DE1964421A1

DE1964421A1 - Verfahren zur Herstellung von aromatischen AEthern

Info

Publication number: DE1964421A1
Application number: DE19691964421
Authority: DE
Inventors: Edenhofer Dr Albrecht; Spiegelberg Dr Hans
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-12-24
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-16
Also published as: FI52338B; GB1264564A; PH9402A; NO132196B; CH543509A; FR2027037A1; IE33890L; AT295536B; NL6919281A; CH507240A; CH506525A; AT295534B; JPS4931991B1; FR2027037B1; IE33890B1; IL33507A; US3859294A; ES374837A1; IL33507A0; FI52338C

Description

Dr. Franz Leckrer PATENTANWÄLTE

2 3. DEZ. 1969

RAN 4070/35

F. Hoflmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern

Die vorliegende Erfindung betrifft aromatische Aether der allgemeinen Formel

R₄

in der R, Wasserstoff, Amino, Mono-nieder-alkylamino, nleder-Alkanoylamido, Aroylamido, N-nieder-Alkyl-

Cou/29.10.69

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nieder-alkanoylamido, nieder-Alkylsulfonylamido,

Carbamoyl oder Ureido, FU Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, Halogen, Rh Wasserstoff, R₁. Wasserstoff oder Hydroxy, oder R^, zusammen mit R,. eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X eine Oxy- oder Thio-gruppe und Y eine Methylen-, Hydroxyraethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedereAlkylsulfonyloxymethylen-, Arylsulfonyloxymethylen-, oder Carbonyl-gruppe bezeichnen,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind vornehmlich niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Aethyl- oder Isopropyl-rest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-rest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.

Die Amlnogruppe kann durch niederes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono-substltuiert sein, wie beispielsweise die Methyl- oder Aethyl-aminogruppe.Die niederen Alkanoylamido-, niederen Alkylalkanoylamido- und niederen Alkanoyloxymethylen-gruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ableiten. Die

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Aroylamidogruppen enthalten Reste von gegebenenfalls halogensubstituierten aromatischen Carbonsäuren mit bis zu Il Kohlenstoffatomen, Die niederen Alkylsulfonylamido- und niederen Alkylsulfonyloxymethylen-gruppen enthalten Reste, die sich von der durch niederes Alkyl substituierten Schwefelsäure ableiten. Als Beispiele können der Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder p-Chlorbenzoyl- sowie der Methylsulfonyl-rest als Substituenten der Amino- bzw. A3lcylamino-gruppen genannt werden. Der Arylrest der ferner genannten Arylsulfonyloxymethylengruppen ist bevorzugt ein durch einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest. Von diesen ist der p-Tolylrest bevorzugt.

Die Carbamoylgruppe kann durch niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- oder dl-substituiert oder durch gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl mono-substituiert sein, wie beispielsweise die N-Methylcarbanioyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyi-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Isobutylcarbamoyl-, N-tert.Butylcarbamoyl- oder N-Phenylcarbamoyl-gruppe

Auch die Ureldogruppe kann durch niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein, wie beispielsweise die Methylureido- oder Isppropylureido-gruppe.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:

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ORlÖlNAt iNS^ECTED

rac .p*-3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/'-anilin

rac. 0-/3- [ 4- (p-Pluor-phenyl) -J5., β-dihydro-l (2H) -pyridyl ]-2 -hydroxy-pr opoxjr/-N-me thy lani lin

rac. 4 '-/5-14- (p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl J 2-hydroxy-propoxjr/-acetanilid

rac, 4^f -/j,-[ 4- (p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl ] 2-hydroxy-propoxy/-propionanilid

rac.4'-/3-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ 2-hydroxy-propoxy_/-isobutyranilld

rac.2'-/3-14-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl J-2-hydroxy-propoxy/^r-N~methyl-acetanilid

rac.O-/3-14-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propox3L7-benzamid

rac.4' -/j-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,b-dihydro-1(2H)-pyridyl j 2-hydroxy-propoxjr/-methansulfonarLilid

rac.py/Tj-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl j 2-hydroxy-propoxyJ⁷-phenyl/-harnstoff

rac.4'-/3-[4-(p-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-hydroxy-propoxy^-acetanilid

rac.4^f-^^r3-l4-(p-Pluor-phenyl)-3_i6-dihydro-l(2H)-pyridyl] 2-acetoxy-propoxy/-propionanilid

4'-/5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,ü-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propoxy/lacetanilid

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BAD ORIGINAL

rac. 4· -Γ/3-[4- (p-Fluor-phenyl)-j5,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] 2-hydroxy-propyl?-thio J -acetanilid

rac, 4'-[/*3-t4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]· 2-hydroxy-propyl7-thioJ -methansulfonanilid

4' -[/3- [ 4-^>-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl] propyl^-thioj -methansulfonanilid

rac.p- j/3-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propy]y7-thioJ-anisol.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R'

-X-CH₂-Y-CH₂-Z II

R₂-^A=/ ^

in der Rp, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, Ri Wasserstoff, Nitro, nieder-Alkanoylamido, N-nieder-Alkyl-nieder-alkanoylamido, Aroylamido, Carbamoyl oder Ureido darstellt und Z Halogen ,eine niedere Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die -CH-CH₀-O Gruppe bezeichnet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD ORIGINAL

III

in der R₅, R₁^ und R₅ die oben gegebene Bedeutung

haben,
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

.XH

IV

in der R|, R₃ und X die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH₂-Y-CH₂-

R-,

in der R₅, R^, R₅, X und Z die.oben gegebene Bedeutung * haben, 009829/1813

umsetzt j

und dass man im jeweils erhaltenen Produkt eine Nitrogruppe reduziert, einen 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridylrest erwünschtenfalls hydriert, eine Aoylamidogruppe erwünschtenfalls verseift, eine Aminogruppe erwünschtenfalls acyliert oder alkyliert, eine Carbonylgruppe erwünschtenfalls zur Hydroxymethylen- oder Methylengruppe reduziert, eine Hydroxymethylengruppe erwünschtenfalls verestert und die erhaltene Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II stellen zum'Teil neue Verbindungen dar.

Die Epoxy-, Halogen-, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy-verbindungen der Formel II können z.B. durch Alkylierung der entsprechenden Phenolate mit den entsprechenden Propanderivaten erhalten werden.

Das V -(2,j5-Epoxy-propoxy)-propionanilid, eine neue Verbindung, kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man auf p-Hydroxy-propionanilid überschüssiges Epihalogenhydrin in Gegenwart einer überschüssigen, wässerigen Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken lässt.

