SE462849B - Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents

Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma

Info

Publication number
SE462849B
SE462849B SE8500387A SE8500387A SE462849B SE 462849 B SE462849 B SE 462849B SE 8500387 A SE8500387 A SE 8500387A SE 8500387 A SE8500387 A SE 8500387A SE 462849 B SE462849 B SE 462849B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
spiro
dimethyl
compound
Prior art date
Application number
SE8500387A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8500387D0 (sv
SE8500387L (sv
Inventor
N Minami
M Mathukura
K Ueda
S Tanaka
T Igarashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8500387D0 publication Critical patent/SE8500387D0/sv
Publication of SE8500387L publication Critical patent/SE8500387L/sv
Publication of SE462849B publication Critical patent/SE462849B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

462 849 där R5 coh R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, fenyl eller -OR7, där R7 betecknar väte, lågalkyl, ace- tyl, dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R5 och R6 tillsammans bildar en stylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller -NQ och där n betecknar ett heltal från 2 till 7; Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av (c) en grupp med formeln OH föreningarna med formel I samt antiarytmimedel innehållande dessa föreningar såsom aktiv beståndsdel.
De använda termerna definieras närmare nedan. Med termen "låg" avses en grupp innehållande 1-6 kolatomer om inget annat anges. Med termen "lågalkyl" i definitionen av symbolerna X1, X2, R1, R2, R3, R4 och R7 avses rakkedjiga och förgrenade alkylgrupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl och hexyl. Bland dessa föredrager alkylgrupper innehållande 1-6 kolatomer, och särskilt föredrages alkylgrupper innehållande 1-3 kolatomer.
Med termen "halogen" i definitionen av symbolerna X1 och X2 avses t ex fluor, klor eller brom.
Med termen "lågalkoxi" i definitionen av symbolerna X1 och X2 avses rakkedjiga och förgrenade lågalkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pen- tyloxi, isopentyloxi och hexyloxi.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av hydantoinderivaten enligt föreliggande uppfinning innefattar salter därav med oorganiska syror, såsom fosforsyra, klorväte- syra, svavelsyra, bromvätesyra och jodvätesyra, och salter med organiska syror, såsom fumarsyra, oxalsyra, ättiksyra, metan- sulfonsyra, mjölksyra, citronsyra, vinsyra och bärnstenssyra.
W .3 4e2's49 'fumarsyra, oxalsyra, ättiksyra, metansulfonsyra, mjölksyra, cit- ronsyra, vinsyra och.bärnstenssyra.
'Nedan anges typiska exempel på förfaranden för framställning av föreningarna I enligt föreliggande uppfinning. Dessa förfaran- den illustreras i följande reaktionsschema: 'oc- N-(cyzzgç-Y Of-IIIH I 1 . HN co X1 HN CO X; x(cH2)nr(Iv) R1-__---9 H1 I o X? ° R2 steg A xz R2 (III) HN s 34 _ I R6 (v) (VI) Steg B ' on (VII) xf önskad förening (I) I ovanstående formler betecknar var och en av symbolerna X och Y en halogenatom, såsom klor eller brom, och symbolerna X1, X2, R1, R2, R5, R6 och n bar de ovan angivna betydelserna.
En förening med den allmänna formeln II omsättes sålunda med en förening med den allmänna formeln IV till bildning av en före- ning med den allmänna formeln III (steg A). Föreningen med for- mel III omsättes därefter med en förening med den allmänna formeln V, VI eller VII till bildning av den önskade föreningen med formel I (steg B).
Enligt en annan metod omsättes en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller '4e2ls49 X till bildning av den önskade föreningen med formel I (steg C).
De olika reaktionsstegen beskrives nedan mera i detalj.
Reaktionssteg' . _ Metod 1. En förening med den allmänna formeln II omsättes med natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller natriumamid i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, di* metylsulfoxid, dioxan, dietyleter, tetrahydrofuran eller acetonit- ril, under kylning med is eller vid rumstemperatur, varefter reak- tionsprodukten omsättes med en förening med den allmänna formeln IV till bildning av en förening med den allmänna formeln III.
Metod 2. En förening med den allmänna formeln II omsättes med ett natrium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, nat- rinmetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat, i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylformamid, di- metylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran-eller acetonit- ril, under kylning med is eller vid rumstemperatur, varefter reak- tionsprodukten omsättes med en förening med formel IV till bildning av en förening med formel III. I Metod 3. liumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin, diisopropyletylamin, En bas, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, ka- dimetylaminopyridin eller pyridin, sättes till en förening med den allmänna formeln II i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dietyleter, dioxan, tetrahydro- furan, acetonitril, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, iso- propanol eller butanol. Den resulterande föreningen omsättes med en förening med den allmänna formeln IV vid rumstemperatur eller under återflödeskokning till bildning av en förening med den all- männa formeln III.
Reaktionssteg B.
Metod 1. En förening med'den allmänna formeln V, VI eller VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulf- oxid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller acetonitril. Där- efter tillsättes natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller natriumamid, och reaktionen får äga rum under kylning med is eller under återflödeskokning till bildning av den önskade föreningen med formeln I. I Mèfóavz.
VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett En förening med den allmänna formeln V, VI eller 462 -849 lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetyl- formamid, dimetylacetamid, dietyleter, dioxan, dimetylsulfoxid, tetrabydrofuran eller acetonitril. Därefter tillsättes ett nat- rium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat, varefter reaktion får äga rum under kylning med is eller under återflödeskokning till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Metod 3.' En förening med den allmänna formeln V, VI eller VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett lösningsmedel, såsom kloroform, diklormetan, dikloretan, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylform- amid, dimetylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoxid. Därefter tillsättes en bas, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin, diisopropyletylamin, dimetylaminopyridin eller pyridin, och reak- tion får äga rum vid rumstemperatur eller under återflödeskokning till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Reaktionssteg .
Metod 1. En förening med den allmänna formeln II omsättes 'med natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller natriumamid i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dime- tylsulfoxid, dioxan, dietyleter, tetrahydrofuran eller acetonitril, under kylning med is eller vid rumstemperatur. Därefter tillsättes en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller X, och reak- tion får'äga rum vid rumstemperatur eller under återflödeskokning till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Metod 2. En förening med den allmänna formeln II omsättes med ett natrium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, nat- riumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat, i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylformamid, di- metylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller aceto- nitril, under kylning med is eller vid rumstemperatur. Därefter tillsättes en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller X, och reaktion får äga rum vid rumstemperatur eller under återflödes- kokning till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Metod 3. En bas, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, ka- liumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin, och en förening med den allmän- na formeln VII, IX eller X sättes till en förening med den allmän- 462 849- , 6 ,na formeln II i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetyl- acetamid, dimetylsulfoxid, dietyleter, dioxan{ tetrahydrofuran, _acetonitril, acetcn, metyletylketon, metanol) etanql,-isopropanol eller butanol. Reaktion får därefter äga rum vid rumstemperatur eller under âterflödeskokning till bildning av den önskade förening- . en med formel I.
Nedan anges exempel på föreningar enligt föreliggande uppfin- ning. Dessa exempel är dock icke begränsande för uppfinningen.
