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Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinopropyl-
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derivate der allgemeinen Formel I
in welchei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine niedere alkanoyloxyalkylgruppe
oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z für eine lSydroxy-gruppe, eine niedere Alkyloxygruppe
oder eine Gruppe
in der R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine
niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellen, steht, R3 Wasserstoff
oder eine Gruppe -O-R8, wobei R8 für Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe oder
eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch-Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy,
Alkoxycarbonyl, Hydroxv. Alkvlthio..
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Nitril, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht, R4 und
R5 gleich oder verschieden sein könnnen und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe,
eine Benzyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppc, eine
niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppc, eine Bcnzyloxycarbonylgruppe oder
cine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeuten,
X und Y gleich oder
verschieden sein können und jeweils ein Stickstoffatom oder eine Gruppe
wobei Rg für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine
Gruppe -O-R8, wobei R8 die angegebene Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine
Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, steht, deren pharmakologisch
verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen
mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I.
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Da die Verbindungen der Formel I für den Fall, daß R3 nicht Wasserstoff
ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, sind ferner Gegenstand der Erfindung
die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen
Salze besitzen bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften,
die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks åußern; außerdem wird eine
Hemmuna adrenerqischer ß-RezePtoren beobachtet.
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Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten R1, R2, R4, R5,
R6, R7, R8 und Rg sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1-6, vorzugsweise
1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl,
Isobutyl, tert. Butyl oder n-Hexyl. Insbesondere kommt jedoch die Methyl- und Ethylgruppe
in Frage.
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ltdroxyalkylgruppen der Substituenten R1, R2, R6 und R7 enthalten
1-4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die 2-Hydroxyethyl- und die Hydroxymethylgruppe.
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Alkoxygruppen der Substituenten R4, R5, R8 und Z enthalten 1-6, vorzugsweise
1-4 Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppe.
Bevorzugt sind jedoch die Methoxy- und Ethoxygruppe.
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Als Alkoxycarbonylgruppe der Substituenten R4, R5 und R8 kommen insbesondere
die Methoxy- und Ethoxycarbonylgruppe in Frage.
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Alkylthiogruppen der Substituenten R4, R5 und R8 s4nd Gruppen mit
1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen.
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Bevorzugt ist der Methylmercapto-Rest.
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Alkanoylgruppen des Substituenten R8 enthalten 1-8, vorzugsweise
1-6 Kohlenstoffatome, wobei deren Alkylgruppen geradkettig, verzweigt odercyclisch
sind. Bevorzugt sind der Acetyl- und Pivaloyl-Rest.
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Unter einer Niederalkanoyloxyalkylgruppe der Substituenten R1 und
R2 sind Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethyl-Rest.
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Aroylgruppen des Substituenten R8 sind vorzugsweise der Benzoyl-und
Naphthoyl-Rest, die bevorzugt durch Methyl, Halogen und Methoxygruppen substituiert
sein können.
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Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und
Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a)
eine Verbindung der Formel II
in der X,Y,R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, B einen reaktiven Rest darstellt,
A die Gruppe
deutet, wobei E eine Gruppe -O-R10 oder auch zusammen mit B ein Sauerstoffatom sein
kann und R10 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, wobei im Falle der
tautorneriefähigen Indazole der Schutzgruppe G auch am zweiten Stickstoffatom X
stehen kann, mit einer Vebindung der Formel III
in der R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und..fiir den Fall, daß
A die Gruppe
anscnlleßend reduziert oder b) eine Verbindung der Formel IV
in der X,Y,R1,R2 und R10 die angegebene Bedeutung haben,
mit einer
verbindung der Formel V
in der A,B,Rd und R5 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, daß
A die Gruppe
bedeutet, anschließend reduziert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
in der R1 - R5, R10 und Y die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII oder einem reaktiven Derivat derselben
in der X die angegebene Bedeutung hat umsetzt und cyclisiert oder
d)
für den Fall, daß in Formcl I X und Y die Gruppe -CH= bedeuten, eine Verbindung
der Formel VIII
in der R1 - R5 die angegebene Bedeutung haben, reduziert und cyclisiert und anschließend
für den Fall, daß R8 eine Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls substitiuierte
Aroylgruppe darstellt, die gegebenenfalls für R3 stehende flydroxygruppe verestert
oder für den Fall, daß R8 Wasserstoff darstellt, die gegebenenfalls für R3 stehende
Estergruppe hydrolysiert sowie eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet
oder für den Fall, daß eine oder mehrere der Gruppen R1,R2 und Rg eine Hydroxymethylgruppe
darstellen, diese aus einer Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion oder aus einer
Alkanoyloxymethylgruppe durch Hydrolyse darstellt oder eine Methylgruppe durch Reduktion
aus einer Alkoxycarbonylgruppe darstellt, und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls
in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
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Reaktive Reste B in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere
Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
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Verbindungen der Formel II sind, für den Fall, daß X und Y für
stehen, in Helv, Chim. Acta 54, 2418 (1971), für den Fall, daß X ein Stickstoffatom
bedeutet und Y für
steht, in der deutschen Patentanmeldung P 2619 16-4.0 beschrieben. Verbindungen
der Formel III sind aus der DOS 25 49 999 bekannt.