Das entsi rechende 4'-(^-Hydroxy-^-nalogen-propoxy}-propionanilid kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man auf das vorstehend genannte Epoxyd ein Säureadditionssalz einer tertiären Base, z.B. Pyridinhydrochlorid oder Triäthylaminhydro-

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BAD ORIGINAL

chlorid in einem protonischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, vorzugsweise in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich einwirken lässt. Das entsprechende 4^f -[2-Hydroxy-;5-tosyloxy-propoxy]-propionanilid kann beispielsweise, wie vorstehend beschrieben, aus dem oben genannten Epoxyd und p-Toluolsulfosäure hergestellt werden.

Die anderen Verbindungen der Formel II können in analoger Weise. hergestellt werden.

Die Reaktionskomponenten der Formel III, z.B. das p-Fluor-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel I wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man eine Epoxy-, Halogen- oder Alkyl bzw. Aryl-sulfonyloxy-yerbindung der Formel II durch Aminieren *" mit einem 4-Phenyltetrahydropyridin der Formel III verknüpft. Das betreffende Epoxyd einer Verbindung der Formel II wird z.B. mit der Verbindung der Formel III in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt, oder die entsprechende Halogen- oder Tosyloxy-verbindung der Formel II wird mit einer. Verbindung der Formel III in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat in einem niederen Alkanol wie Aethanol oder Isopropanol

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oder in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt. -

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, z.B. das p-Hydroxypropionanilid, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.

Die Reaktionskomponenten der Formel V stellen ebenfalls bekannte Verbindungen dar.

Lässt man auf eine Halogerihydrinverbindung ein säurebindendes Mittel, z.B. eine wässerige oder eine alkanolische Alkalilauge, insbesondere wässerige Kalilauge oder äthanolische Kalilauge, vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken, so erhält man das entsprechende Epoxyd der Formel V.

Die entsprechende Tosyloxyverbindung der Formel V kann z.B. durch Umsetzen des erhaltenen Epoxyds mit p-Toluolsulfosäure hergestellt werden.

Die anderen Verbindungen der Formel V können in analoger Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I wird z.B. in df ■ Weise durchgeführt, dass man ein Phenolat der Formel IV mit einer Halogen- oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxy-verbiridung der Formel V veräthert, oder dass man eine Epoxydverbindung der Formel V

mit einem Phenol der Formel IV umsetzt. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man- die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Alkaliphenolates tunlich bei der Siedetemperatur

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BAD ORIGINAL

des Reaktionsgemisches miteinander reagieren lässt.

Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel V, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Kaliumhydroxyd,in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol wie Aethanol oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan, tunlich bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.

Erhaltene Verbindungen der Formel I mit einem ;5,6-Dihydro-l(2H)-pyridylrest können hydriert werden. Die Pyridylverbindung wird dabei in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Aethanol in die entsprechende Piperidinverbindung übergeführt. Die Hydrierung kann unter Normaldruck oder erhöhtem Druck, bei Raumtemperatur oder in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden. Eine vorhandene Nitrogruppe wird dabei zur Aminogruppe reduziert.

Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, werden in an sich bekannter Weise zweokmässig auf ohemischem oder katalytischem Wege, z.B. m$t Hilfe von Zinn/Salzsäure . oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Aethanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder

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BAD ORiGJNAL

Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der R. eine Acylamidogruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Agentlen, z.B. mit Hilfe von verdünntem wässerigen Alkali oder wässeriger Säure verseift werden. Die Verseifung wird vorteilhaft mit einer 20#igen wässerigen Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der R, eine Aminogruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid N-acyliert werden. Die N-Acylierung wird bei Einsatz von Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkylsulfonyl-halogeniden zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridln oder Triäthylamin in der Kälte, vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 5°C; bei Einsatz von Alkanoyl- oder Aroyl- . anhydriden in Gegenwart eines protonischen Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von verdünnter Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der R, eine Amino- oder Acylamido-gruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise z.B. mit Hilfe von Alky!halogeniden N-alkyliert werden. Die betreffende Verbindung wird dabei zweckmässig

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unmittelbar mit dem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem zwischen 0° und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich umgesetzt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der R. eine Aminogruppe darstellt, können mit Hilfe von Pormaldehyd/Ameise säure methyliert werden. Das Amin wird dabei in 90#iger Ameise säure gelöst und mit 4-Ojiigem Formaldehyd versetzt. Das Reaktio gemisch wird vor der Aufarbeitung nach Abklingen der Kohlendioxydentwicklung zweckmässig noch längere Zeit auf dem Dampf» bad erhitzt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der Y eine Carbo nylgruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, insbesondere mit einem komplexen Borhydrid, zu Verbindungen der Formel I reduziert werden, in der Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet Die Reduktion wird zweckmässig mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, insbesondere mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol wie Aethanol in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.

Die Carbonylgruppe kann aber auch in bekannter Weise z. nach Clemmensen durch Behandeln mit amalgamiertem Zink und . Salzsäure zur Methylengruppe reduziert werfen. ;ki,'/»;

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Verbindungen der Formel I, in der Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch

Behandeln mit einem Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Trläthylamin oder einem geeigneten Anhydrid z.B. Acetanhydrid acyliert werden. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich, oder auch in einem aprotonischen polaren Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxyd durchgeführt. Eine anwesende Aminogruppe wird unter diesen Bedingungen ebenfalls acyliert.

Die Verbindungen der Formel I, in der Y eine Hydroxymethylengruppe und/oder R₁- eine Hydroxygruppe darstellen, fallen als Racemate an. Diese können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Spaltung der Antipoden kann

i
auch auf der Stufe einer Zwischenverbindung, in der R₁ eine

Nitrogruppe darstellt, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele könnon genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Brom-wasserstoffsäur·, Salse mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure; Easlgaäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.

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Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Aether "-sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich vornehmlich durch antiphlogistische, antiallergische,· antitussive und analgetische Eigenschaften aus.

Ein repräsentativer Vertreter dieser Gruppe von Verbin düngen,das rac.4'-/3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-isobutyranilid hat sich z.B. als s iark entzündungshemmend erwiesen. Die Toxizität dieser Verbindung ist gering. Bei Ratten beträgt die letale Dosis bei oraler Verabreichung etwa 750 mg/kg. Die entzündungshemmende Wirkung tritt bei Ratten bereits bei einer Dosis von 30 mg p.o./kg auf.

Die gleiche Verbindung ist bei Meerschweinchen bereits bei einer Dosis von 10 mg p.o./kg antitussiv wirksam.

