EP0297380B1 - Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen - Google Patents

Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen Download PDF

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EP0297380B1
EP0297380B1 EP88109770A EP88109770A EP0297380B1 EP 0297380 B1 EP0297380 B1 EP 0297380B1 EP 88109770 A EP88109770 A EP 88109770A EP 88109770 A EP88109770 A EP 88109770A EP 0297380 B1 EP0297380 B1 EP 0297380B1
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EP
European Patent Office
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denotes
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alkyl
compounds
formula
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EP88109770A
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EP0297380A3 (en
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Wolfgang Dr. Stenzel
Ben Dr. Armah
Thomas Dr. Beuttler
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BEIERSDORF GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUNG
Original Assignee
Beiersdorf Lilly GmbH
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    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • R1 represents a cyano, carboxamide, alkoxycarbonyl, hydroxyl or acetyl group
  • R2 is pyridinyl, thienyl, phenyl or substituted phenyl, which is substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, difluoromethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoroethoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkylalkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkoxy, alkylsulfynyloxyoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alkoxy sulfoxyalkoxy, alk
  • Physiologically hydrolyzable derivatives are derivatives which are cleaved under physiological conditions to give the corresponding compounds which have a hydroxyl group in the 2-position of the propoxy side chain.
  • a group of such derivatives in esterified form of the compounds of the formula I consists, for example, of the compounds of the formula Ia wherein R1, R2, R3 and Y have the meaning given above, and R4 for alkyl with 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms, in the phenyl ring by alkyl with 1 to 4 carbon atoms monosubstituted phenyl or phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms, in the phenyl ring by halogen with a Atomic number from 9 to 35 mono- or identical or different disubstituted phenyl or phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms, or in the phenyl ring by alkoxy with 1 to 4 carbon atoms mono- or identical or different di- or identical or different trisubstituted phenyl or phenylalkyl
  • the compounds according to the invention are defined in only one tautomeric form represented by formula I.
  • the invention extends to all tautomeric forms of the compounds.
  • the oxindole form of the indole group substituted in the 2-position by hydroxy is included.
  • salts and acid addition salts of the new compounds of formulas I and Ia and their tautomeric forms are preferred, all salts are within the scope of the invention. All salts are valuable for the preparation of the compounds, even if the particular salt is only desired as an intermediate, such as if the salt is formed only for purification or identification purposes, or if it is an intermediate in the manufacture of a pharmaceutically acceptable salt , for example by ion exchange procedures.
  • the compounds of general formula I and their salts contain asymmetric carbon atoms.
  • the various optical isomers and the diastereoisomers are therefore also a subject of the invention, as are the salts and addition salts of these compounds with acids.
  • the racemates can be separated into their optical antipodes by methods known per se.
  • alkyl groups and alkyl parts or alkylene parts of groups according to the invention can be straight-chain or branched and they each have 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • Examples of such groups containing one or more alkyl or alkylene groups are alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkoxy, alkoxyalkylthio or dialkylalkoxy.
  • Preferred alkyl or alkenes are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl or correspondingly methylene, Ethylene, n- or isopropylene and butylene.
  • Cycloalkylalkoxy groups according to the invention e.g. R2 have 4 to 13 carbon atoms, especially 4 to 9 carbon atoms.
  • alkoxy radicals of the cycloalkylalkoxy groups have 1 to 6 carbon atoms, methylene, ethylene and propylene are preferred as alkylene radicals of the alkoxy radicals.
  • Cycloalkyl groups according to the invention e.g. R2
  • parts such as cycloalkyl radicals of cycloalkylalkoxy groups have 3 to 7 carbon atoms, in particular 3 to 6 carbon atoms. Cyclopropyl and cyclohexyl are particularly preferred.
  • Halogen radicals R2 and R3 are preferably F, Cl, Br, in particular F or Cl.
  • Alkyl or alkyl part of the alkoxy group of the substituents R2 and R3 are C1 ⁇ 6-alkyl, preferably methyl, ethyl, n- and isopropyl and butyl.
  • Preferred R3 radicals are hydrogen, alkoxy and halogen, but especially hydrogen.
  • Preferred alkoxy groups of the alkoxycarbonyl group R 1 have 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. Methoxy and ethoxy groups are particularly preferred.
  • R1 is cyano.
  • Trifluoroethoxy of R2 or R3 are preferably F3CCH2O residues.
  • Pyridinyl is preferably pyridin-4-yl and thienyl is preferably thien-3-yl.