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Soweit diese Verbindungen noch nicht explizit hergestellt worden sind,
können sie in analoger Weise nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verfahren a) und b) werden zweckmäßig in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tol.uol,
Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der
Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart
eines Säureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der
Formel IV einsetzen.
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Verbindungen der Formel IV sind, für den Fall, daß X und Y für -C(Rg)=
stehen, in Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971), für den Fall, daß X ein Stickstoffatom
bedeutet und Y für -C(Rg)= steht, in P 26 19 165.1, für den Fall, daß Y ein Stickstoffatom
bedeutet und X für -C(Rg)= steht, in Helv. Chim. Acta 35, 1740 (1952), für den Fall,
daß X und Y Stickstoffatome bedeuten, in J. Chem. Soc.
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1956, 569, beschrieben.
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Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Grunno
erfolgt beispielsweise mittels komplexer Metallhydride, wie Natriumborhydrid, oder
durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
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Als reaktive Derivate der Formel VII kommen, wenn X für -RgC= steht,
insbesondere Carbonsäure-ester, -orthoester,-halogenide und-amide infrage, wenn
X ein Stickstoffatom ist, wird zweckmäßig in situ aus einem anorganischen Nitrit
mit wässriger Mineralsäure erzeugte salpetrige Säure, oder beim Arbeiten im wasserfreien
Medium ein Niederalkylsalpetrigsäureester eingesetzt.
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Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Substanzen R1,R2
und R9 in Verbindungen der Formel I erfolgt mittels komplexer Metallhydride, wie
z.B.
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Lithiumaluminiumhydrid, oder,durch katalytische Hydrierung mittels
Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel.
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Die Hydrolyse der Gruppen R1, R2 und Rg von Verbindungen der Formel
I kann in an sich bekannter Weise sauer oder basisch erfolgen.
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Die Veresterung einer für R3 stehenden Hydroxygruppe kann in üblicher
Weise durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, erfolgen.
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Als Schutzgruppen G kommen Niederalkanoylgruppen, z.B.
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der Acetylrest, Aroylgruppen, z.B. der Benzoylrest, Arylmethylgruppen,
z.B. der Benzylrest, oder cyclische Ether, z.B. der Tetrahydropyranylrest infrage.
Die Abspaltung der Schutzgruppen G kann in bekannter Weise entsprechend ihrem Charakter
hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen.
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Zur Uberführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch
unbedenklichen Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel
mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure
um.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form eines
racemischen Gemisches anfallen.
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Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht
nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze. Als aktive Säuren
können vorwiegend Weinsäure, Apfelsäure, Camphersäure und Camphersulfonsäure verwendet
werden.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln wird die Verbindung der Formel I
in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-,
Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees
ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Ol, wie z.B.
Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
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Die erfindungsgemäße neue Verbindung der Formel I und ihre Salze können
in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium
kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige
Zusätze sind z.B.
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Tartrat- und Citratpuffer, Xthanol, Komplexbildner (wie Xthylendiamintetraessigsäure
und deren nicht-toxische Salze) hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd)
zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit,
Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren
(wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische
und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole);
für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfallS Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 4-2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)
-propoxy]-6-tert. -butyl- indol 4- E2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino) -propoxyj-6-methylbenzimidazol
4-[2-Hydroxy-3-
(4-phenoxymethyl-piperidino) -propoxyj-6-methyl-benzotriazol 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3~
methyl-indazol Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten,
die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie
sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
Die Loesung von 6.0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 6.0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin
in 50 ml n-Butanol wird 4-6 Stunden zum Sieden erhitzt.
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Anschlicscend dampft man das Loesungsmittel im Vakuum ab. Der Rueckstand
wird in ca. 300.400 ml 0.5 N Essigsaeure aufgenommen und die Loesung mit Ether ausgeschutellt.
Die Etherphase wird verworfen und dl Wasserphase mit Kaliumcarbonatloesung alkalisch
gestellt. Das ausgefallene Oel wird mit Ether/Essigester (1:1) mehrfach extrahiert.
Man trocknet die organische Phase, behandelt mit Aktivkohle und dampft die Loesung
im Vakuum ein. Der Rueckstand wird in einer Mischung aus 60 ml E'her und 25 ml Essigester
geliest und die Loesung mit 3.0 g Essigsaeure versetzt. Man laesst ueber Nacht kristallisieren
und saugt dann ab. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhaelt man 8.0 g (N 57
% d. Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol als acetat
vom Schmp. 127-129°C.
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Herstellung des Benzoats: 7.3 g 4-[2-IIydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy)-indol
werden in 25 ml Essigester geloest. Dazu gibt man eine Loesung von 2.3 g Benzoesaeure
in 25 ml Essigester. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus ca. 50
ml Isopropanol umkristallisjert. Man erhaelt 4.4 g Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
als Benzoat vom Schmp. 146-147°C.
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Bei Verwendung von 0.94 g S-4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 0.95 g
4-Phenoxymethyl-piperidin erhaelt man durch Rueckflusskochen in 50 ml Butanol, Einengen,
Aufnehmen in Essigester und Versetzen mit 0.44 ml Essigsaeure 0.56 g S(-)-4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
als Acetat (26 % d.Th.) vom Schmp. 121-124°C.