Ein anderer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbar Verbindungsklasse,' das rad. V-^3-[4-(p-FΓuor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy_>7-propionanilid zeigt b Ratten bei einer Dosis von 30 mg p.o./kg eine analgetische Wirkung. Eine weitere Verbindung aus der Reihe der Verfahrens produkte, das 4'-/3-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-

-3-hydroxx

pyridyl JApropoxyy-acetanilid wirkt bei Meerschweinchen bei einer Dosis von 3 mg p.o./kg antiallergisch.

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Verbindungen der Formel I, in der R₁ ein Acylamido, R₂ Wasserstoff, R₅ Fluor oder Chlor, X die Oxy- oder Thio-gruppe und Y die Hydroxymethylengruppe darstellen, nehmen demnach eine Vorzugsstellung ein.

Die aromatischen Aether der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Aetiologie verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker,. Stärke, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder ent-· halten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-mittel.oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Sie können auch noch zusätzliche andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Beispiel 1

4,1 g 4'~(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 3,8 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 30 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende ölige rac. 4^f-,/3-L4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydrc 1(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-acetanilid wird in Essigsäureäthylester gelöst und bis zur kongosauren Reaktion mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 237-238°C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von:

4'-(2,3-Epoxy-propoxy-acetanilid und 4-(p-Chlor-phenyl)-l,2,3i6-tetrahydropyridin das rac. 4^l-/5-[4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxy_w7-acetanilid,
Smp. 185-186°C (aus Aethanol)

2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 4-(p-Chlor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das rac.2' -^3-[4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy_v7-acetanilid-hydrochlorid, Smp. 136-137⁰C (Zers.) (aue Methanol/Essigsäureäthylester)

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-· 17 -

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2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 4-(p-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-plperidin

das rac.2' -/3-^-(p-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-hydroxy-propoxj£7-acetanilid-hydrochlorid Snip. 219-220⁰C (aus Aethanol/Aether)

2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-aoetanilid und 4-(p-Fluor-phenyl)-1,2,3*6-tetrahydropyridin das rac. 2' -/*3-[*-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ]-2-hydΓoxy-propoxy7-·acβtanilid-hydrochlorid, Smp. 201-202⁰C (aus Aethanol/Essigsäureäthylester)

2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 4-(p-Chlor-phenyl)-piperidin

das rac. 2^f-/3-[4-(p-Chlor-phenyl)-piperidino]-2-hydroxypropoxyj^-acetanilid-hydrochlorid, Smp. 133-135°C (aus Aethanol/Essigsäureäthylester)

5'-Chlor-2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das rac.5'-Chlor-2' -/3-[4-(p-fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]^-hydroxy-propoxy^-acetanilid-hydrochlorid, Smp. 175-178^OC (aus Methanol/Essigsäureäthylester).

Das hierfür eingesetzte 5^l-Chlor-2^l-(2,3»epoxy-propoxy)-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden:

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37»1 g ^-Chlor-2-acetamido-phenol werden in eine Lösung yon 9#6 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser eingetragen und nach Zugabe von 92,5 g Epichlorhydrin 20 Stunden bei Zimmertemperatur intensiv gerührt. Der gebildete Niederschlag wird nach dem Waschen mit Wasser aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert. Das 5'-Chlor-2'-(2,3-epoxy-propoxy)-acetanilid schmilzt bei 87-88°C.

3^f-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid und 4-(p-Pluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das rac. 3' -/> 14- (p-Fluor-phenyl )-3,6-dihydro-l (2H) pyridyl]^-hydroxy-propoxyZ-acetanilid-hydrochlorid, Smp. ca. 125°C (unscharf) (aus Aethanol/Essigsäureäthylester).

Das hierfür eingesetzte 3'-(2,3-Epoxy-propoxy)-aoetanilid kann wie folgt hergestellt werden»

100 g 3-Aoetamido-phenol werden in eine Lösung von 32 g Natriumhydroxyd in 660 ml Wasser «Ingetragen und auf einmal mit 306 g Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur intensiv gerührt und ansohliessend mit Chloroform extrahiert. Das aus der organischen Phase nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 3'-(2,3-Epoxy-propoxy)-aoetanllid sohmilzt naoh dem Umkristallisieren aus Eseigsäureäthylester/lsopropylather bei 70-71°C.

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2^f-(2,3-Epoxy-propoxy)-propionanilid und 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3*6-tetrahydropyridin das rae.'2'-/3-[4-(p-Fluor.-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ] -2-hydroxy-propoxy.7-prc>piGnanilid, Smp. 187-188°C (aus Aethanol/Essigsäureäthylester)

Das hierfür eingesetzte 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-propionanilid kann wie folgt hergestellt werden:

87,5 g 2-Propionamido-phenol werden in eine Lösung von g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser eingetragen und mit 231,2 g Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur intensiv gerührt. Das sich abscheidende OeI wird mit Chloroform extrahiert. Das aus der organischen Phase nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-propionanilld schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther bei 74-75°C.

4^l-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanllid und 4-(p-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidin

das rac.4'-/3-[4-(p-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-hydroxy-propoxy7-aoetanilid-hydrochlorid, Smp. 236⁰C (Zers.) (aus Aethanol/Essigsäureäthylester/Aether)

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4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-propionanilid und ρ-(Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - das rac. 4'-^3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-a-hydroxy-propoxyy-propionanilid-hydrochlorid, Smp. 211-213⁰C (aus Methanol/Essigsäureäthylester) .

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-(2,3-Epoxy-propo2 propionanilid kann in analoger Weise,wie oben beschrieben, hergestellt werden, Smp. 117-12O⁰C (aus üissigsäureäthylester/Petrol äther).

4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-butyranilid und 4- (p-Fluor-phenyl ).-l ,2,3» 6-t etrahydropyridin

das rac.4'-/3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxy_7-butyranilid-hydrochlorid, Smp. 206-208⁰C (aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-(2,3-Epoxy-propox butyranilid kann in analoger Weise, wie oben "beschrieben, hergestellt werden, Smp. 102-103°C (aus Essigsäureäthylester/Petroläther).

