DE60007329T2 - N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren - Google Patents

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J. James DEVLIN
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M. Michael MORRISSEY
H. Michael OHLMEYER
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

  • Beschreibung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von N-heterozyklischen Verbindungen und Derivaten, die als Inhibitoren der Stickstoffoxidsynthase (NOS) nützlich sind und Verfahren zur Therapie verschiedener Erkrankungen, welche diese Verbindungen anwenden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Stickstoffmonoxid (NO) ist mit einer Anzahl verschiedener physiologischer Prozesse in Verbindung gebracht worden, einschließlich der Relaxation der glatten Muskulatur, der Blutplättcheninhibition, Nervenweiterleitung, Immunregulation und der Peniserektion. Stickstoffoxid wird unter verschiedenen Bedingungen von nahezu allen kernhaltigen Säugetierzellen produziert. Eine Anzahl von pathologischen Befunden einschließlich Schlaganfall, insulinabhängiger Diabetes, durch septischen Schock induzierte Hypotonie, rheumatoider Arthritis und multipler Sklerose werden Anomalien der NO-Produktion zugeschrieben. Stickstoffoxid wird in biologischen Geweben durch ein Enzym synthetisiert, das Stickstoffoxidsynthase (NOS) genannt wird, welches NADPH und molekularen Sauerstoff zur Oxidation von L-Arginin zu Citrullin und Stickstoffoxid verwendet.
  • Stickstoffoxidsynthase (NOS) existiert in mindestens drei Isoformen, welche in zwei Hauptkategorien fallen: konstitutiv und induzierbar. Es sind zwei konstitutive Isoformen identifiziert worden, welche Calcium- und Calmodulin-abhängig sind, und es ist eine induzierbare Isoform identifiziert worden. Die konstitutiven Isoformen sind (1) eine neuronale Isoform NOS-1 oder nNOS, welche im Gehirn und in Skelettmuskulatur gefunden wird, und (2) eine endotheliale Isoform NOS-3 oder eNOS, welche im Endothel der Blutgefäße, im Bronchialbaumepithel und im Gehirn exprimiert wird. Diese konstitutiven Isoformen sind nicht das Ziel der NOS-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung.
  • Die induzierbare Isoform (NOS2 oder iNOS) wird nach einer Exposition gegenüber Entzündungs-Cytokinen oder -Lipopolysaccharid in praktisch allen kernhaltigen Säugetierzellen exprimiert. Ihre Anwesenheit in Makrophagen und Lungenepithelzellen ist besonders erwähnenswert. Die induzierbare Isoform wird weder durch Calcium stimuliert noch durch Calmodulin-Antagonisten blockiert. Sie enthält mehrere eng gebundene Co-Faktoren, einschließlich FMN, FAD und Tetrahyhdrobiopterin.
  • Stickstoffoxid, welches durch die induzierbare Form der NOS gebildet wird, ist mit der Pathogenese von Entzündungskrankheiten in Verbindung gebracht worden. In Versuchstieren kann eine durch Lipopolysaccharid oder Tumornekrosefaktor α induzierte Hypotonie durch NOS-Inhibitoren umgekehrt werden. Umstände, welche zu einer Cytokin-induzierten Hypotonie führen, schließen septischen Schock, Hämodialyse und Interleukintherapie bei Krebspatienten ein. Es wird erwartet, dass ein iNOS-Inhibitor bei der Behandlung einer Cytokin-induzierten Hypotonie wirksam ist. Außerdem haben gegenwärtige Untersuchungen auf eine Rolle von NO bei der Pathogenese einer Entzündung hingedeutet, und deswegen werden NOS-Inhibitoren positive Wirkungen auf inflammatorische Darmerkrankungen, zerebrale Ischämie und Arthritis haben. Inhibitoren der NOS können auch nützlich sein bei der Behandlung von Schocklunge (ARDS) und Myokarditis, und sie können nützlich sein als Adjuvantien für eine Kurzzeitimmunsuppression bei der Transplantationstherapie.
  • Die Vielfalt und Allgegenwart der NO-Funktion bei der Physiologie lässt aus dem spezifischen therapeutischen Ansteuern von NO-verwandten Phänomenen eine wichtige Überlegung werden. Da die endogene NO-Produktion das Ergebnis der Wirkungen von verwandten, aber unterschiedlichen Isozymen ist, erlaubt die unterschiedliche Inhibition von NOS-Isozymen eine selektivere Therapie mit geringeren Nebenwirkungen.
  • WO 98/37079 offenbart N-heterozyklische Derivate als NOS-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt ist die Erfindung auf Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) gerichtet:
    Figure 00030001
    worin n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind;
    A -C(O)OR1 oder -C(O)N(R1)R2 ist;
    jedes W N oder CH ist;
    jedes R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C8-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist;
    jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C20-Alkyl, -(CH2)n -N(R1)2, heterozyklisches C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C1–C8-Alkyl, Halogen, C1–C8-Halogenalkyl oder C1–C8-Alkoxy), Aryl-C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1–C8-Alkyl, C1–C8-Alkoxy oder -N(R1)2) ist;
    R4 Hydroxy, Cyan, ein Heterozyklus, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)-OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 sein kann, wenn m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
    R4 Cyan oder ein Heterozyklus sein kann, wenn m 1 ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen, C1–C8-Alkyl, Aryl, Aryl-C1–C8-Alkyl oder C1–C8-Halogenalkyl ist;
    t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; worin sich Aryl auf einen Phenyl- oder Naphthylrest bezieht;
    als ein einzelnes Steroisomer oder ein Gemisch davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, umfassend eine Verbindung mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • In einem anderen Aspekt ist die Erfindung gerichtet auf Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die aus einer Anomalie der Stickstoffproduktion resultiert, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) oder der Formel (Yc), wie oben beschrieben, umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie in dieser Beschreibung und den hinzugefügten Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen, solange nicht das Gegenteil ausgeführt ist:
    "Alkyl" bezieht sich auf einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenrest, der nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, keine Unsättigung enthält, mit 1–8 Kohlenstoffatomen, und welcher an dem Rest des Moleküls durch eine Einzelbindung befestigt ist, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (t-Butyl) und dergleichen. Alkylreste mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen werden hierin durch die Anmerkung "[Cx–Cy Alkyl]" angezeigt, wobei x und y die Zahl der vorliegenden Kohlenstoffe anzeigen. Alkylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Cyan, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Cyan, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Alkylthio, Amidino, Aryl, Heterocyclyl, Aryoloxy, Aralkoxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonyl.
  • "Alkenyl" bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen monovalenten oder bivalenten Rest, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, der mindestens eine Doppelbindung enthält und 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, zum Beispiel Ethenyl, Prop-1-enyl, But-1-enyl, Pent-1-enyl, Penta-1,4-dienyl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen monovalenten oder bivalenten Rest, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, der mindestens eine Dreifachbindung enthält und von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besitzt, zum Beispiel Ethinyl, Prop-1-inyl, But-1-inyl, Pent-1-inyl, Pent-3-inyl und dergleichen.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -ORa, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen.
  • "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)ORa, wobei Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl und dergleichen.
  • "Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -Ra-C(O)ORa, wobei jedes Ra jeweils unabhängig ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl, 4-(n-Propoxycarbonyl)butyl und dergleichen.
  • "Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -N(H)S(O)2-Ra, worin Ra einen Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und dergleichen.
  • "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2-Ra, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen.
  • "Alkylthio" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S-Ra, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und dergleichen.
  • "Amidino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(NH)-NH2.
  • "Amino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -NH2.
  • "Aminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)NH2.
  • "Aminosulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2NH2.
  • "Aryl" bezieht sich auf einen Phenyl- oder Naphthylrest. Der Arylrest kann gegebenenfalls substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Alkoxy, Phenoxy, Phenylalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Formel, Nitro, Cyan, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Amidino, Ureido, Alkoxycarbonylamino, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monophenylamino, Monophenylalkylamino, Sulfonylamino, Alkylsulfonylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Monophenylaminoalkyl, Monophenylalkylaminoalkyl, Acyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl und Dialkylaminocarbonylalkyl.
  • "Aralkyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -RaRb, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert und Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Benzyl und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Aryloxy" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -ORb, worin Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenoxy und Naphthoxy und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Aryloxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C10)ORb, worin Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenoxycarbonyl.