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[α]D20=-8.3 (1,5-proz. Loesung in Methanol)
Beispiel
2 In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhaelt man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Beziechnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol 170 |
| aus 95 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-ethoxycarbonyl-indol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| b) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-2-carbamoyl-indol 182 |
| aus 59 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-carbamoyl-indol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| c) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-2-dimethylaminocarbonyl-indol 178 |
| aus 93 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl- |
| indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| d) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methoxycarbonyl-indol 139-140 |
| aus 87 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methoxycarbonyl-indol |
| und 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| e) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methyl-indol 122-123 |
| aus 38 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| f) 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy- |
| methyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol- |
| benzoat 189 |
| aus 44 (Isopropanol) |
| 2-Ethoxycarbonyl-4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl- |
| indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| g) 4-[2-Hydroxy-3-(4-(2-phenoxymethyl)- |
| piperidino)-propoxy]-indol-benzoat 140-142 |
| aus 21 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Chlor- |
| phenoxymethyl-piperidin |
Beispiel 2 Fortsetzung
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Beziechnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-chlor-phenoxymethyl- |
| piperidino)-propoxy)-indol-benzoat 149-151 |
| aus 42 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-( 3-Chlor- ssigese |
| phenoxymethyl)-piperidin |
| i) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenoxymethyl)- |
| piperidino-propoxy)-indol-benxoat 156-158 |
| aus 36 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(4-Chlor- |
| phenoxyzeethyl)-piperidin |
| j) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino-propoxy)-indol-benzoat 115-117 |
| aus ropoxy)-indol 37 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Methoxy- |
| phenoxymethyl -piperidin |
| k) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino-propoxy)-indol-benzost 128-129 |
| aus |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Methyl- (Essigester) |
| phenoxymethyl)-piperidin |
| 1) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy>-indol-benzoat 152-154 |
| aus roposy)-indol und 4-( 3-Methyl- 39 (Essigester) |
| phenoxymethyl3'-piperidin |
| m) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methylmercapto-phenoxy- |
| methyl)-piperidinoJ-propoxy-)indol 108-110 |
| aus 40 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Methyl- |
| morcapto-phenoxymethyl)-piperidin |
| n) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)- |
| piperidino-propoxy)-6-methyl-indol 137-139 |
| aus 20 |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und (Essigester) |
| 4- 4-Fluor-phenoxymethyl )-piperidin |
| o) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-6-methyl-indol-benzoat |
| 138-140 |
| aus 31 |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und (Essigester) |
| 4-(3-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin |
Beispiel 2 Fortsetzung
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Beziechnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino)-propoxy)-indol |
| aus 90 Oel |
| 4-(2, 3-Epoxy- ropoxy)-indol und 4-(2-Benzyloxy- |
| phenoxymethyl)-piperidin |
| q) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-indol 113 |
| aus 4-(4-Benzyloxy- 71 (Ether) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(4-Benzyle |
| phenoxymethyl)-piperidin |
| r) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol 130-132 |
| aus 22 (Essigester) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-indol |
| und 4-(Phenoxymethyl -piperidin |
| s) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl- |
| piperidino]-propoxy)-2-methyl-indol |
| aus |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-methyl-indol und 4-(2- |
| methoxy-phenoxymethyl)-piperidin |
| t) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)- |
| piperidino-propoxy)-2-methyl-indol |
| aus |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-methyl-indol und 4-(2- |
| chlor-phenoxymethyl)-piperidin |
| u) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2,5-dimethyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-indol 153-155 |
| aus 44 (Essigester) |
| 4-(2 , 3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2,5- |
| Diphenyl-phenoxymethyl)-piperidin |
| v) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-indol 121-123 |
| aus 59 (Ethanol) |
| 5-(2,3-Eposy-propoxy)-indol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| w) 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy)-indol 144-145 |
| aus |
| 6-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 46 (Ethanol) |
| 4-Phenoxymethyl-riperldin |
Beispiel 3 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol Eine
Mischung aus 4.0 g 4-(3-Brom-propoxy)-indol, 3.4 g 4-Phenoxymethylpiperidin, 50
ml Isopropanol und 2.4 g N-Ethyi-diisopropylamin erhitzt man 6 Stunden zum Rueckfluss,
engt ein, nimmt den Rueckstand in Chloroform auf und waescht mit verd. NaOH und
Wasser. Nach dem Einengen der organischen Phase kristallisiert man aus Essigester
um. Man erhaelt 2.0 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol (34 % d.
Th.) vom Schmp. 118-119°C.
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Beispiel 4 In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Beziechnung % (Loesungsmittel) |
| a) 5-[3-(4-Phenoxymethyl)-piperidino)-propoxy]- |
| indol 107-108 |
| aus 47 (Essigester) |
| 5-(3-Chlor-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl- |
| piperi |
| b) 6-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]- |
| indol 123-124 |
| aus |
| 6-(3-Chlor-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl- (Isopropanol) |
| piperidin |
13rnwiel 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl
indol -Eine Mischung aus 0.9 g 2-Ethoxyearbonyl-4-hydroxy-indol, 1.7 g N-(2,3-Epoxy-propyl)-4-phenoxymethyl-piperidin,
1.2 g KzCO3 und 50 ml Acetonitril erhitzt man 10 Stunden zum Rueckfluss, filtriert
heiss und laesst ueber Nacht abkuehlen. Es kristallisieren 0.3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol
(15 ffi d. Th.) vom Schmp.
