LU86487A1 - Nouveaux derives du thiazole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents
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Description
- 1 -
T
K
t ; ?
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I 5 ' \-n
Ls^O1·“'*3 1 - Rr 10 2 dans laquelle
Rl représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle 15 en Ci-Cß, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3,
Rg, indépendamment de Ri, a Tune des significations données pour Rl excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétraméthylène 20 ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, ou un groupe -(CH3)2C-0-C(CH3)2-, W représente un groupe alkylène contenant de 2 a 6 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 a 5 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur un atome de carbone lié a un atome d'azote, X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2 et R3 représente un groupe répondant à Tune des formules a) à n).
30 suivantes -f tt L ^ « ; f - 2 - R. R, (CH2)t
V R ' V
pfa n τ* 0A/ /nA0 a) b) c) R4\ /R5 0 c JV c2 .;Qv· <V oc,>· e) f) d) e) CX,)·1 OC*> GC/ 1 0 g) h) 1> c& φ- 0¾ v , 7 * - 3 - ΓΤ 7 γΥ y kA A„ 1 ο 5 m) , η) -¾.
dans lesquelles 10 R4 / A représente un groupe C , NRß, 0 ou S, NR5 /"* 15 B représente un groupe C ou CO,
V
m signifie 0 ou 1, R4 et R4’ représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, 20 R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un'groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C4, t signifie 4 ou 5, Rß représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, 25 R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)- alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, U=L représente un groupe N=CRs ou CR5=N, _ A' représente un groupe C ou NRg, 30 R5 //4 D représente un groupe C , CO, NRß> S ou 0, XR5 E représente un groupe N ou CH, i * - « - 4 - * Μ - V représente un groupe R4 R5 R4 R5 ou ?5 r5,
\ -C C = C
5 et lorsque X-Y signifie un groupe N-CH2, R3 peut également représenter un groupe de formule 0) j»*.
% 10 Rj ·> dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et 15 R9 représente un groupe -COR10, -C0N(Rn)Ri2, -SO2R1O ou -S02N(Rii)Ri2. dans lesquels
RlO représente un groupe alkyle en Ci-Cç, un groupe cyclo-alkyle en C3-C6 ou un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 20 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en (4-C3, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, et R11 et r12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou bien 25 Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou penta- méthylène, au moins un des symboles Rj, R2 et Rs devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et Rg un groupe -COR10 dans lequel Rio signifie un groupe 4-amino-30 phényle, et leurs sels d'addition d'acides.
Les composés de formule I dans lesquels W représente un /groupe alcénylène, peuvent se présenter sous forme d'isomères cis/trans. Ces isomères font également partie de la présente 35 invention.
/5 4 - 5 -
Dans un groupe de composés de formule I, Ri représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en Cl-Cß, cyclo-alkyle en C3-C5, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en Ci-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de Ri, a Tune des 5 significations données pour Ri excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien Ri et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétra-- méthylène ou penta-méthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, 10 W représente un groupe alkylène contenant de 2 a 6 atomes de carbone, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule a) an), dans lesquelles .
15 A représente un groupe C , NRg, 0 ou $, vr5 /R4 8 représente un groupe C ou CO, 20 R5 m signifie 0 ou 1, R4 et R4' représentent, indépendamment Tun de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 et R5' représentent, indépendamment Tun de l'autre, l'hydrogène 25 ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C4, t signifie 4 ou 5,
Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ~ R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl.)- 30 alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, • U=L représente un groupe N=CRß ou CR5=N, 1 - z*4 A' représente un groupe ou NRß, R5 4
V
4 - 6 -
/H
D représente un groupe C , CO, NR6> S ou 0, Χ«5 E représente N ou CH, et 5 F*4n ^5 r4 ^5 R5 ^5 M-V représente un groupe \ ou ς a ς - Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y repré sente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule a) dans laquelle A signifie un groupe CH2, B signifie un groupe CO, m si-10 gnifie 1, R4' et R5' signifient chacun l'hydrogène et R4 et R5 signifient chacun un groupe méthyle, et soit W représente un groupe têtraméthylène et les symboles Ri et R2 sont identiques et représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien Ri représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, tert.butyle ou cyclopentyle et R2 15 représente l'hydrogène, ou bien Ri représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthylpropyle, ou encore Ri et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène, soit W représente un groupe diméthylène, triméthylène, pentaméthylène ou hexaméthylène et Ri représente un groupe tert. butyle et R2 l'hydrogène.
20 Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule f) dans laquelle B signifie CO, W représente un groupe têtraméthylène et soit Ri représente un groupe tert. butyle et R2 représente l'hydrogène, soit Ri et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène.
25 Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule i) dans laquelle E signifie N, W représente un groupe triméthylène ou têtraméthylène, Ri représente un groupe tert. butyle et R2 repré-. sente l'hydrogène.
30 Dans un composé de formule I, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule b) dans laquelle t si- î— /gnifie 4, Ri et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène et W représente un groupe têtraméthylène. Dans un autre composé de formule I, X-Y représente un groupe N-CH2, R3 représente un groupe de 35 formule a) dans laquelle A signifie CH2, R4 et R5 signifient chacun - 7 - l'hydrogène, m signifie 0 et B signifie un groupe CH2, W représente un groupe tétraméthylène, Ri représente un groupe tert.-butyle et R2 représente l'hydrogène.