  • R2 is phenyl or substituted phenyl, but especially phenyl.
  • the phenyl group can carry one or two of the substituents mentioned, which can be the same or different. If the phenyl groups are disubstituted, the substituents are preferably the same.
  • Substituted phenyl groups R2 are preferably substituted in the 3- and / or 4-position, in particular monosubstituted in the 4-position, with the stated substituents.
  • the rest R3 is preferably in the 3- or 4-position, in particular in the 4-position.
  • R3 is hydrogen.
  • R3 or preferably have the substituent R3 or phenyl group of the radicals R 3, or such substituent of the R 3 group, in particular 2 - 4 or 3 - 6 or 3 - 4 or 2 carbon atoms.
  • Preferred alkyl or alkylene parts in these radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or, correspondingly, methylene, ethylene and propylene. They are preferably terminally substituted.
  • Particularly preferred radicals of this type are alkoxyethoxy, alkoxymethyl, alkylthioethoxy, alkylsulfinylethoxy, alkylsulfonylethoxy, alkoxyethylthio, alkoxyethylsulfinyl, alkoxyethylsulfonyl, alkylthiomethyl, alkylsulfinylmethyl, alkylsulfonylmethyl and 2-dimethylaminoethoxy.
  • residues R3 and substituents of the phenyl nucleus of R2 are difluoromethoxy and alkoxyalkoxy, preferably alkoxyethoxy, especially methoxyethoxy and alkoxyalkyl, preferably alkoxymethyl, especially methoxymethyl.
  • 2-methoxyethoxy is preferred.
  • a preferred connection is 4- (3- (1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy) -2-hydroxypropoxy) -1H-indole-2-carbonitrile, and salts and physiologically hydrolyzable derivatives thereof, in particular with the S configuration at C (1) * in the propanolamine portion.
  • the compounds of formula I according to the invention are therapeutic Active substances, have a high pharmacological effect and are valuable medicines.
  • they show positive inotropic, vasodilating and antiarrhythmic effects and are suitable for the treatment of heart failure, cardiac arrhythmias and hypertension, coronary heart diseases, peripheral and central arterial circulatory disorders.
  • the compounds of the present invention can be used orally or parenterally in humans in a dosage of 1-800 mg, preferably 10-200 mg, particularly preferably 20-100 mg per day, in particular in divided doses, for example three times a day. These dosages are advantageous for the treatment of the abovementioned diseases, in particular heart failure and / or hypertension and arrhythmias.
  • the positive inotropic effect of the compounds according to the invention was determined on the guinea pig papillary muscle (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 304, 37, 1978).
  • the concentration of the substance in the organ bath was 10 mol / l.
  • the maximum percentage increase in contraction amplitude was determined on three papillary muscles and was at least 50%.
  • compositions which contain a compound of the formula I or the derivatives which can be hydrolyzed under physiological conditions to give the compounds according to the invention, such as esters or their pharmaceutically acceptable salts, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the compounds according to the invention can be mixed with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, if appropriate, with other auxiliaries and administered, for example, orally or parenterally. They can be administered orally in the form of tablets, dragées, syrups, suspensions and liquids or parenterally in the form of solutions or suspensions. Oral preparations can contain one or more additives such as sweeteners, flavoring agents, colorants and preservatives.
  • Tablets can contain the active ingredient mixed with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), gelatin, corn starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ether of tetrahydrofurfuryl alcohol and water.
  • the tablets can be coated according to known procedures to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, whereby the activity of the active ingredient can extend over a longer period of time.
  • the active ingredient can be mixed in the suspensions with auxiliaries which are customary for the production of such compositions, for example suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and Polyoxyethylene sorbitan monooleate and preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate.
  • suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate
  • wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and Polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate.
  • Capsules can contain the active ingredient as a single ingredient or mixed with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
  • the injectable preparations are also formulated in a manner known per se.
  • the pharmaceutical preparations can contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90%, in particular 1 to 90%, the rest being a carrier or additive. In terms of manufacture and administration, solid preparations such as tablets and capsules are preferred.
  • the preparations preferably contain the active ingredient in an amount of 5-50 mg.
  • the compounds of the formula I can be prepared by reacting the known indole derivatives of the formula IX with compounds of formula X wherein R1, R2 and R3 have the meaning given above.
  • the reactions can be carried out in aqueous dioxane or in other suitable solvents in the presence of alkali, preferably sodium hydroxide solution.
  • the reaction temperature can be between room temperature and the boiling point of the mixture. It is preferably between 50 and 70 o C.