  • "Aralkxoy" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -ORc, worin Rc ein Aralkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Benzyloxy und dergleichen. Der Aralkylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Aralkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORc, worin Rc ein Aralkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Benzyloxycarbonyl und dergleichen. Der Aralkylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Arylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)N(Rb)H, worin Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenylaminocarbonyl und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Arylaminosulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2N(Rb)H, worin Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenylaminosulfonyl und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Arylsulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2-Rb, worin Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenylsulfonyl und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Arylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)N(H)S(O)2Rb, wobei Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Phenylsulfonylaminocarbonyl und dergleichen. Der Arylrest kann gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sein.
  • "Acyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)-Ra und -C(O)Rb, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist und Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Benzoyl und dergleichen.
  • "Acylamino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -N(H)-C(O)-Ra und -N(H)-C(O)-Rb, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist und Rb ein Arylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Acetylamino, Benzoylamino und dergleichen.
  • "Alkylen" bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen bivalenten Rest, der nur aus Carbonyl und Wasserstoff besteht, der keine Unsättigung enthält, und der 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen und dergleichen. Der Alkylenrest kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Hydroxy, -N(R16)R21 oder – C(O)N(R1)R16, wobei R1, R16 und R21 wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen stabilen 3- bis 10-gliedrigen monozyklischen oder bizyklischen Rest, welcher gesättigt ist, und welcher nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Decaylinyl und dergleichen. Solange es nicht ausdrücklich anders in der Beschreibung angegeben ist, soll der Begriff "Cycloalkyl" Cycloalkylreste einschließen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, welche unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl.
  • "Carboxy" bezieht sich auf den Rest mit der Formel -C(O)OH.
  • "Carboxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -Ra-C(O)OH, wobei Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dergleichen.
  • "Di(alkoxy)alkyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -Ra(-ORa)2, wobei jedes Ra jeweils unabhängig ein Alkylrest wie oben definiert ist, und wobei die -ORa Gruppen an jeden Kohlenstoff in der Ra-Gruppe gebunden sein können, zum Beispiel 3,3-Dimethoxypropyl, 2,3-Dimethoxypropyl und dergleichen.
  • "Dialkylamino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -N(Ra)Ra, wobei jedes Ra jeweils unabhängig ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, (Methyl)(ethyl)amino und dergleichen.
  • "Dialkylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -C(O)N(Ra)Ra, wobei jedes Ra jeweils unabhängig ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Dimethylaminocarbonyl, Methylethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Ethylpropylaminocarbonyl und dergleichen.
  • "Dialkylaminosulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2N(Ra)Ra, wobei jedes Ra jeweils unabhängig ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Dimethylaminosulfonyl, Methylethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl, Dipropylaminosulfonyl, Ethylpropylaminosulfonyl und dergleichen.
  • "Halogen" bezieht sich auf Brom, Chlor, Jod oder Fluor.
  • "Halogenalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest wie oben definiert, welcher durch einen oder mehrere wie oben definierte Halogenreste substituiert ist, zum Beispiel Trifluormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, 3-Brom-2-fluorpropyl, 1-Brommethyl-2-bromethyl und dergleichen.
  • "Halogenalkoxy" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -ORd, wobei Rd ein Halogenalkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1-Fluormethyl, 2-Fluorethoxy, 3-Brom-2-fluorpropoxy, 1-Bromethyl, 2-Bromethoxy und dergleichen.
  • "Heterozyklus" bezieht sich auf einen stabilen 3- bis 15-gliedrigen Ringrest, welcher aus Kohlenstoffatomen besteht und aus 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Für die Zwecke dieser Erfindung kann der Heterozyklusrest ein monozyklisches, bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem sein, welches fusionierte oder verbrückte Ringsysteme enthalten kann; und die Stickstoff-, Kohlenstoff- und Schwefelatome in dem Heterozyklusrest können gegebenenfalls oxidiert sein; das Stickstoffatom kann gegebenenfalls quaternisiert sein; und der Heterozyklusrest kann teilweise oder vollständig gesättigt oder aromatisch sein. Der Heterozyklusrest kann an die Hauptstruktur an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom angefügt sein, wenn das in der Erzeugung einer stabilen Verbindung resultiert. Beispiele für solche Heterozyklusreste schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Azepinyl, Azetidinyl, Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Decahydroisochinolyl, Dioxolanyl, Furyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolizinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxoazepinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Perhydroazepinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-Piperidonyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Phthalalzinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Chinuclidinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydroisochinolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid und Thiomorpholinylsulfon. Der Heterocyclylrest kann gegebenenfalls substituiert sein mit R6 wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung definiert oder kann gegebenenfalls substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Alkoxy, Phenoxy, Phenylalkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Formyl, Nitro, Cyan, Amidino, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl, Amidino, Ureido, Aloxycarbonylamino, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monophenylamino, Monophenylalkylamino, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Alkylcarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Monoalkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl und Imidazolyl, wie hierin definiert.
  • "Heterozyklusalkyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -Ra-Re, wobei Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, und Re ein Heterozyklusrest wie oben definiert ist, zum Beispiel 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl und 3-(1,4-Benzodioxan-6-yl)propyl und dergleichen.
  • "Monoalkylamino" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -N(H)Ra, wobei Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino und dergleichen.
  • "Monoalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)N(H)Ra, wobei Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl und dergleichen.
  • "Monoalkylaminosulfonyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel -S(O)2N(H)Ra, worin Ra ein Alkylrest wie oben definiert ist, zum Beispiel Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Propylaminosulfonyl und dergleichen ist.
  • "N-Heterozyklus" bezieht sich auf einen Heterozyklusrest wie oben definiert, welcher mindestens ein Stickstoffatom enthält und welcher an die Hauptstruktur durch das Stickstoffatom gebunden ist. Der N-Heterozyklusrest kann bis zu 3 zusätzliche Heteroatome enthalten. Beispiele schließen Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azetidinyl, Indolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Tetrahydroisochinolyl, Perhydroazepinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazinyl und dergleichen ein und können gegebenenfalls substituiert sein, wie es oben für Heterozyklusreste beschrieben ist. Neben der möglichen Substitution durch die oben für einen Heterozyklusrest aufgezählten Substituenten kann der N-Heterozyklusrest auch gegebenenfalls substituiert sein durch R6 wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung definiert.
  • "Phenylalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest wie oben definiert, substituiert durch einen Phenylrest, zum Beispiel Benzyl und dergleichen.
  • "Gegebenenfalls oder "optional" bedeutet, dass das nachfolgend beschriebene Ereignis oder Umstände auftreten können oder nicht auftreten können, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen das Ereignis oder der Umstand auftritt und Fälle, bei denen dies nicht der Fall ist. "Gegebenenfalls substituiertes Aryl" bedeutet beispielsweise, dass das Arylradikal substituiert sein kann oder nicht substituiert sein kann, und dass die Beschreibung sowohl substituierte Arylreste als auch Arylreste mit keiner Substitution umfasst. Der Begriff „-[C2–C8-Alkyl]-R10 (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy)" bedeutet, dass das Alkyl die fakultative Substitution besitzt. Das gleiche gilt für den Begriff "-(C1–C8-Alkyl]-R" (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy)". Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes -S(O)|R22'' bedeutet, dass die R22-Substituenten alle die optionale Substitution besitzen.
  • "Phenylalkenyl" bezieht sich auf einen Alkenylrest wie oben definiert, substituiert durch einen Phenylrest.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht toxischen Säuren oder Basen einschließlich anorganischer Säuren und Basen und organischer Säuren und Basen hergestellt werden. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung basisch sind, können Salze hergestellt werden aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht toxischen Säuren einschließlich anorganischer und organischer Säuren. Geeignete pharmazeutisch akzeptable saure Additionssalze für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Kamphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mukinsäure, Salpetersäure, Pamoesäure, Panthothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Wenn die Verbindungen eine saure Seitenkette enthalten, schließen geeignete pharmazeutisch akzeptable basische Additionssalze für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung metallische Salze aus Aluminium, Calcium Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze aus Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-methylglucamin) und Procain ein.
  • Eine "Therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche, wenn sie einem Menschen verabreicht wird, der einen Bedarf daran hat, ausreichend ist, um eine Behandlung wie unten definiert zu bewirken, für Erkrankungen, die aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultieren. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche eine "therapeutisch wirksame Menge" darstellt, wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und ihrer Schwere und dem Alter des zu behandelnden Menschen abhängen, kann aber routinemäßig von einem Fachmann mit dessen eigenem Wissen und mit dieser Offenbarung bestimmt werden.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" wie hierin verwendet umfasst die Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen, wobei die Erkrankung aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultiert und schließt ein:
    • (i) Verhindern des Auftretens der Erkrankung bei einem Menschen, insbesondere, wenn ein solcher Mensch eine Veranlagung für die Erkrankung besitzt, die Erkrankung aber noch nicht diagnostiziert wurde;
    • (ii) Hemmung der Erkrankung, d. h. Anhalten ihrer Entwicklung; oder
    • (iii) Lindern der Erkrankung, d. h. Verursachen einer Regression der Erkrankung.