De nedan angivna föreningarna föreligger i fri form. Föreningarna med formel I enligt föreliggande uppfinning innefattar alla stereo- isomerer och optiska isomerer därav, vilka kan bildas när förening- arna innehåller en eller flera asymmemfiska kolatomer, vars antal varierar beroende på substituenterna. 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion; 6-klor-2-metyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion; 6-klor-2-metyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propylfspiro- ¿kr@man-4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-aion; 6-fluor-2-metyl-1'-ÅÉ%4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'- imiaazolidiqj-2',5'-diøn; 6-fluor-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'-imidazo- iidiqj-2',5'-dion; 6-klor-2,2-dimetyl-1W-[Ä-(4-fenylpiperidino)butylfspirofkroman- 4,4'-imiaazoiiainj-2',s'-aion; 2,2-dipropyl-6-fluor-1-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kro- man-4,4'-imiaazolidinj-2',5'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidiqje',5'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propylf- spiro[kroman-4,4'-imidazoliaiqjlz',5'-dion; 2,6-dimetyl-1'-13-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'- imidazoliaiqj-2'fs'-dion; 6-metoxi-2-metyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylyspirozkroman- 4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-aion; 2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dibutyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'- imidazolidiqj-2',s'-diøn; ,7 462'849. 2,2-dibutyl-1'-13-(4-hydroxi44-fenylpiperidino)propyL7spiro[kro- man-4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion; ' ' ¶ 6,8-diklor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydrcxipiperidino)prçpyL]spiro- íkroman-4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-aion; ' 6,8-diklor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'- imidazolidinf-2',5'-dion; 6,8-sikloe-1'-[Ä-Å4-hydroxipiperidino)butylfspirofkroman-4,4'- imiaazoliainj-2',s'-aiøn; 6,8~diklor-1'-[§-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'- imidazolidinj-2*,5'-aion; 8-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidinje!,5'-dion; 2,2-dietyl-6-fluor-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4;4'~imidazQ1iain]-2',s'-aion; 2,2-dietyl-6-fluor-1'~ÅÄ-(4-hydroxipiperidino)butyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; ¶ 6-fluor-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propylfspirolkroman-4,4'- imiaazoliaiqj-2',5'-aion; 6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyL]spi;o[kroman-4,4'- 1miaaz@11ain]e',5'-aion; 6-fluor-1'-13-(4-hydroxipiperidino)pentyL]spiro[kroman-4,4'- imidazolidinj-2',5'-dion; 6-klor-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro/Rroman-4,4'- imiaazoliainj-2',5'-aion; 6-metoxi¥1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'- imidazølidiqj-2',5'-aion; ¶ . 2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[ä-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro/kro- man-4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-metyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4,4'-imidazoliainí-2',s'-diem; 2,2-dimetyl-6-metyl-1'-13-(4-feåylpiperidino)prøpyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidiqj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-metyl-1'-[É-(4-metoxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4,4'imidazo1iaiQ]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4,4'-imidazoliaiqj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-propoxipiperidino)propylfspirofkro- man-4,4'-imidazoliainj-2',s'-aion; 462 849 - , 8 2,2-dipropyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)prøpyl]spiro[1ro- man-4,4'-imiaazolidinj-2f,s'-aion; ' 2,2-dipentyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyLZspiro[kro- man-4,4'-imiaazoliainf-2',5'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-metoxipiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion; 6-fluor-1'-[3-(4-metoxipiperidinc)propyL]spiro¿kroman-4,4'- imiaazoliainj-3',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL7spir0/kroman- 4,4'-imiaazolidinj-2',5'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-13-(4-etoxipiperidino)propyL]spirc[k:oman- 4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyl]spiro[kroman- 4,4'-imiaazolidinj-2',s'-aion; 6-brom-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman- 4,4'-imiaazoliainj-2',s'-dion; ' 6-brom-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'- imiaazolidinj-2',s'-aion; 6-brom-2,2-dimetyl-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 6-brom-2,2-dietyl-1'-[Ä-(4-hydfoxipiperidino)butyL]spiro/kroman- 4,4'-imiaazoliainj-2',s'-dion; 2,2-“imetyl-7-metoxi-8-metyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]- spirojkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 7-metoxi-8-metyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL]spiro- ¿kroman-4,4'-imidazolidinj-2',5'-dion; 6-klør-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'- imidazoliaiqj-2',s'-aion; 2,2-dihexyl-6-fluor-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propylfspirolkro- man-4,4'-imidazolidinf-2',5'-diøg; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL]- spiro¿kroman-4,4'-imidazolidinj-2',s'-aiøn; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-acetoxi-4-fenylpiperidino)propylf- spiro¿kroman-4,4'-imidazolidiqf-2',5'-dion; 8-klor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'- imiaazoliainj-2',5'-dion; 8-klor-1'-[3-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'- imiaazoliainj-2',s'-diem; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-f3-[Ã-(2-klorbensyloxi)piperidinqjpropylf- spirofkroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion; . 9 462 849 2,2-dimetyl-É-fluor-1'-{3-[4-(4-klørbensyloxi)piperidinqjpropylš- spiro[Rroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-diøn; ' 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',5'-aion; " 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[2-(4-acetoxipiperidino)etyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 6-klor-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL]spiro[kroman-4,4'-imidazo- lidinj-z',5'-dion; H6-diklor-2,2-dietyl-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidinj-2',5'-aion; 6-klor-2,2-dietyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imiaazoliainj-2',5'-dion; 6-klor-2,2-dietyl-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-diøn; ' 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[X-(4-hyarøxipiperidinø)buty1]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; - 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidinj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluør-1'-¿Ä-(4-fenylpiperidino)butyL]spiro[kroman- 4,4'+imidazo1idiQ]-2',s'-aion; - 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4~oxopiperidino0propyl]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidiqj-2',s'-dion; - 2,2-dibutyl-6-fluor-1'-[É-(4-oxopiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1"-[3-(4-acetcxipiperidino)propyl]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidiq/-2',5'-diøn; 1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]- 2',5'-dion; 1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyljspirølkroman-4,4'-imidazc- lidinj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-piperídinopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion; cyklohexan(§piro~Ä>-6-klør-1'-[É-(4~hydroxipiperidino)propylj- spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; cyklopentan<špiro-2)-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylj- spiro¿kroman-4,4'-imiaazolidinj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliaiqj-2',s'-dion; #162 .849 10 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-etylendioxipíperidino)propyL]spiro- Åíroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3f(3-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro- man-4,4'-imidazolidin]-2'L5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿ë-(4-hyaroxipiperidino)hexyL7spiro[krø- man-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL7spiro[kroman- 4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion; ' 6-klor-2,2-dimetyl-1'-ÅÉ-(4-hydroxipiperidino)pentyL]spiroZkroman- 4,4'-imidazoliainj-2',5'-dion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)hexyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',5'-dion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[7-(4-hydroxipiperidino)heptyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion; 6-klor-2,2-dibutyl-1f-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; ' cyklohexan<§piro-%>-6-metoxi-1'-Å3-(4-hydroxipiperidino)propyL]- spiroÅÄroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 6-klor-2-metyl-1'-(2-dimetylaminoetyl)spiro[Rroman-4,4'-imidazoli- dig]-2',5'-dion; J 6-klor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-diøn; , 6-fluor-2-metyl-1'-(2-metylaminoetyl)spirolkrøman-4,4'-imidazoli- din]-z',s'-aion; 6-klor-2-metyl-1'-(2-dietylaminoetyl)spiroÅkroman-4,4'-imidazoli- dig]-2',5'-aion; ' 2,2-dimetyl-6-klor-(3-dimetylaminøpropyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazoliainj-2',5'-aion; 2-etyl-6-klor-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazoli- dig]-2',s'-dion; - cyklohexan<špiro-2)-6-klor-1'-(3ldimetylaminopropyl)spirofkroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-brom-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliainj-2',s'-dion; cykløpentan spiro-2 -6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirojïroman- 4,4'-imidazolidiqj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-8-nitro-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman- 4,4'-imidazolidiq]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazo1iai¿]-2',s'-aion; 'H 4e2's49 6-fluor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidiqf-2',5'-dion; I 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(2-dietylaminoetyl)spir0¿krQman-4,4-- imiaazolidinj-2',s'-aion; ' 2,2-dimetyl-6-fluør-1'-(2-diisopropylaminoetyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazoliaiqj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-dietylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliainj-2',5'-aiøn; ¶ 2,2'-dimetyl-6-fluor-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliainj-2',s'-diem; 2,2-dimetyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazoli- dig]-2',s'-aion; 6-klor-2,2-n-propyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliainj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-klor-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[krøman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion; ¶ 2,2-dimetylfó-klor-1'-(5-dimetylaminopentyl)spirolkroman-4,4'- imiaazolidiqj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-klor-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliaiqj-2',5'-aion; ¶ * 2,2'-dimetyl-6-klor-1'-(7-dimetylaminoheptyl)spiro[kroman-4,4' imiaazdliainj-2',s'-aion; 6-klor-2-metyl-1'-(6-dimetylàminohexyl)spiro[kroman-4,4'-imidazo- liaiqj-z',5'-dion; ' 2,2-dimetyl>6-fluor-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro[kroman-4,4'- _ imidazolidiq]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoliainj-2',s'-aion; ' 2,2~dimetyl-6-fluor-1'-(3-morfolinopropyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazolidinf-2',5'-dion; . 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-hydroiiamino)propyllšpiro/kroman-4,4'- imidazolidinj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-{3-[bis(2-hydroxietyl)aminofpropyllspiro- [kroman-4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion; 6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiroflkroman-4,4'-imidazolidiQ]- 2',5'-dion; 8-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman-4,4'-imidazolidiQ]- 2',5'-dion; "4s2s49 . 12 2,5-dimetyl-6-f1uor¿1'-(2-dimetylaminoetyl)spiro1kroman-4,4*- imidazolidinj-zf,5'-aion;e ' 1-(3-dinetylaminopropyl)spiro[kroman-4)4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-{É-[?-(3,4-dimetoxifenyl)etylmetylaminqj- propylfspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿3-[Ä-(2-metoxifenyl)piperazinq]propyl}- spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-brom-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro¿kroman-4,4'- imidazoliainj-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-brom-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[kroman-4,4'- imidazoiidiqj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4{4'- imiaazoiidiqj-2',s'-diøn; 2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidiqj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-nitro-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiroZkroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-di-n-butyl-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman-4,4'- imidazolidinj-2',s'-dion; i 2,2-di-n-hexyl-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'- imiaazoliainj-2',s'-aion; 6-klor-2-n-hexyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'- imidazoliainj-2',s'-dion; 2,2-dimetyl-6-nitro-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylfspirolkro- man-4,4'4imiaazo1idin]-2',s'-dion; 2,2-dimetyl46,8-dinitro-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylfspiro- [kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluormetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro- [kroman-4,4'-imidazøliainj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-klor-1'-[3-(4-oktanoyloxipiperidino)propyl]spiro- Lkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'ldion; 2,2-dimetyl-B,B,ß-trifluoretoxi-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]- spiro¿kroman-4,4'-imidazolidiqj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-klor-1'-(3-bensylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-klor-1'-[3-(4-metylpiperidino)propyl]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-dion.