  • the compounds of the formula X in which R2 and R3 have the abovementioned meaning can be prepared by reacting known compounds or those of the formula XI which can be prepared by known processes, in which R2 and R3 have the abovementioned meaning, with epichlorohydrin in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, preferably sodium hydroxide solution at temperatures between 0 o C to 50 o C, preferably room temperature.
  • a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, preferably sodium hydroxide solution at temperatures between 0 o C to 50 o C, preferably room temperature.
  • the compounds of the general formula XI can be prepared by reacting benzhydrylamines of the general formula XII in which R2 and R3 have the meaning given, with epichlorohydrin in a suitable solvent such as methanol, preferably at room temperature to the boiling point of the mixture, in particular at 70 ° C.
  • the compounds of the formula XII can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se (literature: Beilstein, fourth supplement 12, system number 1734 and Najer et al., Pp. 1959, 352- 355).
  • esterification of the hydroxyl group in the 3-amino-propoxy side chain can be carried out analogously to methods known for the preparation of analog esters of 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds, if necessary under selective conditions, if other reactive groups are present.
  • the starting materials used are known or can be prepared by methods known per se or analogously to those described here or analogously to those known per se Process are made.
  • the compounds of the general formula I can be bases as well as acids or amphoteric and can therefore be isolated from the reaction mixtures in the form of their salts or acid addition salts. They can be converted into salts as bases with suitable inorganic or organic acids by known processes or form salts as acids with bases.
  • Suitable inorganic acids are, for example, sulfuric acid or hydrohalic acids, for example hydrochloric acid, and organic acids, for example fumaric acid, maleic acid, citric acid and tartaric acid.
  • the hot alcoholic solution of the base is mixed with the alcoholic solution of a suitable acid, and the salt is obtained after addition of ether.
  • Preferred salts are the alkali, alkaline earth and ammonium salts of the compounds of the formula I, which are obtained with the corresponding bases, in particular sodium or potassium hydroxide.
  • the compounds of the formula I according to the invention have a chiral center on the carbon atom 2 of the propoxy side chain and, depending on the substituents, may have further asymmetric carbon atoms and therefore exist as racemates and diastereoisomers.
  • Diastereoisomers can be separated into their racemic modifications in a known manner on account of the physicochemical differences in their constituents. Racemates can be separated by known methods, for example by recrystallization in optically active solvents, by microorganisms or reaction with an optically active acid or base which forms a salt with the racemic compound, separation of the diastereoisomers by fractional crystallization and release of the enantiomers by suitable means.
  • optically active acids are, for example, the d- and l-forms of tartaric acid, ditoluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or pyrrolidone carboxylic acid.
  • Suitable optically active bases are alpha-phenylethylamine, menthylamine, ephedrine, brucine and quinine. The more active of the antipodes is advantageously isolated. According to the invention, however, it is also possible to obtain the pure enantiomers by asymmetric synthesis.
  • Ampoules containing the components mentioned below can be produced in a known manner.
  • the active ingredient is dissolved in water and 1,2-propanediol and filled into glass ampoules under nitrogen.
  • Tablets and capsules containing the ingredients listed below are made according to known procedures. These are suitable for the treatment of the abovementioned diseases, in particular heart failure, in dosage amounts of one tablet or capsule three times a day.

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Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Indolylpropanole der Formel I
    Figure imgb0001
    in der
    R¹ eine Cyano-, Carboxamid-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyl- oder Acetylgruppe bedeutet,
    R² Pyridinyl, Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, das durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluorethoxy, Alkoxyalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkoxy, Alkylsulfinylalkoxy, Alkylsulfonylalkoxy, Alkoxyalkylthio, Alkoxyalkylsulfinyl, Alkoxyalkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl und Dialkylaminoalkoxy mono- oder disubstituiert ist, und
    R³ Wasserstoff, Alkoxy, Halogen, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluorethoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkoxy, Alkylsulfinylalkoxy, Alkylsulfonylalkoxy, Alkoxyalkylthio, Alkoxyalkylsulfinyl, Alkoxyalkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl oder Dialkylaminoalkoxy bedeutet,
    oder ein physiologisch verträgliches hydrolysierbares Derivat davon, in dem die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, sowie ihre tautomeren Formen und ihre Salze sowie Säureadditionssalze, wobei in allen vorstehend genannten Fällen Alkyl der Alkylgruppen oder von Alkylteilen oder Alkylenteilen von Gruppen jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl beziehungsweise Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Cycloalkyl 3 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette aufweisen.