Dans un autre groupe de composés de formule I, Ri et R2 5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß, cycloalkyle en C3-C6» (cycloalkyl en C3-Cô)-alkyle en C1-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, ou bien Ri et R2 forment ensemble un groupe trîméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène, W représente un groupe alkylène 10 contenant de 2 a 6 atomes de carbone, X-Y représente un groupe C=CH ou CH-CH2, et R3 représente un groupe de formule a) an), dans lesquelles
/H
A représente un groupe C , NRß» 0 ou S, 15 \5
/H
B représente un groupe C ou CO, X*5 m signifie 0 ou 1, 20 R4 et R41 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C4» 25 t signifie 4 ou 5, Rß représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)-alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, .. U=L représente un groupe N=CR5 ou CR5=N, 30 yR4 A' représente un groupe C ou NRß, *5 M . /4 “/t D représente un groupe c , CO, NRß» S ou 0, 0 35 \5 i - 8 - E représente un groupe N ou CH, et R4 R5 H R5 «5 <f5 M-V représente un groupe -ü>(/ ou ç s c ·
Dans encore un autre groupe de composés de formule I, 5 Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cô, cycloalkyle en C3-C6» (cycloalkyl en C3-Cô)-alkyle en C1-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, ou bien Ri et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétra-méthylène ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même * 10 atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle,
Rl peut aussi représenter un groupe trifluorométhyle, W représente un groupe alkylène contenant de 2 a 6 atomes de carbone, 15 X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule 0) dans laquelle Rs signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et Rg signifie un groupe -CORlo, -C0N(Rll)Rl2, -SO2R10 ou -S02N(Rll)Rl2 où Rio représente un groupe alkyle en Ci-Cô, un groupe cycloalkyle en C3-C6 ou un groupe phényle ou 20 (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C3, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, RH et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro-25 gène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou bien
Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène, au moins un des symboles Ri, R2 et Rg devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et 30 Rg un groupe -CORlo dans lequel Rio signifie un groupe 4-aminophényle.
/ - 9 -
Les groupes alkyle en C1-C6 contiennent de préférence de 1 a 4 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle ou le reste cyclo-alkyle du groupe cycloalkylalkyle est avantageusement un groupe cyclopentyle, cyclobutyle ou cyclopropyle. L'halogène représente de 5 préférence le chlore ou le fluor, plus particulièrement le chlore.
Dans les composés de formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes, prises séparément ou en combinaison:
Rl représente un groupe alkyle, en particulier tert. butyle, ou 10 le groupe trifluorométhyle; R2 représente l'hydrogène; W représente un groupe alkylène, en particulier diméthylène, triméthylène ou tétraméthylène; X-Y représente un groupe N-CH2 ou C=CH; 15 R3 représente un groupe de formule a), b), f), g), i), j) ou 0).
Dans un groupe de formule a) préféré, A représente un groupe CH2, B représente un groupe CO, m signifie 1, R/*' et R51 représentent chacun 1'hydrogène et R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle. Dans un autre groupe de formule a) préféré, A re-20 présente un groupe CH2, B représente un groupe CH2> m signifie 0 et R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène. Dans le groupe de formule b) préféré, t signifie 4. Dans le groupe de formule f) préféré, B représente un groupe CO. Dans le groupe g), A représente de préférence un groupe NH. Le groupe de formule j) préféré est celui dans 25 lequel A' représente un groupe CH2 et B représente un groupe CO. Dans le groupe de formule 0), Rs représente de préférence l'hydrogène. R9 représente de préférence un groupe -COR10 ou -SO2R10· RlO représente de préférence un groupe phényle éventuellement mono-substîtuê, ou indépendamment di- ou tri substitué par le chlore ou 30 par un groupe méthoxy.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel / - 10 - a) on prépare un composé de formule la \-N yV \ | N- W-R3 ' Ia 5 s N—/ R2 dans laquelle Rj, R2, W et X-Y ont les significations données précédemment et R3' représente un groupe de formule a) an), 10 ou un sel d'addition d'acide de ce composé,
en faisant réagir un composé de formule II
RV
VN /Y~\ TT
V-X NH 11 15 I / N_/
R S
r2 dans laquelle Ri, Rg et X-Y ont les significations données précédemment,
20 avec un composé de formule III
Q - W - R3' (III) dans laquelle W et R3· ont les significations données précé-25 demment et Q représente un groupe éliminable, ou bien b) on prépare un composé de formule Ib R.
K_N .-- p I N /N-W-N^ 8 Ib 30 y-—S N' *9 "2 JP dans laquelle R2, w, R8 et Rg ont les significations don- ' nées précédemment, ou un sel d'addition d'acide de ce composé,
35 en faisant réagir un composé de formule IV
- 11 - ri\_n fe
I N N-U-NH IV
/“S W
5 «2 dans laquelle Rj, R2, W et Rß ont les significations données précédemment,
avec un composé de formule V
10 Z - Rg (V) dans laquelle Rg a la signification donnée précédemment et Z représente un groupe éliminable, 15 et on récupère le composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
On peut effectuer le procédé a) selon les méthodes classiques. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique. Comme solvants appropriés, on peut citer le diméthyl-20 formamide, le dioxanne ou 1'acétonitrile. Avantageusement, on opère en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium. Dans les composés de formule III, le groupe élimi-nable Q est par exemple un halogène, comme le chlore ou le brome, ou un groupe -O-SO2-R13, dans lequel R13 représente un groupe 25 alkyle en C1-C4, phényle ou 4-tolyle.
