qu'arythmie ventriculaire et arythmie atriale (supraventriculaire).

En ce qui concerne l'utilisation des composés selon l'invention comme agents antiarythmiques, ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (administrations intramusculaires, sous-cutanées ou intraveineuses). Le dosage varie selon le patient, les symptômes et l'âge, et n'est pas particulièrement limité. Toutefois, d'une

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 354

10

manière générale, le dosage est compris entre environ 1 et environ 1000 mg/jour, de préférence entre environ 100 et 300 mg/jour pour des être humains adultes.

Le composés selon l'invention peuvent être présentés sous forme de tablettes, granules, poudres, capsules, injections et suppositoires, par toute méthode généralement utilisée dans le domaine pharmaceutique.

Dans la préparation de produits solides pour administration par voie orale, un excipient et, si nécessaire, un liant, un désintégrateur, un lubrifiant, un colorant ou un agent correctif peuvent être ajoutés à l'ingrédient actif, et le mélange est mis sous forme de tablettes, de tablettes revêtues, de granules, de poudres ou de capsules, par une méthode classique.

Les excipients comprennent, par exemple, le lactose, l'amidon de blé, le sucre blanc, le glucose, le sorbitol et la cellulose cristalline. Les liants comprennent, par exemple, l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthyle cellulose, la méthyle cellulose, la gomme arabique, le tragacanth, la gélatine, le shellac, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl amidon et la polyvinylpyrrolidone. Les désintégra-teurs comprennent, par exemple, de l'amidon, de l'agar, de la gélatine en poudre, de la cellulose cristalline, du carbonate de calcium, de l'hydrogénocarbonate de sodium, du citrate de calcium, de la dextrine et de la pectine. Les lubrifiants comprennent, par exemple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol, de la silice et des huiles végétales durcies. Les colorants comprennent, par exemple, ceux admis dans les médicaments. Les agents correctifs comprennent, par exemple, de la poudre de coco, du menthol, de la poudre aromatique, de l'huile de menthe poivrée, du bornéol et de la poudre de cannelle. Ces tablettes et granules peuvent être revêtus avec du sucre, de la gélatine ou un produit similaire, si nécessaire.

Dans la formulation des injections, les composants nécessaires tels qu'un agent d'ajustement du pH, un agent tampon, un stabilisant, un solubilisant et un agent préservatif peuvent être ajoutés à l'ingrédient actif, et le mélange est mis sous forme de solution injectable par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, par une méthode classique.

La présente invention sera maintenant illustrée par les exemples suivants:

Exemple 1:

2,2-Diméthyl-6-fluoro-l'-[3-( 4-hydroxypipêridino )propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2' ,5'-dione:

(1) 2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-(3-bromopropyl)spiro[ chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione:

1,0 g (25 mM) d'hydrure de sodium (60% en suspension dans de l'huile minérale) a été ajouté à une solution de 6,6 g (25 mM) de 2,2-diméthyl-6-fluorospiro(chroman-4,4'-imidazolidine)-2',5'-dione et une solution de 10,1 g (50 mM) de 1,3-dibromopropane dans 70 ml de diméthylformamide, à 15-30°C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 5 h. Le liquide réactionnel a été versé dans un mélange glace/eau. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. 12,7 g d'un résidu ont été purifiés par Chromatographie sur colonne de silicagel (révélateur: dichlorométhane/éthanol) pour obtenir 6,95 g (rendement: 72,2%) du composé désiré. Point de fusion: 190 à 192°C.

Analyse élémentaire pour C16H18BrFN203:

Calculé: C 49,87 H 4,71 N7,27%

Trouvé: C 49,63 H 4,59 N7,15%

NMR (CDCI3): 1,32 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,02 (1H, d, J =

16 Hz), 2,24 (2H, q, J = 8 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16 Hz), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,74 (2H, t, J = 8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,45-7,10 (3H, m).