4'-(2,3-Spoxy-propoxy)-isobutyranilid und 4-(p-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das rac·4'-/5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-

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-•21- -

pyridyl J^-hydroxy-propoxyJ-isobutyranilid-hydrochlorid, Smp. 180-182⁰O (aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-(2,3 isobutyranilid kann in analoger !«eise, wie oben beschrieben, her gestellt werden, öinp. 125-126⁰C (aus Essigsäureäthylester/ Petroläther)·

Beispiel 2

4,4 g 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-N-methyl-acetanilid und 3,6 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3>6-tetrahydropyridln werden in 50 ml Aethanol 1 Stunde unter Ruckflussbedingungen erhitzt. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige rac.2^f-,/5-i4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy_7-N-methyl-acetanilid wird an einer Säule aus Kieselgel mit Aether und Methanol als Elutionsmittel ohromato- graphiert. Die Ueberführung in das Hydrochlorid erfolgt in der üblichen Weise durch Ansäuern der Lösung in Essigsäureäthylester mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das Hydrochlorid schmilzt bei 157-160⁰C.

Dae hierbei eingesetzte ölige 2^f-(2,3-Epoxy-propoxy)-N-

methyl-acetanilid kann in analoger Weise, wie im Beispiel 1

23

beschrieben, hergestellt werdenj nl ■ 1.523.

009829/1873

. · Beispiel 3

4 .,2 g [p-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-harnstoff und 3,54 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 40 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der

P-

sich beim Abkühlen abscheidende rac|[/3-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxy7-phenylJ-harnstoff wird abgenutscht, in Aethanol unter leichtem Erwärmen gelöst und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 24l°C (aus Wasser).

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von [o-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-harnstoff und 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3»6-tetrahydropyridin das rao.o-[/5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy^-phenyl] -harnstof fhydroohlorid, Smp. 211-213⁰C (aus Methanol/Wasser).

Der als Ausgangsmaterial eingesetzte fo-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl!-harnstoff kann in analoger Weise, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die anfallende ölige Verbindung kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

009829/1873

Beispiel 4

5»4 S 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzanilid und 3»5 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3>6-tetrahydropyridin werden in 50 ml Aethanol 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das nach dem Abkühlen kristallin anfallende rohe rac*4'-/3*-[4-(p-Fluorphenyl)-3»6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxyy-benzanilld ■ wird auf dem üblichen Wege in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 222-224°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzanilid kann wie folgt hergestellt werden:

42,8 g p-Hydroxy-benzanilid werden in eine Lösung von 9,6 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser eingetragen und unter Rühren mit 92,6 g Üpichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das sich abscheidende rohe 4^l-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzanilid wird mit Wasser gewaschen, in Chloroform gelöst und mit überschüssiger 3 η Natronlauge 1 Stunde geschüttelt. Das aus der organischen Phase isolierte Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 155-156⁰C.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 5

1*9 g ο-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzamid und 1,8 g 4-(p-Pluorphenyl)-l,2,3.»6-tetrahydropyridin werden in 20 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich in der Kälte abscheidende rac, o-/5-|.4-(p-Fluor-phenyl)-3»6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-benzamid wird durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether bei 191-193°C schmilzt.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von p-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzamid und 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrldln

das rac,p-^5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxy7-benzamid-hydrochlorid Smp. 267-209⁰C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte p-(2,3-Epoxy-propoxy) benzamid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

4,1 g p-Hydroxybenzamid werden in eine Lösung von 1,45 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser eingetragen und mit 14 g EpI-chlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird I5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das sich abscheidende rohe p-(2,3-Epoxypropoxy)-benzamid schmilzt nach dem Waschen mit Wasser und

009829/1873

ÖAD ORIGINAL

Umkristallisieren aus Methanol bei l44-l46°C.

Beispiel 6

Ijj5 g 4^l-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-acetanilid, 0,9 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,2,6-tetrahydropyridin, 0,5 g Natriumbiearbonat und einige Kristalle Kaliumjodid werden in ein Gemisch von 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Tetrahydrofuran eingetragen und 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser eingegossen und anschliessend mit Essigsaureathylester extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende rao»4'-/5-l4-(p-Fluor-phenyl)-3_r6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 168-169°C

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-acetanilid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

4,1 g 4^l-(2,3-Epoxy-propoxy)-aoetanilid und 4,6 g Pyridinhydrochlorid werden mit 20 ml Methanol versetzt und 1 Stunde unter RUckflussbedlngungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in n-Butanol aufgenommen. Der Butanol-Extrakt wird nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 4'-(3-Chlor-2-hydrpxy-propoxy)-aoetanilid schmilzt

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nach den: Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 106-108°C.

Beispiel 7

2,7 g 4^f-(3-Brorn-propoxy)-acetanilid, 1,9 g 4-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 0,7 g Kaliumcarbonat und einige Kristalle Kaliumjodid werden in 20 ml Aethanol 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird noch heiss filtriert. Das beim Abkühlen kristallin ausfallende rohe 4^f-/5-l4-(p-Chlor-phenyl)-j5,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-propoxy7-acetanilid wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt, das sich nach Zugabe von Ess'igsäureäthylester zur Kristallisation bringen lässt. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester bei 260-264°C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von 4^l-(j$-Brom-propoxy)-aoetanilid und 4-(p-Fluor-pheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4'-/3-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyll-

Smp. 172-173°C (aus Methanol).

4^l-(3-Brom-propoxy)-propionanilid und

009829/1873

4- (p-Fluor -phenyl) -1,2,3,6-t etrahydropyridin das 4^t-^5_[4-(p-Fluor-phenyl}-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl}-propoxyT-propionanilid
Smp. 173-175°c (aus Methanol)

4^f-(3-Brom-propoxy)-acetanilid und 4-Hydroxy-4-(p-chlor-phenyl)-piperidin das 4'-^-[4-(p-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidinoJ-propoxy7-acetanilid
Srnp. 229-230⁰C (aus Methanol)

Beispiel 8

4,5 g 4'-(2,3-Epoxy-propyl )-thio-acetanilid und 3,6 g 4-(p-Pluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden in 30 ml Aethanol 1 Stunde unter RUokflussbedingungen erhitzt. Ungefähr zwei Drittel des Lösungsmittels werden unter vermindertem Druck abdestilliert, die zurückbleibende Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und das Hydroohlorid wird mit Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht. Das raot4^f- [ >/3-[4- (p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyrldylJ-2-hydroxy-propyl7-thioj -acetanilid-hydroohlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus. Methanol/Essigsäureäthylester bei 2l4-2l8°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-[(2,3-EpOXy-PrO-pyl)-thlo]-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden:

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33*4 g p-Acetamidothiophenol werden in eine Lösung von 8,8 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser eingetragen und unter Rühren mit 27,6 g Epichlorhydrin versetzt. Die Reaktion verläuft exotherm und wird durch Kühlen unter Kontrolle gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausfallende 4'-(2,3-Epoxy-propyl)-thio-acetanilid wird mit Wasser gewaschen und aus Essigsäureäthylester/Cyclohexan umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 82°C.