On peut effectuer le procédé b) selon les méthodes classiques pour des réactions analogues. Dans les composés de formule V, Z représente par exemple le chlore, le brome ou un groupe -OCOOC2H5, -0C00CH=CH2 ou alcoxy en C1-C4. Le procédé est effectué 30 avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le tétra-• hydrofuranne. On opère avantageusement en présence d'un agent N.
fixant les acides, par exemple la triéthylamine. La présence d'un agent fixant les acides n'est pas indispensable lorsqu'on utilise Jü' des composés de formule V, dans laquelle Z représente un groupe u 35 alcoxy en C1-C4.
- 12 -
On peut préparer les composés de formule II en désalkylant ou en débenzylant un composé de formule VI
Rly~ N y-.
5 vi dans laquelle Ri, R2 et X-Y ont les significations données précédemment et R' représente un groupe alkyle en Οχ-Οβ ou benzyle, ou ^ 10 un sel d'addition d'acide de ce composé.
On peut effectuer la désalkylation ou la débenzylation selon les méthodes classiques, par exemple avec des esters halofor-miques tels que les esters chloroformiques, par exemple un ester alkylique ou vinylique, ou bien avec le bromure de cyanogène.
15 Les composés de formule IV, dans laquelle Rg représente
l'hydrogène, peuvent être préparés en réduisant un composé de formule IX
R,\ I-N y-\ ,
I K N-W-CN IX
20 /—S N-/ dans laquelle Ri et R2 ont les significations données précédemment et W représente un groupe alkylène contenant de 1 a 5 atomes de carbone un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 3 a 5 25 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur l'atome de carbone lié a l'atome d'azote. On peut effectuer la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane ou le borohydrure de sodium en présence d'un sel de métal de transition, par exemple le chlorure cobalteux. L'alkylation du 30 composé résultant permet d'obtenir les composés de formule IV dans laquelle Rg représente un groupe alkyle.
l' On peut préparer les composés de formule IX par exemple en faisant réagir un composé de formule II, dans laquelle X-Y repré-P sente un groupe N-CH2 et Ri et R2 ont les significations données (j 35 précédemment, avec uno>-halogéno-alkyl-nitrile,<u-halogéno-alcényl- nitrile ou vû-halogéno-alcynyl-nitrile.
- 13 -
Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite spécifiquement, il s'agira d'un produit connu ou qui peut être obtenu selon les méthodes connues ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
5 Un mélange cis/trans peut être séparé selon les méthodes connues en composés ci s et trans correspondants.
Les composés de formule I peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes classiques et vice-versa. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut 10 citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide maléique et l'acide fumarique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.
15 Dans les tableaux des exemples, 1) signifie chlorhydrate 2) signifie maléate 3) signifie méthanesulfonate 4) signifie hydrogénomaléate 20 5) signifie dichlorhydrate /
H
Exemple 1 2-(4-(4-(4-(1,1-diméthylëthyl )-2-thiazolyl )-1,2,3,6- tétrahydropyridinyl-D-butyl )-l ,2-benzisothiazol-3-(2H)-one-1,1-dioxyde [composé de formule la] 5 On agite pendant environ 15 heures à la température ambiante 3 g de 2-(4-bromotubyl)-l,2-benz-isothiazol-3-(2H)one-l,1-dioxyde, 2,1 g de 4-(4-(1,1-di-méthyléthyl)-2-thiazolyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 1,4 g de K2C03, 40 de dimâthylformamide et 5 ml 10 d'eau. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec de l'éther diéthylique, on lave les extraits ëthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur Na2S0^ et on les évapore. On dissout le résidu huileux dans de l'éthanol et on le traite 15 par de l'acide maléique, ce qui donne l'hydrogêno-maléate du composé du titre, F = 176-177° (acétate d'êthyle / éthanol ).
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : 20 a) 4-(4-(1 ,1 - dimêthyléthyl)-2-thiazoly(}-4-_hydroxy-1 -p_hény 1 - 0§£!3Yl:B!Eirii!lDë A une suspension de 5 g de (4-(1,1-di-mêthylëthyl )-2-thiazolyl)-1 ithium dans 50 ml de tétra-hydrofuranne anhydre-maintenue sous agitation, on 25 ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon et entre -60 et -50°, 6,7 g de 1-phënylméthyl-pi péri -dine-4-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
* On agite le mélange pendant 15 heures tout en laissant remonter lentement la température. On ajoute ensuite 30 du tétrahydrofuranne contenant de l'eau et on évapore le mélange. On répartit le résidu entre de l'eau /et de l'éther diéthylique, on sèche la phase éthérée sur NagSO^ et on l'évapore. Le résidu est chromato-graphié sur gel de silice (acétate d'éthyle), ce 15 qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune clair . Le méthanesulfonate fond à 184-185°.
b) 4:[4:(1,1 ;diméthyléthy]2-2:thi§zo 1 )-l :BÎ3§0^1 5 U?f5bYlzl’?a.3^6-tétrah^drog^ridine
On chauffe pendant 6 heures à 130° 8 g de 4-(4-(1,1-diméthyl-ëthyl)-2-thiazolyl)-4-hydroxy- 1-phényIméthyl-pipéridine et 100 g d'acide polyphos-phorique. On traite avec précaution à 80° le mélange 10 par de la glace, on le dilue avec un mélange d'eau et de glace, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de NaOH et on l'extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on lave la solution globale avec une solution saturée de 15 chlorure de sodium , on la filtre et on la sèche sur Na^SO^. Par addition d'acide maléique éthanoli-que, on obtient 1'hydrogênomaléate du composé du titre, F = 182-183° (acétate d'éthyle / hexane).