  • Eine Gruppe von solchen Derivaten in veresterter Form der Verbindungen der Formel I besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel Ia
    Figure imgb0002
    worin R¹, R², R³ und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, und
    R⁴ für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in unveresterter Form vorliegt.
  • Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in nur einer durch Formel I wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen. Insbesondere wird die Oxindolform der in 2-Stellung durch Hydroxy substituierten Indolgruppe umfaßt.
  • Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formeln I und Ia und deren tautomere Formen bevorzugt sind, liegen alle Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Salze sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst wenn das spezielle Salz nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie zum Beispiel, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahrensweisen, verwendet wird.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren sowie die Diastereoisomeren Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Salze und Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren. Die Racemate können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, in denen das asymmetrische Kohlenstoffatom C(1)* im Propanolaminteil der Formel I die S-Konfiguration besitzt.
  • Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell verwandte Verbindungen sind in der europäischen Patentschrift Nr. 25 111 und der deutschen Offenlegungsschrift 35 24 955 beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aber von diesen Offenbarungen weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.
  • Soweit nicht anders angegeben, können die erfindungsgemäßen Alkylgruppen und Alkylteile beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen geradkettig oder verzweigt sein und sie besitzen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche einmal oder mehrfach Alkyl oder Alkylen enthaltende Gruppen sind Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkoxy, Alkoxyalkylthio oder Dialkylalkoxy. Bevorzugte Alkyl- oder Alkenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen, n- oder Isopropylen und Butylen.
  • Erfindungsgemäße Cycloalkylalkoxygruppen, z.B. R², besitzen 4 bis 13 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 9 Kohlenstoffatome.
  • Die Alkoxyreste der Cycloalkylalkoxygruppen haben 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt werden Methylen, Ethylen und Propylen als Alkylenreste der Alkoxyreste.
  • Erfindungsgemäße Cycloalkylgruppen, z.B. R², und -teile wie Cycloalkylreste von Cycloalkylalkoxygruppen besitzen 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
  • Halogenreste R² und R³ sind vorzugsweise F, Cl, Br, insbesondere F oder Cl. Alkyl oder Alkylteil der Alkoxygruppe des Substituenten R² und R³ sind C₁₋₆-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl und Butyl.
  • Bevorzugte Reste R³ sind Wasserstoff, Alkoxy und Halogen, insbesondere aber Wasserstoff.
  • Bevorzugte Alkoxygruppen der Alkoxycarbonylgruppe R¹ besitzen 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Methoxy und Ethoxygruppen. Vorzugsweise ist R¹ Cyano.
  • Trifluorethoxyreste von R² oder R³ sind vorzugsweise F₃CCH₂O-Reste.
  • Pyridinyl ist vorzugsweise Pyridin-4-yl und Thienyl ist vorzugsweise Thien-3-yl.
  • Vorzugsweise ist R² Phenyl oder substituiertes Phenyl, insbesondere aber Phenyl. Die Phenylgruppe kann eine oder zwei der genannten Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können. Sind die Phenylgruppen disubstituiert, dann sind die Substituenten vorzugsweise gleich.
  • Substituierte Phenylgruppen R² sind mit den angegebenen Substituenten vorzugsweise in 3- und/oder 4-Stellung substituiert, insbesondere in 4-Stellung monosubstituiert. Ebenso befindet sich der Rest R³ vorzugsweise in der 3- oder 4-Stellung, insbesondere in der 4-Stellung.
  • Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I oder Ia in der R³ Wasserstoff bedeutet und die übrigen Reste die angegebene Bedeutung haben, insbesondere aber ist dann R² Phenyl.
  • Alkoxyalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkoxy-, Alkylsulfinylalkoxy-, Alkylsulfonylalkoxy-, Alkoxyalkylthio-, Alkoxyalkylsulfinyl-, Alkoxyalkylsulfonyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl oder Dialkylaminoalkoxy-Substituenten R³ oder solche Substituenten der Phenylgruppe des Restes R² besitzen vorzugsweise 2 - 6, insbesondere 2 - 4 oder 3 - 6 oder 3 - 4 oder aber 2 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder Alkylenteile in diesen Resten sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl bzw. entsprechend Methylen, Ethylen und Propylen. Sie sind vorzugsweise endständig substituiert. Besonders bevorzugte Reste dieser Art sind Alkoxyethoxy, Alkoxymethyl, Alkylthioethoxy, Alkylsulfinylethoxy, Alkylsulfonylethoxy, Alkoxyethylthio, Alkoxyethylsulfinyl, Alkoxyethylsulfonyl, Alkylthiomethyl, Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl und 2-Dimethylaminoethoxy.
