DE69434316T2 - Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten Imidazolverbindungen mit mehreren therapeutischen Eigenschaften - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4,5-substituierten Imidazolverbindungen.
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen, die von einer Reihe von Zellen, wie Monocyten und Makrophagen, hergestellt werden. Für IL-1 wurde gezeigt, dass es eine Reihe von biologischen Wirkungen vermittelt, von denen angenommen wird, dass sie bei der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen, wie der Entzündung, wichtig sind [siehe z.B. Dinarello, et al. Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Zu den unzähligen bekannten biologischen Wirkungen von IL-1 gehören die Aktivierung der T-Helferzellen, die Induktion von Fieber, die Stimulierung der Prostaglandin- oder Collagenaseproduktion, neutrophile Chemotaxe, Induktion von Akute-Phase-Proteinen und die Unterdrückung von Plasma-Eisenspiegeln.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung in Verbindung gebracht wird. Zu diesen gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, endotoxämisches und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungszustände, wie die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin hervorgerufen wird, oder die entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Cachexie, Arthritis psoriatica, Reiter-Syndrom, primärchronische Polyarthritis (rheumatoide Arthritis), Gicht, Arthritis traumatica, Rubella-Arthritis und akute Synovitis. Neuere Hinweise verknüpfen die IL-1-Wirkung mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen.
  • Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287–297 (1985) gibt eine Übersicht über die biologischen Wirkungen, die IL-1 zugeschrieben werden. Es sollte festgehalten werden, dass einige dieser Wirkungen von anderen als indirekte Wirkungen von IL-1 beschrieben wurden.
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wird mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Schocklunge, Cerebralmalaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionserkrankungen, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograft-Abstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen, wie Influenza, sekundäre Cachexie auf Infektionen oder Malignizität, Cachexie, sekundäre Cachexie auf das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (Prä-AIDS-Symptomatik), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcera oder Pyresis.
  • AIDS ist eine Folge der Infektion von T-Lymphocyten mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es wurden mindestens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert, nämlich HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge der HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität geschädigt und bei infizierten Personen treten schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasten in Erscheinung. Das Eindringen von HIV in T-Lymphocyten bedingt die Aktivierung der T-Lymophocyten. Andere Viren, wie HIV-1 und HIV-2, infizieren T-Lymphocyten nach der T-Zellenaktivierung und es wird eine solche Expression und/oder Replikation von Virusproteinen durch eine solche T-Zellenaktivierung vermittelt oder beibehalten. Wenn einmal ein aktivierter T-Lymphocyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphocyt damit fortfahren, in einem aktivierten Zustand zu verbleiben, um so eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen. Monokine, insbesondere TNF, stehen mit der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder Virusreplikation in Zusammenhang, indem sie bei der Erhaltung der T-Zellenaktivierung eine Rolle spielen. Daher unterstützt eine Beeinflussung der Monokinwirkung, wie die Hemmung der Monokinproduktion, in besonderem Maße von TNF, bei einem HIV-infizierten Individuum das Eingrenzen der Beibehaltung von T-Zellenaktivierung, wodurch das Fortschreiten der HIV-Infektiosität auf zuvor nicht infizierte Zellen vermindert wird, was ein Verlangsamen oder Beseitigen der Progression der durch HIV verursachten Immundysfunktion zur Folge hat. Monocyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer-Sternzellen und Gliazellen, werden ebenfalls mit der Erhaltung der HIV-Infektion in Zusammenhang gebracht. Diese Zellen, wie T-Zellen, sind Zielobjekte für virale Replikation und das Ausmaß der viralen Replikation hängt von dem Aktivierungszustand der Zellen ab [siehe Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Bd. 57 (1989)]. Von Monokinen, wie TNF, wurde gezeigt, dass sie die HIV-Replikation in Monocyten und/oder Makrophagen aktivieren [siehe Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782–784 (1990)], und daher, wie vorstehend für T-Zellen angegeben, die Hemmung der Monokinproduktion oder -wirkung das Eingrenzen der HIV-Progression unterstützen.
  • TNF wurde aus ähnlichen Gründen, wie die angegebenen, in verschiedenen Rollen ebenfalls mit anderen viralen Infekten in Zusammenhang gebracht, wie bei Infektionen durch das Cytomegalievirus (CMV), das Influenzavirus und das Herpesvirus.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der zuerst 1987 identifiziert und charakterisiert wurde. IL-8 wird von verschiedenen Zelltypen produziert, einschließlich mononuklearer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinocyten. Seine Produktion in Endothelialzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) hervorgerufen. Von menschlichem IL-8 wurde gezeigt, dass es auf Neutrophile von Mäusen, Meerschweinchen, Ratten und Kaninchen wirkt. Es wurden verschiedene Namen für IL-8 verwendet, wie "neutrophil attractant/activation protein-1" (Lockstoff/Aktivierungsprotein-1 für Neutrophile) (NAP-1), "monocyte derived neutrophil chemotactic factor" (aus Monocyten stammender neutrophiler chemotaktischer Faktor) (MDNCF), "neutrophil activating factor" (Aktivierungsfaktor für Neutrophile) (NAF) und "T-cell lymphocyte chemotactic factor" (chemotaktischer T-Zelllymphocytenfaktor).
  • IL-8 stimuliert in vitro eine Reihe von Funktionen. Es wurde gezeigt, dass es chemotaktische Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphocyten und Basophile hat. Zusätzlich ruft es Histaminausschüttung aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen hervor, ebenso wie die Ausschüttung von Lysozomalenzymen und "Atmungsaufplatzen" von Neutrophilen. Von IL-8 wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CDIIb/CD18) auf Neutrophilen ohne de novo Proteinsynthese steigert, was dazu beitragen kann, die Adhäsion der Neutrophile an vaskuläre Endothelzellen zu steigern. Viele Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophil-Infiltration gekennzeichnet. Auf Zustände, die mit einer gesteigerten IL-8-Produktion (was für die die Chemotaxe von Neutrophilen in den Entzündungsort verantwortlich ist) verbunden sind, würden sich Verbindungen, die auf die IL-8-Produktion unterdrückend wirken, vorteilhaft auswirken.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine und andere aus Leukocyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische Entzündungsvermittler bei einer großen Anzahl von Erkrankungszuständen und -bedingungen. Die Hemmung dieser Cytokine ist bei der Beherrschung, Verminderung und Milderung von vielen dieser Erkrankungen von Vorteil.
  • Es bleibt auf diesem Gebiet für die Behandlung eine Notwendigkeit für Verbindungen, bei denen es sich um Cytokin unterdrückende antientzündliche Arzneistoffe handelt, d.h. für Verbindungen, die Cytokine, wie IL-1, Il-6, IL-8 und TNF hemmen können.
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
  • Diese Patentbeschreibung beschreibt ein Verfahren zur Hemmung von Cytokinen und die Behandlung einer durch Cytokine vermittelten Erkrankung bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Patentbeschreibung beschreibt auch ein Verfahren zur Hemmung von IL-1 in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Spezifischer beschreibt die Patentbeschreibung ein Verfahren zur Hemmung der IL-8-Produktion in einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Spezifischer beschreibt die Patentbeschreibung ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Produktion in einem Säuger, der dies benötigt, die die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger umfasst.
  • Moskal, et al. Tetrahedron Letters, 27 (19), 2173–2176 (1986) und Sasaki, et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 36 (9), 3646–3649 (1988) beschreiben Verfahren zur regiospezifischen Cycloaddition, die Verbindungen zur Folge haben, die von denen der Formel (I) strukturell verschieden sind.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 93/14081 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Produkten, in denen die Imidazole an der Position 2 unsubstituiert sind, über 1,2-Diketon-Zwischenverbindungen.
  • Soni, Aust. J. Chem., 35, 1493–1496 (1982) beschreibt Mechanismen zur Herstellung von Imidazolringen, die keine Tosyl-alkyl-isocyanid-Zwischenverbindung verwenden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Chinazolin-4-yl, 1-Imidazolyl oder 1-Benzimidazolyl ist, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, NR10R20 oder einem N-Heterocyclylring, wobei der Ring 5 bis 7 Glieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält;
    R4 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl oder ein Heteroaryl ist, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind und welche für einen 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten Halogen, Cyano, Nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 oder -(CR10R20)mNR10R20 sind und welche für andere Substitutionspositionen Halogen, Cyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkyl, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)mNR7R17, -ZC(Z)R3 oder -(CR10R20)mNR13R14 sind;
    R2 C1-10-Alkyl-N3, -(CR10R20)n'OR9, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclus- und Heterocyclusalkylreste gegebenenfalls substituiert sein können;
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    n' gleich 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m gleich 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    m' 1 oder 2 ist;
    R3 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 ist;
    R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 ist, ausgeschlossen die Einheiten -SR5, welche -SNR7R17 sind, und -SOR5, welche -SOH ist;
    R6 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl ist;
    R7 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält;
    R8 C1-10-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 ist, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkylreste gegebenenfalls substituiert sein können;
    R9 Wasserstoff, -C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    R10 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist;
    R12 Wasserstoff oder R16 ist;
    R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält;
    R15 gleich R10 oder C(Z)-C1-4-Alkyl ist;
    R16 gleich C1-4-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist;
    R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist;
    R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist;
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch im Zusammenhang mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugern als Menschen, die die Hemmung der Cytokinhemmung oder -produktion benötigen, verwendet werden. Insbesondere schließen die therapeutisch oder vorbeugend zu behandelnden, durch Cytokine vermittelte Erkrankungen bei Tieren diejenigen Erkrankungszustände ein, die hier in dem Abschnitt Behandlungsmethoden angegeben sind, aber insbesondere virale Infektionen. Zu Beispiele solcher Viren gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Lentivirusinfektionen, wie infektiöser Anämievirus bei Pferden, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus oder retrovirale Infektionen, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Immunschwächevirus bei Katzen (FIV), Immunschwächevirus bei Rindern oder Immunschwächevirus bei Kaninchen oder andere retrovirale Infektionen.