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168-170°C.
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Beispiel 6 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethylindol
Zu einer Suspension von 0.95 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml abool.
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Tetrahydrofuran tropft man bei OOC eine Loesung von 4.5 g 4-[2-Eydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2"ethoxyearbonyl-indol
in 25 ml absol. Tetrahydrofuran, ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zersetzt
unter Kuehlung mit NaCl-Loesung, filtriert, waescht mit Tetrahydrofuran nach und
versetzt die vereinigten Filtrate mit 0.01 mol Benzoesaeure. Nach Umkristallisatlon
des Benzoats aus 25 ml Essigester erhaelt man 2,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2
hydrorymethyl-indol-benzoat (47 % d. Th.) vom Schmp. 145-146°C.
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Beispiel 7 In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-hydroxymethyl-indol-benzoat |
| 153-155 |
| aus 17 |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- (Essigester) |
| propoxy]-6-methoxycarbonyl-indol |
| b) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-hydroxymethyl-5-methyl-indol |
| aus |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methoxycarbonyl-5-methyl-indol |
Beispiel 8 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsaeure
Zu einer Suspension von 2.0 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy)-2-ethoxycarbonyl-indol
in 50 ml Dioxan gibt man eine Loesung von 0.5 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser,
ruehrt 16 Stunden bei 500C, engt ein, nimmt in Wasser auf und stellt mit verd. Schwcfelsaeure
neutral. Man isoliert 1.8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsaeure
(96 % d. Th.) vom Schmp. 218-2200C (Zers.).
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Beispiel 9 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol
Eine Mischung aus 5.9 e 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy)-2-hydroxymethyl-indol,
114 ml Essigsaeureanhydrid und 55 ml Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt
und im Vakuum eingeengt. Den Rueckstand nimmt man in Essigester auf, waescht mit
Wasser und engt ein. Die dabei erhaltene Bisacetylverbindung (8.0 g) wird in 100
ml Methanol geloest und ueber 2.0 g lO-pro7. Palladiumkohle bei 1 bar Wasserstoffdruck
hydriert.
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Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, auf
die Haelfte eingeengt, mit 2 N Natriummethanolatloesung auf pH 9 eingestellt, 10
Minuten zum Rueckfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man in Essigester auf, fuegt 0.01 mol Benzoesaeure
zu und kristallisiert das ausfallende flenzoat aus 25 ml Isopropanol um. Man erhaelt
1.6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperldino)-propoxy]-2-methyl-indol-benzoat
(28 % d. Th.) vom ßohmp. 145-148°C.
-
Beispiel 10 In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy J-6-methyl-indol 122-123 |
| aus 23 |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- (Essigester) |
| propoxy]-6-hydroxymethyl-indol |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-5,6-dimethyl-indol |
| aus |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino) |
| propoxy]-6-hydroxymethyl-5-methyl-indol |
Beispiel 11 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
Eine Mischung aus 4.4 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxyj-indol-acetat,
10.2 g Pivalinsaeure und 2.0 g Pivalinsaeureanhydrid wird bis zur Aufloesung geruehrt
und darauf 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gießt auf Eis, stellt
mit Ammoniakwasser auf pH 9 oin, extrahiert mit Methylenchlorid, engt den Extrakt
ein und verreibt den Ruockstand mit Ether. Man isoliert 3.2 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
(69 % d. Th.) vom Schmp. 103-1050C.
-
Beispiel 12 In analoger Weise wie in Beispicl 11 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-(2-Pivaloxyloxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino)-propoxy)-indol 107 |
| aus |
| 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- 80 (Ether) |
| piperidino)propoxy]-indol und Pivalinsauero- |
| anhydrid |
| b) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methyl-indol |
| aus |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- 70 Oel |
| propoxy)-6-methyl-indol und Pivalinsaeure- |
| anhydrid |
| c) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol |
| aus |
| 4-(2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)- 23 Oel |
| propoxy]-6-hydroxymethyl-indol und Pivaloyl- |
| chlorid |
| d) 4-(2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-indol 108-110 |
| aus |
| 4.[2-Hydroxy-3.(4.phenoxymethyl.piperidino)- 40 (Ether) |
| propoxy]-indol und Benzoesaueranhydrid |
Beispiel 12 Fortsetzung
| Ausbeute Schmelzpunt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Pivaloxyloxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol |
| aus |
| c) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- 24 Oel |
| propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol und Pivalin- |
| saeureanhydrid |
| f) 4-(2-Pivaloyloxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl) |
| piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol |
| aus |
| %4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino3-propoy)-2-metiyl-indol und |
| Pivalinsaeureanhydrid |
Beispiel 13 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenylmethyl)-piperidino]-propoxy)-indol
Man hydriert 13.8 g 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy>-indol
in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck ueber 3 g 5-proz.