Beispiel 9

4,3 g l-[(p-Chlor-phenyl)-thio]-2,3-epoxy-propan und 3,8 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2_t3»6-tetrahydropyridin werden in ml ^ethanol 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das beim Abkühlen kristallin ausfallende rohe rac.p-| ,/3~[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy~propyl7-thioJ chlorbenzol wird aus Methanol umkristallisiert und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 178-179⁰C schmilzt.

In analoger Vifeise erhält man bei Einsatz von: l-(p-Tolyl-thio)-2,3-epoxy-propan und 4-(p-Fluor-phenyl)-1,2,3»6-tetrahydropyridin das rac.p- ^-^-(p-Fluor-phenyl^^-dihydro-l^Hjpyridyl ]-2-hydroxy-propyl7-thio -toluoi-hydrochlorid, Smp. 174-175°C (aus Aethanol)

009829/1873

l-[(p-Methoxy-phenyl)-thio]-2,3-epoxy-propan und 4-(p-Fluor-phenyl)-1,2,3»6-tetrahydropyridin das rac.p-|.^3-[4-(p-i¹luor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-2-hydroxy-propyl7-thioJ-anisol.

Beispiel .10

11,7 g 4'-[(3-£rom-propyl)-thio]-acetanilid, 5,4 g 4-(p-Fluor-phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 5 g Kaliumcarbonat, 0,1 g Kaliumjodid werden in 95 ml Aethanol und 5 ml Wasser 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert. Das sich in der Kälte abscheidende rohe 4'-\£5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propyl7-

-] L
thio -acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 165-166°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4^f-[(3-Brom-propyl)-thioj-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden:

16,7 g 4-Acetamino-thiophenol, 60 ml Aethanol, 8 g 50 %ige wässerige Natronlauge und 156 g 1,3-Dibrompropan werden 3 Stunden unter Rückflueabedingungen erhitzt. Das überschüssige 1,3-Dibrompropan wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das sich abscheidende OeI wird in Chloroform aufgenommen.Die organische Phase wird zweimal mit L η Natronlauge und mit Wasser bis

009829/1873

'zur neutralen Reaktion gewaschen. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende ölige 4^f-[(3-Brom-propyl)-thio]-acetanilid wird · an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe l) mit Benzol als Blutionsmittel chromatographiert. D±_e Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Aethanol bei 85 C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von 4'-[(3-Brom-propoxy)-thio]-acetanilid und 4-Hydroxy-4-(p-chlor-phenyl)-piperidin das 4'-[^3-[4-(p-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidino]-propyl7-thioj-acetanilid
Smp. 205-206⁰C (aue Methanol)

Beispiel 11

0,8 g o-Hydroxy-propionanilid werden in eine Lösung von 120 mg ^atrium in 20 ml Methanol eingetragen und hierzu 1,3 g 4- (p-Flu ori-phenyl) -1- (3-chlor-2-hydroxy-propyl) -1,2,3» 6-tetrahydropyridin addiert· Man erhitzt 24 Stunden unter Rückflus-sbedingungen, filtriert und verdampft das Lösungemittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird ixt Easigsäureäthylester gelöst und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Das rac2'-/3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3»6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxypropoxy7-propionanilid-hydrochlorid sohmilBt nach dem Umkristallisieren aue Aethanol/Essigsltureäthylester bei 187-188⁰C.

009829/1873

BAD ORIGINAL

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4- p-Fluor-phenyl l-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-l,2,3>6-tetrahydropyridin kann wie folgt hergestellt werden:

7,6 g 4-p-i¹lu.or-phenyl-l,2,3»6-tetrahydropyridin, 2 Tropfen Piperidin und 40 ml abs. Aether werden auf O⁰O gekühlt und innerhalb 30 Minuten mit 3»7 g ■cipichlorhydrin in 10 abs. Aethyläther versetzt. Das Gemisch bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur und 60 Stunden bei etwa 0 C stehen. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule von Kieselgel mit Benzol/Aether 4 si als Elutionsmittel chromatographiert. Das beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat anfallende

4-(p-Pluor-phenyl)-1-(^-chlor-^-hydroxy-propyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrldin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther bei 83-85°C.

Beispiel 12

0,75 g rac_tp-^3-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro~l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxv7-nitrobenzol werden in 50 ml Aethanol eingetragen. Die Suspension wird auf 50⁰C erwärmt und nach Zugabe von 0,5 g Hydrazinhydrat portionenweise mit 0,1 g äthanol-feuchter Palladiumkohle (5#ig) versetzt. Das Gemisch wird nach Abklingen der Stiokstoffentwioklung 1 Stunde unter RUckflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert. Das

009829/1873

BAD ORtGlNAl.

heisse Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Das ausfallende rac, P-/5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3, 6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxypropoxy7-anilin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethano bei l46-l47°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rac*p-/3-l4-(p-

-pyridyl ! ."

Pluor-pheny 1) -3 * 6 -dihydr o-l (2H )A ] -2 -hydroxy-pr opoxy7-nitrobenzol kann in analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschriebei aus p-(2,3-Epoxy-propoxy)-nitra*enzol und 4-(p-Fluor-phenyl)-1*2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt naoh dem Umkristallisieren aus Methanol bei l44-145°C.

Beispiel 13

3#85 g rac,4^f-^5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-acetanilid-hydroohlorid und 20 ml ca. 20jiige Salzsäure werden 2 Stunden unter RUokflussbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rac«p-^3-[*-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl J -2 -hydroxy-propoxjrT-aniiiiv-dihydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Dioxan/ EssigsfiureKthylester bei 238-242°C (Zers.).

In analoger Welse erhält man bei Einsatz von

rao.2^f-^3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-009823/1873

BAD ORIGINAL

pyridylJ^-hydroxy-propoxyy^-N-methyl-acetanilid-. hydroohlorid

das rac.o-^3-[4-(p-Pluor-phenyl)-3*6-dihydro-l(2H)-pyridylJ^-hydroxy-propoxyZ-N-methylanilindihydrochlorid,
Smp. 262-264°C (aus Methanol)

4'_^5_I4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propoxy7-acetanilid

das p-^5-lMp-Fluor-phenyl)-3*6-dihydro-l(2H)-pyridyl ] -propoxy7-^ani^1:Ln-^dihy^droohlorid · Die freie Base schmilzt bei 102-104°C (aus Methanol).

rac. 4· - \p~ [4- (p-Fluor-phenyl) -3,6-dihydro-l (2H) pyridyl]-2-hydroxy-propyl7-thioJ -acetanilid-hydrochlorid

das rac.P -l^5-[4-(p-nuor-ph*nyl)-3,6-dihydro-l(2H)-

pyridylJ-2-hydroxy-propyl7-thioJ-anilin-dihydrochlorid.