  • In der Formel (I) schließen geeignete R1-Einheiten 4-Pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 4-Chinolyl, 6-Isochinolinyl, 4-Chinazolinyl, 1-Imidazolyl oder 1-Benzimidazolyl ein, wobei 4-Pyridyl, 4-Pyrimidinyl und 4-Chinolyl bevorzugt sind. Stärker bevorzugt sind ein gegebenenfalls substituierter 4-Pyrimidinyl- und ein gegebenenfalls substituierter 4-Pyridylring, und am meisten bevorzugt ist ein gegebenenfalls substituierter 4-Pyrimidinylring.
  • Geeignete Substituenten für die R1-Heteroarylringe sind C1-4-Alkyl, Halogen, OH, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, NR10R20 oder ein N-Heterocyclylring, wobei der Ring 5 bis 7 Glieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält. Ein bevorzugter Substituent für alle R1-Einheiten sind C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und NR10R20, wobei R10 und R20 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl sind, stärker bevorzugt sind R10 und R20 Wasserstoff. Ein stärker bevorzugter Substituent ist die NR10R20-Einheit. Die bevorzugte Stelle des Substituenten an R1 für das 4-Pyridylderivat ist die Position 2, wie 2-Methyl-4-pyridyl. Die bevorzugte Stelle des Substituenten an dem 4-Pyrimidinyl ist ebenfalls die Position 2, wie 2-Methylpyrimidin oder 2-Aminopyrimidin.
  • Geeigneterweise ist R4 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl oder ein Heteroaryl, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist. Stärker bevorzugt ist R4 ein Phenyl- oder Naphthylring. Wenn R4 eine 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-einheit ist, sind geeignete Substitutionen ein oder zwei Substituenten, von denen jeder unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, -SR5, -SOR5, -OR6, -CF3 oder -(CR10R20)mNR10R20, und für andere Substitutionspositionen an diesen Ringen sind bevorzugte Substitutionen Halogen, S(O)mR3, -OR3, -CF3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR10C(Z)R3 und -NR10S(O)mR3. Bevorzugte Substituenten an der Position 4 in Phenyl und Naphth-1-yl und an der Position 5 in Naphth-2-yl schließen Halogen, insbesondere Fluor und Chlor, und -SR5 und -SOR5 ein, in dem R5 ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl ist; wobei Fluor und Chlor stärker bevorzugt sind, und am meisten bevorzugt Fluor ist. Bevorzugte Substituenten an der Position 3 in Phenyl- und Naphth-1-ylringen schließen Halogen, insbesondere Fluor und Chlor; OR3, insbesondere C1-4-Alkoxy, -CF3, NR10R20, wie Amino; -NR10C(Z)NR3, insbesondere -NHCO(C1-10-Alkyl), -NR10S(O)mR8, insbesondere -NHSO2(C1-10-Alkyl) und -SR3 und -SOR3, wobei R3 vorzugsweise ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl ist, ein. Wenn der Phenylring zweifach substituiert ist, sind des vorzugsweise zwei voneinandere unabhängige Halogeneinheiten, wie Fluor und Chlor, vorzugsweise Dichlor und stärker bevorzugt in den Positionen 3,4.
  • Vorzugsweise ist die R4-Einheit eine unsubstituierte oder substituierte Phenyleinheit. Stärker bevorzugt ist R4 Phenyl oder ein an der Position 4 mit Fluor substituiertes und/oder an der Position 3 mit Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, Methansulfonamido oder Acetamido substituiertes Phenyl, oder R4 ist ein an den Positionen 3,4 mit Chlor oder Fluor, stärker bevorzugt Chlor, disubstituiertes Phenyl. Am meisten bevorzugt ist R4 4-Fluorphenyl.
  • In Formel (I) ist Z geeigneterweise Sauerstoff.
  • Geeigneterweise ist R2 C1-10-Alkyl-N3, -(CR10R20)n'OR9, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl; wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclus- und Heterocyclusalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; und wobei n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; m gleich 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist; n' gleich 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; m' 1 oder 2 ist; vorzugsweise ist n 1 bis 4.
  • Vorzugsweise ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring und ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-C1-10-alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mNR18, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-10-alkyl; (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nC(Z)R11 oder (CR10R20)nC(=NOR6)R11.
  • Stärker bevorzugt ist R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring und ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-C1-10-alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl; (CR10R20)nNR13R14 oder (CR10R20)nC(Z)OR11.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, ist der Ring vorzugsweise ein Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder ein Piperidinylrest. Wenn der Ring gegebenenfalls substituiert ist, können die Substituenten direkt an das freie Stickstoffatom gebunden sein, wie in dem Piperidinylrest oder dem Pyrrolring, oder an den Ring selbst. Vorzugsweise ist der Ring ein Piperidin oder ein Pyrrol, stärker bevorzugt Piperidin. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls ein- bis viermal, unabhängig von einander mit Halogen; C1-10-Alkyl; Aryl, wie Phenyl; Arylalkyl, wie Benzyl – wobei die Aryl- oder Arylalkyleinheiten selbst gegebenenfalls substituiert sein können (wie in dem nachstehenden Definitionsabschnitt); C(O)OR11, wie C(O)C1-4-Alkyl-, C(O)OH-Einheiten; C(O)H; C(O)C1-4-Alkyl, Hydroxy substituiertes C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy, S(O)mC1-4-Alkyl (wobei m 0, 1 oder 2 ist), NR10R20, (wobei R10 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind) substituiert sein.
  • Vorzugsweise ist der Ring ein Piperidin, wobei der Ring an das Imidazol an der Position 4 gebunden ist, und die Substituenten befinden sich direkt an dem zur Verfügung stehenden Stickstoff, d.h. ein 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin. Wenn der Ring durch einen Alkylrest substituiert ist und der Ring an der Position 4 gebunden ist, ist er vorzugsweise an der Position 2 oder 6 oder beiden substituiert, wie 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin. Auf ähnliche Art und Weise ist, wenn der Ringe ein Pyrrol ist, der Ring an der Position 3 an das Imidazol gebunden und die Substituenten befinden sich ebenfalls direkt am zur Verfügung stehenden Stickstoff.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl-C1-10-alkylrest ist, ist der Ring vorzugsweise ein Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder ein Piperidinylrest. Vorzugsweise hat diese Alkyleinheit 1 bis 4, stärker bevorzugt 3 oder 4 und am meisten bevorzugt 3 Kohlenstoffe, wie in einer Propylgruppe. Zu bevorzugten Heterocyclylalkylresten gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- und Piperidinylpropyleinheiten. Hierbei ist der heterocyclische Ring auch gegebenenfalls auf eine ähnliche Art und Weise substituiert, wie vorstehend für die direkte Bindung des Heterocyclus angegeben.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter C3-7-Cycloalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter ist C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkylrest ist, ist der Cycloalkylrest vorzugsweise ein C5- bis C6-Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Male durch Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Hydroxy; C1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl; Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, wie in dem NR7R17-Rest; oder wobei R7R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 5 bis 7 gliedrigen Rings, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O/S/N, einschließt, cyclisieren; C1-10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; halogensubstituiertes Alkyl, wie CF3; hydroxysubstituiertes C1-10-Alkyl; C(O)OR11, wie die freie Säure oder das Methylesterderivat; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl; ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie Benzyl oder Phenethyl; und wobei weiterhin diese Aryleinheiten ebenfalls ein oder zwei Mal durch Halogen; Hydroxy; C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl; Amino, mono- und disubstituiertes Amino, wie dem NR7R17-Rest; Alkyl oder halogensubstituiertes Alkyl substituiert sein können.
  • Wenn R2 (CR10R20)nNR13R14 ist, sind R13 und R14 wie in Formel (I) definiert, das heißt R13 und R14 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, oder sie bilden zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen heterocylischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält. Es wird erkannt, dass dies in einigen Fällen die gleiche Einheit ergeben kann, wie die vorstehend aufgeführte, heterocyclische C1-10-Alkyleinheit, bei der es sich ebenfalls um eine geeignete Variable für R2 handelt. Vorzugsweise sind R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Benzyl. Der Wert für n ist vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 3 oder 4 und am meisten bevorzugt 3, wie in einer Propylgruppe. Zu bevorzugten Gruppen gehören, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aminopropyl, (N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl, (N-Phenylmethyl)amino-1-propyl oder Diethylaminopropyl.
  • Wenn R2 (CR10R20)nC(Z)OR11 ist, ist R11 geeigneterweise Wasserstoff, C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl. Der Wert für n ist vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe. Zu bevorzugten Resten gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Carboxymethyl-1-butyl, Carboxy-1-propyl oder 2-Acetoxyethyl.