  • Das Ergebnis von jeder der hierin beschriebenen Reaktionen wird als eine Prozentangabe der theoretischen Ausbeute angegeben.
  • Die meisten hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und können somit Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisomere Formen ergeben, welche im Hinblick auf die absolute Stereochemie definiert werden können als (R)- oder (S)- oder für Aminosäuren als (D)- oder (L)-. Die vorliegende Erfindung soll alle möglichen solcher Isomere enthalten, ebenso wie deren racemische und optisch reine Formen. Optisch aktive (R)- und (S)-, oder (D)- und (L)-Isomere können hergestellt werden unter Verwendung chiraler Synthone oder chiraler Reagenzien, oder unter Verwendung konventioneller Verfahren getrennt werden. Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren einer geometrischen Asymmetrie enthalten, und solange es nicht anders angegeben ist, sollen die Verbindungen sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere umfassen. Auch sollen alle tautomeren Formen ebenso enthalten sein.
  • Die hierin verwendete Nomenklatur ist eine modifizierte Form des I.U.P.A.C.-Nomenklatursystems, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen hierin als Amidderivate bezeichnet werden. Beispielsweise ist die folgende erfindungsgemäße Verbindung:
    Figure 00150001
    hierin als 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1N-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid bezeichnet. Solange es nicht anders angegeben ist, sollen die Namen der Verbindungen jedes einzelne Stereoisomer, Enantiomer, Racemat oder Gemische davon umfassen.
  • Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Stickstoffoxid, erzeugt durch die induzierbare Form der Stickstoffoxidsynthase (i-NOS) ist mit der Pathogenese von zahlreichen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht worden und auch mit Erkrankungen, die im Allgemeinen nicht als entzündlich angesehen werden, aber trotzdem Cytokine beteiligen können, welche i-NOS lokal hochregulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deswegen alleine oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Agenzien nützlich bei der Behandlung von Säugetieren, bevorzugt Menschen, mit einer Erkrankung, die aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultiert. Solche Entzündungen enthalten, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden:
    Multiple Sklerose (Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, S. 174–186); Schlaganfall oder zerebrale Ischämie (ladecola, C. et al., J. Neurosci. (1997) Vol. 17, S. 9157–9164); Alzheimer-Krankheit (Smith, M.A. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, S. 2653–2657; Wallace, M.N. et al., Exp. Neurot. (1997), Vol. 144, S. 266-272); HIV-Demenz (Adamson D.C. et al., Science (1996), Vol. 274, S. 1917–1921); Parkinson-Krankheit (Hunot, S. et al., Neuroscience (1996), Vol. 72, S. 355–363); Meningitis (Koedel, U. et al., Ann. Neurot. (1995), Vol. 37, S. 313–3231; dilatierte Kardiomyopathie und kongestives Herzversagen (Satoh M. et al., J. Am. Colt. Cardiol. (1997), Vol. 29, S. 716–724); Atherosklerose (Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, S. 2479–2488); Restenose oder Transplantatstenose, septischer Schock und Hypotonie (Petros, A. et al., Cardiovasc. ReS. (1994), Vol. 28, S. 34–39); hämorrhagischer Schock (Thiemermann, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, S. 267–271); Asthma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, S. 389–393; Flak, T.A. et al., Ann. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, S. 202–206); Schocklunge (ARDS), durch Rauch oder Partikel bedingte Lungenverletzung (Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, S. 337–341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, S. 44–49); Pathogen-vermittelte Pneumonie (Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, S. 1533–1540); Trauma verschiedener Äthiologien (Thomae, K.R. et al., Surgery (1996), Vol. 119, S. 61–66); rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis (Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatot. (1997), Vol. 36, S. 651–655); Glomeruolonephritis (Weinberg; J.B. et al., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, S. 651–660); systemischer Lupus erythematodes (Belmont, H.M. et al., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, S. 1810–1816); entzündliche Darmerkrankungen wie etwa Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Godkin, A.J. et al., Eur. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 26, S. 867–872; Singer, I.I. et al., Gastroenterology (1996), Vol. 111, S. 871–885); insulinabhängige Diabetes mellitus (McDaniel, M.L.., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996); Vol. 211, S. 24–32); diabetische Neuropathie oder Nephropathie (Sugimoto, K. und Yagihashi, S., Microvasc. ReS. (1997), Vol. 53, S. 105–112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), Vol. 51, S. 27–35); akute oder chronische Organtransplantatabstoßung (Worrall, N. K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, S. 1095–1 101); Transplantatvaskulopathien (Russell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, S. 457–464); Transplantat-Wirt-Reaktion (Kichian, K. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 157, S. 2851–2856); Psoriasis und andere entzündliche Hauterkrankungen (Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, S. 2007–2012) und Krebs (Thomsen, L.L. et al., Cancer ReS. (1997), Vol. 57, S. 3300–3304).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden für die Steuerung männlicher und weiblicher Reproduktionsfunktionen, wenn sie alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, welche normalerweise für diese Erkrankungen verwendet werden. Beispiele ohne eine implizierte Beschränkung schließen ein: Inhibition der Fruchtbarkeit, endometriale Rezeptivität und Implantation (alleine oder in Kombination mit einem Progesteronantagonisten); postkoitale Kontrazeption (alleine oder in Kombination mit einem Progesteronantagonisten); Induktion einer Fehlgeburt (in Kombination mit einem Antiprogestin und in weiterer Kombination mit einem Prostaglandin); Kontrolle und Steuerung von Wehen und Entbindung; Behandlung einer zervikalen Inkompetenz (alleine oder in Kombination mit Progesteron oder einem Progestin); Behandlung von Endometriose (alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln einschließlich LHRH-Agonisten/Antagonisten, Antiprogestine Orprogestine, entweder durch aufeinanderfolgende Applikation oder durch eine gleichzeitige Verabreichung). Siehe beispielsweise die folgenden Referenzen: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol. 4 Nr.1 (Supplement), S. 104a, welche die Inhibition der Fertilisation, endometriale Rezeptivität und Implantation oder postkoitale Kontrazeption alleine oder in Kombination mit einem Progesteronantagonisten diskutiert. Chwalisz, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1996), Vol. 1, S. 292–329; welche die Induktion einer Fehlgeburt diskutiert, in Kombination mit einem Antiprogestin und in weiterer Kombination mit einem Prostaglandin, und die Kontrolle und Steuerung von Wehen und Entbindung; und Chwalisz, K. et al., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, S. 101–-109, welche die Behandlung einer zervikalen Inkompetenz beschreibt, alleine oder in Kombination mit Progesteron oder einem Progestin.
  • Fachleute werden auch erkennen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung 1-substituierte Imidazole umfassen. Diese Verbindungsklasse ist zuvor beschrieben worden als auf einen Mechanismus basierende Hämbindende Inhibitoren der Cytochrom P450-Familie der Enzyme (Maurice, M. et al., FASEB J. (1992), Vol. 6, S. 752-8), neben der Stickstoffoxidsynthese (Chabin, R.NM. et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, S. 9567–95751. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit nützlich sein als Inhibitoren von ausgewählten Cytochrom P450-Familienmitgliedern von therapeutischem Interesse, einschließlich aber nicht beschränkt auf P450-Enzyme, die in die Steroid- und Retinoidbiosynthese (Masamura et al., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Vol. 33, S. 19–26; Swart, P. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 77, S. 98–102; Docks, P. et al., Br. J. Dermatol. (1995), Vol. 133, S. 426–32) und Cholesterinbiosynthese (Burton, P. M. et al., Biochem. Parmacol. (1995), Vol. 50, S. 529–544; und Swinney, D.C. et al., Biochemistry (1994), Vol. 33, S. 4702–4713) involviert sind. Auf Imidazol basierende Verbindungen können auch eine antikykotische Wirkung besitzen (Aoyama, Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, S. 1701–17051. Die P450-inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beurteilt werden unter Verwendung geeigneter Assay-Systeme, die für die interessierende P450-Isoform spezifisch sind. Solche Assays sind in den oben zitierten Referenzen enthalten. Ein zusätzliches Beispiel für eine Säugetier-Cytochrom-P450-Isoform, welche durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden kann, ist Cytochrom P450 3A4, welches in einer ähnlichen Art und Weise bewertet werden kann wie in dem von Yamazaki et al., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, S. 2167–2170 beschriebenen Verfahren.
  • Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Stickstoffoxidsynthasen sind komplexe Enzyme, welche die Umwandlung von L-Arginin in Stickstoffoxid (NO) und Citrullin katalysieren. Die Katalyse schreitet durch zwei aufeinanderfolgende Oxidationen der Guanidingruppe von L-Arginin fort.
  • Ein auf Zellen basierender Stickstoffoxidsynthaseassay, der die Messung des Stickstoffoxidoxidationsprodukts Nitrit im konditionierten Medium kultivierter Zellen verwendet, wurde zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die murinen monozytischen Zelllinien RAW 264.7 und J774 sind gut beschrieben in ihrer Eigenschaft, als Antwort auf eine Immunstimulation > 10 μM Nitrit zu produzieren.
  • Induktion von iNOS in RAW 264.7-Mäusemonozyten
  • Murine RAW 264.7-Makrophagenzellen wurden von der "American Type Culture Collection" (Rockville, Maryland) erhalten und wurden in RPMI 1640, das 10% fötales Rinderserum (FBS), 5000 Units/ml Penicillin und Streptamycin und 2 μM Glutamin enthielt, gehalten (Erhaltungsmedium). Die NOS-Aktivität wurde durch einen Fluoreszenz-Assay des Produkts der Stickstoffoxidoxidation, Nitrit gemessen (Diamani et al., Talanta (1986), Vol.
  • 33, S. 649–652). Die Induktion der iNOS (induzierbare Stickstoffoxidsynthase) wird durch die Behandlung der Zellen mit Lipopolysaccharid und γ-Interferon stimuliert. Das Verfahren des Assays wird unten beschrieben.
  • Die Zellen werden geerntet, auf 500 000 Zellen/ml mit Erhaltungsmedium verdünnt und 100 μl/Well in 96 Well-Platten ausgesät. Die Platten werden über Nacht bei 37°C unter einer Atmosphäre mit 5% CO inkubiert. Das Medium wird dann durch 90 μl BME-Medium ersetzt, das 10% FBS, 100 Unit/ml Penicillin, 100 μl Streptomycin, 2 μM Glutamin, 100 Units/ml Interferon-γ und 2 μg/ml Lipopolysaccharid enthält. N-Guanidino-methyl-Larginin wird zu 4 Wells (Negativkontrolle) mit einer Endkonzentration von 200 μM unter Verwendung von 10 μl einer 2 mM Stammlösung in 100 mM Hepes pH 7,3 + 0,1% DMSO zugegeben und 4 Wells erhalten nur den 100 mM Hepes/0,1% DMSO-Puffer (Positivkontrolle). Die zu bewertenden Verbindungen werden auf ein Zehnfaches der gewünschten Endkonzentration in Hepes/DMSO gelöst und 10 μl dieser Lösungen wird in die 96 Well-Platte übertragen. Die Platten werden bei 37 ° C für 17 h unter einer Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert. Das im Kulturmedium angereicherte Nitrit wird wie folgt bestimmt: 15 μl 2,3-Diaminonaphthalen (10 μg/ml in 0,75 M HCl) werden zu jedem Well zugegeben und für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. 15 μl 1 N NaOH werden zugegeben und die Fluoreszenzemission bei 405 nm wird unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 365 nm gemessen. Die Enzymaktivität in den Versuchs-Wells wird unter Verwendung der positiven und negativen Kontrollwerte auf die Prozent-Kontrolle normiert. Das Signal-Rauschverhältnis beträgt für den Assay > 10.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei einer Untersuchung in diesem Assay die Fähigkeit, die Stickstoffoxidproduktion zu inhibieren.
  • Es können verschiedene in vivo-Assays verwendet werden, um die Effizienz der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer Erkrankung, die aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultiert, wie etwa Arthritis, zu bestimmen. Das Folgende ist eine Beschreibung eines solchen Assays unter Verwendung von Ratten:
  • Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Adjuvanz-induzierte Arthritis bei Ratten
  • Männliche Lewis-Ratten wurde intradermal (proximales Viertel des Schwanzes) 0,1 ml Mycobacterium butyricum in unvollständigem Freund'schen Adjuvans (10 mg/ml) injiziert. Es wurde entweder ein Vehikulum (angesäuerte Saline, 1 ml/kg) oder eine erfindungsgemäße Verbindung (3, 10 oder 30 mg/kg) subkutan verabreicht (b.i.d.), beginnend an dem Tag nach der Adjuvanz-Immunisierung, und bis zum Ende des Experiments fortgeführt (N = 10 Ratten pro Behandlungsgruppe). Klinische Punkte (siehe unten) wurden bei allen drei Gliedmaßen dreimal pro Woche während der gesamten Untersuchung gemessen. Die Ratten wurden 34–35 Tage nach der Immunisierung euthanasiert. Zum Zeitpunkt der Euthanasie wurde ein radiologische Bewertung (siehe unten) der Hinterpfoten durchgeführt, eine Blutprobe wurde für eine klinische Blutchemie entnommen und die Arzneimittelspiegel (nur die Gruppe mit hoher Dosis; 6 oder 10 h nach der letzten Dosis), eine Lebersektion wurde zur Messung der potenziellen Toxizität erhalten und die hinteren Gliedmaßen wurden für eine histopathologische Bestimmung konserviert.
  • Klinische Punktebewertung – jedes Gliedmaß wurde entsprechend der folgenden Skala eingeordnet:
    • 0 keine Zeichen einer Entzündung
    • 1 mäßige Rötung, erstes Anzeichen einer Schwellung, Gelenk flexibel
    • 2 moderate Rötung, moderate Schwellung, Gelenk flexibel
    • 3 Rötung, signifikante Schwellung und Distorsion der Pfote, das Gelenk beginnt, sich zu verbinden
    • 4 Rötung, große Schwellung und Distorsion der Pfote, das Gelenk ist komplett verbunden
  • Radiologische Punktebewertung – jedes hinter Gliedmaß wurde auf einer Skala von 0–3 für jeden der folgenden Parameter bewertet:
    • Leichte Gewebeschwellung
    • Knorpelverlust
    • Erosion
    • Heterotrope Ossifikation
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei Verwendung in diesem Assay die Fähigkeit, die in den Ratten vorliegende Arthritis zu behandeln.
  • Fachleute werden auch erkennen, dass zahlreiche Assays für die Aktivität der NOS-Isoformen (iNOS, nNOS und eNOS) existieren, die verwendet werden können, um die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewerten. Diese schließen Assays für native NOS-Isoformen in Geweben ein, die ex vivo untersucht werden (Mitchell et al., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, S. 289–291; Szabo et al., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, S. 786–792; Joly et al., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, S. 491–497), sowie primäre Zellkulturen und Zelllinien (Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, S. 161–165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, S. 1380–1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, S. 552–557). Fachleute werden auch erkennen, dass rekombinante NOS-Enzyme in heterologen Zellen entweder durch transiente Transfektion (Karlsen et al., Diabetes, (1995), Vol. 44, S. 753–758), stabile Transfektion (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, S. 11141–11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, S. 17641–17644) oder durch die Verwendung einer lytischen Virusinfektion (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (19951, Vol. 47, S. 655–659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, S. 57–63) unter Verwendung von NOS-cDNAs exprimiert werden können. Eine heterologe Expression kann in Säugetierzellen (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, S. 11141–11145), Insektenzellen (Busconi & Michel, Mol.
  • Pharmacol. (1995), Vol. 47, S. 655–659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, S. 57–63), Hefe (Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, S. 7204–213) oder Bakterien (Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vol. 92, S. 8428–8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, S. 359–365) erreicht werden. Jedes dieser heterologen Expressionssysteme kann verwendet werden, um iNOS-, nNOS- und eNOS-Assaysysteme zu etablieren, um die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewerten.
  • Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Zur Versorgung eines Patienten mit einer wirksamen Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann jede geeignete Verabreichungsart verwendet werden. Beispielsweise kann eine orale, rektale, parenterale (subkutan, intramuskulär, intravenös), transdermale und ähnliche Arten der Verabreichung verwendet werden. Die Dosierungsformen schließen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und dergleichen ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen als den Wirkstoff, und können auch pharmazeutisch akzeptable Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Träger wie etwa Stärken, Zucker und mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Aufschlussmittel und dergleichen sind im Fall von festen oralen Präparationen (wie etwa Pulver, Kapseln und Tabletten) geeignet, und orale feste Präparationen sind gegenüber oralen flüssigen Präparationen bevorzugt. Verfahren zu deren Herstellung sind im Fachgebiet gut bekannt.