Föreningarna med formel I enligt föreliggande uppfinning och deras salter är nya föreningar, vilka såvitt känt icke har beskri- vits i litteraturen. Föreningarna uppvisar en utmärkt verkan mot .49 13 *a-vz. ~ -arytmier i.kombination med en låg giftighet. De är användbara så- som medel mot arytmier för behandling av arytmier av olika typer.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har den kemiska struktur som framgår av ovanstående formel I. Denna struktur skil- jer sig kraftigt från strukturen hos kända antiarytmimedel och är helt unik.
Föreningarna enligt uppfinningen har den karakteristiska egenskapen att de icke uppvisar någon hämmande verkan på hjärtverk- samheten. Detta är mycket fördelaktigt när föreningarna användes såsom antiarytmimedel.
Antiarytmiverkan av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning varar under lång tid. Föreningarna har endast en låg giftig- het och är därför säkra att använda (högt terapeutiskt index).
Föreningarna är därför användbara såsom antiarytmimedel.
De nedan angivna resultaten av farmakologiska test visar egenskaperna hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning. (1) Kloroform-framkallad arytmi hos möss Ventrikulär arytmi framkallades experimentellt hos möss en- ligt följande metod.
Mössen placerades i en anordning fylld med kloroformgas.
Efter bedövning räknades ventrikulärpulsen på ett elektrokardiogram.
Provföreningens antiarytmiverkan bestämdes på basis av föreningens förmåga att lindra takykardi. -För varje provförening bestämdes den letala dosen, den giftiga dosen och den minsta verksamma dosen.
Provföreningarna administrerades på två olika sätt, antingen per- oralt eller genom intravenös injektion. Relativa perorala effekter av provföreningarna bestämdes med hjälp av försöksresultaten. Verk- ningstiden (verkans varaktighet) bestämdes med hjälp av de föränd- ringar i de medicinska effekterna som observerades när man varie- rade tidsintervallet mellan administreringen av provföreningen och behandlingen av mössen med kloroform. I tabell 1 anges försöksre- sultat (verksam dos mot arytmi och letal dos) erhållna vid försök där en provförening gavs peroralt till möss 1 timme före behandling- en med kloroform. -Såsom jämförande standardmediciner användes kinidin, disopyramid och fenytoin. Den använda försöksmetoden har beskrivits i litteraturen; se J.W. Lawson, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 160, 22 (1968). 14 462 849 I .con ooæ^n Eøwuumclcwouæcmm www ww oowmooowsmäwmowwo com Qom umcowfidmcwwwcwz www. ww .mowTÛzl w .mo .mo m .w 1 w www ww . wwoxwzl w .m.o .m6 m m .. w www ww. .Ûñzl w .mo .mo m m.. w www www moAUzl w .mo .mo wo.. w wo.. w www. ww mwlmzl w _ .. ...www .mo m m | w www. ww mo|Ûml . w .mo .mo m ö.. w www ww www w .md .m .o m .o .. w ww www w. .mo m m .oi w www ww flw w .mo .mo m w .. w www ww ”WWW” w .mo .mo m .w 1 w . n . n www www .mmow w .mo .mo m m| w wwåwmwo. wwmàm... N ._ Nm www www L www Hmumfl Emmxuw> mcfl:wH@m>Oum P HHMQMH N . ...Swow -zloo 462 84° Av resultaten i tabell 1 framgår, att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en kraftigare antiarytmiverkan än jäm-W förelseföreningarna. Dessutom är föreningarna enligt uppfinningen säkrare att använda än jämförelseföreningarna, eftersom förhållan- 'det mellan den letala dosen och den verksamma dosen är större.
Verkan av föreningarna enligt uppfinningen varar under 3-6 timmar efter den perorala administreringen. (2) Akonitin-framkallad arytmi nos möss En giftig dos av akonitin administrerades till möss, och härvid framkallad ventrikulär extrasystole undersöktes. När ako- nitin ges till möss genom intraabdominal injektion i en dos av 0,1 mg/kg, uppträder vanligen ventrikulär takykardi inom 20 minu- ter. Vid detta försök gavs en provförening peroralt till möss i givna doser, och-efter en given tid administrerades akonitin genom injektion. Förekomsten av arytmi undersöktes, och frekven- sen av ventrikulär extrasystole på elektrokardiogrammet användes för bestämning av antiarytmiverkan. I tabell 2 anges resultaten av försök, vari en provförening eller en jämförande standardmedi- cin (kinidin eller disopyramid) administrerades peroralt 1 timme före intraabdominal injektion av 0,1 mg akonitin per kg. Denna försöksmetod har beskrivits i litteraturen; se T. Igarashi, IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts 454p). 16 462 849 Tabell 2 oc-- 11%- (CHQn-NÖ- oH I tå HN CO CH5 (A) O cnš (B) Provförening Verksam dos (mg/kg) n = 2 ' ao 11 = 5 n = L; Formel (Å) n = 5 49 Il = 6 X1= s-F, x2= H : 5 Xl= 6-CJ, X2= H 5 l Formel _Xl= 6fBr| X2: H lo X = 6-'CH5, X = H >8Û x1= e-cle, x2= a-cß 10 Kinidinsulfat l 80 Disopyramidfosfat ho 462 '849 17 ' Den verksamma dos som anges i tabell 2 är den dos som erford- ras för att den akonitin-framkallade ventrikulära takykardin skall, övergå till ett förhållande mellan normal sinusrytm pch ventrikulär-_ puls av ca 1:1. Många av provföreningarna enligt uppfinningen var verksamma vid lägre doser än kinidin eller disopyramid.
När föreningarna användes i en mängd större än den verksamma mängd som visas i tabell 2, normaliserades den akonitin-framkallade ventrikulära arytmin under återgång till perfekt sinusrytm. Denna verkan varade fortfarande 6 timmar efter den perorala administre- ringen. (3) Akut giftighet (råttor).
Den akuta giftigheten bestämdes genom peroral administrering till råttor. Härvid provades två typiska föreningar enligt uppfin- ningen,'nämligen 6-klor-2,2-dimetyl-1'-¿É-(4-hydroxipiperidino)pro- pyl]spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2'5'-dion (förening 1) och 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ÄÉ-(4-hydroxipiperidino)propyl7spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (förening 2). Resultaten är samman- ställda i nedanstående tabell 3.
Tabell 3 Provförening LD50 mg/kg 'å 930 Förening 1 o 858 + 3 860 Förening 2 3 780 De ovan angivna försöksresultaten visar, att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en utmärkt, långvarig antiarytmi- verkan och en låg giftighet och är säkra att använda (de har ett högt terapeutiskt index). Föreningarna kan därför med framgång an- vändas såsom antiarytmimedel.
Mekanismen för antiarytmiverkan av föreningarna enligt före- liggande uppfinning undersöktes med hjälp av verkningarna på vilo- potential och aktionspotential hos myokardium isolerat från marsvin och svin, varvid man använde en mikroelektrodmetod. Man fann härvid, att föreningarna enligt uppfinningen minskar hastigheten av aktions- 462.849 18 potentialens ökning, under det att de icke utövar någon inverkan på- vilopotentialen. Särskilt när den elektriska stimuleringen.var kraftig, var den hämmande verkan på aktionspotentialen_kraftig.
Denna egenskap är gemensam för antiarytmimedel av klass 2 (kinidin, disopyramid). Detta faktum visar att föreningarna enligt förelig- gande uppfinning har samma verkningsmekanism som antiarytmimedel av klass 2 och att de är verksamma mot samma sjukdomar (dvs. supra- ventrikulär och ventrikulär arytmi) som antiarytmimedel av klass 2.
Ett av de farmakologiska kännetecknen hos föreningarna en- ligt uppfinningen är att föreningarna icke nämnvärt hämmar myokar- diets kontraktion. Denna egenskap är fördelaktig när föreningarna användes såsom antiarytmimedel. Under det att kinidin och diso- pyramid minskar myokardiets kontraktionsförmåga i en dos som är flera gånger högre än den dos som erfordras för uppnående av anti- arytmiverkan, så uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning ingen inverkan på myokardiets kontraktionsförmäga ens när de administreras i en dos som är tio gånger större än den verksamma dosen vid antiarytmibehandling.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla och förhindra olika typer av arytmier, såsom ventriku- lär arytmi och atrial (supraventrikulär) arytmi.