Die freie Base schmilzt bei 140-142⁰C (aus Benzol/ Cyclohexan).

4'-[^3-[4-(p-i^lluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-propyl7-thioJ -acetanilid das ρ -^5-[4-(p-?luor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propyl7-thioJ -anilin-dihydroohlorid, Smp. 228-231⁰O (aue ^ethenolZBMigBaureatliVleattr). 009829/1871

BAD ORfGlNAL Beispiel 14

1,8 g rac . ρ-/5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propox^7-anilin werden in einem Gemisch von 10 ml abs. Benzol, 10 ml Chloroform und 5 ml abs. Pyridin unter schwachem Erwärmen gelöst und unter ßühren bei 0-5⁰C tropfenweisemit einer Lösung von 0,7 g Methansulf onsäurechlorid in 2 ml abs .Benzol

versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 16 Stunden bei Zimmerwird

temperatur stehen und/darauf nach Zugabe von 20 ml Chloroform in V/asser eingegossen. Das aus der organischen Phase erhältliche ölige rac.4*-^5-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxv7-methansulfonanilid kann durch Anreiben mit verdünntem Methanol zur Kristallisation gebracht werden. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 171⁰C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von:

rac. p- /3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3»6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyl7-thio -anilin

das rac.4'- \ß-[4-(p-Fluor-phenyl)-3i6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyl7-thioJ-methansulfonanilid, Smp. 152⁰C (aus verdünntem Methanol).

In analoger Weise erhält man bei Blmatz von p_/3-[4_(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyr idyl ] -pr opoxy_/-anilin

009829/1873 BAD original

das 4'-^-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyl]-propox£7-methansulfonanllid
Srap. l47-l48°C (aus Methanol) .

ρJ/3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl]-propyl/-thio -anilin

das 4^f-[^5-[^-(P-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propyl7-thioJ -methansulfonanilid Smp. 139-l4l°C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 15

1,7 g rao.p*_</5-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyljAhydroxy-propoxyT'-an¹'¹¹·¹¹ werden In 20 ml 3 η Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 1 g Essigsäureanhydrid versetzt und naoh 12 etUndiger Lagerung bei Raumtemperatur unter vermindertem Druok eingedampft. Der RUokstand wird in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird noohmals mit 1 η Natronlauge gewaschen, getrooknet und eingedampft. Das zmrliokbleibende rao,4'-^5-I4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydr0xy-propoxy_>7-aoetanllld schmilzt naoh dem Umkristallisieren aus Aethanol bei l68°C.

009829/1873

BAD ORIGINAL

- 56 -

Beispiel 16

3 g rac.4^l-/3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy_7-acetanilid werden in 21 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 14 ml Acetanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man giesst die Lösung auf Wasser, wobei sich das Rohprodukt abscheidet. Dieses wird durch Lösung in Essigsäureäthylester und Zugabe von alkoholische: Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Das Γβο»4·-^5-[-4-(ρ-Ρ1αοΓ-ρ1αβιιγΐ)-3,6-άυιγάΓθ-ΐ("2Η)-pyridyl]-2-acetoxy-propox2'7-acetanilid-hydrochlorid schmilzt nacl dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 222-23O⁰O.

In analoger Welse erhält man bei Einsatz von raor4'-^5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propox£7-propionanilid das rao.4'-/5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3»6-dihydro-l(2H)- pyridylj-^-acetoxy-propoxy^-propionanilid-hydrochlorid

Beispiel 17

Eine Lösung von 3,8 g dihydro-1(2H)-pyridylJ^-hydroxy-propoxy^-Propionanilid-hydroohlorid in 250 ml 95#Lgem Alkohol und 20 ml Wasser wird mit 100 mg Platinoxyd versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Di« Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff ;abgebroohen .Der Katalysator wird abfiltriert. Die Lösung wird

009829/1873 BAD ORIGINAL

unter vermindertem Druok eingedampft. Das zurückbleibende rac* 4^f-^3-ί 4-(p-Pluor-phenyl)-piperidino] -^-tiydroxy-propoxyZ-propionanilid-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Essigsäureäthylester bei 207-10⁰C.

Beispiel 18

1,7 g rac,p-_</3-[4-(p-Pluor^<phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-anilin werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 7,5 ml Acetanhydrid versetzt und'20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Wasser gegossen, wobei sich das Rohprodukt abscheidet. Dieses wird in Essigsäureäthylester gelöst und duroh Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion In das Hydrochlorid übergeführt. Das rao»4'- ^5-l4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-acetoxypropoxyZ-acetanilid-hydroohlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 225-30⁰C.

Beispiel 19

1,03 g rao*4'-^3-l4-(p-Pluor-phenyl)-3#6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxypropoxy_i7-isobutjrranilid und 0,45 S (+) 0,0-DibenzoylweineHure werden in 10 ml Methanol helss gelöst· Die Lösung wird in der Siedehitze mit 0,5 ml Wasser versetzt und darauf filtriert. Beim Abkühlen scheidet sioh das I4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dlhydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-

009829/1873

propoxy^-isobutyranilid-semi-dibenzoyltartrat in kristalliner Form ab. Das (-) drehende Salz bleibt in Lösung und kann aus · dieser isoliert werden. Das (+) drehende Salz schmilzt nach

20 dem Umkristallisieren aus 10 ml Methanol bei l64-5°C, E^alji-5₆ ⁱ

(in Dimethylsulfoxyd, C = 1). Es wird mit 10 ml 1 η Natronlauge und 10 ml Chloroform geschüttelt. Die aus der organischen Phase erhaltene freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei l87-l88°c, [a]JJg₆: +9,4° (in Aethanol, C = 1). Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in 5 ml Aethanol suspendiert und mit alkoholischer Salzsäure bis zur kbngosauren Reaktion versetzt, wobei alles in Lösung geht. Das (-) k'-/5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3i6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy7-

20 isobutyranilld-hydrochlorid schmilzt bei 186°C, [α]^,₆ :

-12,1° (in Aethanol, C-I).