  • Wegen ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, in diesem Fall werden feste pharmazeutische Träger verwendet. Falls erforderlich, können Tabletten durch wässrige oder nicht wässrige Standardverfahren beschichtet werden.
  • Außer den gewöhnlichen Dosierungsformen, die oben dargelegt sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso durch Mittel und Lieferungsvorrichtungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Verbindungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten wie etwa Kapseln, Oblatenkapseln oder Tabletten vorgelegt werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, als ein Pulver oder Granulate, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht wässrigen Flüssigkeit, einer Ö1-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Zusammensetzungen können durch jedes der pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, aber alle Verfahren enthalten den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, welcher einen oder mehrere notwendige Bestandteile ausmacht. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt durch gleichmäßiges und gründliches Mischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden, und dann, falls nötig, durch Formen des Produkts in die gewünschte Präsentation.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Von den Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben, umfasst eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen Verbindungen mit der Formel (Yc), worin n 1 ist; m 2 oder 3 ist; A -C(O)OR1 oder – C(O)N(R1)R2 ist; jedes W CH ist; R1 Wasserstoff oder C1–C8-Alkyl ist; und R2 Wasserstoff, C1–C20 Alkyl, -(CH2)n-N(R1)2, gegebenenfalls substituiertes heterozyklisches C1–C8-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1–C8-Alkyl ist.
  • Von dieser Untergruppe von Verbindungen umfasst eine bevorzugte Verbindungsklasse diejenigen Verbindungen, worin R4 -N(R1)R2 ist, worin R1 Wasserstoff oder C1–C8-Alkyl ist und R2 heterozyklisches C1–C8-Alkyl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl oder (1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl.
  • Von dieser Verbindungsklasse sind bevorzugte Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester;
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyl)acetamid;
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid;
    2-[(3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropy)][2-11H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropy)][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
    2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
    2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropy)][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
    2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropy)][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid; und
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropy)][2-1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
  • Von dieser bevorzugten Untergruppe der Verbindungen umfasst eine bevorzugte Verbindungsklasse diejenigen Verbindungen, worin R4 ein Heterozyklus ist.
  • Von dieser Verbindungsklasse sind bevorzugte Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    2-[[Pyridin-3-ylmethyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl](1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; und
    2-[[2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
  • Von dieser Untergruppe der Verbindungen umfasst eine andere bevorzugte Verbindungsklasse diejenigen Verbindungen, worin R4 Hydroxy, Cyan, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 ist, worin jedes R1 und jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C-Alkyl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist.
  • Von dieser Verbindungsklasse sind bevorzugte Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    2-[[3-Hydroxypropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[2-Cyanoethyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methoxycarbonylaminolpropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Di(phenylmethyl)amino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl] [2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Phenylmethylaminolpropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)acetamid;
    2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; und
    2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Reaktionsschemata 1 bis 4 stellen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (Yc) dar. Verbindungen mit der Formel (Ya) und mit der Formel (Yc) können ähnlich hergestellt werden: Reaktionsschema 1
    Figure 00290001
  • Verbindungen mit den Formeln (Y1), (Y2), (Y4) und (Y5) sind kommerziell erhältlich und können durch hierin offenbarte Verfahren oder durch Verfahren, welche Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Jedes R1, R2, m und n sind jeweils unabhängig wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben, und R5 und W sind ebenso wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben.
  • Die obige Synthese kann wie folgt ausgeführt werden:
    Zu N-Cyanoethylglycin, Ethylester (15,9 g, 102 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y2)), welcher in DMSO (70 ml) gelöst war, wurden 4-Chlor-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin (18,8 g, 91 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y1)) und Diisopropylethamin (18 ml, 100 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 16 h wurde Reaktionstemperatur auf 70 ° C angehoben und es wurde Imidazol (26,5 g, 0,35 Mol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Tag wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu Eiswasser zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde mit einem Nutschenfilter filtriert und auf Papier gesammelt und ergab 9,9 g 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester (eine Verbindung mit der Formel (Yc1)).
  • Zu 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester (4,51 g, 14,4 mmol), welcher in THF (250 ml) gelöst war, wurden LiOH (0,91 g, 21,7 mmol) und Wasser (30 ml) zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurde das meiste des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und es wurde 1 N HCl (21,7 ml, 21,7 mmol) zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde mit einem Nutschenfilter filtriert und auf Papier gesammelt und ergab 3,17 g 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure (eine Verbindung mit der Formel Yc2)).
  • Zu 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure (1,53 g, 5,3 mmol), welche in DMF (25 ml) aufgeschlämmt war, wurde Carbonyldiimidazol (0,87 g, 5,4 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde Diethylamin (1,0 ml, 9,7 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y4)) zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und ergab 0,91 g 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,Ndiethylacetamid (eine Verbindung mit der Formel (Yc3)).
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc3) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt mit den geeignet substituierten Ausgangsmaterialien:
    2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
    2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid.
  • Ammoniak (g) wurde in 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid (0,22 g, 0,65 mmol), welches in MeOH (25 ml) gelöst war, eingeblasen. Es wurde Raney-Nickel (0,8 g) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 50 psi platziert. Als die Reaktion mittels TLC als vollständig bestimmt war, wurde das Reaktionsgemisch mit einem Nutschenfilter durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zu dem in MeOH (10 ml) gelösten Rückstand wurden Piperonal (0,29 g, 1,9 mmol) und NaBH (OAc)3 (0,40 g, 1,9 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässriger Bicarbonatlösung getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ein Chromatographie auf Silika mit Acetonitril/Ammoniumhydroxid (19/1) ergab 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl) methyl]aminopropyl][2-1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,Ndiethylacetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc4);
    NMR (CDCl3) 8.4 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.5 (d, 1), 6.05 (br, 1), 5.85 (s, 2), 4.3 (s, 2), 3.85 (s, 2), 3.65 (br, 2),3.4 (m, 4), 2.95 (t, 2), 2.3 (s, 3), 2.2 (m, 2), 1.25 (t, 3), 1.1 (t, 3) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc4) und Derivate davon wurden auf eine, ähnliche Art und Weise mit entsprechend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    2-([3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methyiacetamid;
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.25 (br, 1), 4.25 (s, 4), 4.15 (br, 2), 3.7 (s, 2), 3.6 (s, 2), 2.8 (d, 3), 2.75 (m, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm,
    2-[[3-([(1,3-Benzodioxan-5-yl)methyl]aminopropyl](2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
    NMR (DMSO-ds) 8.4 (s, 1), 8.0 (m, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (s, 1), 6.8 (m, 2), 6.65 (s, 1), 6.3 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.1 (br, 2), 3.6 (s, 2), 3.55 (br, 2), 3.3 (br, 3), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm;
    2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
    NMR (CDCl3) 8.4 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.6 (m, 2), 6.3 (br, 1), 4.4 (s, 2), 4.25 (s, 4), 3.7 (s, 2), 3.6 (m, 2), 3.4 (q, 4), 2.7 (t, 2), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.35 (t, 3), 1.15 (t, 3) ppm;
    2-[[3-([(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.3 (br, 1), 6.0 (br, 1), 4.2 (s, 4), 4.15 (s, 2), 3.65 (m, 4), 2.75 (m, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm;
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.3 (br, 1), 5.95 (s, 2), 5.4 (br, 1), 4.15 (s, 2), 3.7 (br, 2), 3.6 (s, 2), 2.75 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm.
  • Verbindungen mit der Formel (Y4), worin R2 2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)ethyl ist, können wie folgt hergestellt und mit der Verbindung mit der Formel (Yc2) umgesetzt werden, um Verbindungen mit der Formel (Yc3) herzustellen, welche wie oben beschrieben weiter umgesetzt werden können, um Verbindungen mit der Formel (Yc4) zu bilden:
  • Zu 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd (10,0 g, 60 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Nitromethan (6,3 ml, 1,9 eq.) und Ammoniumacetat (5,1 g, 1,1 eq.) zugegeben. Nach Erhitzen für 4 h bei 110° wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, es wurde Wasser (150 ml) zugegeben und das feste Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Hexan (1 : 1, 45 ml) auskristallisiert, um 7,6 g (61 %) von 6-(2-Nitroethenyl)-1,4-Benzodioxan zu erhalten. Zu einem Teil des Feststoffs (3,58 g), welcher in McOH-EtOH-AcOEt (1 : 1 : 1; 450 ml) gelöst war, wurden 10% Pd/C (1,7 g) und konzentrierte HCl (3,3 ml, 2,3 eq.) zugegeben. Nach Schütteln auf einem Parr-Hydrogenator bei 45 psi für 5 h wurde der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt und mit Methanol gewaschen. Eine Eindampfen des Filtrats ergab 3,59 g (96%) 1,4-Benzodioxan-6-ethanaminhydrochlorid.