c) 4-(4-(1,1-diméthyléthyl]-2-thiazolyll^l,2,3,6-_ 20 tétrahydrojiyridine_ A un mélange de 5,5 g de ¢-(4-(1,1-dimë-thylëthyl)-2-thiazolyl)-1-phényIméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, de 2,5 g de I^COg et de 50 ml de 1,2-dichloroéthane , on ajoute goutte à goutte, 25 sous agitation et entre -10 et -7°, 3,75 g de chloroformiate de vinyle et on agite le mélange pendant 3 heures à cette température. On évapore ensuite le solvant , on répartit le résidu entre de l'eau et de l'hexane et on extrait la phase aqueuse c 30 avec de l'hexane. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale avec une solution saturée /de chlorure de sodium, on la filtre, on la sèche sur Na^SO^ et on évapore le solvant. Tout en refroi- 16 dissant par de la glace, on ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à de l'acide chlorhvdrique aqueux à 20¾ et on chauffe le mélange pendant 4 heures au bain-marie. On refroidit ensuite le mélange 5 à la température ambiante et on l'extrait une fois avec du dichlorométhane. On filtre la solution aqueuse acide, on 1 'al cali ni se avec une solution aqueuse de NaOH et on l'extrait à l'éther diëthyli-que. Après évaporation de l'éther, on obtient le 10 composé du titre sous forme d'un résidu huileux.
L'hydrogënomalëate fond à 170-171°.
Exemple 2 4,4-dimëthyl -1-(4-(4-( (1,1 -dimëthyl éthyl )-2-thiazolyl ) -1 -pipéridinyl)-butyl)-pipéridine-2,6-dione (composé de 15 formule la) A un mélange de 1,1 g de 4-(4-(1,1-dimëthyl-éthyl)-2-thiazolyl)-pipëridine, de 0,7 g de K2C03, de 15 ml de dimëthylformamide et de 7 ml d'eau maintenu sous agitation , on ajoute 1,35 g de 1 -(4-bromobutyl)-20 4,4-diméthyl-pipéridine-2,6-dione dans 10 ml de dimëthyl-formamide et on agite le mélange pendant 15 heures à 40°. On évapore ensuite le solvant et on répartit le résidu entre de l'éther diéthylique et de l'eau. On sèche la phase éthërêe et on l'évapore. Le résidu huileux 25 obtenu est traité par de l'acide maléique éthanolique, ce qui donne 1'hydrogënomalëate du composé du titre, F = 184-186° (éthanol / éther).
Le produit de départ peut être obtenu * comme suit : 30 a) 4^(4-(1,1-dimëthyléthyl];2-thiazoly]l^l^ghénylméthyl2 gigëridine /On hydrogène à la température ambiante et sous pression normale, 3 g du composé de l'exemple 17 lb dans 70 ml d'éthanol et en présence de 1 g de charbon palladié à 5%. On filtre ensuite le mélange et on l'évapore, ce qui fait cristalliser le composé du titre, F = 56°. L‘hydrogënomalëate fond à 5 170°.
b) 4-[4;[l, 1- diméthyl éthyl )-2-thi azol^yl ];gi géridi ne A un mélange constitué de 4,8 g de 4-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-1-phënylméthyl-pipéridine, de 2 g de ^ ^e ^ »2-dichlo- 10 roéthane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à -5°, 3,2 g de chloroformiate de vinyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évapore. On répartit le résidu obtenu entre de l'éther diéthylique et de l'eau.
15 On évapore la phase ëthérée et on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20¾. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 60° et on l'évapore. Le résidu est réparti entre une solution aqueuse de NaOH et de l'éther. On 20 trai-te la phase êthêrée par de l'acide maléique, ce qui donne 1'hydrogënomalëate du composé du titre, F = 141-142° (éthanol / éther).
Exemple 3 2-(4-(4-((1,1-diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-1-pi péridi nyl)Ί 25 butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one-l,1-dioxyde (composé de formule la)
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient le composé du titre.
L'hydrogënomaléate fond à 187-189°.
30 Exemple 4 4,4-diméthyl -1 — (4-(4-(4-(1 ,1 -diméthyléthyl ) -2-thiazolyH" / 1-pipérazinyl)butyl)-pipéridine-2,6-dione (composé de formule la) 18
On agite pendant environ 35 heures à la température ambiante 4 g de 1-(4-bromobutyl)-4,4-dimêthyl-pipêridine-2,6-dione, 3,15 g de 1-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-pipérazine, 2,7 g de 5 KgCO^, diméthylfo^amide et 20 ml d'eau.
On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on l'extrait 2 fois à l'éther, on réunit les extraits , on lave la solution globale à l'eau, on la sèche sur Na2$04 et on l'évapore. Le résidu obtenu est recristal1isé 10 dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre : F = 93-194°. Le chlorhydrate fond à 199-201° (éthanol / éther).
Exemple 5 4,4-diméthyl-l-(4-(4-(4-trif1uorométhyl-2-thiazolyl)-1 -15 pipérazin.yl)buty1)-pipéridine-2,6-dione (composé de formule la)
On agite pendant 24 heures à 60-70° 6,2 g de 1-(4-bromobutyl)-4,4-dimêthyl-pipéridine-2,6-dione, 4,7 g de 1-(4-trifluorométhyl-2-thiazolyl)-20 pipérazine, 2,8 g de K^CO^ et 200 ml d'acéto- nitrile. On filtre ensuite le mélange, on l'évapore et on répartit le résidu obtenu entre de l'éther et une solution aqueuse de NaOH. On lave la phase êthérée I l'eau, on la sèche et on l'évapore. Par addition 25 d'acide maléique êthanolique, on obtient le malëate du composé du titre, F = 159-161°.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : a) 4-méth^l-l-{4-trifluorométhyl-2-thiazol^l]^gigérazine 30 A une solution de 33,9 g de 1-bromo-3,3,3- trifluoro -2-propanone dans 300 ml d'éthanol absolu , /on ajoute 28,6 g de 4-mëthyl-l-pipérazinylthio- carboxamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on l'évapore à siccité et on répartit le 19 résidu obtenu entre de l'éther diéthylique et. une solution aqueuse de NaOH. On lave la phase éthêrée, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le 5 composé du titre, F = 62° (acétate d'éthyle / hexane).
b) 1-(4-tri fl uoromêthyl-2-thiazolyl)-pigérazine
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple le) , on obtient le composé du titre. Le malëate fond à 162°.