Palladiumkohle, filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigester. Man erhaelt
4,7 g 4-(2-Bydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy)-indol (42
% d. Th.) vom Schmp. 119-121°C.
-
Beispiel 14 In analoger Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy-indol |
| uas -indol 39 167 |
| 4-[2-Hydroxy-3-[4-(benzyloxy-phenoxymethyl)- (Isopropanol) |
| piperidino J-propoxy> -indol |
| 4-[2-Hydroxy-3-[4-(4-carboxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy-indol |
| aus |
| 4- <2-Hydroxy - (4- (2-benz loxycarbonyl- |
| phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy-indol |
Beispiel 4-[3-(4-Phenoxymethyl)-piperidino)-propoxy]-benzimidazol
Eine Mischung aus 7.0 g 2,3-Diamino-1-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid
und 100 ml Ameisensaeure wird 2 Tage zum Rueckfluss erhitzt, im Vakuum eingeengt
und der Rueckstand aus Ethanol unkri6tallisiert. Man erhaelt 3.34 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl)-piperidino)-propoxyl-benzimidaol-dihydrochlorid
(50 % d. Th.) vom Schmp. l44-l46°C.
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden: 1-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan Eine
Mischung aus 21.0 g 2-Amino-3-nitro-phenol, 20.1 g Kaliumcarbonat und 750 ml Butanon
wird 1 Stunde zum Rueckfluss erhitzt, mit 64.0 g 1-Brom-3-chlor-propan versetzt,
noch 3 Stunden zum Rueckfluss erhitzt, filtriert und eingeengt. Man isoliert 29.0
g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan (99 % d. Th.) als amorphe Substanz.
-
2-Amino-3-nitro-1-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol
hydrochlorid Eine Mischung von 17.5 g 1-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan,
31.0 e 4-Phenoxymethyl-piperidin und 500 ml Ethanol wird 7 Tage zum Rueckfluss erhitzt.
Nach dem Einengen wird mit 500 ml Ether extrahiert, der Extrakt mit verd. HOl angesaeuert
und eingedampft. Man erhaelt 29.7 g 2-Amino-3-nitro-1-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzoly-hydrochlorid
(86 % d. Th.) als amorphes Salz.
-
2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzoltrihydrochlorid
Eine Loesung von 28.0 g 2-Amino-3-nitro-1-[3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzoyl-hydrochlorid
in 600 ml Ethanol und 200 ml Wasser hydriert man bei Raumtemperatur und Atmospharedruck
ueber 0.4 g Platinoxid. Nach dem Filtrieren saeuert man mit verd. HCl an, engt ein
und best aus Ethanol/Essigester um. Man erhaelt 21.4 g 2,3-Diamino-1-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydro
chlorid (70 % d. Th.) als amorphes Salz.
-
Beispiel 16 In analoger Weise wie in Beispiel 15 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-benzimidazol-dihydrochlorid 123-125 |
| aus 47 Ethanl |
| 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl- (Ethanol) |
| piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid |
| und Ameisensaure |
| b) 4-[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy]-benzimidazol-dihydro- |
| chlorid 144-145 |
| aus 39 |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy- |
| phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy)-benzol- |
| trihydrochlorid und Ameisensaeure |
| c) 4-[2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy]-benzimidazol-dihydro- |
| chlorid 22 118-120 |
| aus |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-methyl- (Ethanol) |
| phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy)-benzol- |
| trihydrochlorid und Ameisensaure |
Beispiel 16 Fortsetzung
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| d) 4-[2-Hydroxy-3-(4-(2-chlor-phenoxymethyl)- |
| piperidino)-propoxy]-benzimidazol-dihydro- |
| chlorid 140-142 |
| aus 39 (Ethanol) |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxy |
| methyl)-piperidino]-propoxy)-benzol-trihydro- |
| chlorid und Ameisensaeure |
| e) 4- zu [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methyl-benzimidazol-dihydrochlorid |
| aus |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl- |
| piperidino]-propoxy)-5-methyl-benzol-trihydro |
| chlorid und Ameisensaeure |
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlor.id
kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 40.0 g 1-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan,
36.2 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 450 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur
geruehrt und die dabei entstehende Loesung des 2-Amino-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-nitro-benzols
(Schmp. 117-118°C) anschliessend ueber 1.0 g Platinoxid bei Raumtemperatur hydriert.
Nach Filtration saeuert man mit verd. BC1 an, engt ein und loest aus Ethanol/Essigester
um. Man isoliert 72.3 g 2t3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid
(81 % d. Th.) als amorphe Substanz.
-
1-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan ist bekannt.
-
In entsprechender Weise koennen die uebrigen in Beispiel 16 genannten.
-
Zwischenprodukte hergestellt werden.
-
Beispiel 17 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzimidazol
3,8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzimidazol und 1,3 g
Pivaloylchlorid werden in 25 ml Pyridin 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen
des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 100 ml Chloroform auf. Die Chloroformlösung
wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich
mit 50 ml etherischer Salzsäure versetzt. Nach Einengen kristallisiert aus Ethanol
4-t2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]~benzimidazol-hydrochlorid
vom Schmp. 132-1 340C.