  • Wenn R2 (CR10R20)nNHS(O)mR18 ist, ist m 0, 1 oder 2 und R18 ist vorzugsweise Aryl, insbesondere Phenyl, oder C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl. Der Wert für n ist vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 (CR10R20)nOR11 ist, ist R11 geeigneterweise Wasserstoff, Aryl, insbesondere Phenyl, oder C1-10-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl. Der Wert für n ist vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 (CR10R20)nNHS(O)2R18 ist, ist R18 ist vorzugsweise Alkyl, insbesondere Methyl. Der Wert für n ist vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 2 oder 3, wie in einer Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, ist das Aryl vorzugsweise Phenyl. Der Arylring kann gegebenenfalls ein oder mehrere Male, vorzugsweise mit einen oder zwei Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere Amino- oder Mono- oder Dialkylamino, -(CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; -SH, -(CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 (wie -NHCO(C1-10-Alkyl)); -NR10S(O)mR8 (wie -NHSO2(C1-10-Alkyl)); wobei t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Vorzugsweise ist der Phenylring in der Position 3 oder 4 durch -(CR10R20)tS(O)mR18 substituiert, wobei R18, vorzugsweise C1-10-Alkyl ist, insbesondere Methyl.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder Heteroarylalkylrest ist, kann der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Male vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ein oder mehrere Male ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, insbesondere Amino- oder Mono- oder Dialkylamino, -(CR10R20)tS(O)mR18, wobei m 0, 1 oder 2 ist; -SH, -(CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 (wie -NHCO(C1-10-Alkyl)); -NR10C(S)mR8 (wie -NHSO2(C1-10-Alkyl)); wobei t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Ein Fachmann wird ohne weiteres erkennen, dass wenn R2 eine (CR10R20)nOC(Z)R11- oder (CR10R20)nOC(Z)NR13R14-Einheit oder irgendein ähnlich substituierter Rest ist, n vorzugsweise mindestens 2 ist, was eine Synthese von stabilen Produkten möglich macht.
  • Vorzugsweise ist R2 ein C1-4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), insbesondere Methyl, Methylthiopropyl, Methylsulfinylpropyl, Aminopropyl, N-Methyl-N-benzylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Cyclopropylmethyl, Morpholinylbutyl, Morpholinylpropyl, Morpholinylethyl, ein Piperidin oder ein substituiertes Piperidin. Stärker bevorzugt ist R2 ein Methyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, n-Propyl, Methylthiopropyl oder Methylsulfinylpropyl, Morpholinopropyl, Morpholinylbutyl, Phenyl, das durch Halogen, Thioalkyl oder Sulfinylalkyl, wie eine Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyleinheit substituiert ist; Piperidinyl, 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin oder ein 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin.
  • In allen Fällen hierin, in denen eine Alkenyl- oder Alkinyleinheit als Substituentengruppe vorkommt, ist die ungesättigte Verknüpfung, d.h. die Vinylen- oder Acetylenverknüpfung vorzugsweise nicht direkt an die Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefeleinheiten gebunden, zum Beispiel in OR3 oder bestimmten R2-Einheiten.
  • Wie hier verwendet und sofern nicht anders definiert, soll "gegebenenfalls substituiert" solche Gruppen bedeuten wie Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Hydroxy; hydroxysubstituieres C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsufinyl, Methylsufonyl; Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, wie in dem NR7R17-Rest; oder wobei R7R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 5 bis 7 gliedrigen Rings, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O/S/N, einschließt, cyclisieren; C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl usw. oder Cyclopropylmethyl; halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, wie CF3; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl; ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie Benzyl oder Phenethyl; wobei diese Aryleinheiten ebenfalls ein oder zwei Mal durch Halogen substituiert sein können; Hydroxy; hydroxysubstituiertes Alkyl; C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl; Amino, mono- und disubstituiertes Amino, wie dem NR7R17; Alkyl oder CF3.
  • In einer bevorzugten Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) ist R1 4-Pyridyl; 2-Alkyl-4-pyridyl, 4-Chinolyl, 4-Pyrimidinyl oder 2-Amino-4-pyrimidinyl; R2 Morpholinylpropyl, Aminopropyl, Piperidinyl, N-Benzyl-4-piperidin oder N-Methyl-4-piperidin; und R4 Phenyl oder Phenyl, das ein oder zweimal durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, S(O)m-Alkyl, Methansulfonamido oder Acetamido substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) bilden diejenigen, in denen R2 ein anderer Rest als Methyl ist, wenn R1 Pyridyl und R4 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind Fachleuten weithin bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, zum Beispiel wenn eine Substituentengruppe eine Carboxyeinheit umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Fachleuten weithin bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quatäre Ammoniumkationen ein.
  • Die folgenden Bezeichnungen, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf
    • • "Halo" oder "Halogen" schließen die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
    • • "C1-10-Alkyl" oder "Alkyl" sind sowohl gradkettige als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig eingeschränkt ist, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl-, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und dergleichen.
    • • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet, wie sie hier verwendet wird, cyclische Reste, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
    • • Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" bedeutet, wie sie hier verwendet wird, cyclische Reste, vorzugsweise mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine ungesättigte Bindung haben, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
    • • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet, wie sie hier in allen Fällen verwendet wird, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2–10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig eingeschränkt ist, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
    • • "Aryl" bedeutet Phenyl oder Naphthyl.
    • • "Heteroaryl" (für sich alleine oder in Kombination, wie "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") bedeutet ein 5–10 gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S enthalten, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyrindin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol.
    • • "Heterocyclisch" (für sich alleine oder in Kombination, wie "Heterocyclylalkyl") bedeutet ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4–10 gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S enthalten, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin.
    • • Die Bezeichnung "Aralkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocyclylalkyl", wie sie hier verwendet wird, bedeutet ein C1-4-Alkyl, wie es vorstehend definiert ist, das an eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine heterocyclische Einheit, wie sie ebenfalls vorstehend definiert ist, gebunden ist, sofern es nicht anders angegeben ist.
    • • "Sulfinyl" bedeutet das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, die Bezeichnung "Thio" bezieht sich auf das Sulfid und die Bezeichnung "Sulfonyl" bezieht sich auf die vollständig oxidierte S(O)2-Einheit.
    • • "Aroyl" bedeutet ein C(O)Ar, wobei Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkylderivat ist, wie es vorstehend definiert ist, zu solchen Gruppen gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl und Phenethyl.
    • • "Alkanoyl" bedeutet ein C(O)C1-10-Alkyl, wobei das Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom enthalten und in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Zu beispielhaften Verbindungen der Formel (I) gehören:
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Azidopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Methylsulfonamidopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(N-Phenylmethyl)aminopropyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(N-Phenylmethyl-N-methyl)aminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Diethylaminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(Methylthio)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[4-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[4-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[2-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[2-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[4-(4-Morpholinyl)butyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-tert-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Formylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Hydroxyiminylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Cyanomethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-chlorpyridin-4-yl)imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol;
    1-(4-Carboxymethyl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(4-Carboxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Carboxymethyl)ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(3-Carboxy)ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-propyl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(cyclopropylmethyl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-carboxyethyl-4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol;
    1-Methyl-4-phenyl-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Methyl-4-[3-(chlorphenyl)]-5-[4-pyridinyl]imidazol;
    1-Methyl-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-Methyl-4-(3-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    (+/–)-4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(methylsulfinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-1-[(3-methylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(3-Phenoxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-[3-(Phenylthio)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol;
    (+/–)-1-(3-Phenylsulfinylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(3-Ethoxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(3-Phenylsulfonylpropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(pyrimid-2-one-4-yl)imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-morpholinyl)-propyl]imidazol;
    (E)-1-(1-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(2-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    5-[(2-N,N-Dimethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]- imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]imidazol;
    1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol;
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-(3,5-bistrifluormethylphenyl)imidazol
    5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-carboxy-2,2-dimethylethyl)imidazol;
    1-(1-Formyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol;
    5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)imidazol;
    1-(2,2-Dimethyl-3-morpholin-4-yl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-imidazol;
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2-acetoxyethyl)imidazol.
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzylpyrrolin-3-yl)imidazol;
    5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    5-[4-(2-Amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-N-morpholino-1-propyl)imidazol;
    5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzyl-4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)-imidazol.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung 4-Phenyl-5-(4-pyridyl)-imidazol. Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend einen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine wirksame Menge an 4-Phenyl-5-(4-pyridyl)-imidazol. Noch eine andere Ausführungsform der Erfindung ist eine neues Verfahren zur Behandlung eines durch Cytokin vermittelten Krankheitszustands bei einem Säuger, der dies benötigt, mit einer wirksamen Menge an 4-Phenyl-5-(4-pyridyl)imidazol.
  • Zu diesem Zweck sind hierfür die Dosierungsbereiche, Einzelheiten der Formulierung und Herstellungsmethoden analog zu denen der Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden, indem das in Schema I veranschaulichte Syntheseverfahren angewendet wird. Die in diesem Schema bereitgestellten Synthesen sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einer Vielzahl unterschiedlicher R1-, R2- und R4-Reste anwendbar, die umgesetzt werden, indem gegebenenfalls Substituenten verwendet werden, die geeigneterweise geschützt sind, um so eine Vereinbarkeit mit den dargestellten Umsetzungen zu erreichen. Anschließende Entfernung der Schutzgruppen liefert in diesen Fällen dann Verbindungen der allgemein offenbarten Natur. Wenn der Imidazolkernteil einmal aufgebaut ist, können andere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem Standardtechniken für die Umwandlung funktioneller Gruppen, die im Fachgebiet weithin bekannt sind, angewendet werden.