10 Exemple 6
En procédant de manière analogue à celle décriteà l'exemple 4, on obtient les composés de formule la suivants dans lesquels X-Y signifie N-CH2 et W signifie -(CH2)* 15 (Tableau voir pages suivantes) 20 / 20
TABLEAU
Ex. R.J R^ n R3 Point de fusion °2 2) a C(CH,), H 4 -N I 150-151° ; 0 b C(CH,), H 2 -NI 128-130° 3 3 0
^“Λ/ I
c C(CH3)3 H 2 ~\j\_ "° 0 d C(CH3)3 H 4 "N^ZXZ! 179“180° ^ 0 0 e C(CH3)3 H 3 'N^ZXZ! 138‘140° ^ 0 / 21 ^X* R1 Rg n Point de fusion 0 -N 2 ) f c(ch3)3 h 2 JL A J 150°
H
9 C(CH3)3 H 2 0=^ TJ 94-95»
H
h c(ch3)3 H 3 0=( 118-119°
H
i C(CH3)3 H .4 0=<^ Jfj 184-185° 2)
N
/ 22
Ex. R-j 1^2 n Point de fusion 0 y-\ CH3 J CH3 h 4 “^A 105-106°
)^XCH 3 0 J
V-\ CH3 k C(CH3)3 H 6 -ν'}/ 173-175° )r ch3 0 0 1 C(CH3)3 h 5 "N)—^ 3 198"199° ^ 0 3 0 V\/CH3 m C(CH3)3 H 3 -N Y 230-233° 0 3 n C(CH3)3 H 2 "\ZX 185° ^ / ch3 0 / 23
Ex. n R3 Point de fusion 0 o -(CH2)5- 4 ’ ν-Λ 3 121'122° 0 CH3 VV3 2) P H H 4 -N y 179-180° ù) rcH3
Va/'3 q CH3 CH3 .4 -NY 143-144° ^ 0 CH, 0 3 °% ch3 r H 4 "NwK 18°β 2)
£ CHT
0 3 s H CH2CH(CH3)2 4 -N 3 167-168° n CH3 0 3 / < 24
Ex. R2 π Point de fusion 02 t -(civ5“ 4 i76"i77°2) 0 °2 u CH3 H 4 "C^C^ 160-161° 2)
O
0 v -CCH2^5" 4 -NpQ 120-121° 0 w C(CH3)3 H 3 -N IQ 166-167° 2> x C(CH3)3 H 4 "OO 93'95°2’ 0 •y C(CH3)3 H 4 n^J 179-181° / 25
Ex· η Point de Fusion 02 2 H H 4 ’NCP0 133"134° 0 0 'y—y /^3 ab % H 2 Y V 121-122° )r ch,
o J
°2 ac CF, H 4 -m 197-198°2) 106-107 0 ad ” (oH3)2C-0-C(CH3)2— 4 -ff 87°2^ λ“7 CH3 0 ae CF3 H 4 98-100°2^ / 3 26
Exemple 7
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on obtient les composés de formule la suivants dans lesquels X-Y signifie N - C H 2 :
TABLEAU
c Ex. R.| R2 W R3 Point de fusion a C ( CH g ) g H CH2-CH=CHCH2 -n~V 3 158-160° 2^* H CH3 σ
Jz b c(cH3)3 h CH2C-CCH2 225-230° 1 ^ 0 / \/CH3 c C(CH3)3 H CH2C-CCH2 J_108° o/ °2 /Syv d c(ch3)3 h CH2CH=CHCH2 -N 11 J 97-98°*· * trans 0 / « 27
Exemple 8 5-chToro-2-méthoxy-N-(2-(4-(4-(l,1-dimëthyléthyl)-2-thiazolyl)-1-pipérazinyl)éthyl)-benzamide (composé de formule Ib) 5 A une solution de 2,4 g d'acide 5-chloro- 2-mêthoxy-benzolque et de 1,43 g de triéthylamine dans 50 ml de têtrahydrofuranne maintenue sous agitation, on ajoute goutte ä goutte à -10° 1,53 g de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel 10 pendant 1 heure à -10° et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,45 g de 4-(4-(1,1-diméthyl-éthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazine-éthanamine dans 25 ml de tëtrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 6 à 8 heures à la température ambiante et on 15 l'évapore. On répartit le résidu obtenu entre CH^C^ et de 1'hydroxyde de sodium 4N. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre. Après recri stallisation dans un mélange 20 d'hexane et d'acétate d'éthyle, il fond à 97-98°.