  • Alternativ können Verbindungen mit der Formel (Y3) wie folgt umgesetzt werden, um Verbindungen mit der Formel (Yc3) zu bilden, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind, welche weiterhin mit einer Verbindung mit der Formel (Y5) umgesetzt werden können, um Verbindungen mit der Formel (Yc4) zu bilden:
  • Zu 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester (2,3 g, 7,3 mmol), welcher in McOH (50 ml) aufgeschlämmt war und in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt wurde, wurde NH3 eingeblasen. Die Bombe wurde verschlossen und in einem Ölbad auf 65 °C für 2 Tage erhitzt. Die Reaktion wurde in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und das Siegel wurde aufgebrochen. Der Feststoff wurde mit einem Nutschen filter abfiltriert und ergab 1,7 g 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
  • Das Reaktionsschema 2 zeigt ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (Yc). Die Verbindungen mit der Formel (Ya) und der Formel (Yb) können ähnlich hergestellt werden: Reaktionsschema 2
    Figure 00340001
    Verbindungen mit den Formeln (Y1), (Y6), (Y7), (Y9) und (Y5) sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden durch hierin offenbarte Verfahren oder durch Verfahren, welche Durchschnittsfachleuten bekannt sind. Alle R1, R2, m und n sind jeweils unabhängig wie es oben in der Zusammenfassung der Erfindung für die Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben ist; und R4, R5 und W sind auch wie oben in der Zusammenfassung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben.
  • Die obige Synthese kann wie folgt durchgeführt werden:
    Zu Homopiperonylaminhydrochlorid (2,14 g, 10,6 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y7)) in CH2Cl2 (20 ml) in einem Eisbad wurden Triethylamin (3,1 ml, 21 mmol) und Chloracetylchlorid (0,85 ml, 10 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y6)) zugegeben. Nach Erwärmen auf Umgebungstemperatur und Rühren für 16 h wurde die Reaktion mit 1 N HCl getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Bicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 1,8 g 2-Chlor-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Y8).
  • Zu 2-Chlor-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (0,45 g, 1,9 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3-Aminopropanol (0,72 ml, 9,4 mmol) zugegeben (eine Verbindung mit der Formel (Y9)). Nach Erhitzen der Reaktion in einem Ölbad bei 60°C für 1 Tag wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 0,44 g 2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Y10).
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Y10) wurden auf eine ähnliche Art und Weise aus den passend substitutierten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    2-[(3-Pyridinylmethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5yl)ethyl]acetamid;
    2-[[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    2-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
  • Zu 2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)acetamid) (0,44 g, 1,6 mmol), gelöst in DMSO (5 ml) wurden 4-Chlor-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin (0,31 g, 1,5 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Y1) und Diisopropylethylamin (0,55 ml, 3,1 mmol)) zugegeben. Nach Rühren für 16 h wurde die Reaktionstemperatur auf 70°C angehoben und es wurde Imidazol (0,47 g, 6,9 mol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Tag wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat getrennt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Silicamaterial mit CH2Cl2/MeOH ergab 2-[[3-Hydroxypropyl][2-(1N-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc5).
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc5) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise mit den passend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    2-[[Pyridin-3-ylmethyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.6 (s, 1), 8.45 (s, 2), 8.15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.7 (d, 1), 7.35 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.8 (br, 2), 6.6 (br, 2), 6.0 (s, 2), 4.8 (m, 2), 4.2 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm;
    2-[[2-Cyanoethyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR(CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.3 (t, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 42 (s, 2), 3.9 (t, 2), 3.55 (t, 2), 2.8 (t, 2), 2.75 (t, 2), 2.45 (s, 3) ppm;
    2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methyipyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester;
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.4 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (m, 4), 3.6 (m, 2), 3.4 (s, 2), 2.4 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (t, 3), 1.2 (t, 3) ppm;
    2-[[2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.3 (br, 1), 6.15 (s, 2), 5.7 (br, 2), 4.0 (m, 4), 3.45 (m, 8), 2.6 (m, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (m, 4) ppm; und
    2-[[2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][1,3-benzodioxol-5-y1)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.15 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (m, 2), 6.55 (d, 1), 6.4 (m, 2), 6.2 (br, 1), 6.0 (s, 2), 5.9 (s, 2), 4.65 (br, 2), 4.1 (br, 2), 3.4 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm.
  • Alternativ werden Verbindungen mit der Formel (Y10) und Derivate davon wie folgt hergestellt:
  • In einer Art und Weise ähnlich wie bei der Herstellung von Verbindungen mit der obigen Formel (Yc3), wurde zu 2-[(2-Cyanoethyl)(dimethylethoxycarbonyl)amino]essigsäure (8,3 g, 39 mmol), welche in CH2Cl2 (100 ml) gelöst war, Carbonyldiimidazol (6,2 g, 38 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 30 min wurden Homopiperonylamin, Hydrochlorid (8,0 g, 41 mmol) und Diisopropylethylamin (7,5 ml, 43 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 18 h war das meiste des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 1 N HCl getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Bicarbonat und Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und ergab 13 g 2-[(2-Cyanoethyl)(dimethylethoxycarbonyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
  • Zu 2-[(2-Cyanoethyl)(dimethylethoxycarbonyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (14 g, 37 mmol) in CH2Cl2 (75 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Trifluoressigsäure (50 ml) zugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde das Eisbad entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und es bildete sich ein Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und ergab 12 g 2-[(2-Cyanoethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, Trifluoressigsäuresalz, eine Verbindung mit der Formel (Y10).
  • Alternativ werden Verbindungen mit der Formel (Y10) und Derivate davon wie folgt hergestellt:
  • Zu N-Methyl-β-alaninnitril (50 g, mmol) in Acetonitril wurde Piperonylchlorid (50 g, mmol) zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit wässrigem Carbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (600 ml) gelöst, und es wurde Raney-Nickel (10 g) zugegeben. Nach Schütteln unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 20 psi für 6 h wurde die Reaktion durch Celite gefiltert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 65 g N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-N-methyl-1,3-propandiamin.
  • Zu N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-N-methyl-1,3-propandiamin (33 g, 0,15 mol) in CH2Cl2 (500 ml) wurden Ethylglyoxalat (30 ml einer 50%-igen Toluollösung, 0,15 mol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (40 g, 0,19 mol) zugegeben. Nach Rühren für 4 h wurde die Reaktion mit wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Silicamaterial mit CH2Cl2/MeOH/Ammoniumhydroxid ergab 14 g 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]propyl]amino]essigsäure, Ethylester, eine Verbindung mit der Formel (Y10).
  • Das Reaktionsschema 3 stellt ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (Yc) dar. Verbindungen mit der Formel (Ya) und der Formel (Yb) können ähnlich hergestellt werden mit den passend substituierten Ausgangsmaterialien. Reaktionsschema 3
    Figure 00390001
  • Verbindungen mit den Formeln (Yc3) werden hergestellt durch die hierin offenbarten Verfahren. Alle R1, R2, m und n sind jeweils unabhängig wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben; und R5 und W sind ebenso wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc) beschrieben.
  • Die obige Synthese kann wie folgt durchgeführt werden:
    Zu 2-[(2-Cyanoethyl)[2-(1N-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamid (2,5 g, 5,8 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc3)) in MeOH (50 ml) wurde Ammonium eingeblasen. Es wurde Raney-Nickel (1,0 g einer 50%-igen Aufschlämmung) zugegeben und die Reaktion wurde auf einem Parr-Hydrogenator bei 50 psi platziert. Nach Schütteln für 16 h wurde der Druck abgelassen und das Reaktionsgemisch wurde mit einem Nutschenfilter durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt im Vakuum und der Rückstand wurde auf Silicagel (9 : 1 CH3CN/NH4OH) chromatographiert und ergab 2-[[3-Aminopropyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc6), als einen weißen Feststoff;
    NMR (DMSO-d6, 90°C) 8.4.(s, 1), 7.8 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (s, 1), 6.6 (d, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2}, 3.6 (br, 2), 3.3 (m, 2), 2.75 (t, 2), 2.6 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc6) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise mit passend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (DMSO-ds, 90 C) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (m, 3), 6.75 (d, 2), 6.45 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3}, 3.55 (t, 2), 3.3 (m, 2), 3.2 (s, 2), 3.6 (m, 4), 2.3 (s, 3) ppm;
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (DMSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.02 (s, 1), 6.65 (m, 4), 4.16 (m, 6}, 4.05 (br, 1), 3.65 (br, 1), 3.45 (br, 2), 3.15 (br, 2), 2.59 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.62 (m, 2) ppm; und
    2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.80 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.52 (d, 1), 6.18 (br, 1), 4.46 (t, 2), 4.06 ( br, 2}, 3.60 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.78 (br, 2), 2.65 (m, 2), 2.39 (s, 3}, 1.70 (br, 4) ppm.