  • Zum Beispiel: -C(O)NR13R14 aus -CO2CH3 durch Erhitzen mit oder ohne katalytischem Metallcyanid, z.B. NaCN, und HNR13R14 in CH3OH; -OC(O)R3 aus -OH mit z.B. ClC(O)R3 in Pyridin; -NR10-C(S)NR13R14 aus -NHR10 mit einem Alkylisothiocyanat oder Thiocyansäure; -NR6C(O)OR6 aus -NHR6 mit Alkylchlorformiat; -NR10-C(O)NR13R14 aus -NHR10 durch Behandlung mit einem Isocyanat, z.B. HN=C=O oder R10N=C=O; -NR10-C(O)R8 aus -NHR10 durch Behandlung mit ClC(O)R3 in Pyridin; -C(=NR10)NR13R14 aus -C(NR13R14)SR3 mit H3NR3 +OAc– durch Erhitzen in Alkohol; -C(NR13R14)SR3 aus -C(S)NR13R14 mit R6-I in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton; -C(S)NR13R14 (wobei R13 und R14 kein Wasserstoffatom darstellen) aus -C(S)NH2 mit HNR13R14; -C(=NCN)-NR13R14 aus -C(=NR13R14)-SR3 mit NH2CN durch Erhitzen in wasserfreiem Alkohol, alternativ aus -C(=NH)-NR13R14 durch Behandlung mit BrCN und NaOEt in EtOH; -NR10-C(=NCN)SR8 aus -NHR10 durch Behandlung mit (R8S)2C=NCN; -NR10SO2R3 aus -NHR10 durch Behandlung mit ClSO2R3 und Erhitzen in Pyridin; -NR10-C(S)R3 aus -NR10-C(O)R8 durch Behandlung mit Lawesson's Reagenz [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid]; -NR10SO2CF3 aus -NHR6 mit Trifluoressigsäureanhydrid und Base; wobei R3, R6, R10, R13 und R14 wie hier in Formel (I) definiert sind.
  • Figure 00190001
    SCHEMA I
  • Unter Bezug auf Schema I werden die Verbindungen der Formel (I) geeigneterweise hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, wobei p 0, 1 oder 2 ist, R1, R2 und R4 wie hier definiert sind, oder Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 sind, und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und danach, falls es notwendig ist, eine Vorstufe von R1, R2 und R4 in die Reste R1, R2 und R4 überführt werden.
  • Geeigneterweise ist Ar ein Phenyl, dass gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Vorzugsweise ist Ar Phenyl oder 4-Methylphenyl. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung (z.B. –50°C bis 10°C) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethoxyethan in Gegenwart einer passenden Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en (DBU) oder einer Guanidinbase, wie 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0.]dec-5-en (TBD) ausgeführt. Geeigneterweise ist p 0 oder 2, vorzugsweise ist p 0, in diesem Fall sind die Zwischenverbindungen der Formel (II) sehr stabil und für eine lange Zeit lagerfähig.
  • Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 können andere Reste R1, R2 und R4 sein, die durch Anwendung von Standardtechniken für die Überführung funktioneller Gruppen umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), in der R2 ein halogensubstituiertes C1-10-Alkyl ist, in das entsprechende C1-10-Alkyl-N3-Derivat überführt werden, indem mit einem geeignetes Azidsalz umgesetzt wird, und danach kann, falls es erwünscht ist, zu der entsprechenden C1-10-Alkyl-NH2-Verbindung reduziert werden, die wiederum mit R18S(O)2X, wobei X ein Halogen (z.B. Chlor) darstellt, umgesetzt werden kann, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NHS(O)2R18-Verbindung zu erhalten.
  • In einer anderen Ausführung kann eine Verbindung der Formel (I), in der R2 ein halogensubstituiertes C1-10-Alkyl ist, mit einem Amin R13R14NH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NR13R14-Verbindung zu erhalten, oder mit einem Alkalimetallsalz von R18SH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-SR18-Verbindung zu erhalten.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Patentbeschreibung beschreibt Verbindungen der Formel (II), wie sie hier definiert ist, mit der Maßgabe, dass wenn ArS(O)p Tosyl ist, R4 kein unsubstituiertes Phenyl ist.
  • Die Verbindungen der Formel (II) in Schema I können nach den Verfahren von Van Leusen et al., JOC, 42, 1153 (1977) hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IV), in der Ar, R4 und p wie hier definiert sind, dehydratisiert wird.
  • Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, ein.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (V) R4CHO, in der R4 wie hier definiert ist, mit ArS(O)pH und Formamid unter dehydratisierenden Bedingungen bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. 30° bis 150°C, günstigerweise unter Rückfluss, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt wird. In einer anderen Ausführung kann Trimethylsilylchlorid anstelle des Säurekatalysators verwendet werden. Beispiele für Säurekatalysatoren schließen Campher-10-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ein.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in denen p 2 ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem in Gegenwart einer starken Base eine Verbindung der Formel (VI) R4CH2NC mit einer Verbindung der Formel (VII) ArSO2L1, wobei R4 und Ar wie hier definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z.B. Fluor, ist. Geeignete starke Basen schließen Alkyllithium, wie Butyllithium, oder Lithiumdiisopropylamid ein.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VII) R4CH2NH2 mit einem Alkylformiat (z.B. Ethylformiat) umgesetzt wird, um als Zwischenverbindung ein Amid zu erhalten, das in das gewünschte Isonitril überführt werden kann, indem es mit einem dehydratisierenden Mittel, wie Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, umgesetzt wird.
  • In einer anderen Ausführung kann eine Verbindung der Formel (VIII) durch Umsetzung mit Chloroform und Natriumhydroxid in wässrigem Dichlormethan unter Phasentransferkatalyse in eine Verbindung der Formel (VI) überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel R1CHO mit einem primären Amin R2NH2 umgesetzt wird.
  • Die Aminoverbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können aus den entsprechenden Alkoholen, Oximen oder Amiden unter Verwendung von Standardüberführungen funktioneller Gruppe hergestellt werden.
  • Geeignete Schutzgruppen für die Verwendung bei Hydroxylgruppen und dem Imidazolstickstoff sind im Fachgebiet weithin bekannt und in vielen Dokumenten beschrieben, zum Beispiel Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxylschutzgruppen schließen Silylether, wie t-Butyldimethyl- oder t-Butyldiphenyl-, und Alkylether, wie Methyl, das durch eine Alkylkette mit variabler Verknüpfung verbunden ist, (CR10R20)n, ein. Geeignete Beispiele für Schutzgruppen des Imidazolstickstoffs schließen Tetrahydropyranyl ein.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (n können auf bekannte Art und Weise erhalten werden, zum Beispiel durch deren Behandlung mit einer passenden Menge an Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celcius (°C) angegeben. Die Massenspektren wurden, sofern nicht anders angegeben, auf einem VG Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardement ausgeführt. 1H-NMR-Spektren (nachstehend "NMR") wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250- oder AM 400-Spektrometers aufgenommen. Die angegenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br steht für ein breites Signal. Sat. steht für gesättigte Lösung, eq gibt die Proportion eines molaren Äquivalents eines Reagenzes relativ zum Hauptreaktanten an.
  • Die Flashchromatografie wird über Merck Silicagel 60 (230–400 Mesh) ausgeführt.
  • Die Erfindung wird nun im Hinblick auf die folgenden Beispiele beschrieben, die lediglich veranschaulichend sind und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufzufassen sind. Alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten erhältlichen Reinheit und alle Umsetzungen werden, sofern nicht anders angegeben, unter wasserfreien Bedingungen in Argonatmosphäre ausgeführt.
  • Beispiel 1
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) 4-Fluorphenyl-tolylthiomethylformamid
  • Eine Lösung aus p-Fluorbenzaldehyd (13,1 Milliliter (nachstehend ml), 122 Millimol (nachstehend mmol)), Thiokresol (16,64 Gramm (nachstehend g), 122 mmol), Formamid (15,0 ml, 445 mmol) und Toluol (300 ml) wurden vereinigt und unter Rückfluss des Toluols bei azeotroper Entfernung von H2O 18 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt und mit gesättiger wässriger Na2CO3-Lösung (3 × 100 ml) und gesättiger wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 28,50 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (85%) erhalten wurden. Schmelzpunkt (nachstehend Schmp.) = 119–120°C.
  • b) 4-Fluorphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Die Verbindung aus Beispiel 1(a) (25 g, 91 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde auf –30°C gekühlt und unter mechanischem Rühren wurde tropfenweise POCl3 (11 ml, 110 mmol) zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Et3N (45 ml, 320 mmol), wobei die Temperatur unterhalb von –30°C gehalten wurde. Nach 30minütigem Rühren bei –30°C und 2stündigem Rühren bei –5°C wurde mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und mit 5%iger wässriger Na2CO3-Lösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf 500 ml konzentriert. Diese Lösung wurde mit CH2Cl2 durch einen 12 × 16 cm großen Zylinder aus Silica (Siliciumdioxid) in einen großen Glasfiltertrichter filtriert, wobei 12,5 g (53%) des gereinigten Isonitrils als ein hellbrauner wachsartiger Feststoff erhalten wurden. IR (CH2Cl2) 2130 cm–1.
  • c) Pyridin-4-carboxaldehyd-[4-morpholinylprop-3-yl]imin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd (2,14 g, 200 mmol), 4-(3-Aminopropyl)morpholin (2,88 g, 20 mmol), Toluol (50 ml) und MgSO4 (2 g) wurden vereinigt und unter Argon 18 Stunden gerührt. Das MgSO4 wurde abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus CH2Cl2 erneut konzentriert, wobei 4,52 g (97%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, weniger als 5% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
  • d) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 1(b) (1,41 g, 5,5 mmol) und die Verbindung aus Beispiel 1(c) (1,17 g, 5,0 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) wurden auf 5°C gekühlt. 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, im weiteren als TBD bezeichnet, (0,71 g, 5,0 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 5°C gehalten, mit EtOAc (80 ml) verdünnt und mit gesättiger wässriger Na2CO3-Lösung (2 × 15 ml) gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde mit 1 N HCl (3 × 15 ml) gewaschen und die Säurephasen wurden mit EtOAc (2 × 25 ml) gewaschen, mit EtOAc (25 ml) wurden Schichten erzeugt und durch die Zugabe von festem K2CO3 bis zu einem pH-Wert von 8 und dann mit 10%iger NaOH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem EtOAc (3 × 25 ml) gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet (K2CO3), konzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei 0,94 g (51%) der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 149–150°C.