Vid användning av föreningarna enligt uppfinningen såsom antiarytmimedel administreras de peroralt eller parenteralt (intra- muskulär, subkutan eller intravenös administrering). Dosen varie- rar beroende på patientens ålder och symptom och är icke särskilt begränsad. För vuxna människor är emellertid dosen vanligen ca 1-1000 mg/dygn, företrädesvis ca 100-300 mg/dygn.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas till tabletter, granuler, pulver, kapslar, injektionspreparat och suppositorier enligt välkända farmaceutiska metoder.
Vid framställning av fasta produkter för peroral administre- ring sätter man till den aktiva beståndsdelen ett utdrygningsmedel och eventuellt ett bindemedel, ett desintigreringsmedel, ett smörj- medel, ett färgämne och ett smak- cch luftförbättrande tillsats- medel. Av blandningen framställes därefter tabletter, belagda tab- letter, granuler, pulver eller kapslar enligt vanliga metoder.
Utdrygningsmedlen kan t.ex. vara laktos, majsstärkelse, vitt socker, glukos, sorbitol och kristallin cellulosa. Bindemedlen kan t.ex. vara polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulosa, metyl- 462 '849 19 cellulosa, gummi arabikum, dragant, gelatin, schellack, hydroxi- propylcellulosa, hydroxipropylstärkelse och.polyvinylpyrrolidon.
Desintegreringsmedlen kan t.ex. vara stärkelse, agar,'gelatinpulver,, kristallin cellulosa, kalciumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalcium- citrat, dextrin och pektin. Smörjmedlen kan t.ex. vara magnesium- stearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid och härdade vegetabilis- ka oljor. Färgämnena är sådana som är tillåtna i läkemedel. De smak- och luktförbättrande tillsatsmedlen är t.ex. kakaopulver, mentol, aromatiskt pulver, pepparmintolja, borneol och kanelpulver.
Tabletterna och granulerna kan beläggas med socker, gelatin eller liknande, om så erfordras.l Vid framställning av injektionspreparat sätter man till den aktiva beståndsdelen nödvändiga komponenter, såsom ett pH-reglerande medel, en'buffert, ett stabiliseringsmedel, ett solubiliseringsmedel och ett konserveringsmedel. Av den resulterande blandningen fram- ställes på vanligt sätt lösningar för subkutan, intramuskulär eller intravenös injektion.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. _ Exempel 1. 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ÅÉ-(4-hydroxipiperidino)- propyljspiroflkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion. (a) 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-brompropyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazoiiainj-2',5'-dion. -1,0 g (25 mmol) natriumhydrid (60%-ig suspension i mineral- olja) sattes till en lösning av 6,6 g (25 mmol) 2,2-dimetyl-6-fluor- spiro¿lroman-4,4'-imiaazolidiqj-2',5'-dion øch 10,1 g (so mmol) 1,3-dibrompropan i 70 ml dimetylformamid vid en temperatur av 15-3OOC.
Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter den hälldes i en blandning av is och vatten. Efter extrak- tion med etylacetat tvättades det erhållna etylacetatskiktet med vatten och torkades därefter över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck. 12,7 g av återstoden rena- des genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan och etanol. Härvid erhölls 6,95 g (utbyte 72,2%) av den önskade föreningen med en smältpunkt av 190- 19z°c. I Elementaranalys för C16H18BrFN2O3: '462 3849 . 3 S E E Beräknat (%) _ '49,87 4,71 - 17,27 Funnet 1%) ,49,63 '4,59 -7,15 NM3 (cDc13)= 1,32 (sa, S), 1,50 (sn, S), 2,02 (in, d, J=16 Hz), 2,24 (ZH, kv, J=8 Hz), 2,60 (1H, d, J=16 Hz), 3,40 (2H, t, J=8 Hz), 3,74 (2H, t, J=8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,45-7,10 (3H, m). (b) 2,2-dimetyl-6-fluor-1*-:3-14-hydrokipiperidino)propylf- spirojkroman-4,4'-imidaaolidin]-2*,5f-dion.
En blandning av 6,0 g (15,6 mmol) av den i steg (a) erhållna bromföreningen, 3,15 g (31,2 mmol) 4-hydroxipiperidin, 4,31 g (31,2 mmol) kaliumkarbonat och en lösning av en liten mängd kaliumjodid i 70 ml dimetylformamid fick reagera vid BOOC under 5 timmar. Reak- tionsblandningen hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Det erhållna etylacetatskiktet tvättades med vatten och'torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, och återstoden omkristalliserades i en bland- ning av etanol och etylacetat. Härvid erhölls 5,85 g (utbvte 92,6%) av den önskade föreningen. Produkten omvandlades därefter till hydrokloridsalt enligt en vanlig metod. I . Den fria formen av slutprodukten hade en smältpunkt av 211- 213°C, och hydrokloriden hade en smältpunkt av 195-197oC.
Elementaranalys för C21H38FN 04: 3 S E E Beräknat (%) 62,20 6,96 10,36 'Funnet (%) 61,92 7,01 10,25 NMR (CDOD) 6: 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,60-3,00 (14H, m), 3,62 (2H, t, J=8 Hz), 3,45-3,80 (1H, m), 6,50-7,10 (3H, m).
Exempel 2. 8-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion. 240 mg (6 mmol) natriumhydrid (60%-ig suspension i mineralol- ja) sattes till en lösning av 1,62 g (6 mmol) 8-klor-spiro[kroman- 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i 30 ml dimetylformamid vid SOC.
Blandningen omrördes under 10 minuter. En lösning av 802 mg (6,6 mmol) 3-dimetylaminopropylklorid i 3 ml dimetylformamid till- sattes därefter droppvis vid rumstemperatur på en.tid av 10 minuter.
Reaktionen fick sedan äga rum vid 80-90OC under 5 timmar. Reak- tionsblandningen hälldes därpå i en blandning av is och vatten och extraherades med etylacetat. Det resulterande etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösnings- E.. r _21 46° 349 _ medlet avdestillerades under förminskat tryck. 2,65 g av återsto- den renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man elu-_ erade med en blandning av diklormetan och etanol. Härvid erhölls 1,60 g (utbyte 79%) av den önskade föreningen. Produkten omvandla- des sedan till hydrokloridsalt enligt en vanlig metod.
Den fria formen av slutprodukten hade en smältpunkt av 158- 159oC, och HCl-saltet hade en smältpunkt av 202-204°C.
Elementaranalys för C16H20ClN3O3C S ' E. E Beräknat (%): 56,89 5,97 12,44 Funnet (%) 56,84 5,93 12,39 NMR 7CDCl3) 6: 1,60-1,96 (ZH, m), 2,14 (6H, s), 2,00-2,44 (4H, m), 3,58 (ZH, t, J=8 Hz); 4,18-4,44 (1H, m), 4,64-4,98 (1H, m), 6,16 (TH, s), 6,60-7,02 (2H, m), 7,16-7,36 (1H, m).
Exemgel 3-84. (1) De mellanprodukter som anges i tabellerna 4 och 5 nedan framställdes på samma sätt som i exempel 1(a). (2) De slutprodukter som anges i tabellerna 6, 7, 8 och 9 nedan framställdes på samma sätt som i exempel 1(b) eller exempel 2. 22 462 849 Hm.ß . mm.> m<.@ Nm.@ ~w.> om.> Jm.w Hm.w ßm.: mn.: mH.m wH.m om.m m>.n ow.m :w.m mm.:.
Nm.: wH.m mo.m ^xv: .m>.æ< :m.æ§ >s.om Hn.om¶ mN.m: HO.m: ßN.Nm wm.Nm oH.æ: _~æ.~>~ mm.Hm afi.Hm Aäwo Auwflzfim umUHm> wufiflø mumflxmuwn wm©Hm> mn>@v mæamcmnmufimšwflm wøwfflow mmm zßfizwßfi m=~u næfixfiæfi m mfiwuflñw mzu Jmfilfimfl mao wqfifqqfi nzu ^U@v.@Em Nm w HHQQMB m=U = ßfw :Nu : wunw m m »Ulm man nmuum nmuoaß .www _ m wuxw mmm m mxw _ Hm x Hx 23 462 849 Hm.@ wo.m ß~.om Nm.© ®._~.m .fim.Om >o.@ Hm.m ßm.Nm NH.@ m~.m ß«.~m @m.@ >m.m. >m.fim Hn.w m<.m ~«.~m m:.@ >H.m mH.@m ~m.@ @H.m Hm.om >m.@ @@.« >m.@« «>.@ mw.« ~H.m« ~m.@ >@.m ~«.nm mm.@ w@.m o«.nm Û» Z Trim S30 AUWCGÜW UÜUHW>.Ü.HUAMS.