  • Verbindungen mit der Formel (Yc6) können zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (Yc7), (Yc8) und (Yc9) verwendet werden, wie es unten ausgeführt ist.
  • Zu 2-((3-Aminopropyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (0,3 g, 0,7 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc6)), welche in MeOH (10 ml) gelöst war, wurden Formalin (0,15 ml, 2,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,37 g, 1,7 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 16 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und wässrigem Bicarbonat getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Silicamaterial mit Acetonitril/Ammoniumhydroxid ergab 0,14 g 2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidzaol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (YC8);
    NMR (CDCl,) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.45 (s, 2), 6.4 (d, 1), 6.2 (m, 1), 5.9 (s, 2), 4.15 (s, 2), 3.55 (m, 2), 3.5 (q, 2}, 2.6 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.25 (s, 6), 1.7 (m, 2) ppm.
  • Zu 2-[(3-Aminopropyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (50 mg, 0,11 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc6)) in Methanol (2 ml) wurde Benzaldehyd (0,2 M in Methanol, 68 μl, 0,14 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 15 min wurde der Boran-Pyridin-Komplex (0,2 M in Methanol, 0,14 mmol) zugegeben. Nach 2 h wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatfraktionen wurden mit Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (2 : 1 Ethylacetat/Hexane) und ergab 2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidzaol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc8) als einen weißen Feststoff;
    NMR (CDCl3) 8.65 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.1 (br, 2), 5.9 (s, 2), 3.95 (br, 2), 3.5 (br, 6), 2.7 (m, 3), 2.35 (s, 6) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc8) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise mit passend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.6 (br, 2), 3.45 (dd, 2), 2.7 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.8 (s, 2) ppm;
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (d, 2), 6.6 (d, 2), 6.3 (br, 1), 6.25 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5(m, 4), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.2 (s, 6), 1.75 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Di(phenylmethyl)amino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.70 (s, 1), 7.35 (m, 10), 7.04 (s, 1), 6.62 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.06 (br, 1), 5.96 (br, 1), 4.15 (br, 4), 3.92 (br, 2), 3.60 (s, 4), 3.45 (m, 4), 2.62 (t, 2), 2.50 (t, 2), 2.30 (s, 3), 1.72 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 725 ( m, 6), 7.05 ( s, 1), 6.60 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.20 (br, 1), 4.10 ( m, 6), 3.70 (br, 4), 3.40 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.60 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (br, 1), 1.76 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.65 ( d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (s, 1), 6.30 (t, 1 }, 6.16 (br, 1), 4.12 ( m, 6), 3.50 (m, 4), 2.75 (m, 2), 2.62 (t, 2), 2.56 (s, 6), 2.40 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.30 (m, 6), 7.10 (s, 1), 6.82 (s, 1), 6.68 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.25 (br, 1), 4.46 (t, 2), 4.10 (br, 2), 3.70 (br, 2), 3.62 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (t, 2), 2.65 (m, 4), 2.40 (s, 3), 1.78 (m, 2) ppm; und
    2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.76 (s, 1 }, 7.06 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.50 (d, 1), 6.16 (br, 2), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.52 (m, 4), 3.05 (t, 2), 2.76 (m, 2), 2.68 (m, 2), 2.62 (s, 6), 2.42 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm.
  • Zu 2-[[3-Aminopropyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (0,3 g, 0,7 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc6)), welches in Pyridin (5 ml) gelöst war, wurde Essigsäureanhydrid (0,10 ml, 1,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 16 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Silicamaterial mit CH2C12 ergab 0,14 g 2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc7);
    NMR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 8.05 (t, 2), 7.85 (t, 1), 7.8 (s, 1 }, 7.05 (s, 1), 6.7 (m, 2), 6.6 (m, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (m, 2), 3–3.6 (m, 6), 2.6 (m, 2), 2.3 (m, 3), 1.8 (s, 3), 1.65 (m, 2) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc7) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise mit entsprechend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.55 (m, 2), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1 }, 6.15 (br, 1), 5.95 (br, 1), 5.85 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.65 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.9 (s, 3), 2.65 (t, 2), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.55 (d, 1), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.3 (br, 1), 6.1 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.1,(s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 4) ppm;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.95 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.25 (br, 1), 6.15 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.6 (br, 2), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.95 (s, 3), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.2 (br, 1), 6.1 (br, 1), 4.05 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.65 (s, 2), 3.5 (s, 3), 3.2 (m, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.8 (m, 4) ppm;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (br, 1), 6.1 (s, 1), 4.05 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 3.25 (dd, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.9 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.60 (s, 1), 7.78 (s, 1), 7.08 (s, 1), 6.64 ( d, 1), 6.45 (s, 1), 6.44 (d, 1), 6.25 (br, 1), 6.15 (s, 1), 5.05 (br, 1), 4.12 ( m, 6), 3.65 (s, 3), 3.45 (m, 4), 3.20 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.80 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.50 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 ( s, 1), 6.62 (d, 1 }, 6.58 (br, 1), 6.45 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.15 (s, 1), 4.10 ( m, 6), 3.55 (m, 4), 3.30 (m, 2), 2.64 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.92 (s, 3), 1.82 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.03 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.18 (br, 1), 5.80 (br, 1), 4.20 (m, 6), 3.65 (br, 2), 3.48 (m, 2), 3.20 (m, 2), 2.92 (s, 3), 2.65 (m, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (m, 2) ppm:
    2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1N-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.55 (d, 1 }, 6.45 (br, 2), 6.13 (s, 1), 4.50 (t, 2), 4.08 (s, 2), 3.55 (m, 4), 3.30 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.93 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm;
    2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.84 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.26 (br, 2), 6.10 (s, 1), 5.08 (br, 1), 4.50 (t, 2), 4.06 (s, 2), 3.65 (s, 3), 3.50 (m, 4), 3.22 (q, 2), 3.04 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.42 (s, 3), 1.80 (m, 2) ppm; und
    2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.44 (s, 1), 7.74 (s, 1), 7.02 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.52 (m, 2), 6.19 (s, 2), 5.80 (br, 1), 4.50 (t, 2}, 4.10 (s, 2), 3.62 (br, 2), 3.46 (q, 2), 3.20 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.95 (s, 3), 2.66 (t, 2), 2.38 (s, 3), 1.86 (m, 2) ppm
  • Zu 2-[(3-Aminopropyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid (135 mg, 0,32 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc6)) in Pyridin (1,5 ml) wurden Wasser (1,5 ml), Kaliumcyanatlösung (64 mg, 0,76 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und in einem Ölbad bei 80°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde auf Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml). Die vereinigten Ethylacetatfraktionen wurden mit Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (9 : 1 CH2CN/NH4OH) und ergab 2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid, eine Verbindung mit der Formel (Yc9) als einen weißen Feststoff;
    NMR (DMSO-d6, 90°C) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (d, 2), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 2), 6.4 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.7 (m, 2) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc9) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise mit den passend substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt:
    2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (DMSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (t, 1), 7.80 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.60 ( m, 3), 6.03 (br, 1), 5.45 (br, 1), 4.18 (br, 6), 3.40 (m, 6), 3.00 (m, 2), 2.55 (m, 2), 2.35 (br, 3), 1.70 (m, 2) ppm; und
    2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
    NMR (DMSO-d6) 8.45 (br, 1), 8.12 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.00 (m, 2), 6.82 (m, 1), 6.60 (br, 1), 6.10 (br, 1), 5.42 (br, 1), 4.42 (t, 2), 4.14 (m, 2), 3.00–3.60 (m, 10), 2.60 (m, 2), 2.30 (s, 3), 1.68 (m, 2) ppm.