  • Besonders bevorzugte Reste R³ und Substituenten des Phenylkerns von R² sind Difluormethoxy und Alkoxyalkoxy, vorzugsweise Alkoxyethoxy, insbesondere Methoxyethoxy und Alkoxyalkyl, vorzugsweise Alkoxymethyl, insbesondere Methoxymethyl. Insbesondere wird 2-Methoxyethoxy bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist
    4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril, und Salze und physiologisch hydrolysierbaren Derivate davon, insbesondere mit der S-Konfiguration am C(1)* im Propanolaminanteil.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze sowie deren physiologisch hydrolysierbaren Derivate sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe pharmakologische Wirkung und sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie positiv inotrope, vasodilatierende und antiarrhythmische Wirkung und eignen sich zur Behandlung von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, koronaren Herzerkrankungen, peripheren und zentralen arteriellen Durchblutungsstörungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Menschen oral oder parenteral in einer Dosierung von 1 - 800 mg, vorzugsweise 10 - 200 mg, besonders bevorzugt 20 - 100 mg pro Tag, angewendet werden, insbesondere in unterteilten Dosen, zum Beispiel dreimal täglich. Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere von Herzinsuffizienz und/oder Hypertonie und Arrhythmien.
  • Die positiv inotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Meerschweinchen-Papillarmuskel bestimmt (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 304, 37, 1978). Die Konzentration der Substanz im Organbad betrug jeweils 10⁻⁴mol/l. Die maximale prozentuale Steigerung der Kontraktionsamplitude wurde jeweils an drei Papillarmuskeln bestimmt und betrug mindestens 50%.
  • Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder die unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen hydrolysierbaren Derivate, wie z.B. Ester oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.
  • Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
  • Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln wie Ethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90%, insbesondere 1 bis 90%, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 5 - 50 mg.
  • Die Verbindungen der Formel I, können hergestellt werden durch Umsetzung der bekannten Indolderivate der Formel IX
    Figure imgb0003
    mit Verbindungen der Formel X
    Figure imgb0004
    wobei R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben. Die Umsetzungen können in wäßrigem Dioxan oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise Natronlauge durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Gemisches liegen. Sie liegt vorzugsweise zwischen 50 und 70oC.
  • Die Verbindungen der Formel X, in der R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung von bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel XI, in der R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben,
    Figure imgb0005
    mit Epichlorhydrin in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0oC bis 50oC, vorzugsweise Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können hergestellt werden durch Umsetzung von Benzhydrylaminen der allgemeinen Formel XII
    Figure imgb0006
    in der R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Gemisches, insbesondere bei 70oC.
  • Die Verbindungen der Formel XII können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (Literatur: Beilstein, viertes Ergänzungswerk 12, Systemnummer 1734 und Najer et al., Bl. 1959, 352 - 355).
  • Eine gegebenenfalls erforderliche Veresterung der Hydroxygruppe in der 3-Amino-propoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen.
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl Basen als auch Säuren beziehungsweise amphoter sein und daher in der Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen oder bilden als Säuren mit Basen Salze.
  • Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Salze oder Säureadditionssalze. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure, und als organische Säuren, zum Beispiel Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Weinsäure, geeignet. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt, und man erhält nach Etherzusatz das Salz. Bevorzugte Salze sind die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I, die mit den entsprechenden Basen, insbesondere Natrium-, oder Kaliumhydroxid erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen am Kohlenstoffatom 2 der Propoxyseitenkette ein Chiralitätszentrum auf und können, abhängig von den Substituenten, weitere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und daher als Racemate und Diastereoisomere vorliegen. Diastereoisomere können in bekannter Weise aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede ihrer Bestandteile in ihre racemischen Modifikationen getrennt werden. Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren in optisch aktiven Lösungsmitteln, durch Mikroorganismen oder Reaktion mit einer optisch aktiven Säure oder Base, die mit der racemischen Verbindung ein Salz bildet, Trennung der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der Enantiomeren durch geeignete Mittel. Besonders geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die d- und l-Formen der Weinsäure, Ditoluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphersulfonsäure oder Pyrrolidon-carbonsäure. Geeignete optisch aktive Basen sind alpha-Phenyläthylamin, Menthylamin, Ephedrin, Brucin und Chinin. Vorteilhafterweise wird der aktivere der Antipoden isoliert. Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch asymmetrische Synthese zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1-(Diphenylmethyl)-3-(2,3-epoxypropoxy)-azetidin
  • 37,5 g Diphenylmethyl-azetidin-3-ol werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 250 ml Dimethylsulfoxid und 150 ml 5%iger Natronlauge gelöst, mit 65 ml Epichlorhydrin versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird im Vakuum destilliert.