Le maléate fond à 173°.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) 4-(4-(1,l-diméthyléthyl}-2-thiazolyl}2]:pigérazine; 25 acétorntri (e A un mélange de 19,1 g de 4-(4-(1,1-dimë-thyléthyl)-2-thiazoly1)-l-pipérazine, de 13,8 g deK„C0oj de 80 ml de dimëthylformamide et de 25 ml ·!-' b v d'eau, on ajoute 7,55 g de chloro-acétonitri 1e 30 et on agite le mélange résultant pendant 12 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu obtenu est réparti entre de l'eau et du CHgClg· On lave 28 la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre, F = 99-100° (éthanol).
b) 4-(4^(1 ,l3diméthyléthYl);2-thiazolyl)-l- pi péra^ 5 zine-éthanamine_ A une suspension de 3,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther diéthy-lique anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à 0°, une solution de 17 g de 10 4-(4-(1 ,l-diméthyléthyl-2-thiazolyl )-l-pipérazine- acétonitrile dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre, le mélange étant maintenu entre -5 et +5° durant l'addition. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à la tempé-15 rature ambiante. On refroidit ensuite le mélange à -10° et on le traite par portions par 400 ml de NaOH à 30¾. On sépare la phase ëthérëe, on la lave, on la sèche et on l'ëvapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile.
20 Exemple 9
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on obtient les composés de formule Ib suivants dans lesquels W signifie -(CH2)n~: 25 (Tableau voir pages suivantes) 29
TABLEAU
Ex. Rj R£ Rg Rg n Point de fusion a C(CH3)3 H H CO—2 192-194°2) - b C(CH3)3 H CH3 CO—2 145°
Cl c C(CH3)3 H H C0_^_NH2 2 186-188° 0¾
Cl d C(CH3)3 H H S02T-^A 2 179-180°2) 0(îh
Cl e C(CH3)3 H H CO-^5 3 Π8-122®2) och3
Cl f C(CH3)3 H H COH^ 4 113-114° och3
Cl g C(CH3)3 H H CO—^^-NH2 3 100-103° och3
Cl h C(CH3)3 H H C0-^-NH2 4 120° , ' °™3 OCH3 Cl JP i C(CH3)3 H H CO-j^ 2 163-165.°2)
T
30
Ex. Rj 1¾ Rg Rg n Point de fusion
Cl j C(CH3)3 H h CO-^} 2 167°
Cl f k C(CH3)3 H H CO-^ 2 120-122°
Cl 0CH3 1 C(CH3)3 H H CO —0CH3 2 151-152° och3
Cl m ^ H H CO^ 2 155-156° och3
Cl n CH3 CH3 H CO-^ 2 123-125° 0¾ 0 C(CH3)3 H H CO—@ 4 119-120° p c(ch3)3 h h so2-0 4 139‘140° ^
Cl q C(CH3)3 H CH3 S02”^^ 4 69-91° 0¾ / 31
Ex· R} **2 % R9 n Point de fusion r C(CH3)3 H H S02-^ 2 220-223° ^
Cl s C(CH3)3 H H CO-Ç^ 2 164-165°
OH
t C(CH3)3 H CH3 S02HQ 4 120-122° ^ u CH3 H H CO—4 200-204°^ v H H H C0~"O 4 114° w CH3 H H C0C(CH3)3 4 150-1512^ x C(CH3)3 H H C0C(CH3)3 4 165-1652) / 32
Exemple 10
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on obtient les composés de formule la suivants dans lesquels X-Y signifie N-CH^ et W signifie
TABLEAU
Ex. Rj Rg n Rj Point de fusion K/CH3 a C2H5 H 4 -N Y 73-74
/H ch3 0 J
0 b CH(CH3)2 H 4 -N^ ^ 164-165°2) 0 3 K/”3 c n"C4H9 h 4 -H _^ 137-139°2) o 3 d <^j H 4 "Ny-^ 3 128"131?2) 0 3 / 33 *4 η Rj Point de fusion
O
e <3> H 4 ’V^ 3 169',70°2) 0 ^ 0 f CH2C6H5 H 4 3 U9“150°2) 0 CH3 02 • - · vQ 197-198°1^ 0 °2 h CH(CH3)2 H 4 ’CPO 138°2) 0 j- 34
Ex. Rj 1¾ n R3 Point de fusion L·.
°2 1 [ H 4 138-1403) 0 °2 j H 4 135-136o2) 0 0 CHj k CH(CH3)C2H5 h 4 ‘V_X 153-155o2) 0 CH3 0 1 CH2-CH(CH3)2 h 4 ’ΝΓΧ 3 143-145°2) // CH3 0 / - 35 -
Exemple 11: 4,4-diméthyl -1-(4-(4-(4- ( 1 ,1-diméth.yl éthyl )-2-thi azolyl)-1,2,3,6-tétrahydropyri di nyl-1)butyl) pi péri di ne-2,6-di one [composé de formule la]
On obtient le composé du titre en procédant de manière 5 analogue à celle décrite à l'exemple 1, point de fusion de l'hydro-génomaléate = 180-181".
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'a-1 ci des pharmaceutiquement acceptables se signalent par d'intéres santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en 10 thérapeutique comme médicaments.
Dans les essais de rencontres sociales génératrices d'agression [A.K. Dixon, Triangle, Journal Sandoz des sciences médicales, XXIII (1983) 65-75; M. Krsîak, Brit. J. Pharmacol. 55 (1975) 141-150], les composés de formule I favorisent les interactions 15 sociales chez les souris mâles après administration aiguë et chronique par voie orale à des doses comprises entre 0,3 et 10 mg/kg. Les composés de formule I réduisent en outre les conflits comme on a pu le mettre en évidence après administration par voie orale a une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg a des souris mâles utili-20 sées comme intruses [voir A.K. Dixon et M. Krsiak comme indiqué ci-dessus]. Dans les essais d'agression et d'intrusion, les composés de formule I améliorent les interactions sociales.