FQGCVMWHQÛ UQÜHW> ÜHNVÛV MWHMCMHMHGOEÜAH ^.w-o«. Q Hfiwnme nßfi | flßfi n mmwu :Nu wwfi 1 mwfi N mmm mmu -H:m.o~H w mmm. mmm Jmfi | Hæfl m mmm mmm wmfi 1 nwfi J nzu nzu m.m@|m.>m w nzu nzu ^u0v.@ew .= Nm Hm a. Uno wo|@_ wolm wulm WUIW 24 462 84-9 nß.ß .m m .n *EE mñfiñm owám mow .. ÉN n mmm mmm m ïïm àÛ I I wmfm wwñw mi x El m m mmm m må www . mi 1 mi” n m . mv _ m wuam Ašz G3: “So Aumccflw uwUum>.wuuflfl . .Q mumcxmuwn um@Hm> wu>nv mæamcmumucwëmflm Auov Em C Nm Hm NX HX Nm fl_o w __ Nx Hm m m . w Å + zm im . _ äffwmuv.. z IIS ~ m HHQQMH 462 849 Eïofi owd mæñm :<.oH wmfw nß.nm mnöfi mad Jæfim .::.oH w~.@ n>.nm m:.ofi mH.@ ææ.mm Éïofl mwtm nånn :n.HH @m.m ßm.Hm nN.HH mw.m :m.Hm mNhofl mad ßndm Næ.ofi ßm.m mm»Nm mm.fiH >>.m ~m.Hm m~.HH m@.m :m.flm avz Aævz Nxvo AUGGCSH uw®Hw> wuwcfl uvmflxmumn uw@Hm> wH>wv mwfimcmumucwäwfiü QUIhOmz m m m N QUGNIQHU mwNlNwN IU IQ m I O I I wluxw m MZwOJNIIGfiO OßNlmmN IQ IU m IQ IO I Wulm ß .m n wwmwfio Nßmloßw mmwu nmwo N mzu : z wu1w w Zwu I O »YUI-EC m.. ß ß mzmøNIwflo OOn Io IQ N IU I I btw m WOï-MO m R Û nšONNINHu COM IU IU m ID I I Wuiw J WUwÜflO N fi M _ nšUONImfiU COM IU IU N IU I I Wüiw m Hwenom. Nu v.maw Im lm m lm. lm A|m .um Hmm Ifi>xwHO2 0 J M N H N H nšmxm Nm ~_o w Nx Hm w w e m ou $ zu Hx 2.| .IU ||2 lIl|OO ßfv. ^ V m Hfimnmfi 26 462 849 Nw.oH mo.> m>.o@ wu=.nonz . >@.øH @H.ß wm.o@ §uæ~:o~u momfmow mß.oH Hm.@ nN.@m wu:.mønz_ ¶ Nm.øH. mm.w ßH.@m .ßqwmwfiu mwH|@ @m.fiH m>.m <~.~m @@=.mo * Hm.nH nm.m HH.~m azßnwzwflu @ß~1~>~ mß.m ßH.w No»@m wu:.monz Hæ.m NH.w mo.@m wuwwzowu xm> H~.m mß.m m~.m« w@=.no n:.m mm.m om.m< nzpm~N=mHu mßmzßßm H@.m >~.@ m@.wm w@=.no om.m æn.@ Ho.>m nzomwmfiwu H<~1onN 332 G3: C30 Aumccsw fiwEu0m.?~Uov.mEm umwHw> wmvs: mumcxmuwß uwflum> wn>Dv mmfimcmumucwëwflm lflæxmfiøâ .^.muuOw. m fiwmämxm n :U M ßmußWu: w?@ n nzu nzu : @|@ M nmu n Nozfm him :U n _ W . : wunw M MID MID I pmim .Ä na NH HH Ofi xëmxm 462 849 27 . NONNN nN.HN m«.> «@.mw N @@N:oNu ooH|@m : o : U m zu zu : Nxw ON @@.m mN.N mN.Nm w@:.nomz N:n@|w\\ m m Næ.m om.N :m.æm Nom:NNu mmN:omN ,:~mnu|N N :U zu. m Nam ma >w.oN Næ.> n:.:@ momz >:mu1wx\ n n m>.oH NN.> MNNNN Non=NNQ NNN|NNN NN mulfi N :U mv. I Nlw NN mm.oN m@.@ NN.@m ,wN=.momz m.N N N N N ._ Nm.oN Hm.@ >o.>m @øNmmHu woN|@øN : U : 0 N mo mo : msw NN @N.NN NN.N «>.N@ nomz . m N N N N N @m.NN NN.N @N.N@ NoN=@Nu @mN| NN.NN_ mN.@ NN.Nm w@=.non2 N N n .
OM.HH MN.@ H@.dm hNNIßHU Nm> IU IQ M IU I I E10 mfl Åxvz Axvm Axvu Ubøumxf mig: Aoov .msm am .mm m. mdw .Him .Nam M Hmm , Iëmxm umflumß wH>©. mæfimcmumucwâwflw ^.m~NoN. N Nfiwnms 28 462 849 m@.m æN.@ H<.mm . .wu:.mo =om^N:@v\\ n n n>.m oo.N H@.mm mz@om:oNu ooN1wmN Hfi:on^N=uvm :U :U : mlw wN Nm.@ Nm.@ HJ.:m wO=.@om= =@m^N=@v \ n n mo.ofi m>.w Hw.
Hm.oH m@.@ >w.mm :omz m N >o.~H Hm.@ :m.m o:.@ <@.wm wu=.:onz w|, _. _ Næ.m nH.w :H.wm m@N:oNo mnN|mnN o n nzu nzo : mao nN >N.@ mN.> >m.mm wQ=.monz N=nU@m\L n m Hm.m on.> mß.mm mNn=NNu ~mN»mmN \~:mu|= m :Q :Q = mnw NN mm.@ Hfi.> Nm.>m w@=.nomz m Nw_m N m n . . mH.oH Næ.@ no.mm ßwN:oNu mnN|NmN : vw : U n :Q :U m alm HN Aævz ^:v= Aavu Aumficflw. HmEuOwÜ AU v .mEm Im. m. 10% IW. Ilvm 'X1 m umwum> muflcß Mumcxmuwß. ITÛÜHOE O ä n N .m N H IEMHWMM umvHm> mu>®v mæfimcmumucwämflm ^.m@~oNv N Hflwnma 29 462 849 Hm.nH ~@.@ Hn.m@ no mm.mH æm.@ mn.fiw m=Hw:@Hu o~fi|@~H Hw.HH HH.@ m>. om.Hfi mN.@ Hm. ~m.Hfi >m.m mn.Hm wuzflnomz nN.HH @w.m mn.Hm wuomzwflu nowxwow @n.~H n@.m qm.@m nonz ««.- ßm.m mæ.@m wuo~:@~u mmH1wmH >H.HH «@.m nm.H@ w@:.nomz n~.HH w@.m mm.~m wuøwmwfiu Hæwfmßw m@.~H ~@.m @>.@m monz :<.NH ßm.m mw.@m wuowzmflu nnflnfinfl Awßvz Away: fiwßvu Auwccflu HmEuOw¶ ^Oov.mEw uw@Hm> wuflcfl Nwmcxmnwn |H>M®HOS umUum> wH>n. mæamcmumucmëwfim - ..m@uom. W Hflwnwe IQ I i IQ I him I I Nulw I *à Qulw Nm am Om mm QN NN m~.m Hn.> @m.>m wU=.flonz n n >=nu|= NH.® WN-N. Sw .Nm »HUNMINNU mHHlNdH ID EU M NEMOIC I WUIQ WM m o>.~H H@.> Hm.m@ no m lmm. m M n n m mn m@.NH o@.ß m~.m@ nzm~=@Hu ß H H :U :U :U :U m : >m.oH mm.@ mß«@@ wum.:o Hm.oH mq.@ «@.@@ ßmnmßwu ßmfilmmfi Am@~«zf|\ m :U mo m @|@ än MIUO . MIUO @>.> >~.@ Hm.@@ wU=.m@m= n=@o ~^~m@ :æ.> mn.w m=.o@ ß \\\w%m_m mmm nzu : .mxw nn Axvz ^:v= Axvu . : !i@wWmWfw;k _ Hmäuow. ^U0V.mEm Ill. . m um©um> øuwcä Mumcxmuwn wfiæxwfioz dm n uw©um> mu>w. wæfimømumucwëmfim |Emxm A.m~Ho«. w Hfiwnma 462 -849 31 46,2 849 / Ha.ß æH.@ m:.O® @æ.ß Nw.© ßw.O® ..oH.æ H«.w ;m.N@ ßm.m @N.w mn.Nm oß.m w~.m wH.~@ Hm.æ mm.w ßm.H@ on.w >m.w H>.H@ nm.ß wæ.m mm.æm nm.ß mO.w ßm.mm Om.æ HN.m mn.H© o~.æ mo.w m~.H@ šz, å: så Avmcøäw UÜÜHW> ÜHÜÛÜ "UHNHHMWHÜQ MÜU-Hfib, Üufixwmwv Wäfiflflß-HMUQWEÜHW ,wo:.:onz wummmßmo mwwnßww wu:.nonz _ wumnzßmo wfiwxmfiw nowz wæwzmmu ßwfixmßfi Wnonz monmwwu æmH|@mfi wu:.:onz woommwwu mæfiawmfi wo:.nomz Woommwwo ammrmam QEHOM . U Em lä xwfioz o ß HHMQMB mo. Û m fö nå. = woè .ü ^m@v n nmu mæu : wuxm _*. A@@w n : ~* w* @«w : ^m@w n mmm : : muw :o Û n mmm m z ïïw m Û n mmm z m wuam .W Nm m .Nm mm M» W Nm _ v Nx Hm Q ou + zu Hx E _ _ ß .. É. N I ~_x z A :UV z |||.uo m NJ fiz oc om mm vn 32 462 849 å N@.m H<.> mN.o@ mm.m >m.ß Ho=HH m<.@ mH.ow nH.Hfl o«.@ w@.ow æm.m mH.> mm.æm :m.æ æo.ß wßflæm mm.æ ß:.m mm.om nm.æ. mm.m mH.fim «n.æ mm.m oß. o:.m mw.m mæ.