-
Beispiel 18 In analoger Weise wie in Beispiel 17 beschrieben erhaelt
man:
| Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| Bezeichnung % (Loesungsmittel) |
| 4-[2-(3,4,5-Trimethoxy-benzyloxy)-3-(4-phenoxy- |
| methyl-piperidino)-propoxy]-benzidimidazol |
| aus |
| 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxyJ-benzimidazol und 3,4,5-Trimethoxy- |
| benzoylchlorid |
Beispiel 19 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol
Zu einer Suspension von 23.0 g 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid
in 150 ml Wasser und 8.8 ml konz. Salzsaeure tropft man bei 0°C eine Loesung von
3.3 e Natrium nitrit in 37 ml Wasser. Nach Stehen ueber Nacht wird filtriert und
der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert 9.5 g Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid
(47 % d. Th.) vom Schmp. l67l89CC.
-
Beispiel 20 In analoger wie in Beispiel 19 beschrieben erhält man:
| Bezeichnung Aubeute Schmelzpunkt °C |
| % (Lösungsmittel) |
| a)4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy-benzotriazol-hydrochlorid |
| aus |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3[4-(2-methoxy- |
| phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy)-benzol- |
| trihydrochlorid und Natriumnitrit |
| b) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-benzotriazonol-hydrochlorid |
| 37 206-208 |
| aus |
| 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-(3-methyl- |
| phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy)-benzol- |
| trihydrochlorid und Natriumnitrit |
| c) 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]- |
| benzotriazol-hydrochlorid |
| aus 56 259-260 |
| 2,3-Diamino-1-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-benzol-trihydrochlorid und |
| Natriumnitrit |
Beispiel 21 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol
Eine Mischung aus 5.1 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid,
6.7 g Pivalinsaeureanhydrid und 33.3 g geschmolzener Pivalinsaeure ruehrt man 3
Tage bei Raumtemperatur, giesst auf Eis, neutralisiert mit Ammoniakwasser und extrahiert
mit Methylenchlorid. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man den oeligen Rueckstand
in Methanol auf und stellt mit verd. Salzsaeure schwach sauer.
-
Beim Verdampfen des Loesungsmittels erhaelt man 2.53 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydroxychlorid
(38 % d. Th.) vom Schmp. 131-133°C.
-
Beispiel 22 In analoger Weise wie in Beispiel 21 beschrieben erhaelt
man:
| Bezeichnung Aubeute Schmelzpunkt °C |
| % (Lösungsmittel) |
| a) 4-(2-(4-Methyl-benzoyloxy-)-3-[4-(2-methoxy- |
| phenoxymethyl )-piperidino-propoxy> -benzotriazol |
| aus |
| 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-benzotriazol und 4-Methyl |
| benzoesaeureanhydrid in Dioxan |
| b) 4-(2-(2-Chlorbenzoyloxy)-3-[4-(3-methyl-phenoxy- |
| methyl)-piperidino]-propoxy)-benzotriazol |
| aus |
| 4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino -propoxy)-benzotriazol und 2-Chlor- |
| benzoesaeureanhydrid in Dioxan |
Beispiel 23 4-[2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
Eine Mischung aus 5.6 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol, 11.2 g 4-Phenoxymethyl-piperidin
und 11 ml Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 50°C erist, mit 40 ml Ether versetzt,
filtriert und der Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhaelt 4.6
g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol (41 0/0 d. Th.) vom
Schmp.
-
142-143°C.
-
Mit etherischer 1101 erhaelt man ein Hydrochlorid vom Schmp. 220-222°C.
-
Beispiel 24 In analoger Weise wie in Beispiel 23 beschrieben erhaelt
man:
| Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt °C |
| % (Lösungsmittel) |
| a) 4-(2-Hydroxy-3-[4-2-chlor-phenoxymethyl- |
| piperidino-propoxy)-indazol 154 |
| aus 45 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(2-Chlor- |
| phenoxymethyl-piperidin |
| b) 4-(2-Hydroxy-3-[2-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-indazol 127-129 |
| aus 38 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-(Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(2-Methyl- |
| phenoxymethyl)-piperidin |
| c) 4-(2-Hydroxy-3[4-(3-methyl-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-indazol 158-159 |
| aus 46 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-(Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(3-Methyl- |
| phenoxymethyl-piperidin |
| d) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)- |
| piperidino]-propoxy)-indazol 151-153 |
| aus |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(2- 54 (Isopropanol) |
| Methoxy-phenoxymethyl )-piperidin |
| e) 4-[2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy)-5-methyl-indazol 156-157 |
| aus 53 (isopropanol) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-5-methyl-indazol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
| f) 4-[2-Hydrroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- |
| propoxy]-6-methyl-indazol |
| aus 54 (Isopropanol) |
| 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indazol und |
| 4-Phenoxymethyl-piperidin |
Beispiel 25 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
In 127 g 4-Phenoj;ymethyl-piperidin traegt man bei 80°C 36.8 g l-Acetyl-4-(2,3 epoxy-propoxy)-indazol
ein, ruehrt 2 Stunden, fuegt 400 ml Ether zu und kristallisiert den Niederschlag
aus Isopropanol um. Man erhaelt 34.3 g 4-[2-Rydroxy-3-(4rphenoxymethyl-piperidino)-propoxy)-indazol
(57 % d. Th.) vom Schmp. 141-142°C.