  • Beispiel 2
  • 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(3-chlorpropyl)imin
  • Zu 3-Chlorpropylamin-HCl (15,1 g, 0,120 Mol (nachstehend als mol bezeichnet)) und H2O (100 ml) wurde Pyridin-4-carboxaldehyd (9,55 ml, 0,100 mol) gegeben, anschließend wurde K2CO3 (8,28 g, 0,060 mol) und daraufhin CH2Cl2 (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 17,1 g (94%) erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3) d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6 Hz, 2H). Das Vorhandensein von 9% des Aldehyds durch das 1H NMR-Spektrum offensichtlich.
  • b) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 1(b) (6,85 g, 26,6 mmol), die Verbindung aus Beispiel 2(a) (6,32 g, 34,6 mmol), CH2Cl2 (70 ml) und TBD (4,07 g, 28,4 mmol) wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(d) umgesetzt, wobei 3,19 g (38%) erhalten wurden. Schmp. = 139–140°C.
  • Referenzbeispiel 1
  • 1-(3-Azidopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2(b) (250 Milligramm (nachstehend als mg bezeichnet), 0,79 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wurde NaN3 (256 mg, 3,95 mmol) und NaI (12 mg, 0,08 mmol) gegeben und das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt bis die Umsetzung beendet war, was durch DSC-Analyse (19:1 CH2Cl2/MeOH) ermittelt wurde. Das gekühlt Reaktionsgemisch wurde zu 5%iger wässriger Na2CO3-Lösung (20 ml) gegeben und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O (3 × 25 ml) gewaschen und mit 0–1% MeOH in CH2Cl2 einer Flashchromatografie unterzogen (2,2 × 10 cm Säule), wobei 254 mg (100%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Schmp. = 64–65°C.
  • Referenzbeispiel 2
  • 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die vorstehend beschriebene Verbindung aus Beispiel 3 (254 mg, 0,79 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung aus 1 N LiAlH4 in THF (1,2 ml, 1,2 mmol) gegeben, es wurde bei 0°C 15 Minuten gerührt, dann wurde vorsichtig EtOAc (4 ml) zugegeben, das Gemisch wurde zu eiskalter 10%iger NaOH (15 ml) gegeben, das Produkt wurde mit EtOAC (4 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (K2CO3) und zu einem wachsartigen Feststoff konzentriert (175 mg, 75%). Schmp. = 81–82°C.
  • Referenzbeispiel 3
  • 1-(3-Methylsulfonylamidopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus Beispiel 4 (79 mg, 0,26 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde Et3N (72 μl, 0,52 mmol) und anschließend Methansulfonylchlorid (25 μl, 0,31 mmol) gegeben. Die Umsetzung verlief exotherm, so dass sich das CH2Cl2 kurz bis zum Rückfluss erwärmte. Die Umsetzung war innerhalb von 1 Minute beendet, was durch DSC-Analyse (19:1 CH2Cl2/MeOH) ermittelt wurde, und das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige NaOH-Lösung (5 ml) gegossen und EtOAC extrahiert. Die Extrakte wurden mit H2O (10 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und mit 0–8% MeOH in CH2Cl2 einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 63 mg (65%) erhalten wurden. Schmp. = 186–187°C.
  • Referenzbeispiel 4
  • 1-[3-(N-Phenylmethyl)aminopropyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Benzylamin als das Nukleophil verwendet wurde und die Reinigung des Rohprodukts durch Verreiben mit heißem Hexan erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (32% Ausbeute). Schmp. = 125–126°C.
  • Referenzbeispiel 5
  • 1-[3-(N-Phenylmethyl-N-methyl)aminopropyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass N-Methylbenzylamin als das Nukleophil verwendet wurde und die Reinigung des Rohprodukts durch Verreiben mit heißem Hexan erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (42% Ausbeute). Schmp. = 90–91°C.
  • Referenzbeispiel 6
  • 1-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin als das Nukleophil verwendet wurde und die Reinigung des Rohprodukts durch Verreiben mit heißem Hexan erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (35% Ausbeute). Schmp. = 105–107°C.
  • Referenzbeispiel 7
  • 1-(3-Diethylaminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Diethylamin als das Nukleophil verwendet wurde und die Isolierung des Produkts durch Extraktion mit Diethylether erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (21% Ausbeute). Schmp. = 94–95°C.
  • Referenzbeispiel 8
  • 1-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Piperidin als das Nukleophil verwendet wurde und die Reinigung des Rohprodukts durch Verreiben mit heißem Hexan erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (63% Ausbeute). Schmp. 105–108°C.
  • Referenzbeispiel 9
  • 1-[3-(Methylthio)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Natriumthiomethan als das Nukleophil verwendet wurde, das Natriumiodid weggelassen wurde und die Reinigung des Rohprodukts durch Verreiben mit heißem Hexan erfolgte. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff hergestellt (50% Ausbeute). Schmp. = 85–86°C.
  • Beispiel 3
  • 1-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-[2-(4-morpholinyl)ethyl]imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Aminoethyl)-morpholin als das Amin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, weniger als 10% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,72 (m. 2H), 2,55 (m, 4H).
  • b) 1-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus dem Beispiel 20(a) als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (21%) erhalten wurde. Schmp. = 114–115°C.
  • Beispiel 4
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) N-[3-Methylthiophenyl-(tolylthio)methyl]formamid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(a) gefolgt, mit der Ausnahme, dass m-Methylthiobenzaldehyd als der Aldehyd verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (73%) hergestellt. Schmp. = 103–104°C.
  • b) 3-Methylthiophenyl-(tolylthio)methylisocyanid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Formamid verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl (77%) erhalten. IR (CH2Cl2) 2120 cm–1.
  • c) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Isonitril verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (31%) erhalten wurde. Schmp. = 105–106°C.
  • Referenzbeispiel 10
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 13(c) (200 mg, 0,49 mmol) wurde in HOAc (4 ml) gelöst. In H2O gelöstes K2S2O8 (151 mg, 0,56 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 16 Stunden gerührt, in 10%ige wässrige NaOH-Lösung (50 ml) gegossen (die erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von > 10) und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (K2CO3), konzentriert und das verbleibende Öl wurde aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei 87 mg (42%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Schmp. = 117–118°C.
  • Beispiel 5
  • 1-[3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-3-(N-methyl-N-benzylaminopropyl)imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropylamin als das Amin verwendet wurde (Ueda, T., Ishizaki, K.: Chem. Pharm. Bull. 1967, 15, 228–237). Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes Öl (100%) erhalten, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, weniger als 10% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 3,69 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
  • b) 1-[3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl]-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung von Beispiel 13(b) als das Isonitril und die Verbindung aus dem vorstehenden Schritt als das Imin verwendet wurden, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (36%) erhalten wurde. Schmp. = 87–88°C.
  • Referenzbeispiel 11
  • 1-[3-(N-Methyl-N-benzyl)aminopropyl-4-(3-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 15(b) als das Sulfid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (97%) erhalten wurde. Schmp. = 84–85°C.
  • Beispiel 6
  • 1-[4-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(4-methylphenyl)imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 4-(Methylthio)-anilin als das Amin verwendet wurde, wobei ein hellgelbes Öl (100%) erhalten wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, keinen nachweisbaren Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
  • b) 1-[4-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (27%) erhalten wurde. Schmp. = 172–173°C.
  • Referenzbeispiel 12
  • 1-[4-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 17(b) als das Sulfid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (67%) erhalten wurde. Schmp. = 202–203°C.
  • Beispiel 7
  • 1-[3-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(3-methylthiophenyl)imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3-(Methylthio)-anilin als das Amin verwendet wurde, wobei ein hellgelbes Öl (98%) erhalten wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, ca. 2,5% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34–6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
  • b) 1-[3-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (42%) erhalten wurde. Schmp. = 155–156°C.
  • Referenzbeispiel 13
  • 1-[3-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 19(b) als das Sulfid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (67%) erhalten wurde. Schmp. = 233–234°C.
  • Beispiel 8
  • 1-[2-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(2-methylthiophenyl)imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 2-(Methylthio)-anilin als das Amin verwendet wurde, wobei ein hellgelbes Öl (98%) erhalten wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, 8% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36–7,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
  • b) 1-[2-(Methylthio)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde und die Reinigung durch Flashchromatografie mit 0–1% MeOH in CH2Cl2 durchgeführt wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer nicht-kristalliner Schaum (53%) erhalten wurde. Schmp. = 59–60°C.
  • Referenzbeispiel 14
  • 1-[2-(Methylsulfinyl)phenyl]-4-(fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 21(b) als das Sulfid verwendet wurde und die Reinigung durch Flashchromatografie mit 0–1% MeOH in CH2Cl2 durchgeführt wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer nicht-kristalliner Schaum (52%) erhalten wurde. Schmp. = 60–165°C. (Der schlecht definierte Schmelzpunkt ist wahrscheinlich das Ergebnis von Konformationsisomeren, was deutlich in den 1H- und 13C-NMR-Spektren dieser Verbindung erkennbar ist.)