Hm.æ ~n.ß m>.wm Hm.m mo.ß mm.mm Aavz Aavm Aævu. _ fluwccßm uwUHm> wnucß uumcxmnwn uwUum> wH>©. whfimcmumßcwšwfim 902 . JO MZHMINNU xm> I * .GO å nz@-:mHu @oNx~oN : wu=.:omz vmflx/ ßmmmnmu : wu=.
Nwußmmflwo = wo=.@o nzmnmßwo mfimlwfim m Qom. nomznnzßwu Nßfinoßfi : .Amwwwfl GL m Mm ..wp»om. ß Hfiwnma m0 :O :O ÛÛ mïw n m EU n mn U .. n IQ mmm m nzunw ma I E him NJ mmwu = ßxw wq :U wozm wuxw mq m : n=oo|w J: E E nmulm MJ w .m w -Emm 33 462 849 _ oæ.m mm.ß mm.mw :>.m H>.ß Ho.:w mfi.m >m.w Ho.mm ßH.m æn.w no.mm mæ.m N<.w @w.mm mm.m mm.m m>.mm HH.m æ>.w ~>.ßm Nw.m mw.m mm.ßm «N.m >@.w ßß.mm flm.m Hw.m ßo.>m mN.oH Ho.> Nm.H@ wm.ofi wm.w o~.~@ Aavz Aavæ Axvu fiuwccflw UÜUHW> ÜHÜCU »MNCMWHÜD uwwum> wH>mv mæamcmumucmšwfim mo wznmmmwu wu:.:omz wuwwmfiwu zomz :HNO wo:.«onz mOmINNw §O®N WUï.:OmZ &wN$HNO :Omz m®NIHNU wëuow IH ¥wHO2 æmfilwmfi .owfixæmfi wmfizqmfi mONlßON ßmfilmmfi mHN|fiHN U sm ^.m#HOMv ß HHwQmB I IC EDO IO IQ nzu mzom m :u|æ m5 fö m woè nä 95 m äfw n=u.m:u m @|w mmm nzu : @|@ man nav m ßuw Nm fim Nx ax IUOIN sm Nm Hm Om mc flmm Iäwxm 34 462 849 .. ~n.oH @«.w >m.N@ ~<.oH om.w ~m.~@ wo.m :æ.@ ßw.ßm mN.m mm.m wm.wm >m.m HH.ß mm.Hw :m.m >H.> oJ.Hw w>.@ N@.m wß.m wæ.m mo.nm ow.oH ~H.w ßw.>m ßm.oa :H.m :m.>m mm.æ =o.> m@.wm mm.m ~n.w mo.mm 1~xvz av: ñxvu Auwccflm umUHm> wuflßfl humcxmmwn uwwum> mM>mv mmflmzmumucwäwfim conz ßømzfiwu wmflxsmfi wo=.:on= @om=NN@ ßmfilwmfi qomz wvwnzmwu mßfilßßfi @u:.:omz WOJNIOHD mmmlmmm * Jonz wu~N=mHu H-|mH~ wu=.mo mzmm=m~@ mmfiißmfl wšu . .QEm |H xwfiwm Auov ^.m@Ho~. > Hflwpme I ml SO EO :O ïO .=o n mao nzu : ßsw ow J mmm nzu : nam mm n mmwu mmmo = wuaw mm n :_..: : wu1w ßm n m z = wuuw mm n m=U »mv n:ufm:uo|>. mm qwwmwèwwm 462 849 H <~.> m@.@ <~.@m Nc.ß mo.w ßm.mm nw.m ~w.m :m.Nm @>.@ @@.m m@.mm Hm.Ofi ®O.w Hß.ßm >w.oH :H.w :m.>m nm.æ Hm.w ßm.Nw HH.w N:.@ Ow.Nw nm.æ >N.m om.mm mw.m w:.@ mo.>m >n.m No.m mN.ßm mm.m mfi.w :m.ßm Aævz hav: ñxvu Auwcciw H@ÜHW> ÜQÜCZ NQMCMWHÜQ .umwum> wu>D. mäflmcmumucwëmfim fiuzflaonzß .. _ wcmnzmmu owffæmfi wuæ. _ 11* §U~N:@HU www NNN _ conz _. __ wu-:mHo @-x-H wu:.:omz @~n:>wu Nßfixmwfi §u:.monz - monznwu mflwxwfiw wu:.=omz . ß@N=HNu mmfifmmfi v v IQ -H Mwfiww AUQV Em ..m@~ow. ß HHNQMB ,||N|||| m^mw-:u o WU *_ *~nv ~_Hv ~_nU _» : I n. .n -~v wflnv *~ Ltw mm : Qunæ mm __Qo|æ sm ßxw nu alm Nm uno Hm vw Q H -EWWM 36 462¶849 .:m.m mæ.> HN.:@ mn.m wm.ß H:. nm.m Hm.m øm.mm mo.m nm.w ww.mw æN.m Hm.m ßm.Hw mn.m mß.m mß.Hw Ho.oH mß.o mH.mm ßæ.m wæ.w NN.mm m@.HH mfi.ß nm.nm mw.Ha Ho.ß m:.nw wm.oH oæ.m :m.Hm m>.oH oß.w >m.fio :V2 Amy: ^ævu Auwccøwz uwUum> wnflcfl Mumcxmuwn uw©Hm> wH>m. m>HmcmHmucwEwHm :.m ..wp~o«v ß Hflußma . 2 en mm m.@ m : o non: mmnææwo Nnfl monz mæmmnwo m wu:.nonz mæmmfimo mmmlmmm : _ o nzmmmmflo mmfixomfi :omz mwmmowo oßfixmwfl Mmmm. Aoofflšw E IQ :O :U :U = m5 nå. = mmm nmu : mmm mæu m m m m mä nš m . mm Mm mm mio btw NN an ON mm bw Hmm lšmxm 37 462 849 flo.m w~.> æH.~w wo.m mm.ß mH.Nw om.æ H@.ß wm.~w m>.æ mm.ß Hæ.Nw mn.m ßm.> mN.Hm :m.m >H.ß mm.Hm wN.m NN.> m~.H@ @n.m >fi.ß mm.Hw mm.m mß.w >m.om :w.m :m.w Hw.om :V2 Aavz Axvu Ûwccøm Hüfiuhwxw UHUGS “PMGMWHQQ UÜÜHWKV Ü-Hk/ÛW mæfimømumucmšmfim domz wosmzcmu smfinfimfi cømz wuwmmmwu Jwfiawmfi :DMZ wommmmwu mmfizwnfl søfiz + Qumnmmw ßßfl ~ßH nåonz WOOr:NNo mm ißæ _; mwflä 8.; .å ..m»~o«. ß Hfiwnma ml SO IO IO IO IQ w nzu mæu m wu|@ ß nzo mzu m wulw m mmu.mru z @u|@ n mmwu mmwu = wu1w J MID MIU Izwulm n Nm Hm Nx Hx ßß nu mß cw nß Hmm |EmNm | H~.mH om.m om.mm .
Hm.mH «m.w ~m.mm mo«zHum~:H~u m>H|m.m>H H>.m mm.w mm.«m ~æ.m ~H.@ @m.«w momzflummmmwu Amflxmwfi w ñwsz cs: Nwsn... . .m mo|zÖw M mao m EU m AUIW m ñVNmuJm mmu mmu. m. Hu|w Smašfi .Hwšow Û 719m lm. Im m. Im um lw uwUHm> wuflcø uumcxmumn lflæxmfløz 0 J M N H N uw©nm> ®u>mv mæfimcmumunwfiwflm . F Nm N o w Nx ß Hm ß _.