-
Beispiel 26 3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]
indazol-hydrochlorid Eine Mischung von 4.7 g 3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol,
3.8 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 35 ml 1,2-Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf
50°C.erwaermt, im Vakuum eingeengt, der Rueckstand in Ether aufgenommen und mit
cthanolischer HOl das Hydrochlorid ausgefaellt. Man erhaelt 2.6 g 3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol-hydrochlorid
(30 % d. Th.) vom Schmp. 203-204°C (aus Ethanol).
-
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol
kann wie folgt erhalten werden: 2-(2-Hydroxyethyl)-3-nitro-phenyl-benzylether erhaelt
man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-nitro-phenyl-benzylether mit Paraformaldehyd
und Kaliumtertiaerbutylat in Dimethylformamid als gelbes Oel.
-
2-(2-Hydroxyethyl)-3-amino-phenyl-benzylether wird aus der vorstehenden
Verbindung durch Reduktion mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol als grtlnliches
Oel erhalten.
-
2-(2-Acetoxyethyl)-3-acetamido-phenyl-benzylether entsteht durch Acetylierung
der vorstehenden Verbindung mit Acetanhydrid in Toluol; farblose Kristalle, Schmp.
118-119°C.
-
1-Acetyl-3-acetoxymethyl-4-benzyloxy-indazol wird durch Nitrosierung
und anschliessenden Ringschluss bei der Behandlung der vorstehenden Verbindung mit
Isoamylnitrit, Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 800C gewonnen; farblose
Kristalle, Schmp. 99-lO0°C.
-
1-Acetyl-3-acetoxymethyl-4-hydroxy-indazol erhaelt man durch Hydrogenolyse
der vorstehenden Verbindung ueber l0-proz.
-
Palladiumkohle in Tetrahydrofuran; farblose Kristalle, Schmp. 170-179°C.
-
1-Acetyl-3-acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol wird durch
Reaktion des vorstehenden Produktes mit Epibromhydrin und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
bei 600C erhalten; farblose Kristalle, Schmp. 12j-129°C.
-
3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol entsteht durch partielle
Aminolyse des vorstehenden Produktes in verfluessigtem Ammoniak innerhalb 5 Stunden,
Schmp. 119-120¢C.
-
Beispiel 27 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-hydroxymethyl
indazol-dihydrochl orid Man laesst auf 3-Acetoxymethyl-4- [2-hydroxy-3-(4phenoxymethyl-piperidino)
propoxyj-indazol ueberschuessige ethanolische HCl einwirken, faellt mit Ether und
kristallisiert aus Ethanol um. Man isoliert mit 48 % Ausbeute 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-hydroxymethyl
indazol-dihydrochlorid als schwachgelbe Kristalle vom Schmp. l83eC (Z.).
-
Beispiel 28 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-7-methyl-indazol
Eine Mischung aus 4.0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methyl-indazol, 2.4 g 4-Phenoxymethyl-piperidin
und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 600C erwaermt, eingeengt, der Rueekstand
in 150 ml Methanol aufgenommen und ueber 1 g l0-proz. Palladiumkohle in Gegenwart
von 20 ml konz. 1101 hydriert. Nach Filtration engt man ein, nimmt in verd. Natronlauge
auf, extrahiert mit Methylenchlorid und engt ein. Man isoliert 3.9 g Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxv]-7-inethyl-indazol
(73 5' d.
-
Th.) vom Schmp. 132-135°C (aus Isopropanol).
-
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methylindazol
kann wie folgt erhalten werden: 2,4-Dimethyl-3-nitro-phenyl-benzylether entsteht
bei der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-3-nitro-phenol mit Benzylchlorid in Gegenwart
von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 800C; hellgelbe Blaettchen, Schmp. 65-67°C.
-
3-Amino-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether gewinnt man durch Reduktion
der vorstehenden Verbindung mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol als dunkles
Oel.
-
3-Acetamido-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether wird bei der Acetylierung
des vorstehenden Produktes mit Acetanhydrid in Toluol gebildet; farblose Kristalle,
Schmp. 160-162°C.
-
4-lDenzyloxy-7-methyl-indazol erhaelt man durch Nitrosierung und anschliessenden
Ringsohluss der vorstehenden Verbindung nach Einwirken von Isoamylnitrit, Natriumacetat
und Acetanhydrid in Toluol bei 80-90°C und anschliessende Aminolyse mit Ioopropylamin;
Nadeln, Schmp. 177-178°C.
-
2-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol entsteht bei der Umsetzung des
vorstehenden Produktes mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
bei O0CC im Gemisch mit dem isomeren 1-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol (Schmp.
9293CC) als durch Chromatographie an Kieselgel abtrennbares Hauptprodukt; farblose
Kristalle, Schmp. s788CC.
-
2-Benzyl-4-hydroxy-7-methyl-indazol gewinnt man durch Hydrogenolyse
der vorstehenden Verbindung in Gegenwart von Palladiumkohle; blaeuliche Kristalle
vom Sclunp. 201-203°C.