Das (+) drehende Hydrochlorid kann auf die gleiche Weise, durch Umsetzen von rao«4'-^5-[^-{p-Pluorphenyl)-3,6-dihydro- 1(2H) pyridyl]^-hydroxy-propoxyy-isobutyranilid mit (-) 0,0-Dibenzoy!weinsäure erhalten werden.

009329/1873

Beispiel 20

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung;

rac. 4'-/3-[-4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2~hydroxy-propox£7-propion-

anilid-hydrochlorid Milchzucker Maisstärke Talkum

Magnesiumstearat

150 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit Hilfe von Aethanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet, mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst·

Einzelgewicht einer Tablette 150 mg Wirkstoffgehalt einer Tablette 10 mg.

10	7	mg
63	3	mg
• 74	mg
2,	mg
o,	mg

009829/1873

Claims

- 4ο -

. Patentansprüche

qLy'Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern der allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff, Amino, Mono-nieder-alkylamino, nieder-Alkanoylamido, Aroylamido, N-nieder-Alkyl-nieder-alkanoylamido, nieder-Alkylsulfonylamido, Carbamoyl oder Ureido, R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R Halogen, Rj. Wasserstoff, R₅ Wasserstoff oder Hydroxy, oder R^ zusammen mit R- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X eine Oxy- oder Thio-gruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen -, niedereAlkanoyloxymethylenniedere Alkylsulf onjrloxymethylen -,Arylsulf onyloxymethylen- oder Carbonyl-gruppe bezeichnen,

sowie von Säureadditionesalzen dieser Verbindungen, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

009829/1873

X-CH₀-Y-CH₀-Z

²² II

in der fU, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben,

R^ Wasserstoff, Nitro, nieder-Alkanoylamido, N-nieder-Alkyl-nieder-alkanoylamido, Aroylamido, Carbarnoyl oder Ureido darstellt und Z Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxy- , ArylsulfonjJDxy- oder zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die -CH-CH₂-O

Gruppe bezeichnet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

?♦ ■

in der R-, R. und R~ die oben gegebene Bedeutung haben,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

00**23/187?

in der R¹^₉ Rp und X die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH₂-Y-CH₂-N

in der R,_f R,, Rj-, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt,

und dass man im jeweils erhaltenen Produkt eine Nitrogruppe reduziert, einen 3,6-Dthydro-l(2H)-pyridylrest erwUnsehtenfalls hydriert, eine Acylamidogruppe erwUnsehtenfalls verseift, eine

Aminogruppe erwUnsehtenfalls acyliert oder :—

alkyliert, eine Carbonylgruppe erwUnsohtenfalls zur Hydroxymethylen- oder Methylen -gruppe reduziert, eine Hydroxymethylengruppe erwUnsohtenfalls verestert und die erhaltene Verbindung der Formel I erwUnsohtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

009829/1871

ORIGINAL INSPECTED

- 2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von aromatischen Aethern der Formel I, in der Y Methylen, Hydroxymethylen, niederes Alkanoyloxymethylen oder Carbonyl bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

¹ ^^ \y_X-CH₂-Y-CH₂-Z II

in der R', Wasserstoff, Nitro, nieder-Alkanoylamido, N-nieder-Alkyl-nieder-alkanoylamido, Aroylamido, Carbamoyl oder Ureido, R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, X eine Oxy- oder Thio-gruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder Carbonyl-gruppe darstellen und Z Halogen, Arylsulfonyloxy oder . zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die -CH-CHg-O Gruppe bezeichnet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

009829/1873

"' ORIGINAL INSPECTED

III

. In der R, Halogen, R₁. Wassersotff, R,- Wasserstoff oder Hydroxy, oder R^, zusammen mit R₁. eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R'_Ί, R_n und X die oben gegebene Be-

J- lt

deutung habon,
m.lt einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁.

7-PW „V~PW .11 \ Jf " Λ ^ \T

^{8 a} v J X J

in der R^, R^₁ h_rji Y und 'L die oben gegebene Bedeutung halmen,
umsetzt,

und dass man im jeweils erhaltenen Produkt c-ine Nitroginij pe reduziert, einen 3._f6~Dihydro«.l(2H)«|-.vi^;idylrest erwünscht- nfal It hydriert, eine Aoylami-doßruppe -erwünschfenfalls ver«eift_; eine Aminogruppe erwünscht enfallrj acy] j ^Jt oder alkyliert, ej-ne

Carbony!gruppe ei-vitinschtenfalls zur Hydrosyniethylerigruppfi reduaierfc, eine Hydroxy.methylenßruppe em-'ünfsehtenfalls vere^t-Rrt U1K.1 die erhaltene Verbindung der -Formel 1 erwt'nschtenfal !;_; iii ßin Sä'ureadditj onoiiolr; nVfirfHiirt«

BAD ORIGINAL

j}. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

X-GH₂-OH-CH₂-Z

in der R", nieder-Alkanoylamido darstellt, X eine Oxy- oder Thio-gruppe bedeutet und Z Halogen oder ixrylsulf onyloxy oder zusammen mit der Hydroxygruppe eine Sauerstoffbrücke bezeichnet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R , Halogen.darstellt, umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R'^ und X die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

Z-CH₂-CH-CH₂-I

009829/1873

ORIGINAL INSPECTED

Ha

IHa IVa

Va

in der R, und Z die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet« dass man 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-propionanilid oder 4'-(2-Hydroxy 3-halogen[bzw. tosyloxyj-propoxy)-propionanilid mit p-(Fluorphenyl)-l,2,3*6-tetrahydropyridin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man p-Propionamido-phenol mit 4-(p-Fluor-phenyl)-l-(2,3-epoxy-propyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin oder mit 4-(p-»Fluorphenyl)-l-(3-hydroxy-3-halogenlbzw. tosyloxy]-propyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin umsetzt.

6. Verfahren naoh Anspruch 3« daduroh gekennzeichnet,

dass man 4^f-(2,3-Epoxy-propoxy)-ieobutyranilid oder 4'-(2-Hydroxy« 3-halogenibzw. tosyloxy]-propoxy)-isobutyranilid mit p-Fluor-™ phenyl)-l,2,3#6-tetrahydropyridin umsetzt.

7. Verfahren naoh Anspruch 3, daduroh gekennzeichnet« dass man p-Isobutyramino-phenol mit 4-(p-Fluor-phenyl)-l-(2,3-epoxy-propyl)-l,2,3#6-tetrahydropyridin oder mit 4-(p-Fluorphenyl)-l-(2-hydroxy-3-halogen[bzw. toayloxyj-propyl)-tl,2,3#6-tetrahydropyridin umsetzt« . '

009829/1873

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-■ 17 - .