L w S _ z: Hx :mvz :Awmuv _” . wo mm . w Hflmnma 462 849 mß æß .Hmm aëmxm 39 462 849 xm> m mo M Mmu Mmu m o~muMmu|m .mm Mmw- mm> m m 1 m M Mmo Mmu m Muxm Mm |A@mu?mYo oMM|mMM m mo M m m m Mmulm MM «o~|MoM .m mo M M M m OZlm Hm MMM|M.M>M m mo M Mmm Mmm m Moznm om mm.m M@.m m.mm mm.M MM.m M.mm MoMzMmMmMMu . mo.> M~.m mm.«m _ .MM.~ mQ.m Mm.«m MoMzMomMmMMu . @m.M m>.M @M.mM _ _ Mm.m mm.M @M.mM «oMm«~mm~o Mm.mM oM.M om.~M >m.«M om.m Mm.~M moMz>~mM~u mM.~M Mm.m ~o.mM mM.~M MM.m MM.mm mo«zmMmM~u Åmvz. Amy: Axvu . Anwwfinflflw.. #m®Hm> wuwcfl mumcxmuwn Hwšuow uwwHm> wu>mV mæfimcmumucwšmfim laæzmfioz CULAEM _ m Mm .m Nm Mm Hwü läwxm . nu m am Mm m _. m VA f.m^NmuV|z |||.uo ME \ m Hflwflmë 462 s49 ' ~ 4° Nedan anges exempel på farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning. Den använda aktiva bestândsdelen var 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ZÄ-(4~hydroxipiperidino)butyl]spiro[kroman- _4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion-hydrokioria. ' Komposition 1: Éabletter aktiv beståndsdel 10,0 viktdelar laktos 53,5 viktdelar mikrokristallin cellulosa 18,0 viktdelar majsstärkelse 18,0 viktdelar kalciumstearat 0,5 viktdelar _De ovan angivna komponenterna blandades på konventionellt sätt, varefter blandningen granulerades. De erhållna granulerna pressades.till tabletter med en vikt av 100 mg.
'Komposition 2: Kapslar aktiv beståndsdel 10,0 viktdelar laktos 70,0 viktdelar majsstärkelse 20,0 viktdelar De angivna komponenterna blandades med varandra, och bland- ningen hälldes i kapslar i en mängd av 100 mg per kapsel.

Claims (9)

462 849 41' 'Patentkrav ...L n -Förening med formeln oc-N-WH )--z I I 2D HN CO xl m Rl o 2 X2/- a 2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar där X1 och X väte, halogen, làgalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl,trifluoretoxi 1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde-
1 eller nitro; där R ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C5 eller C6 cykloalkylgrupp; där Z betecknar (a) en grupp med formeln och R2 tillsammans R3 -¶/// :\\\ 4 R där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar _ väte, lågalkyl, hydroxi-lágalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vil- ken de är bundna bildar en morfolinogrupp,en metylpiperazinogrupp eller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln R* - N _ R6_ där R5 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar 7, där R7 betecknar väte¿ lågalkyl, acetyl, 5 och R6 tillsammans bil- väte, fenyl eller -OR dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller (c) en grupp med formeln '42 462 s49 l ' - _ MQ OH ccä där n betecknar ett heltal från 2 till 7; samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att Z betecknar gruppen 3 //'R :ä I ~\\ 4 R
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att Z betecknar gruppen 5 R . "N 6 0 'R
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a å av att Z betecknar gruppen
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är någon av följande föreningar; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-hydrcxiçiperiåino)propylfspirolkrcman- 4,4'-imiaazciiainj-2',s'-aion; 6-klor-2-netyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyl]spiroZErcman-4,4'- imidazclidinf-2',5'-dicn; _ 6-klor-2-metyl-1'-[3-(4-hy¿rcxi-4-fenylniçeridino);r:pyl°sçiro[kro- man-4,4'-Lmidazclidin -2',S'-dion; 6-fluor-2-metyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)prcpyl]s;irc[krcman-4,4'- imiaazciiainj-2',s'-diem; 6-šluor-1'-[E-( -fenylpiperidinc)proçyljspirofkroman-4,4'-imidazo- liainj-z',s'-a1@n;f 6,8-'iklor-2,2-dimetyl-1'-[§-(4-hydroxipiperiåino)propyl]spiro- ¿&=@man-4,4=-imiaàzoliainj-z',s'-diem; 2,2-dietyl-6-Eluor-1'-13-(4-hydroxipiperidino)propyl]sçiro[krcman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-,§-(4-hydrcxipiperidino)propyljspirofkroman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-hyåroxipiperidino)butyl]spiro[kroman- 4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-diem; M 462.849 2,2-dimetylÄ6-fluor-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL7- spiro¿kroman-4,4'-imiaazøliainj-2',s'-aion; ' 6-klor-1'-[ï-(4-acetoxipiperidinç)butyL]spiro[kroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-diøn; _ " ~ 2,2~dimetyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyL]spiro[kroman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluo:-1'-[É-I4-oxopiperidinø)propyl]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-aiøn; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4*-;miaaz@1iain]-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-etylendicxipiperidino)propyL]spi:o- ¿krpman»4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aicn; 6-klor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminoprcpyl)spirofkroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-aion; _ ' 5-fluor-2-metyl-1'-(2-dimetylaminoetyl)spirojkroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-aion; 6-klor-2-metyl-1'-(2-dietylaminoetyl)spiroííroman-4,4'-imidazoli- din]-2',s 2,2-dimetyl-6-klor-(3-dimefiylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazo- '-dion; 1iaiQ%2',s'-dion; cyklohexan-<špiro-2)-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[R:oman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 2,2-dime;yl-6-fluor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidiqj-2',s'-aiøn; 2,2-dietyl-6-klor-1'-(3-dimetylamincpropyl)spiro[kroman-4,4'-imièazo liainj-2',s'-aiøn; 6-fluor-2-metyl~1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-;midazo- lidinj-z',s'-aiøn; 2,2fdimetyl-6-fluor-1'-(2-dietylaminoetyl)spirofkroman-4,4'-imidazo- lidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluqr-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazolidinj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿3-(3-hydroxiamino)propylíspirolkroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion: 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-f3-[Eis(2-hydroxietyl)aminQ]çropy;}spiro- Åkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 462 '849 _ I 44 6-klor-I'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imida:olidin]- 2',5'-dion; _ 2,2-äimegyl-5-fluor-1'-fiejï-(3,4-dimetyloxifenyl)etylmetylaminoff propylfspirojkroman-4,4'-imidarolidin]-2'15'-åiflni samt farmaceutiskt godtagbara syraadditi0nSSêlt2r äärëv-
6. Föríarande för framställning av en förening med formeln Ccl;- Iïl-Kfiïzkfz s 1 HN CÜ (I) X- X2 2 där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, halogen, lâgalkyl, lâgalkoxi, trifluormetyl,triEluoretoxi eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde- ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R] och R2 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en CS eller C6 cykloalkylgrupp; där Z betecknar (a) en grupp med formeln _.. . 4. . . . . ca: R3 ocn R , som kan vara llka eller olika, vardera betecknar l- w- te, làgalkyl, hydroxi-lâgalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till v ken de är bundna bildar en moršolinogrupp,en metylpiperazinogrupp eller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln f- H5 _ . K å \- a* där R5 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar 7 7 betecknar väte, lágalkyl, acetyl, 5 väte, fenyl eller -OR , där R dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R da: en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =0, eller (C) och Rs tillsammans bll- en grupp med formeln -aärfxÜ-x , n, R 4e2.s49l 45 - -rf - g ca 1 och där n betecknar ett heltal från 2 till Ü; k ä n n e t e c k n a t av att en förening meä formeln c-c '_ - (CI-IQr-'r I å En co o'<"2 \ xN wa 2 1 2 . . . . . ' och n har ce ovan angrvna betycelserna, ocn Y beteckna: en halogenatom, omsättes med en förening med den allmän- na formeln ' ' R3 HN\\\R4 ' . (V) _" 3 . 4 _ . _ ' ._ _ ca: R ocn R har oe ovan anglvna betyaelserna, eller omsattes' me: ,en förening med den allmänna formeln H5 H¶ L (VI) .N 5 . 6 _ ' 'Ä “_ . car R_ ocn R har de ovan angrvna betycelserna¿ eller omsattes men en förening med formeln I-IN (v11) \OH