(2) 2,2-Diméthyl-6-fluoro-l'-[3-f4-hydroxypipéridino)propyl]spiro-[clvoman-4,4'-imida:olidine]-2',5'-dione:

6,0 g (15,6 mM) du composé bromé obtenu dans l'étape précédente (1) de l'exemple (1), 3,15 g (31,2 mM) de 4-hydroxypipéridine, 4,31 g (31,2 mM) de carbonate de potassium et une solution d'une petite quantité d'iodure de potassium dans 70 ml de diméthylformamide ont été mis en réaction à 80° C pendant 5 h. Le liquide réactionnel a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle obtenue a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle pour obtenir 5,85 g (rendement = 92,6%) du composé désiré. Le produit a été alors transformé en son sel de chlorhydrate par une méthode classique.

Point de fusion: 211 à 213°C (forme libre), 195-197°C (chlorhydrate).

Analyse élémentaire pour C2IH3aFN304:

Calculé: C 62,20 H 6,96 N 10,36%

Trouvé: C 61,92 H 7,01 N 10,25%

NMR (CDOD) 5: 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,60-3,00 (14H, m), 3,62 (2H, t, J = 8 Hz), 3,45-3,80 (1H, m), 6,50-7,10 (3H, m).

Exemple 2:

8-Chloro-r-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imida:o-lidine]-2' ,5'-dione :

240 mg (6 mM) d'hydrure de sodium (60% en suspension dans de l'huile minérale) ont été ajoutés à une solution de 1,52 g (6 mM) de 8-chloro-spiro(chroman-4,4'-imidazolidine)-2'-5'-dione dans 30 ml de diméthylformamide à 5:C. Le mélange a été agité pendant 10 min, puis une solution de 802 mg (6,6 mM) de chlorure de 3-di-méthylaminopropyle dans 3 ml de diméthylformamide a été ajoutée goutte à goutte au mélange à température ambiante sur une période de 10 min. La réaction a été effectuée à 80-90° C pendant 5 h. Le liquide réactionnel a été versé dans un mélange glace/eau, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle obtenue a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. 2,65 g d'un résidu ont été purifiés par Chromatographie sur colonne de silicagel (révélateur: dichlorométhane/éthanol) pour obtenir 1,60 g (rendement: 79,0%) du composé désiré. Le produit a été ensuite transformé en son chlorhydrate par une méthode classique.

Point de fusion: 158 à 159°C (forme libre), 202 à 204°C (sel HCl).

Analyse élémentaire pour C16H20ClN3O3C:

Calculé: C 56,89 H 5,97 N 12,44%

Trouvé: C 56,84 H 5,93 N 12,39%

NMR (CDCI3) 8: 1,60-1,96 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,00-2,44 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 4,18-4,44 (1H, m), 4,64-4,98 (1H, m), 6,16 (1H, s), 6,60-7,02 (2H, m), 7,16-7,36 (1H, m).

Exemples 3 à 84:

(1) Les produits intermédiaires mentionnés dans les tableaux suivants 4 et 5 ont été obtenus de la même manière que dans l'exemple 1-(1).

(2) Les composés désirés mentionnés dans les tableaux suivants 6, 7, 8 et 9 ont été obtenus de la même manière que dans l'exemple l-(2) ou dans l'exemple 2.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

x£

N-(CH2)n Br

11

Tableau 4

662 354

X1

X2

r1

r2

n p. f. (°c)

Analyse élémentaire

c (%)

H (%)

N (%)

6-f h

ch3

4

144 -146

Calculé:

51,14

5,05

7,02

Trouvé:

51,38

5,16

7,01

6-c1

h ch3

ch3

3

191 -194

Calculé :

47,84

4,52

6.97

Trouvé:

48,10

4,53

7,02

7-och3

8-CH3

ch3

3

211 -213

Calculé:

52,56

5,64

6,81

Trouvé:

52,27

5,60

6,54

6-c1

h h

h

3

181 -183

Calculé :

45,01

3,78

7,50

Trouvé:

45,26

3,80

7,62

6-c1

h

C2H5

c2h5

3

172 -174

Calculé:

50,31

5,16

6,52

Trouvé:

50,47

5,15

6,45

6-f h

ch3

2

201 -203

Calculé :

48,54

4,35

7,55

Trouvé:

48,73

4,37

7,51

6-f h

ch3

6

97,5- 99,5

Calculé :

53,40

5,66

6,55

Trouvé:

53,42

5,67

6,52

6-c1

h ch3

ch3

4

183 -186

Calculé:

49,12

4,85

6,74

Trouvé:

49,37

4,89

6,57

6-C1

h ch3

ch3

5

181 -184

Calculé :

50,31

5,16

6,52

Trouvé:

50,19

5,17

6,48

6-c1

h ch3

ch3

6

120,5-122

Calculé:

51,42

5,45

6,31

Trouvé:

51,37

5,37

6,39

6-C1

h ch3

ch3

7

125 -126

Calculé:

52,47

5,73

6,12

Trouvé:

52,57

5,81

6,07

6-c1

h c2h5

C2H5

3

171 -173

Calculé :

50,31

5,16

6,52

Trouvé:

50,27

5,08

6,51

X1

X2

r1

r2

n

P. F. (° C)

Analyse élémentaire

C (%)

H (%)

N (%)

6-c1

h ch3

h

3

146-148

Calculé:

52,50

4,70

8,16

Trouvé:

52,65

4,77

8,08

6-F

h ch3

h

3

143-145

Calculé:

55,14

4,94

8,57

Trouvé:

55,32

4,98

8,43

6-c1

h ch3

ch3

3

204-206

Calculé:

53,80

5,08

7,84

Trouvé:

53,93

5,12

7,73

X

oc-I

hn 5

n~ I

co

<CH2>iT"<^

Tableau 6

o\

bJ W

Ul

*>.

3 r1

0 * I

Exemple x1

x2

r1

r2

n r3

r4

p. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

C(%)

h (%)

n (%)

3

6-c1

h h

ch3

2

ch3

300

c16h20c1n303 hc1

Calculé:

51,34

5,65

11,23

Trouvé:

51,52

5,77

11,35

4

6-C1

h h

ch3

3

ch3

300

ci7h22cin3o3-hci

Calculé:

52,58

5,97

10,82

Trouvé:

52,37

5,98

10,75

5

6-f h

h ch3

2

ch3

300

c16h20fn3o3hci

Calculé:

51,34

5,65

11,23

Trouvé:

51,57

5,56

11,34

6

6-c1

h h

ch3

2

c2h5

270-272

C18H24C1N303 • HCl

Calculé:

53,73

6,26

10,44

Trouvé:

53,88

6,13

10,45

7

6-c1

H

ch3

3

ch3

269-270

c18h24cin3o3-hci

Calculé:

53,73

6,26

10,44

Trouvé:

53,84

6,19

10,35

8

6-c1

h h

c2h5

3

ch3

262-263

c18h24cin3o3hci

Calculé:

53,73

6,26

10,44

Trouvé:

53,89

6,20

10,47

9

6-c1

h

O

3

ch3

230-241

c21h28cin3o3-hci

Calculé:

57,01

6,38

9,50

Trouvé:

58,95

6,27

9,61

10

6-Br h

ch3

3

ch3

277-279

C18H24BrN303-HCl

Calculé:

48,50

5,65

9,43

Trouvé:

48,29

5,73

9,21

11

6-c1

h c

3

ch3

waxy

C20H26ClN3O3 • HCl

Calculé:

56,08

6,12

9,81

Trouvé:

56,02

6,17

9,75

12

6-F

8-n02

ch3

3

ch3

274-276

c18h23fn4o5hci

Calculé:

52,11

5,83

13,51

Trouvé:

52,24

5,75

13,59

13

6-f

H

ch3

3

ch3

146-169

c18h24fn303 hc1

Calculé:

56,17

6,55

10,92

Trouvé:

56,23

6,51

10,75

14

6-c1

h c2h5

c2h5

3

ch3

203-205

C20H28ClN3O3 • HCl

Calculé:

60,98

7,16

10,67

Trouvé:

60,73

7,08

10,62

to

Tableau 6 (suite)

Exemple x1

x2

r1

r2

n r3

r4

p. f. (° c)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

c(%)

h (%)

N (%)

15

6-f h

h ch3

3

ch3

waxy c17h22fn3o3hci

Calculé:

54,91

6,23

11,30

Trouvé:

54,78

6,15

11,21

16

6-f h

ch3

2

c2h5

154-156

Ci9H20FN3O3

Calculé:

62,79

7,21

11,56

Trouvé:

62,74

7,28

11,49

17

6-F

h ch3

ch3

2

c2h5

206-208

c19h20fn3o3-hci

Calculé:

57,07

6,81

10,51

Trouvé:

56,98

6,95

10,35

18

6-F

h ch3

ch3

2

i-C3H7

122-124

c2jH30fn3o3

Calculé:

64,43

7,72

10,73

Trouvé:

64,43

7,82

10,67

19

6-F

H

ch3

2

i-C3H7

230-233

c2,h30fn3o3hci

Calculé:

58,94

7,30

9,82

Trouvé:

58,75

7,25

9,60

20

6-f

H

ch3

3

C2H5

C2Hs

99-100

c20h28fn3o3

Calculé:

63,64

7,48

11,13

Trouvé:

63,54

7,54

11.02

21

6-F

h ch3

ch3

3

c2h5

232-235

C20H28FN3O3 • HCl

Calculé:

58,03

6,82

10,15

Trouvé:

57,82

7,11

9,95

22

6-f h

ch3

3

n-C3H7

235-237

c22h32fn3o3-hci

Calculé:

59,79

7,30

9,51

Trouvé:

59,57

7,25

9,27

23

6-F

h ch3

ch3

3

(Zy°

235-238

c20h26fn3o4hci

Calculé:

56,14

6,13

9,82

Trouvé:

55,94

6,40

9,54

24

6-f h

ch3

3

h

(ch2)3oh

138-139

c19h26fn3o4

Calculé:

60,14

6,91

11,07

Trouvé:

59,87

6,85

10,91

25

6-f h

ch3

3

h

(ch2)3oh

187-189

c19h26fn3o4hci

Calculé:

54,61

6,75

10,05

Trouvé:

54,41

6,52

9,82

26

6-f h

ch3

3

(ch2)3oh

198-200

c20h30FN3OsHC1

Calculé:

55,61

7,00

9,73

Trouvé:

55,41

6,78

9,65

27

6-c1

h h

h

3

ch3

131-133

c16h20cin3o3

Calculé :

56,89

5,97

12,44

Trouvé:

56,78

5,82

12,65

28

6-c1

h h

h

3

chj ch3

279-281

c16h20cin3o3hci

Calculé:

51,35

5,66

11,23

Trouvé:

51,33

5,64

11,17

Tableau 6 (suite)

Exemple x1

x2

r1

r2

n r3

r4

P. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

c(%)

h (%)

n (%)

29

8-Cl h

h h

3

ch3

158-159

ci 6h20cin3o3

Calculé:

56,89

5,97

12,44

Trouvé:

56,84

5,93

12,39

30

8-c1

h h

h

3

ch3

202-203

c16h20cin3o3-hci

Calculé:

51,35

5,66

11,23

Trouvé:

51,33

5,57

11,37

31

6-F

h ch3

ch3

2

ch3

234-235

c17h22fn3o3-hci

Calculé:

54,91

6,23

11,30

Trouvé:

54,75

6,11

11,21

32

h h

h

H

3

ch3

118-120

ciôh2In303

Calculé:

63,35

6,98

13,85

Trouvé:

63,31

6,91

13,81

33

6-F

h ch3

ch3

3

ch3

(ch2)2€>0ch3 ^ 1:1 ^och,

3

waxy c27h34fn3o3-hci

Calculé:

60,49

6,39

7,84

Trouvé:

60,51

6,27

7,78

34

6-F

h ch3

ch3

3

och,

wh-ö

193-197

c27h33fn4o4-hci

Calculé:

60,84

6,43

10,51

Trouvé:

60,75

6,35

10,37

35

h h

ch3

3

ch3

135-137

c18h25n3o3

Calculé:

65,23

7,60

12,68

Trouvé:

65,31

7,61

12,70

36

6-c1

H

n-C3H7

3

ch3

112-115

c22h32cin3o3hci

Calculé:

57,64

7,26

9,17

Trouvé:

57,59

7,31

9,25

Tableau 7

Exemple

X1

X2

R1

R2

n

R5

R6

P. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

C(%)

H (%)

N (%)

37

6-Cl

H

ch3

3

O

H

219-221

C26H30C1N303 HC1

Calculé:

61,29

6,09

8,20

Trouvé:

61,39

6,21

8,30

38

6-Cl

H

ch3

3

O

OH

186-188

C26H30C1N304-HC1

Calculé:

58,97

6,09

7,93

Trouvé:

58,63

5,86

7,93

39

6-F

H

ch3

3

O

H

196-198

c26h30fn3o3

Calculé:

61,71

6,37

8,30

Trouvé:

61,57

6,38

8,31

40

6-F

H

3

O

H

175-177

C25H28FN3O3

Calculé:

62,16

6,26

8,70

Trouvé:

62,39

6,29

8,57

41

6-Cl

H

ch3

3

O

H

215-217

C27H32C1N303-HC1

Calculé:

62,54

6,41

8,10

Trouvé:

42

6-Cl

H

ch3

3

O

OH

227-229

C21H32C1N304 HC1

Calculé:

60,67

6,22

7,86

Trouvé:

60,42

6,18

7,91

43

6-ch3

H

h ch3

3

O

h

170-172

c27h33n3o3-hci

Calculé:

66,99

7,08

8,51

Trouvé:

66,79

7,32

8,51

44

6-OCH3

H

ch3

3

O

h

216-219

c27h33N304-hci

Calculé:

64,85

6,65

8,40

Trouvé:

64,70

6,69

8,34

45

6-Cl

8-C1

ch3

3

oh h

waxy c21h27ci2n3o4hci

Calculé:

51,18

5,52

8,53

Trouvé:

50,95

5,47

8,29

46

6-f h

c2hs c2h5

3

oh h

waxy ci3h32fn3o4-hci

Calculé:

58,78

7,08

8,94

Trouvé:

58,59

7,16

8,88

47

6-f

H

h

H

3

oh h

204-206

c19h24fn3o4

Calculé :

60,46

6,40

11,13

Trouvé:

60,19

6,45

11,01

Tableau 7 (suite)

Exemple

X1

X2

R1

R2

n

Rs

R6

P. F.(°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

C(%)

H (%)

N (%)

48

6-CH3

H

ch3

3

oh h

waxy c22h31n3o4-hci

Calculé:

60,34

7,37

9,59

Trouvé:

60,25

7,41

9,62

49

6-F

H

ch3

3

oh h

211-213

C2lH28N304

Calculé:

62,20

6,96

10,36

Trouvé:

61,92

7,01

10,25

50

6-F

H

ch3

3

oh

H

195-197

c21h28fn3o4-hci

Calculé:

57,07

6,61

9,51

Trouvé:

56,77

6,67

9,24

51

6-F

H

ch3

3

och3

H

207-208

C22H30FN3O4 • HCl

Calculé:

57,96

6,63

9,22

Trouvé:

57,72

6,78

9,11

52

6-Cl

H

ch3

3

OH

H

154-156

c2iH28cin3o4

Calculé:

59,78

6,69

9,96

Trouvé:

59,77

6,42

9,89

53

6-Cl

H

ch3

3

OH

H

158-160

c21h28cin3o4-hci

Calculé:

55,03

6,38

9,17

Trouvé:

55,01

6,57

9,15

54

7-OCH3

8-CH3

ch3

3

OH

H

156-158

C23H33N30s

Calculé:

64,01

7,71

9,74

Trouvé:

63,98

7,59

9,80

55

7-OCH3

8-CH3

ch3

3

OH

H

157-159

c23h33n3o5hci

Calculé:

59,03

7,32

8,99

Trouvé:

58,93

7,04

8,85

56

6-Cl

H

3

OH

H

219-221

c19h24cin3o4

Calculé:

57,94

6,14

10,67

Trouvé:

57,67

6,12

10,60

57

6-Cl

H

3

OH

H

255-258

c19h24cin3o4-hci

Calculé:

53,03

5,86

9,76

Trouvé:

53,14

5,62

9,76

58

6-Cl

H

c2hs

C2H5

3

OH

H

177-179

c23H32cin3o4

Calculé:

61,40

7,17

9,34

Trouvé:

61,25

7,11

9,37

59

6-F

H

ch3

4

OH

H

186-187

C22H3oFN304-HC1

Calculé:

57,96

6,85

9,22

Trouvé:

57,77

6,84

9,06

60

6-F

H

ch3

3

= 0

154-156

c21h26fn3o4

Calculé:

62,52

6,50

10,42

Trouvé:

62,37

6,46

10,32

61

6-F

H

ch3

3

= 0

153-155

c21h26fn3o4-hci

Calculé:

57,34

6,19

9,55

Trouvé:

57,25

6,02

9,37

Tableau 7 (suite)

Exemple x1

x2

r1

r2

n r5

r6

P. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

c(%)

h (%)

N (%)

62

6-F

H

ch3

3

-ococh3

h

216-219

C23H30FN3O5HCl

Calculé:

57,08

6,46

9,68

Trouvé:

56,90

6,27

8,63

63

6-F

H

ch3

3

O

OH

169-172

C27H32FN304 • HCl

Calculé:

62,60

6,42

8,11

Trouvé:

62,57

6,51

8,23

64

8-c1

H

3

oh

H

144-146

c19h24cin3o4

Calculé:

57,94

6,14

10,67

Trouvé:

57,71

6,08

10,51

65

8-c1

H

h

H

3

oh h

274-276

c19h24cin3o4-hci

Calculé:

53,03

5,86

9,76

Trouvé:

52,94

5,62

9,63

66

6-f h

ch3

3

C£

-0-ch^Q

H

158-160

c28h32c1fn304 hc1

Calculé:

59,37

6,05

7,42

Trouvé:

59,24

6,08

7,24

67

6-f h

ch3

2

oh h

169-170

c20h26fn3o4

Calculé:

61,37

6,70

10,73

Trouvé:

61,34

6,80

10,56

68

h

H

h h

3

oh h

150-152

c19h25n3o4

Calculé:

63,49

7,01

11,69

Trouvé:

63,53

7,15

11,66

69

6-f h

ch3

3

h h

256-258

C21H28FN303 • HCl

Calculé:

59,22

6,86

9,87

Trouvé:

59,15

6,78

10,01

70

6-f h

ch3

3

/°-\o —

146-148

c23h28fn3o5

Calculé :

61,73

6,76

9,39

Trouvé:

61,57

6,91

9,27

71

6-f h

ch3

3

O

h

132

c27h32fn3o3

Calculé:

69,66

6,93

9,03

Trouvé:

69,50

6,91

8,93

72

6-f h

ch3

6

oh h

145-146,5

c24h34fn3o4

Calculé :

64,41

7,66

9,39

Trouvé:

64,21

7,73

9,34

73

6-Cl h

ch3

4

oh h

87- 89

c22h30cin3o4

Calculé:

60,61

6,94

9,64

Trouvé:

60,57

6,75

9,58

74

6-Cl h

c2h5

3

oh h

174-177

c23h32cin3o4

Calculé:

61,39

7,17

9,34

Trouvé:

61,29

7,22

9,26

Tableau 7 (suite)