  • Referenzbeispiel 15
  • 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • (siehe auch vorstehendes Beispiel 2 für ein alternatives Herstellungsverfahren)
  • a) 4-Fluorphenyl-tosylmethylformamid
  • Zu einer Lösung von Toluolsulfinsäure-Natriumsalz-Hydrat (120 g) in Wasser (750 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (16 ml) gegeben. Es wurde Dichlormethan (500 ml) zugegeben und die organischen und wässrigen Schichten wurden getrennt; die wässrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne eingedampft, wobei die feste Sulfinsäure erhalten wurde (71,79 g, 0,46 mol). Diese wurde zu p-Fluorbenzaldehyd (57,04 g, 0,46 mol) und Formamid (62,1 g, 1,38 mol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurden mit Campher-10-sulfonsäure (21,3 g, 0,092 mol) unter Stickstoff bei 60–65°C 22 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (33,6 g, 0,40 mol) in Wasser (400 ml) wurde zu dem mit Eis gekühlten Produkt gegeben, das aufgebrochen und 30 Minuten gerührt wurde. Das Rohprodukt wurde gesammelt und mit Aceton (220 ml) und anschließend mit Ether (3 × 220 ml) gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde, 91,5 g (64,8%).
  • b) 4-Fluorphenyl-tosylmethylisocyanid
  • Zu einer Suspension der Verbindung des vorstehenden Schrittes (3,22 g, 10,5 mmol) in Dimethoxyethan (21 ml), die bei –10°C gerührt wurde, wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten Phosphoroxychlorid (2,36 ml, 25,3 mmol) gegeben. Dann wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten Triethylamin (7,35 ml, 52,5 mmol) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegeben und das ölige Produkt wurde in Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein schwarzes Öl (3,51 g) erhalten wurde, das von basischem Aluminiumoxid Grad III (60 g) unter Verwendung von Dichlormethan eluiert wurde. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingedampft und zur Kristallisation des gewünschten Produkts wurde Ether zugegeben, 1,735 g (57%).
  • c) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung des vorstehenden Schrittes (1,183 g, 4,09 mmol) und der Verbindung aus Beispiel 2(a) (1,122 g, 6,15 mmol) in Dimethoxyethan (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus DBU (0,67 ml, 4,51 mmol) in Dimethoxyethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1–1/2 Stunden gerührt und dann eingedampft, wobei ein Öl verblieb, das von basischem Aluminiumoxid Grad III (100 g) eluiert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde, 1,096 g (85%).
  • Beispiel 9
  • 1-[4-(4-Morpholinyl)butyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) 4-(4-Morpholino)butyl-1-phthalimid
  • 4-Brombutyl-1-phthalimid (5,0 g, 17,7 mmol) und Morpholin (20 ml) wurden vereinigt und 3 Stunden gerührt, mit Et2O (200 ml) verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit mehr Et2O gewaschen und die vereingten Filtrate wurden mit 3 N HCl (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Säurephasen wurden mit Et2O (3 × 50 ml) gewaschen, mit EtOAc geschichtet und durch die Zugabe von K2CO3 basisch gemacht bis das Schäumen aufhörte, dann wurde wässrige 10%ige NaOH-Lösung zugegeben bis der pH-Wert > 10 war. Die Extraktion mit EtOAc (3 × 100 ml), Trocknen (K2CO3), Konzentration und Flashfiltration auf 1 l Silica mit einem ersten Waschen mit 0–4% MeOH in CH2Cl2 und anschließender Elution des Produkts mit 4% MeOH und 1% Et3N in CH2Cl2 ergaben 5,52 g (54%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • b) 4-(4-Morpholino)butylamin
  • Die Verbindung aus Beispiel 24(a) (1,0 g, 3,47 mmol), Hydrazin-Monohydrat (190 μl, 3,82 mmol) und CH3OH (20 ml) wurden vereinigt und bei 23°C über Nacht gerührt. Das CH3OH wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus EtOH zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 N HCl (20 ml) vereinigt und 2 Stunden gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit H2O gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum konzentriert und zweimal aus EtOH erneut konzentriert, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde, der in einem 3:1 CH2Cl2/CH3OH-Gemisch gelöst, mit festem K2CO3 5 Minuten gerührt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 0,535 g (80%) eines braunen Öls erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3) 3,7–3,2 (m, 6H), 2,7–2,2 (m, 6H), 1,6–1,3 (m, 6H).
  • c) Pyridin-4-carboxaldehyd-[4-(4-morpholinyl)butyl]imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 24(b) als das Amin verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes Öl (100%) erhalten, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, 30% Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,7–3,2 (m, 6H), 2,5–2,2 (m, 6H), 1,7–1,4 (m, 4H).
  • d) 1-[4-(4-Morpholinyl)butyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 24(c) als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (38%) erhalten wurde. Schmp. = 103–104°C.
  • Beispiel 10
  • 1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-cyclopropyl
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass ein 100%iger Überschuss des flüchtigen Cyclopropylamins verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,01 (m, 4H).
  • b) 1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung des vorstehenden Schrittes (20 mmol), die Verbindung aus Beispiel 1(b) (5,65 g, 22 mmol), und CH2Cl2 (20 ml) wurden auf 0°C gekühlt und dazu wurde TBD (2,84 g, 20 mmol) gegeben. Es wurde 2 Stunden bei 5°C, 48 Stunden bei 23°C und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch einen Glasfiltertrichter, der mit Silica (1 l Silica) gefüllt war, filtriert, wobei mit 0–4% CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde. Kristalle aus Hexan/Aceton ergaben 839 mg (15%). Schmp. = 129,0–129,5°C
  • Beispiel 11
  • 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-isopropylimin
  • Es wurde dem vorstehenden Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass Isopropylamin als das Amin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
  • b) 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt und das Imin des vorstehenden Schrittes im Austausch verwendet, wobei die Verbindung unter Verwendung eines modifizierten Aufarbeitungsverfahrens in Form einer Flashfiltration des Rohprodukts durch Silica (0–4% CH3OH in CH2Cl2) hergestellt wurde. Zwei Kristallisationen aus Hexan/Aceton ergaben die Titelverbindung als bräunliche Nadelns (30%). Schmp. = 179,0–179,5°C.
  • Beispiel 12
  • 1-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-cyclopropylimin
  • Es wurde dem vorstehenden Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass Cyclopropylmethylamin als das Amin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
  • b) 1-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt und das Imin des vorstehenden Schrittes im Austausch verwendet, wobei die Verbindung unter Verwendung eines modifizierten Aufarbeitungsverfahrens in Form einer Flashfiltration des rohen Reaktionsgemischs durch Silica (0–4% CH3OH in CH2Cl2) hergestellt wurde. Die Kristallisation aus Hexan/Aceton ergab die Titelverbindung als weiße Flocken (62%). Schmp. = 162,0–162,5°C
  • Beispiel 13
  • 1-tert.Butyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-tert.butylimin
  • Es wurde dem vorstehenden Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass tert. Butylamin als das Amin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
  • b) 1-tert.Butyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt und das Imin des vorstehenden Schrittes im Austausch verwendet, wobei die Verbindung unter Verwendung eines modifizierten Aufarbeitungsverfahrens in Form einer Flashfiltration des rohen Reaktionsgemischs durch Silica (0–4% CH3OH in CH2Cl2) hergestellt wurde, wobei die Titelverbindung als ein bräunliches Pulver (16%) erhalten wurde. Schmp. = 199,0–200,0°C.
  • Beispiel 14
  • 1-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-2,2-diethoxyethylimin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 2,2-Diethoxyethylamin als das Amin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (100%) hergestellt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
  • b) 1-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt und das Imin des vorstehenden Schrittes im Austausch verwendet, wobei die Verbindung unter Verwendung eines modifizierten Aufarbeitungsverfahrens in Form einer Flashfiltration des Rohprodukts durch Silica (0–4% CH3OH in CH2Cl2), gefolgt von einer Flashchromatografie durch Silica mit 25–100% EtOAc in Hexan und Verreiben des erhaltenen Gummis mit Hexan hergestellt wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißes Pulver (47%) erhalten wurde. Schmp. = 69,5–70,0°C
  • Referenzbeispiel 16
  • 1-Formylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 29(b) (400 mg, 1,13 mmol), H2O (10 ml), Aceton (10 ml) und konzentrierter H2SO4 (1 ml) wurden vereinigt und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das meiste Aceton wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit wässriger 5%iger Na2CO3-Lösung vereinigt und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und aus Aceton kristallisiert, wobei die Titelverbindung als ein weißes Pulver (47%) erhalten wurde. Schmp. = 118,5–119,0°C
  • Referenzbeispiel 17
  • 1-Hydroxyiminylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 30 (317 mg, 1,13 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (317 mg), Pyridin (317 μl) und EtOH (3,8 ml) wurden vereinigt, 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, in wässrige 5%ige Na2CO3-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und einer Flashfiltration in 0–4% CH3OH in CH2Cl2 unterzogen, wobei 261 mg (78%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden. Schmp. = 184,0– 185,0°C.
  • Referenzbeispiel 18
  • 1-Cyanomethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 31 (250 mg, 0,84 mmol) und CuSO4 wurden vereinigt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde einer Flashfiltration in 0–4% MeOH in CH2Cl2 unterzogen, wobei 129 mg (55%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden. Schmp. = 132,0–133,0.