  • Das Reaktionsschema 4 stellt ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (Yc) dar. Die Verbindungen mit der Formel (Ya) und der Formel (Yb) können ähnlich hergestellt werden. Reaktionsschema 4
    Figure 00470001
  • Verbindungen mit den Formeln (Yc10) werden durch hierin offenbarte Verfahren hergestellt. Alle R1, R2, m und n sind jeweils unabhängig wie oben beschrieben in der Zusammenfassung der Erfindung für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc), und R5 und W sind ebenso wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben für Verbindungen mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) und der Formel (Yc).
  • Die obige Synthese kann wie folgt durchgeführt werden:
    Zu 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino](methyl)propyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester (2,2 g, 4,6 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc10)), gelöst in THF (50 ml), wurden LiOH (0,34 g, 8,1 mmol) und Wasser (10 ml) zugegeben. Nach Rühren für 16 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und 1 N HCl (8,1 ml, 8,1 mmol) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)(methyl)amino)propyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)amino]essigsäure, eine Verbindung mit der Formel (Yc1 1).
  • Zu 2-[[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)(methyl)amino]propyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure (0,35 g, 0,8 mmol) (eine Verbindung mit der Formel (Yc 11)), welche in DMF (5 ml) aufgeschlämmt war, wurde Carbonyldiimidazol (0,14 g, 0,8 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde Diethylamin (0,25 ml, 2,4 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 18 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 0,91 g des gewünschten Produkts. Die Chromatographie auf Silica mit CH2Cl2/MeON ergab
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl)(methyl)amino]propyl][2-(1Himidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
    NMR (CDCl3) 8.4 (s, 1), 7.85 (s, 1 ), 7.1 (m, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.4 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.4 (br, 2), 3.6 (br, 2}, 3.4 (m, 6), 2.45 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.3 (t, 3), 1.15 (t, 3) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel (Yc12) und Derivate davon wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt: 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl] (methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyl)acetamid;
    NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.8 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.25 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.15 (br, 2), 3.6 (br, 2), 3.4 (s, 2), 3.35 (m, 2), 2.4 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (t, 2), 22 (s, 3}, 2.0 (br, 6), 1.8 (m, 2), 1.6 (m, 2) ppm; und
    2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid;
    NMR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.5 (s, 1), 7.1 (m, 2), 6.8 (m, 3), 6.3 (br, 1), 6.0 (s, 2), 5.4 (br, 1), 4.1 (m, 2), 3.4 (m, 4), 2.4 (t, 2), 2.3 (s, 3), 2.1 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm.

Claims (16)

  1. Verbindung mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) oder der Formel (Yc):
    Figure 00490001
    worin n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind, A -C(O)OR1 oder -C(O)N(R1)RZ ist; jedes W N oder CH ist; jedes R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C8-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist; jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C20-Alkyl, -(CH2)n-N(R1)2, heterozyklisches C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C1–C8-Alkyl, Halogen, C1–C8-Halogenalkyl oder C1–C8-Alkoxy), Aryl-C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1–C8-Alkyl, C1–C8-Alkoxy oder -N(R1)2) ist; R4 Cyan, ein Heterozyklus, Hydroxy, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R+)-C(O)-OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 sein kann, wenn m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R4 Cyan oder ein Heterozyklus sein kann, wenn m 1 ist; R5 Wasserstoff, Halogen, C1–C8-Alkyl, Aryl, Aryl-C1–C8-Alkyl oder C1–C8-Halogenalkyl ist; t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; worin sich Aryl auf einen Phenyl- oder Naphthylrest bezieht; als ein einzelnes Steroisomer oder ein Gemisch davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Formel (Yc), worin: worin n 1 ist; m 2 oder 3 ist; A -C(O)OR1 oder -C(O)N(R1)R2 ist; jedes W CH ist; R1 Wasserstoff oder C1–C8-Alkyl ist; und R2 Wasserstoff, C1–C20 Alkyl, -(CH2)n-N(R1)2, gegebenenfalls substituiertes heterozyklisches C1–C8-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1–C8-Alkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 -N(R1)R2 ist, worin R1 Wasserstoff oder C1–C8-Alkyl ist und R2 heterozyklisches C1–C8-Alkyl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl oder (1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]lmethyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]essigsäure, Ethylester; 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid; 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyllacetamid; 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid; 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid; 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid; 2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid; 2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid; 2-[[3-[[(1,4-Benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid; und 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, die 2-[[3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl]methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 ein Heterozyklus ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-([Pyridin-3-ylmethyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[Z(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl)acetamid; 2-[[2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; und 2-([2-(1H-Imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 Hydroxy, Cyan, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 ist, worin jedes R1 und jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C8-Alkyl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-[[3-Hydroxypropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino)-N-[2(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[2-Cyanoethyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-Dimethylaminolpropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-((3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[(3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl]-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; 2-([3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Di(phenylmethyl)amino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Acetylamino)propyl](2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Dimethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyphenyllethyl]acetamid; 2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Phenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3Aminopropyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Dimethylamino)propyl)[2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)acetamid; 2-[[3-(Acetylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methoxycarbonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid; 2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; und 2-[[3-(Ureido)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (Ya), der Formel (Yb) oder der Formel (Yc):
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    worin n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind, A -C(O)OR1 oder -C(O)N(R1)R2 ist; jedes W N oder CH ist; jedes R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C8-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist; jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C20-Alkyl, -(CH2)n-N(R1)2, heterozyklisches -C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C1–C8-Alkyl, Halogen, C1–C8-Halogenalkyl oder C1–C8-Alkoxy), Aryl-C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1–C8-Alkyl, C1–C8-Alkoxy oder -N(R1)2) ist; R4 Cyan, ein Heterozyklus, Hydroxy, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 sein kann, wenn m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R4 Cyan oder ein Heterozyklus sein kann, wenn m 1 ist; R5 Wasserstoff, Halogen, C1–C8-Alkyl, Aryl, Aryl-C1–C8-Alkyl oder C1–C8-Halogenalkyl ist; t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; worin sich Aryl auf einen Phenyl- oder Naphthylrest bezieht; als ein einzelnes Steroisomer oder ein Gemisch davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger davon.
  11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultiert, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (Ya), der Formel (Yb) oder der Formel (Yc) umfasst:
    Figure 00560001
    worin n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind, A -C(O)OR1 oder -C(O)N(R1)R2 ist; jedes W N oder CH ist; jedes R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C8-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1–C8-Alkyl ist; jedes R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1–C20-Alkyl, -(CH2)n-N(R1)2, heterozyklisches C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C1–C8-Alkyl, Halogen, C1–C8-Halogenalkyl oder C1–C8-Alkoxy), Aryl-C1–C8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1–C8-Alkyl, C1–C8-Alkoxy oder -N(R1)2) ist; R4 Cyan, ein Heterozyklus, Hydroxy, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)-OR1, -N(R1)-S(O)2-R1 oder -N(R1)-C(O)-N(R1)2 sein kann, wenn m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R4 Cyan oder ein Heterozyklus sein kann, wenn m 1 ist; R5 Wasserstoff, Halogen, C1–C8-Alkyl, Aryl, Aryl-C1–C8-Alkyl oder C1–C8-Halogenalkyl ist; t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; worin sich Aryl auf einen Phenyl- oder Naphthylrest bezieht; als ein einzelnes Steroisomer oder ein Gemisch davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  12. Verfahren nach Anspruch 1 1, worin die Erkrankung, die aus einer Anomalie der Stickstoffoxidproduktion resultiert, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Schlaganfall oder zerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit, HIV-Demenz, Parkinson-Krankheit, Meningitis, dilatierter Cardiomyopathie und kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, Restenose oder Transplantatstenose, septischem Schock und Hypotonie, hämorrhagischem Schock, Asthma, Schocklunge (ARDS), einer durch Rauch oder Partikel bedingten Lungenverletzung, einer Pathogen-vermittelten Pneumonie, Trauma verschiedener Ätiologien, rheumatoider Arthritis und Osteoarthriris, Glomerulonephritis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Darmerkrankungen wie etwa Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Insulin-anhängiger Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie oder Nephropathie, akuter und chronischer Organtransplantatabstoßung, Transplantatvaskulopathien, Transplantat-Wirt-Reaktion, Psoriasis und anderen entzündlichen Hauterkrankungen und Krebs.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Erkrankung Multiple Sklerose ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Erkrankung dilatierte Cardiomyopathie ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Bedingung kongestives Herzversagen ist.
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