Exemple

X1

X2

R1

R2

n

R5

R6

P. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

C(%)

h (%)

n (%)

75

6-Cl h

ch3

5

oh h

136-139

c23h32cin3o4

Calculé:

61,39

7,17

9,34

Trouvé:

61,25

7,27

9,35

76

6-Cl h

ch3

7

oh h

122-124

c25h36cin3o4

Calculé:

62,81

7,59

8,79

Trouvé:

62,88

7,61

8,90

77

6-Cl h

ch3

6

oh h

131-134

c24h34cin3o4

Calculé:

62,13

7,39

9,06

Trouvé:

62,18

7,28

9,01

N-(CHa)-N<^

Tableau 8

Exemple

X1

X2

R1

R2

n

R3

R4

P. F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

C(%)

h (%)

n (%)

78

6-Cl h

ch3

3

h

129 -131

c23h26cin3o3

Calculé:

64,56

6,12

9,82

Trouvé:

64,35

6,33

9,71

79

6-Cl h

ch3

3

<Qn-ch3

173,5-175

c21h29cin4o3

Calculé:

59,92

6,94

13,31

Trouvé:

59,90

6,90

13,21

50

Tableau 9

Exemple

X1

X2

R1

R2

n

R5

R6

P. F. (° C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire

c (%)

H (%)

n (%)

80

6-n02

h ch3

ch3

3

oh h

173,5-175

c2iH28n4o6

Calculé:

58,32

6,53

12,96

Trouvé:

58,02

6,53

12,96

81

6-n02

8-n02

ch3

3

oh

H

202 -204

c2iH27n5o8

Calculé:

52,83

5,70

14,67

Trouvé:

52,80

5,90

14,55

82

6-CF3

h

H

h

3

oh h

188 -190

c2oh24f304

Calculé:

56,20

5,66

9,83

Trouvé:

56,10

5,78

9,80

83

6-Cl h

ch3

3

0—o—(CH2)s—ch3 0

h waxy c31H46c1n3os

Calculé:

. 64,62

8,04

7,29

Trouvé:

64,65

8,23

7,07

84

6-cf3ch2

h ch3

ch3

3

oh h

waxy c23h3f3n3o5

Calculé:

56,9

6,23

8,66

Trouvé:

56,6

6,03

8,60

Des exemples de formulations pour mettre en œuvre la présente invention sont illustrés dans les compositions 1 et 2 ci-après. L'ingrédient principal utilisé est le chlorhydrate de 2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-[4-(4-hydroxypipéridino)-butyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione.

Composition I : Tablette ingrédient principal 10,0 parties lactose 53,5 parties cellulose microcristalline 18,0 parties amidon de blé 18,0 parties stéarate de calcium 0,5 partie

Les constituants mentionnés ci-dessus ont été mélangés par une méthode classique, puis mis sous forme de granulés. Les granules ont été moulés par compression sous forme de tablettes pesant chacune 100 mg.

Composition 2: Capsule ingrédient principal 10,0 parties lactose 70,0 parties amidon de blé 20,0 parties

Des capsules pesant chacune 100 mg ont été préparées par une méthode classique, selon la composition ci-dessus.

Claims

662 354

2

REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule générale (I),

oc n (ch9)— z

I ! ^ n hn

CO

X2

R

R

dans laquelle X! et X2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluoroéthoxy ou un groupe nitro, ou bien X1 et X2 forment ensemble un groupe alkylènedioxy lié aux atomes de carbone adjacents dans le noyau; R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec un atome de carbone unique auquel ils sont liés un groupe cycloalkyle en C5 ou C6; Z est choisi parmi le groupe comprenant:

(a) un groupe de formule

-N,

./ \

,R3

R4

où R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle, un groupe aralkyle substitué ou un groupe aralkyle non substitué, ou bien

S

-N

\R4

est un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, dont le cycle peut contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote,

(b) un groupe de formule

-Oc

R-RÉ

où R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe —OR7, où R7 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle substitué ou un groupe aralkyle non substitué, ou bien R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cyclique à 4 ou 5 membres contenant deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe de formule = O, ou (c) un groupe de formule