    Ausbeute: 29.0 g
    1-(Diphenylmethyl)-3-(2,3-epoxypropoxy)-azetidin
    Kp. 174 - 176oC 0.2 mbar
    • Beispiel 1 4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carboxamid
  • 8,8 g 4-Hydroxy-1H-indol-2-carboxamid werden in 250 ml 0.8 prozentiger Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 16,3 g 1-(Diphenylmethyl)-3-(2,3-epoxypropoxy)-azetidin in 250 ml Dioxan versetzt. Man läßt das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erwärmt dann weitere 20 Stunden auf 60oC. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 l Eiswasser eingerührt und zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase mit Kaliumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird zweimal mit je 100 ml Diisopropylether verrieben und abgesaugt.
    Ausbeute: 7.1 g
    4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropxy)-1H-indol-2-carboxamid
    Schmp. 186oC
    • Beispiel 2 4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril
  • 10,0 g 4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carboxamid werden in einem Gemisch aus 112 ml Dioxan und 10 g Pyridin gelöst und bei 10oC mit 10 ml Trifluoracetanhydrid in 10 ml Dioxan versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Eiswasser eingerührt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht erst mit verdünnter NaOH, dann mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform).
    Ausbeute: 9,3 g (41%) 4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril
    Schmp. : 83 - 85oC
    • Beispiel 3 Herstellung von Ampullen
  • Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Der Wirkstoff wird in Wasser und 1,2-Propandiol gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
    4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril 2 mg
    1,2-Propandiol 0,8 ml
    dest. Wasser ad 2,0 ml
    • Beispiel 4 Herstellung von Tabletten und Kapseln
  • Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere der Herzinsuffizienz in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel dreimal täglich geeignet.
    Bestandteile Gewicht (mg)
    Tablette Kapsel
    4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril 30 10
    Tragacanth 10
    Lactose 247,5 300
    Maisstärke 25
    Talk 15
    Magnesiumstearat 2,5
  • Analog zu den vorstehenden Beispielen 1 und 2 können die in der folgenden Tabelle angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erhalten werden, (Beispiele 1 - 11):
    Figure imgb0007
    "rac" bedeutet racemisch. Soweit nicht durch R⁴ anders angegeben, liegt die 2-Hydroxygruppe der Propoxyamino-Seitenkette in nichtveresterter Form vor.
    "---" bedeutet, daß kein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt.
    Figure imgb0008

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0012
     in der
    R¹ eine Cyano-, Carboxamid-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyl- oder Acetylgruppe bedeutet,
    R² Pyridinyl, Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, das durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Difluormethoxy, Difluoremethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluorethoxy, Alkoxyalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkoxy, Alkylsulfinylalkoxy, Alkylsulfonylalkoxy, Alkoxyalkylthio, Alkoxyalkylsulfinyl, Alkoxyalkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl und Dialkylaminoalkoxy mono- oder disubstituiert ist, und
    R³ Wasserstoff, Alkoxy, Halogen, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluorethoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkoxy, Alkylsulfinylalkoxy, Alkylsulfonylalkoxy, Alkoxyalkylthio, Alkoxyalkylsulfinyl, Alkoxyalkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl oder Dialkylaminoalkoxy bedeutet,
    oder ein physiologisch vertragliches hydrolysierbares Derivat davon, in dem die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, sowie ihre tautomeren formen und ihre Salze sowie Säureadditionssalze, wobei in allen vorstehend genannten Fällen Alkyl der Alkylgruppen oder von Alkylteilen oder Alkylenteilen von Gruppen jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl beziehungsweise Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Cycloalkyl 3 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolderivate der Formel IX
    Figure imgb0013
     in der R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel X
    Figure imgb0014
     in der R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls verestert und in Salze überführt.
  2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, in der R¹ eine Cyano- bzw. Nitrilgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Verbindungen der Formel I, in der R¹ eine Carboxamidogruppe bedeutet, dehydratisiert.
  3. Verfahren zur Herstellung gemäß Anspruch 2 von 4-(3-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-oxy)-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril.
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