7." Förfarande för framställning av en förening med formeln ogl: --- III- (CEQE Z X1 HN \ COR . (I) 2 0'<: H2 462 46 - 849 iäï X GCä X", som kan vara like eller olika, va-dere beheflg-a- * “f 'fw-u; LL 4. ¿ïC9êflf låëalfïlf lå§êlKCXi, trifluormetvl,t:ifluor=+Qxi .- _. v <2 l-J - m: l-' rr (D , h nyfi., _ °:.°,, 1,1 2 ,_ .Y _ ' n-._o, ca- oc. R , som nen vara lisa eller.olika, värde- e I' ' ra betecknar väte eller làgalkvl, eller där RT Qçh R2 t¿11samm¿n= med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C- eller C6 . I Qll ' D V cykloalkylgrupp; car Z beteoxna: (a) en gruçp med formeln 3 _" _ 4 ca: R ocn R', som kan vara eller en metoxiEenylpiperazinogrupp, fb) en grupp med formeln . ns- 5 005 Rs, som kan vara lika eller olika, va: beteckna* 7 där R 5 väte, fenyl eller -OR , där R7 betecknar väte, låg'lnvl, aoetvl, 1 I eller lsammans bil- dekanoyl eller klorbenzyl eller en da: en etylenåioxigrupp med formel; eg, e11=- (C) en grupp med formeln - -N> och där n beteckna: ett heltal från 2 till 7; k ä n n e t e c k-n a t av att en förening med den allmänna formel? oc - »rr-z å I | X1 HN CC \\\ 1 R- (II) o az 47 4e2's49 _" 1 2 1 _ 2 -_ " . _ ar X , X , R ocn R har de ovan angivna betydelserna, omsätta-s me en förening med den allmänna formeln X-(ca2)n-Y _ Itrv) där X och Y, som kan vara lika eller olika, vardera öetecknar en halogenatom, och n har den ovan angivna betydelsen, till bildning av en förening med den allmänna formeln CCI-__ ïíï- (Cäzk-fv I X1 HN co Rl (III) o na xz 2 _ . . ,-R , n och Y har de ovan angivna betydelserna, varef- eä:'x1,'x2, R1 ter denna förening omsättes med en förening med den allmänna formel: 3 ' I ,/'R HN\ (V1 \\ 4 R där R3 och R4 har de ovan angivna betvdeleerna[ ell r med en före- ning med den allmänna formel RÖ ß ENí::>< I I (vr) . ._ 2. H5 där Rs ocn R6 har de ovan angivna betvdelserna, eller med en före- n 'ax > r \__ , (vrf) GH
8. Förfarande för framställning av en förening med formeln Q? -- bl! - (CI-ÉQE' Z ' CO X1 hN 1 R- 0 2 2 R 48 462 '849 U. 1 . ,2 , _ _ _ dar X ccn ¿ , som kan vara lika eller olika, vardera beteckna: väte, halogen, làgalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl,trifluoretoxi' eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde-' 1 eller där R och R2 tillsammans ra betecknar väte eller lágalkyl, med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C- eller C6 : cykloalIylgru9P: där Z betecknar (a) en grupp med formeln där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar _väte, lâgalkyl, hydroxi-lágalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kvâveatom till vil- ken de är bundna bildar en mcrfolinogrupp,en metylpiperazinogrupp ller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln - S där R och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, fenyl eller -ORI, där R7 betecknar väte, làçalkvl, acetvl, TU III m \n dekancyl eller klorbenzyl, eller där RS och R6 tillsammans bil- dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller (C) en grupp med formeln q _ N Lä: ch och där n betecknar ett heltal från 2 till 7: ' k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln OC--NH - | l _- . (li) xl z-.N cø l R 2 ' o 2 10 'A _en förening med formeln 4ë 462 849 . 7 ' där X1, X2, R1 och R' har de ovan angivna betydelserna, cmsättes med en förening_med formeln W ' 3 -R X (CH ) -W//I . (VIII 2 n L\\\ ) R4 -~ . 3 . 4 _ . dar X betecknar en halogenatom, ocn n, R ocn R har de ovan angiv- na betydelserna, eller med en förening med formeln R5 K - (C52 n'N: >< 6 (IX) R H. 5 6 _ . _ _ dar ., n, R och R har de ovan angivna betydelserna, eller med .X - (ca¿)n-N\__> l _ I (X) OH där X och n har de ovan angivna betydelserna.
9.' Läkemedel mot arytmier, k ä n n e t e c k n a t av att det, såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening med nedanstående formel I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav: 93-- Iíl - (CI-ízlïz m, l, _, 'I R. där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, halogen, làgalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl,trifluoretoxi eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde- ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R1 och R2 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en CS eller C6 cykløalkylgrupp; där z betecknar (a) en grupp med formeln r 4e2is49 - , W där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, láçalkyl, hydroxi-làgalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vil- eken de är bundna bildar en morfolinogruppfen metylpiperazincgrupp eller en metoxiíenylpiperazinogrupp, m_- eller (b) en grupp med formeln I 'Z I" F! m u: där Rs och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, fenyl eller -OR7, där R7 betecknar väte, làgalkyl, acetyl, dekanoyl eller klorbenzyl, eller där Rs och R6 tillsammans bil- dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =0, eller (C) en grupp med formeln ' - N E OH I och där n betecknar ett heltal f-ån 2 till 7; i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8500387A 1984-01-30 1985-01-28 Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma SE462849B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59013442A JPS60158190A (ja) 1984-01-30 1984-01-30 ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8500387D0 SE8500387D0 (sv) 1985-01-28
SE8500387L SE8500387L (sv) 1985-07-31
SE462849B true SE462849B (sv) 1990-09-10

Family

ID=11833246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8500387A SE462849B (sv) 1984-01-30 1985-01-28 Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4650798A (sv)
JP (1) JPS60158190A (sv)
KR (1) KR870001681B1 (sv)
AU (1) AU585207B2 (sv)
BE (1) BE901591A (sv)
CA (1) CA1249271A (sv)
CH (1) CH662354A5 (sv)
DE (1) DE3503074A1 (sv)
DK (1) DK158668C (sv)
ES (2) ES8605523A1 (sv)
FI (1) FI83873C (sv)
FR (1) FR2558835B1 (sv)
GB (1) GB2155466B (sv)
HU (1) HU194885B (sv)
IE (1) IE850136L (sv)
IT (1) IT1184144B (sv)
MX (1) MX160579A (sv)
NL (1) NL8500248A (sv)
NZ (1) NZ210979A (sv)
PH (1) PH21920A (sv)
SE (1) SE462849B (sv)
SU (3) SU1468424A3 (sv)
ZA (1) ZA85655B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2708507B2 (ja) * 1988-04-07 1998-02-04 株式会社三和化学研究所 （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途
JPH0276882A (ja) * 1988-06-20 1990-03-16 Eisai Co Ltd 光学活性ヒダントイン誘導体
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
GEP20001968B (en) * 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
GB2355264A (en) * 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2455046A1 (fr) * 1979-04-25 1980-11-21 Science Union & Cie Nouvelles hydantoines, leur procede de preparation et leur emploi comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
US4650798A (en) 1987-03-17
HUT38646A (en) 1986-06-30
FR2558835B1 (fr) 1990-05-18
IT8519296A0 (it) 1985-01-30
FI850302A0 (fi) 1985-01-23
BE901591A (fr) 1985-07-29
SU1445559A3 (ru) 1988-12-15
FI850302L (fi) 1985-07-31
PH21920A (en) 1988-04-08
FI83873C (fi) 1991-09-10
IE850136L (en) 1985-07-30
DK39585D0 (da) 1985-01-29
GB2155466A (en) 1985-09-25
KR850005442A (ko) 1985-08-26
FR2558835A1 (fr) 1985-08-02
SU1468424A3 (ru) 1989-03-23
ES8605523A1 (es) 1986-03-16
ES8606293A1 (es) 1986-04-16
ZA85655B (en) 1985-08-28
FI83873B (fi) 1991-05-31
SU1609453A3 (ru) 1990-11-23
AU585207B2 (en) 1989-06-15
SE8500387D0 (sv) 1985-01-28
GB8502308D0 (en) 1985-02-27
AU3806285A (en) 1985-08-08
DK39585A (da) 1985-07-31
NZ210979A (en) 1987-05-29
DK158668C (da) 1990-11-26
CH662354A5 (fr) 1987-09-30
ES539942A0 (es) 1986-03-16
DK158668B (da) 1990-07-02
JPS60158190A (ja) 1985-08-19
GB2155466B (en) 1987-10-07
JPH0441149B2 (sv) 1992-07-07
DE3503074A1 (de) 1985-08-08
HU194885B (en) 1988-03-28
CA1249271A (en) 1989-01-24
IT1184144B (it) 1987-10-22
SE8500387L (sv) 1985-07-31
NL8500248A (nl) 1985-08-16
MX160579A (es) 1990-03-27
KR870001681B1 (ko) 1987-09-22
ES548960A0 (es) 1986-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0625507B1 (en) Urea derivatives and their use as acat inhibitors
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4129565A (en) Isocarbostyril derivatives
SU508200A3 (ru) Способ получени производных морфолина
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SE462849B (sv) Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
EP1368313B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
EP0297380B1 (de) Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen
NZ297312A (en) 1-[2-phenyl-4-(4-(3-hydroxythien-2-yl)piperidino)butanoyl]azepane derivatives
AU594840B2 (en) 1-aryloxy-3-amino-2-propanols
DE2430454A1 (de) Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine
EP0352639B1 (de) p-Hydroxiphenon-Derivate und deren Anwendung
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
US2802003A (en) Derivatives of 3-azabicycloheptane
SK77494A3 (en) Piperidines and piperazines
DE3703633A1 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4792553A (en) Diene derivatives and vasodilators containing the same
EP0481288B1 (de) 1-Phenylpiperid-4-ylamine und diese enthaltende Arzneimittel
US5422353A (en) Tetrahydropyridine derivatives
US3060143A (en) Certain di-lower alkyl amino lower alkyl-polymethylated tetrahydropyridines and salts thereof
US4260623A (en) Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4&#39;-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
HU176754B (en) Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines
EP0352640B1 (de) p-Hydroxiphenon-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8500387-9

Effective date: 19920806

Format of ref document f/p: F