-Q

N—OH

et n représente un nombre entier de 2 à 7, ainsi que les sels d'addition d'acides de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Z est un groupe

~\

R4
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Z est un groupe o;

R
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel

Z est un groupe

(I)

KO-Çjttr
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi le groupe comprenant:

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, 15 6-chloro-2-méthyl-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridmo)propyl]-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-mêthyl-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chro-20 man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-r-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6,8-dichloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxypipéridmo)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, 25 2,2-diéthyl-6-fluoro-r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-r-[3-(4-hydroxypipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2,2-diméthyl-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spi-30 ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-1 '-[4-(4-acétoxypipéridino)butyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

35 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[4-(4-hydroxypipéridino)butyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-oxopipéridino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-acétoxypipéridino)propyl]spi-40 ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-[3-(4-phénylpipéridino)propyl]spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(4-éthylènedioxypipéridino)pro-pyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, 45 6-chloro-2-méthyl-l '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-méthyl-r-(2-diméthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-chloro-2-méthyl-r-(2-diéthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-50 imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-chloro-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

cyclohexane-<spiro-)-6-chloro-l'-(3-diméthylaminopropyl)spi-ro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, ss 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diéthyl-6-chloro-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

6-fluoro-2-méthyl-1 '-(3-diméthylaminopropyl)spiro[chroman-60 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(2-diéthylaminoéthyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-(3-n-propylaminopropyl)spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

65 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-[3-(3-hydroxyamino)propyl]spiro[chro-man-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-{3-[(bis(2-hydroxyéthyl)amino]propyl}-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione,

3

662 354

6-chloro-1 '-(3-dimêthylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imid-azolidine]-2',5'-dione,

2,2-diméthyl-6-fluoro-r-{3-[2-(3,4-diméthyloxyphényl)éthyl-méthylamino]propyl}spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
6. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (III),

OC — N-(CH2)-Y

puis qu'on fait réagir ce composé (III) avec un composé de formule,

/■'

hn,

\

R4

où R3 et R4 sont comme définis dans la revendication 1, avec un composé de formule générale,

I

hn

CO

HN

(ni)

R-

R

R

I5 où R5 et R6 sont comme définis dans la revendication 1, ou bien avec un composé de formule générale dans laquelle X1, X2, R1, R2 et n sont comme définis dans la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène, avec un composé de formule générale,

-n:

/ \

,r3

'R4

où R3 et R4 sont comme définis dans la revendication 1, avec un composé de formule générale,
8. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II),

-ex;

oc nh

1 1 1

xx hn co

R

où R5 et R6 sont comme définis dans la revendication 1, ou bien avec un composé de formule y.

dì)

R

HN

Q

OH

dans laquelle X1, X2, R1, R2 sont comme définis dans la revendication 7,

35 avec un composé de formule (VIII),

x-(ch2)„-n;
7. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (II),

./ \

.r3

(VIII)

R4

oc I

,1 HN

nh 1

CO

où X représente un atome d'halogène et n, R3 et R4 sont comme définis dans la revendication 1,

avec un composé de formule (IX),

(II)

R

R

r*'

X - <CK2>»-\IX c

R

(ix)

dans laquelle X1, X2, R1 et R2 sont comme définis dans la revendication 1, avec un composé de formule générale

X-(CH2)n-Y

où X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, et n est comme défini dans la revendication 1, afin de former un composé de formule générale (III),

où X représente un atome d'halogène et n, R5 et R6 sont comme 50 définis dans la revendication 1,

ou avec un composé de formule (X),

x - (ch2)n-n

(x)

oh oc n-(ch2)-y

(III)

où X et n sont comme définis précédemment.
9. Médicament antiarythmique contenant comme ingrédient actif un composé représenté par la formule générale (I) selon la re-60 vendication 1, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

où X1, X2, R1, R2, n et Y sont comme définis dans la revendication 6,