Les composés de formule I stimulent en outre la vigilance des animaux d'essai. Cette activité a été mise en évidence chez la 25 souris par l'augmentation de l'activité spontanée après administration par voie orale à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg [méthode de Caviezel et Bai 11od, Pharma. Acta Helv. 33 (1958) 469].
De plus, les composés de formule I modifient les phases du cycle veille/sommeil chez le rat après administration par voie 30 orale à des doses comprises entre 3 et 30 mg/kg [H. Kleinlogel, EEG in Drug Research, éd. H. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982].
/ -36 -
Dans 1'êlectroencéphalogramme enregistré sur une période de 8 heures, la phase a ondes lentes (SWS) est augmentée, alors que la phase des fuseaux (phase "spindle") et la phase de sommeil paradoxal (PS) sont réduites. Dans les paramètres de Hjorth, l'ampli-5 tude moyenne (CA) et la complexité (CCF) du EEG sont accrues. On observe en outre un assoupissement atypique dans l'électroencéphalogramme du rat enregistré sur une période de 8 heures après admi-^ nistration par voie orale de 3 a 30 mg/kg d'un composé de for mule I.
10 Les composés de formule I présentent également une forte affinité pour les sites de liaison du 5HT-^ dans le cortex du porc, caractérisée par une fixation de la 3H-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tétraline (3H-PAT) [méthode de H. Gozlan et coll., Nature 305, 140 (1983), modifiée par A. Pazos et coll., Eur. J.
15 Pharmacol. 106, 531, 539 (1985)].
Grâce â leur activité permettant d'améliorer les interactions sociales, de réduire les conflits et leur affinité pour les sites de liaison du 5HT--|A , les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anxiolytiques, par exemple 20 dans le traitement des conditions ou des troubles qui se caractérisent par des altérations du comportement social et/ou par de l'anxiété.
Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interactions sociales et d'augmenter la vigilance, les composés de formule 25 I peuvent être utilisés comme agents psychogériatriques, par exemple dans le traitement des troubles gériatriques caractérisés par un retrait social et une baisse de l'élan vital.
Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interactions sociales, de réduire les conflits, d'accroîtrela vigilance, 30 leur capacité à diminuer la phase de sommeil paradoxal et leur af-- fi ni té pour les sites de liaison du 5HT-|A, les composés de for mule I peuvent être utilisés comme anti-dépresseurs, par exemple dans le traitement des dépressions.
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Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interactions sociales, de réduire les conflits, d'augmenter lavigilance et leur capacité à provoquer un assoupissement atypique, les composés de formule I peuvent être utilisés comme anti-schizophréniques, par 5 exemple dans le traitement de la schizophrénie.
Pour les utilisations mentionnées ci-dessus, la dose quotidienne appropriée sera par exemple de l'ordre d'environ 1 â envi-£ ron 500 mg de composé de formule I pour l'activité anxiolytique et > psychogériatrique, ou de l'ordre d'environ 25 â environ 500 mg pour 10 l'activité anti-dépressive et anti-schizophrénique , administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme â libération prolongée. Selon l'utilisation, les doses unitaires appropriées contiendront par conséquent d'environ 0,25 â environ 250 mg et d'environ 5 15 à environ 250 mg de substance active associée â un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon 20 les méthodes classiques et présentent le même ordre d'activité que les bases libres.
Conformément à ce qui précède, l'invention concerne un composé de formule I tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep-25 table, pour l'utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme anxiolytique ou comme agent psychogériatrique, pour l'utilisation comme anti-dépresseur ou pour l'utilisation comme anti-schizophrénique· , et en particulier pour l'utilisation dans l'une quelconque des indications spécifiques * 30 mentionnées précédemment en rapport avec une telle utilisation.
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La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceuti-quement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule 5 pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés par l'une quelconque des voies habituelles, de préfé-L rence par voie entérale, en particulier par voie orale, par exemple - sous forme de comprimés ou de gélules, ou bien par voie parenté- t 10 raie, par exemple sous forme de solutions injectables ou de suspen sions.
Dans un groupe préféré de composés de formule I,
Rl représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en Cl-C6» cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-Cß)-alkyle 15 en C1-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de Ri, a l'une des significations données pour Rl excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe pentamêthylène ou -(CH3)2C-0-C(CH3)2-, 20 W représente un groupe alkylène contenant de 2 a 6 atomes de carbone, ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 à 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur un atome de carbone lié à un atome d'azote, 25 X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2, R3 représente un groupe de formule a), dans laquelle A signifie un groupe 0Η2, B signifie un groupe CO, m signifie 1, R4' et Rß' signifient chacun l'hydrogène et R4 et R5 signifient chacun un groupe méthyle, pu bien dans laquelle A signifie un " 30 groupe CH2, B signifie un groupe CH2, m signifie 0 et R4 et R5 s signifient chacun l'hydrogène; ou encore s R3 représente un groupe de formule b), dans laquelle t signi fie 4; ou /R3 représente un groupe de formule f), dans laquelle B signifie 35 un groupe CO; ou - as - R3 représente un groupe de formule g), dans laquelle A signifie un groupe NH; ou R3 représente un groupe de formule i), dans laquelle E signifie N; ou 5 R3 représente un groupe de formule j), dans laquelle A' signifie un groupe CH2 et B un groupe CO; et lorsque X-Y représente un groupe N-CH2, R3 peut également repré-L senter un groupe de formule 0) dans laquelle Rs représente l'hydro- -ÿ gène ou un groupe alkyle en C1-C3 et Rg représente un groupe -COR10 10 ou -SO2R10 où Rio représente un groupe alkyle en Ci-Cß ou un groupe phényle portant éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, méthoxy et amino, au moins un des symboles Ri, R2 et Re devant être autre que l'hydrogène lorsque U signifie un groupe diméthylène et Rg un groupe -COR10 où Rio si-15 gnifie un groupe 4-aminophényle.