8- "Verfahren zur Herstellung von pharaiakodynamisch

wirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere aromatische Aether der allgemeinen Formel

Λ—X-CH₀-Y-CIL₁-Ii

V. /

in der IL Wasserstoff /Amino, Mono-nleder^al kyl» amino, nl«der-Alkanoy3ara3do_x Aro^lfimtdo," H-ni'öder---Alkyl-ni 6der-alkanoyl^jsniido_f nierier—Alkyl 8u3 fonyl« amido, "Carbamoyl oder.Urpj'öo, Rg Me.imQmitöff,- Halogen hiedoree■ A'lkyl otter hiedtirt# k\^€/rg^ H, Halogen_f-H^

. off ί Re Wasseret off oder iiy^i*pxyi oder

6ri mit R^

bedeu.i".?n, X. eine Oxy- oder Tb5 o-gru]">pe und 1 .. -·-■"' Methyj eii-, Hydr
■■-'. -- mei-hyj.en-,-= ■ niedere.-Ällsylsulf piiy3-OXy

sulf- ^Joj:ymethylen- oder --Carbonyl^gruppe oder .;n pd«-; iiK-brf³re 3äureadditiansf?alse .diesßr-ÄPth'-;r a] π ■? ■ . JV- .·;·.-'iiili? inei'ten, fi'r die ,1.]ia.r,apputif>o.hr 'ha-^ '-'■-- ■- ■ - .ei.eiij, an f?ich J)J Boiohni'i J-; '!pari* ^-ei ι '51 π'-ΐκί!

'-■. · - ;■:- i"'^rireii Τι-Mr.*.-.?·!! ⁵;f'i_fi-

BAD ORIGINAL

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man rac»4'-/5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3*6-dihydro-l(2H)-pyridy 2-hydroxy-propoxy_>7-propionanilid als wirksamen Bestandteil verwendet .

10. Verfahren nach Anspruch $, dadurch gekennzeichnet, dass man rac.4'-^5-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy^-acetanilid als wirksamen Bestandfeei verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnete dass man rac.4'-^5-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridy 2-hydroxy-propox^7-isobutyranilid als Wirkeamen Bestandteil verwendet.

009829/1873

ORIGINAL INSPEGTED

12.. Pharmakodynamisch wlrksamesMlttel, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere aromatische Aether der allgemeinen Formel

X-CH₂-Y-CH₂

in der R, Wasserstoff, AmInO₄ Mono-nieder-alkylamino, nieder-Alkanoylamido, Aroylamido, N-nieder-Alkyl-nieder»alkanoylamidO,* nleder-Alkylsulfonyl-

amido, Carbamoyl oder Ureldo, R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, Halogen, Hu

Wasserstoff, R₅ Wasserstoff oder Hydroxy, oder R^

zusammen mit R₅ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X eine Oxy« oder Thiogruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, nieder Alkanoyloxymethylen-, niedere . Alkylsulfonyloxymethylen-, Arylsulfonyloxymethylen-, oder Carbonyl-gruppe bezeichnen,

oder ein oder mehrere Säureadditionssalze dieser Aether'enthält. '

009829/1873

BAD ORIGINAL

IJ. Pharmakodynamiseh wirksames Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es rac*-4?-^/5-l4-(p-Pluor-phenyl)· 3,6-dihydro-1 (2H)-pyridylJ -2-hydroxy-propoxy7-propionanilid enthält.

14. Pharmakodynamiseh wirksames Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es raCf4^f-^5-l4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]^-hydroxy-propoxy^-aeetanilid .enthält.

15· Pharmakodynamiseh wirksames Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es rac,4'-^5-i4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl ] ^-hydroxy-propoxy^-isobutyranilid enthält.

16. Verwendung von einem oder mehreren aromatischen Aethern der allgemeinen Formel

X-OH₂-T-OH₂-]

in der R₁ Wasserstoff, Amino, Μοηο-nUder-alkylamino, nieder-Alkwioylamido, Aroylamido, N-nitdtr-

C09Q29/1Ö73

1.... BAD ORIGINAL

, Alkyl-nieder^alkanoylamido, nieder-Alkylsulfonylamldo; Carbamoyl oder Ureido, R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, Halogen, Rj, Wasserstoff, R₅ Wasserstoff oder Hydroxy, oder Rj, zusammen mit R₅ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X*eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, nieder Alfcanoyloxymethylen-, niedere Alkyleulfonyloxymethylen-, Arylsulfonyloxymethylen-, oder Carbonyl-gruppe bezeichnen,

oder von einem oder mehreren Säureadditionssalzen dieser Aether als pharmakodynamisch wirksames Mittel.

17. Verwendung von ^ hydro-l(2H)-pyridylJ-2-hydroxy-propoxy/-propionanilid _zu dem im

Anspruch 16 angegebenen Zweck.

18. Verwendung von racr4^!-^5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dlhydro-1 (2H) -pyridyl J ^-hydroxy-propoxj^-acet ani lid zu dem im Anspruch 16 angegebenen Zweck. ,

19. Verwendung von rac.V-^3-|[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyrldyl]-2-hydroxy-propoxjr7-i-e°^buty^^anl'lld zu

■ dem Im Anspruch l6 angegebenen Zweck.

OOÖS29/1Ö73

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20.. Aromatische Aether der allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff, Amino« Mono-nleder-alkyl- · amino» nieder-Alkanoylamido» Aroylamido, N-nieder-Alkyl-nieder-alkanoylamido, nieder-Alkylsulfonylamido, Carbamoyl oder Ureido» R₂ Wasserstoff« Halogen» niederes Alkyl oder niederes Alkoxy» R- Halogen« R^ Wasserstoff» R~ Wasserstoff oder Hydroxy» oder R^ zusammen mit R₅ tine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, X eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine Methylen-, . Hydroxymethylen -, niedere A lkanoyloxymethylen-, niedere Alkylsulfonyloxymethylen-, Arylsulfonyloxymethylen-, oder Carbpnyl-gruppe bezeichnen,

sowie Säureadditionssalze dieser Aether.

21. rao*4^l-_</5-C4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl J ^-hydroxy-propoxyJP-proplonanllid.

22.

pyridyl J ^-hydroxy-propox^Z-aoetanilid.

008629/1873

ORIGINAL INSPECTED

rao*4'-^5-[4-(p-Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyrldylJ-2-hydroxy-propoxy7-isobutyranilld.

ORIQINALiNSPEGTED