-
2-Benzyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-7-methyl-indazol erhaelt man durch
Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit p-Toluolsulfonsaeure-2,3-epoxy-propylester
in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 60-70°C; farblose Kristalle,
Schmp. 85-86°C.
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Beispiel 29 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol 4,4
g 2-Benzyl-4-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-propoxy]-indazol und 3,8 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin
werden in 20 ml 1.2-Dimethoxyethan 15 Stunden unter Rühren auf 60-700C erwärmt.
Man verdünnt das Gemisch mit 30 ml Ether, saugt ab und engt das Filtrat im Vakuum
ein. Behandeln des Filtratrückstandes mit 40 ml 2NHCl führt zu einem kristallinen
Hydrochlorid. Man löst dieses in Methanol und hydriert nach Zugabe von Palladium-Kohle
bei Normaldruck. Nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum
wird mit 2 N NaOH versetzt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet mit
Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, rührt den kristallinen Rückstand
mit Ligroin und kristallisiert aus Methanol um: 2,1 g (57,5 % d. Th.) farblose Blättchen,
Fp. 160-1610C.
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Das als Misgangrmaterial verwendete 2-Benzyl-4-[3-(p-toluolsulfonyloxy)
propoxy]-indazol ist wie folgt erhaeltlich: 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol Das durch
Benzylierung von 4-Nitro-indazol entstehende Isomerengemisch von l-Benzyl-4-nitro-indazol
und 2-Benzyl-4-nitro-indazol wird mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol reduziert
und anschliessend mit überschüssigem Natriumhydrogensulfit in Wasser erhitzt. Dabei
bleibt l-Benzyl-4-amino-indazol (Schmp. 73-75°C) ungeloest. Aus dor Loesung scheidet
ich beim Ansaeuern 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol ab; farblose Kristalle, Schmp. l72l74CC.
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2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-indazol Man rührt ein Gemisch aus 24
g 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol, 10,4 ml 3-Brompropanol-(1) und 16 g Kaliumcarbonat
in 100 ml Dimethylformamid 30 Stunden bei 700C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid
saugt man ab, engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an
Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9:1) wobei man ein Ol erhält.
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?-henzyl-4-(3-p-toluolsulfonyloxy-»ropoxy)-indazol In eine Lösung
von 7,3 g 2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-indazol, 3,6 ml Triethylamin und 50 ml
Toluol trägt man 4,9 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, ein und
rührt ca.
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100 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt gebildetes Triethylaminhydrochlorid
ab, engt das Filtrat im Vakuum schonend ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch
an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9:1). Durch Anreiben des zunächst
erhaltenen Öls mit Ether werden farblose Kristalle, Fp. 99-100°C, erhalten.
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Beispiel 30 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.-butylindazol
4,2 g 1-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-indazol und 11,2 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin
werden mit 50 ml 1.2-Dimethoxyethan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt ein
und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Essigester-Ethanol
9:1). Das zunächst erhaltene Öl kristallisiert nach Anreiben mit Ether-Ligroin 1:1.
Umkristallisieren (extraktiv) aus Ether: 1,8 g (28 % d.Th.) farblose Kristalle,
Fp. 130-1310C.
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Das als Ausgangßstoff verwendete l-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol
kann wie folgt erhalten werden: 2-Methyl-3-nitro-5-tert.-butyl-»henyl-benzylether
erhaelt man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-nitro-5-tert.-butyl-phenol mit Benzylchlorid
in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80CC; gelbliche Kristalle,
Schmp. 77-79°C.
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2-Methyl-3-amino-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether entsteht bei Reduktion
der vorstehenden Verbindung mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol; hellbraunes
Oel.
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2-Methyl-5-acetamido-5-tert.-butyl-Phenyl-benzylether wird durch Acetylierung
der vorstehenden Verbindung mit Acetanhydrid in Toluol hergeetellt; farblose Kristalle,
Schmp. 170-1720C.
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1-Acetyl-4-benzyloxy-6-tert.-butyl-indazol laesst sich durch Nitrosierung
und Ringschluss der vorstehenden Verbindung bei der $Einwirkung von Isoamylnitrit,
Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 800C darstellen; farblose Kristalle,
Schmp. 7374CC.
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1-Acetyl-4-hydroxy-6-tert.-butyl-indazol erhnelt man durch Hydrogenolyse
des vorstehenden Produktes in Gegenwart von Palladiumkohle in Methanol; farblose
Kristalle, Schmp. 182-184eC.
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1-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol wird durch Umsetzung
der vorstehenden Verbindung mit Epibromhydrin und Natriumhydrid in Dimethylformainid
bei Raustemperatur dargestellt; farbloses Oel.
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Beispiel 31 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
Eine Mischung aus 2.2 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino) propoxy)-indazol,
1.25 g Pivalinsaeureanhydrid und 10 g Pivalinsaeure wird auf 40°C erwaermt, darauf
in 2 N Natronlauge gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt
und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhaelt 1.3 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-indazol
(48 % d. Th.) als farblose Kristalle vom Schmp. 116-118°C.