Les composés préférés sont les composés des exemples 4 et 8.
/
Claims (18)
- 40
- 1.- Les dérivés du thiazole répondant à la formule I 5 V" /-x <. LX>0-W-R3 • 10 dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en Ci-Cô, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle 15 en C1-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de Ri, a l'une des significations données pour Rl excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même atome 20 de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, ou un groupe -(CH3)2C-0-C(CH3)2-, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 à 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant 25 pas être située sur un atome de carbone lié a un atome d'azote, X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2 et R3 représente un groupe répondant à Tune des formules a) à n) suivantes / » * 41 R. R, (CIVt K / 5 y j Ai!). Λ m-u (Ä/ 5 AnÀ 0ÀJL I 0 | ü 0 | a) b) c) L. V Λ 0 ifî «?- α:>· e) f) d) e) cx;>· cx> ce- 1 0 9) 'h) 11 cïY - ηΜ< 0Ca6 s : k) 1) / " X « .» N. -42 αχ oys 1 ο 5 m) . η) dans lesquelles > 10 R4 / A représente un groupe C , NRg, 0 ou S, NR5 /4 15. représente un groupe C ou CO, V m signifie 0 ou 1, R4 et R4· représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
- 20 R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C4, t signifie 4 ou 5, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,
- 25 R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)-alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, U=L représente un groupe N=CR5 ou CRs=N, A' représente un groupe C ou NRß,
- 30. R5 : . /R< v D représente un groupe C , CO, NRß» S ou 0, X R5 ßÿ E représente un groupe N ou CH, » m 43 Μ - V représente un groupe R4 R5 R4 R5 ou ?5, \ —Y c * c 5 et lorsque X-Y signifie un groupe N-CH2, R3 peut également représenter un groupe de formule 0)
- 41 R8 * -N ^ .· - 10 Rg 0) dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et 15 Rg représente un groupe -COR10, -C0N(Rn)Rl2, -SO2RIO ou -S02N(Rn)Ri2» dans lesquels RlO représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cyclo-alkyle en C3-C6 ou un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 20 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en (4-03, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, et Rll et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou bien 25 Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou penta- méthylène, au moins un des symboles Ri, R2 et Ra devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et Rg un groupe -CORiq dans lequel Rio signifie un groupe 4-aminor - 30 phényle, * et leurs sels d'addition d'acides. / 44 Λ * ·*
- 2. Les dérivés du thiazole selon la revendication 1.caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la Rl\
- 5. N /Y^\ I _/N-W-R3’ (la) r2 U ^ 10 dans laquelle R^, R2> W et X-Y ont les significations données 'à la revendication 1 et R^ représente un groupe répondant à l'une des formules a) à n) spécifiées à la revendication 1.
- 3. Les dérivés du thiazole selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent ä la formule Ib
- 15 Vn [VnQ,,»/« <«»> h ^ 20 dans laquelle R-j, R2, W, Rg et Rg ont les significations données à la revendication 1.
- 4. La 4,4-dimëthyl-l-(4-(4-(4-(l,1-diméthyl-éthyl ) -2-thi azol yl ) -1 -pi pérazi ny 1 ) bu tyl ) -pi péri di ne-2,6-di one, 25 et ses sels d'addition d'acides.
- 5. Le 5-chloro-2-méthoxy-N-(2-(4-(4-(1,1-dimê-thyléthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazinyl)éthyl)-benzamide et ses sels d'addition d'acides.
- 6. Un procédé de préparation des dérivés * 30 du thiazole de formule I spécifiés à la revendication 1, caractê- P risé en ce que a) pour préparer un composé de formule la / 45 Μ Ψ - Y-N .Y-\ | yN- W-R31 □ la K2' 5 dans laquelle , Rg, W et X-Y ont les significations données ““ à la revendication 1 et R^ représente un groupe de formule a) à n), ou un sel d'addition d'acide de composé , ~·' 10 on fait réagir un composé de formule II Rk Y-N /-X .^-X NH 11 Λ3 ^ 15. r2 dans laquelle Rj, R2 et X-Y ont les significations données à la revendication 1 , avec un composé de formule III
- 20 Q - W - R3* III dans laquelle W et R31 ont les significations données à la revendication 1 et Q représente un groupe éliminable,ou bien b) pour préparer un composé de formule Ib
- 25 Rv X n /-s. R I Yn Y-W-N^ 8 Ib /—s X—^ Y «2 * ^ 30 dans laquelle Rj^ R2, W, Re et Rg ont les significations don nées à la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide /de ce composé, on fait réagir un composé de formule IV 46 m λ '•x ri\_n fs I N N-H-NH IV «2 5 dans laquelle Ri, R2, W et Re ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule V î Z - Rg (V) 10 S· dans laquelle Rg a la signification donnée à la revendication 1 et Z représente ün groupe éliminable, et on récupère le composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. 15 7.- Un dérivé du thiazole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
- 8. Un dérivé du thiazole tel que spécifié à 20 Tune quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme anxiolytique ou comme agent psychogériatrique. Λ
- 9. Un dérivé du thiazole tel que spécifié à 25 l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme antidépresseur ou comme anti-schizophrénique.
- 10. Une composition pharmaceutique, caractérisée 30. en ce qu'elle comprend un dérivé du thiazole tel que spécifié à Tune quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement 'É acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu- u tiquement acceptable. % 47 t —-Λ , * Π.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités. Vê
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