  • Beispiel 15
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol
  • a) 4-Formyl-2-methylpyridin
  • 4-Cyano-2-methylpyridin wurden aus 2,6-Lutidin nach dem Literaturverfahren (Yamanaka, H.; Abe, H.; Sakamoto, T.; Hidetoshi, Hiranuma, H.; Kamata, A. Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1821–1826) hergestellt. Eine Lösung aus 4-Cyano-2-methylpyridin (0,367 g, 3,11 mmol) und Toluol (3,5 ml) wurden auf –78°C gekühlt und dazu wurde tropfenweise über eine Spritzenpumpe 1 M DIBAL in Hexanen (3,6 ml, 3,6 mmol) gegeben (T < –65°C). Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C erwämt und 5 Minuten gerührt, erneut auf –78°C gekühlt und es wurde CH3OH (3,5 ml) zugegeben (T < –40°C), auf 5°C erwämt und 5 Minuten gerührt, dann wurde 25%iges wässriges Rochelle-Salz zugegeben, 3 Minuten gerührt und dann mit 10%iger wässriger H2SO4 auf einen pH-Wert < 1,0 angesäuert. Die wässrigen Phasen wurden durch die Zugabe von festem K2CO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Silica filtriert (2% MeOH in CH2Cl2), wobei 253 mg (84%) des Aldehyds erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3) d 10,05 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
  • b) Pyridin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholinyl)propyl]imin
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Schritt und 4-(3-Aminopropyl)morpholin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde, das, wie aus dem 1H NMR-Spektrum ermittelt, keinen Aldehyd enthielt. 1H NMR (CDCl3) d 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H); 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 6H), 2,60 (s, 1H); 2,35 (m, 6H), 1,90 (m, 2H).
  • c) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol
  • Die Verbindung des vorstehenden Schrittes und die Verbindung aus Beispiel 1(b) wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(d) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde [51% ausgehend von 33(a). Schmp. = 116–117°C.
  • Beispiel 16
  • 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-chlorpyridin-4-yl)imidazol
  • a) 2-Chlorpyridin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholin)propyl]imin
  • 2-Chlorpyridin-4-carboxaldehyd wurde hergestellt wie in der Patentliteratur (WPI Acc. Nr. 88-258820/37) beschrieben, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme als Ganzes aufgenommen wird. Dieser Aldehyd wurde mit 4-(3-Aminopropyl)morpholin nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) d 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-chlor-4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass das die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (93%) erhalten wurde. Schmp. = 97,0–97,5°C.
  • Referenzbeispiel 19
  • 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol
  • a) 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-hydrazinyl-4-pyridinyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 34(b) (872 mg, 2,18 mmol) und 98%iges Hydrazin-Hydrat (9 ml) wurden 20 Stunden auf 115°C (Badtemperatur) erhitzt, auf 23°C gekühlt, mit H2O (20 ml) vereinigt und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Flashchromatografie mit 0–8% CH3OH in CH2Cl2 ergab 547 mg (63%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(2-amino-4-pyridinyl)imidazol
  • Die Verbindung des vorstehenden Schrittes (100 mg, 0,25 mmol), absolutes EtOH (15 ml) und Raney-Ni (0,4 ml) wurden unter H2 (45 psi) 4 Stunden geschüttelt. Flashchromatografie mit 0–8% CH3OH in CH2Cl2 ergab 34 mg (37%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Schmp. = 186–187°C.
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Carboxymethyl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(4-carboxymethylbutyl)imin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd wurde mit Methyl-4-aminobutyrat nach dem Verfahren aus Beispiel 1 (c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H); 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H); 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
  • b) 1-(4-Carboxymethyl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (35%) erhalten wurde. Schmp. = 69,0–70,0°C.
  • Referenzbeispiel 20
  • 1-(4-Carboxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 36 (100 mg, 0,29 mmol), CH3OH (3 ml) und THF (1,5 ml) wurden vereinigt und die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung aus LiOH (62 mg, 0,15 mmol) in H2O (1,5 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Durch Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum, erneutes Lösen in H2O und Chromatografie durch HP-20 mit H2O, bis die Eluate neutral waren, und anschließend mit 25%igem wässrigen Methanol wurde die Titelverbindung als das Lithiumsalz erhalten; 65 mg (68%). ES (+) MS m/e = 326 (MH+).
  • Beispiel 18
  • 1-(3-Carboxymethyl)ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(3-carboxymethyl)ethylimin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd wurde mit β-Alaninmethylester nach dem Verfahren aus Beispiel 1 (c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
  • b) 1-(3-Carboxymethyl)ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol SB-219302
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (40% ausgehend von dem Amin) erhalten wurde. Schmp. = 119,0–120,0°C.
  • Referenzbeispiel 21
  • 1-(3-Carboxy)ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 38(b) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 37 hydrolysiert, wobei die Titelverbindung als das Lithiumsalz erhalten wurde; 71%, ES (+) MS m/e = 312 (MH+).
  • Beispiel 19
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(1-benzylpiperidin-4-yl)imin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd wurde mit 4-Amino-N-benzylpiperidin nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (9% ausgehend von dem Amin) erhalten wurde. ES (+) MS m/e = 413 (MH+).
  • Beispiel 20
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinolinyl)propyl]imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-dimethylacetal
  • Dimethylformamid-dimethylacetal (55 ml, 0,41 mol) und Brenztraubensäurealdehyd-dimethylacetal (50 ml, 0,41 mol) wurden vereinigt und 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Unter Vakuum wurde Methanol entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus NaOH (18 g, 0,45 mol) in H2O (50 ml) wurde zu Guanidin-HCl (43 g, 0,45 mol) in H2O (100 ml) gegeben und die erhaltene Lösung wurde zu dem vorstehend beschriebenen Öl gegeben: Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden bei 23°C gerührt. Durch Filtrieren wurden 25 g (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • b) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Die Verbindung des vorstehenden Schrittes (1,69 g, 10 mmol) und 3 N HCl (7,3 ml, 22 mmol) wurden vereinigt und 14 Stunden auf 48°C erhitzt, gekühlt, mit EtOAc (50 ml) in Schichten aufgeteilt und durch die Zugabe von NaHCO3 (2,1 g, 25 mmol) in kleinen Portionen neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 0,793 g (64%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • c) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholinyl)propyl]imin
  • Die Verbindung des vorstehenden Schrittes und 4-(3-Aminopropyl)morpholin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • d) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]imidazol SB 216385
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (brd.s, 2H), 4,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (brd.s, 4H), 2,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
  • Beispiel 21
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl))imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(1-benzylpiperidin-4-yl)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und 4-Aminobenzylpiperidin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (31% ausgegehend von dem Amin) erhalten wurde. Schmp. = 227–229°C (Zers.)
  • Beispiel 22
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-propyl))imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(2-propyl)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und 2-Propylamin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-propyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (32% ausgegehend von dem 2-Aminopyrimidinaldehyd) erhalten wurde. Schmp. = 201–202°C.
  • Beispiel 23
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(cyclopropylmethyl)imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(cyclopropylmethyl)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und 2-Cyclopropylmethylamin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(cyclopropylmethyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (38% ausgegehend von dem 2-Aminopyrimidinaldehyd) erhalten wurde. Schmp. = 187–188°C.
  • Beispiel 24
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-carboxyethyl-4-piperidinyl))imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(1-carboxyethyl-4-piperidinyl)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und 1-Carboxyethyl-4-aminopiperidin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-carboxyethyl-4-piperidinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (26% ausgegehend von dem 2-Aminopyrimidinaldehyd) erhalten wurde. Schmp. = 216–217°C (Zers.)
  • Beispiel 25
  • 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-peridinyl))imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(1-t-butoxycarbonyl-4-aminopiperidinyl)imin
  • Der in Beispiel 41 hergestellte 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und 1-t-Butoxycarbonyl-4-aminopiperidin (Mach, R. H., et al. J. Med. Chem. 36, S. 3707–3719, 1993) wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-[4-(2-Amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schrittes als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (27% ausgegehend von 2-Aminopyrimidinaldehyd) erhalten wurde.
  • c) 5-[4-(2-Amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol SB-220025
  • Die Verbindung des vorstehenden Schritts wurde mit 4 N HCl in Dioxan (5 ml) vereinigt, 10 Minuten gerührt, mit EtOAc verdünnt und die flüssige Phase wurde dekantiert. Der Feststoff wurde zweimal mit Et2O (25 ml) gewaschen und die flüssige Phase wurde dekantiert. Durch weiteres Verreiben mit EtOH (abs.) und dann Et2O sowie das 16stündigem Trocknen unter Vakuum bei 50°C wurde die Titelverbindung als das Trihydrochlorid (41%) erhalten. Schmp. = 265–275°C (Zers.)
  • Referenzbeispiel 22
  • 1-Methyl-4-phenyl-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 48(b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass Benzonitril verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 161–162°C.
  • Referenzbeispiel 23
  • 1-Methyl-4-[3-(chlorphenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • a) N-(4-Pyridinylmethyl)-N'-methylformamid
  • Zu einer gerührten, mit Argon gespülten Lösung aus 4-Picolylchlorid-HCl (15 g, 91,4 mmol) und N-Methylformamid (53,4 ml, 914 mmol) in 300 ml THF wurde bei Raumtemperatur portionsweise innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten eine Suspension von 80%igem NaH (5,48 g, 183 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden später durch die Zugabe von Eis abgeschreckt, zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Flashchromatografie über Silicagel lieferte 10,5 g (76%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl. DSC: Silicagel (9:1 CH2Cl2/MeOH) Rf = 0,54.
  • b) 1-Methyl-4-[3-(chlorphenyl)]-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Zu einer gerührten, mit Argon überdeckten, auf –78°C gekühlten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (nachstehend als LDA bezeichnet) (hergestellt aus 11,2 ml Diisopropylamin in 150 ml Tetrahydrofuran (nachstehend als THF bezeichnet) durch die Zugabe von 31,9 ml 2,5 M n- BuLi in Hexanen) wurde tropfenweise das Produkt der vorstehenden Umsetzung (10 g, 66,5 mmol) in 100 ml THF gegeben. Das Rühren der sich ergebenden, rötlich-braunen Lösung bei –78°C wurde 40 Minuten fortgesetzt, woraufhin tropfenweise innerhalb von 20 Minuten 3-Chlorbenzonitril (18,3 g, 133 mmol) in 100 ml THF zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde 1 Stunde gerührt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf eine ähnliche Art und Weise aufgearbeitet wie die vorstehende Umsetzung. Flashchromatografie über Silicagel lieferte 2,15 g eines Öls, das durch Lösen unter Erhitzen in 10 ml Ethylacetat kristallisiert wurde. Nach dem Kristallisieren wurde der Feststoff gesammelt, gewaschen und getrocknet (0,4 mm Hg), wobei 1,43 g (8%) der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden. Schmp. = 119–121°C.
  • Referenzbeispiel 24
  • 1-Methyl-4-(3-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 48(b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 13(b) als das Acrylnitril verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. ES (+) MS m/e = 281 (MH+).
  • Referenzbeispiel 25
  • 1-Methyl-4-(3-methysulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 49 als das Sulfid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. ES (+) MS m/e = 297 (MH+).
  • Referenzbeispiel 26
  • (+/–)-4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(methylsulfinylphenyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 11 als das Sulfid verwendet und mit gesättigter NH4OH abgeschreckt wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,87 g, 80%) erhalten wurde. Schmp. = 122–123°C.
  • Referenzbeispiel 27
  • 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Die Verbindung aus Beispiel 51 (0,5087 g, 1,48 mmol) wurde in Methanol (8 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Zugabe von Trifluoressigsäure (0,12 ml) wurde gefolgt von der tropfenweise Zugabe von meta-Chlorperbenzoesäure (0,23 g, 2,22 mmol), die in CH2Cl2 (10 ml) gelöst war. Nach 1 stündigem Rühren wurden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen H2O und EtOAc verteilt, und die wässrige Phase wurde durch die Zagabe von 2 N NaOH basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatografie (Silicagel, 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,37 g, 69%) erhalten wurde. Schmp. = 146–147°C.
  • Referenzbeispiel 28
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2(b) (0,22 g, 0,70 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde K2CO3 (0,19 g, 1,40 mmol) und Phenol (0,10 g, 1,05 mmol) gegeben. Nach 24 stündigem Rühren bei 70°C wurde das Reaktionsgemisch mit H2O verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert, der Rückstand wurde durch Flashchromatografie (Silicagel, 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, gefolgt von Umkristallisieren in Hexan, wobei die Titelverbindung (0,02 g, 8%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 95–96°C
  • Referenzbeispiel 29
  • 1-[3-(Phenylthio)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 3 gefolgt, mit der Ausnahme, dass Thiophenol als das Nukleophil verwendet wurde, 2,2 Äquivalente K2CO3 zugegeben wurden und das NaI weggelassen wurde. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger NaOH verdünnt und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Eine Flashchromatografie wurde von Umkristallisieren aus Hexan gefolgt, wobei die Titelverbindung (0,13 g, 53%) als weiße Nadeln erhalten wurde. Schmp. 98–99°C.
  • Beispiel 26
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol
  • a) Chinolyl-4-carboxaldehyd-[3-(4-(morpholinyl)propyl]imin
  • Chinolyl-4-carboxaldehyd und 4-(3-Aminopropyl)morpholin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (48% ausgehend von dem Amin) erhalten wurde. Schmp. = 139,5–140,0°C.
  • Referenzbeispiel 30
  • (+/–)-1-(3-Phenylsulfinylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 14 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 54 als das Sulfid verwendet und mit gesättigter NH4OH abgeschreckt wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 146,5–148°C.
  • Referenzbeispiel 31
  • 1-(3-Ethoxypropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2(b) (0,40 g, 1,26 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Natriumethanolat (0,8 ml einer Lösung von 21% Gewichts-% in Ethanol) gegeben. Nach 16stündigem Erhitzen wurde das Gemisch gekühlt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Konzentration des Lösungsmittels und Reinigung durch Flashchromatografie (Silicagel, 5% MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (0,05 g, 12%). Schmp. = 85–86°C.
  • Referenzbeispiel 32
  • 1-(3-Phenylsulfonylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 52 gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 56 als das Sulfoxid verwendet wurde und Umkristallisieren aus Hexan auf die Chromatografie folgte, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 109–110°C.
  • Beispiel 27
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) 3-Chlorphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(a, b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3-Chlorbenzaldehyd als die Aldehydkomponente verwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • b) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, indem das in dem vorstehenden Schritt hergestellte Isocyanid ersatzweise verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS-DCI NH3 = 383 [M + H].
  • Beispiel 28
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, indem das in Beispiel 67(a) hergestellte Isocyanid ersatzweise verwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. Schmp. = 106°C.
  • Referenzbeispiel 33
  • 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(pyrimid-2-on-4-yl)imidazol
  • a) 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholinyl)propyl]imin
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(c) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd [Bredereck, H. et al. Chem. Ber. 1964, 3407] verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-(pyrimid-2-on-4-yl)imidazol
  • Konzentriertes wässriges Ammoniumhydroxid (2 ml) wurde zu 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]imidazol (0,14 g, 0,37 mmol) [hergestellt in Beispiel 63] gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Ammoniumhydroxid abgeschüttet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie gereinigt, wobei nacheinander mit 4% und 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, gefolgt von aufeinanderfolgenden Elutionen mit Gemischen aus 90/10/1 und 70/30/3 aus Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid. Durch Verreiben mit Ether wurde die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten (0,035 g, 24%). ESMS (m/z): 384 (M+ + H).
  • Beispiel 29
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-(morpholinyl)propyl]imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 2-Methylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholinyl)propyl]imin [hergestellt in Beispiel 61(a)] verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,31(d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (br s, 4H), 2,27 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 34
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-(morpholinyl)propyl]imidazol
  • Eine Lösung aus K2S2O8 (0,20 g, 0,73 mmol) in Wasser (5 ml) wurde zu 4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-1-[3-(4-(morpholinyl)propyl]imidazol (0,20 g, 0,48 mmol) in Eisessig (10 ml) gegeben. Nach 72stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit konzentriertem wässrigen Ammoniumhydroxid neutralisiert und vier Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie gereingt, indem nacheinander mit 1%, 2%, 4% und 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein klares Öl (0,15 g, 73%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (br s, 4H), 2,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H).
  • Beispiel 30
  • (E)-1-(1-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • a) Pyridin-4-carboxaldehyd-(2-propenyl)imin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd und 2-Propenylamin wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) (E)-1-(1-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei ein Gemisch der Titelverbindung und 1-(2-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol erhalten wurde. Durch Chromatografie des Gemischs mit 0–50% EtOAc in Hexanen wurde die Titelverbindung erhalten (43%) erhalten. Schmp. = 173,5–174,0°C
  • Referenzbeispiel 35
  • 1-(2-Propenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Durch weitere Chromatografie des Gemischs aus Beispiel 64(b) wurde die Titelverbindung (54%) erhalten. Schmp. = 116,0–117,0°C
  • Referenzbeispiel 36
  • 5-[(2,2-N,N-Dimethylamino)pyrimidin-4yl]-4-(4-fluorphenyl)-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 61(b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass wässriges Dimethylamin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Glas erhalten wurde. ESMS (m/z): 411 (M+ + H).
  • Beispiel 31
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]imidazol
  • a) 4-Trifluormethylphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(a, b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 4-Trifluormethylbenzaldehyd als die Aldehydkomponente verwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • b) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]imidazol
  • Das in Beispiel 1(c) hergestellte Imin wurde mit dem im vorstehenden Schritt hergestellten Isocyanid unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1(d) umgesetzt, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. Schmp. = 133°C.
  • Beispiel 32
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]imidazol
  • a) 3-Trifluormethylphenyl-tolylthiomethyl
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(a, b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3-Trifluormethylbenzaldehyd als die Aldehydkomponente verwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • b) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]imidazol
  • Das in Beispiel 1(c) hergestellte Imin wurde mit dem im vorstehenden Schritt hergestellten Isocyanid unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1(d) umgesetzt, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. ESMS = 417 (M+ + H).
  • Beispiel 33
  • 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • a) 3,4-Dichlorphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(a, b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3,4-Dichlorbenzaldehyd als die Aldehydkomponente werwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • b) 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, indem das in Beispiel 27(a) hergestellte Imin und das in dem vorstehenden Schritt hergestellte Isocyanid ersatzweise verwendet wurden, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. Schmp. = 145,5°C
  • Beispiel 34
  • 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, indem das in Beispiel 27(a) hergestellte Imin und das in Beispiel 68(a) hergestellte Isocyanid ersatzweise verwendet wurden, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. Schmp. = 105,5°C
  • Beispiel 35
  • 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol
  • a) 2-Methylpyridin-4-carboxaldehyd-(cyclopropylmethyl)imin
  • Durch die Umsetzung von 4-Formyl-2-methylpyridin [hergestellt in Beispiel 33(a)] und Cyclopropylmethylamin nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) wurde die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten.
  • b) 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylpyrid-4-yl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (62% ausgehend vom 2-Aminopyrimidinaldehyd) erhalten wurde. Schmp. = 141,0–141,5°C
  • Beispiel 36
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-(3,5-bistrifluormethylphenyl)imidazol
  • a) 3,5-Bistrifluormethylphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1 (a, b) gefolgt, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd als die Aldehydkomponente verwendet wurde, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • b) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5-(4-pyridinyl)-4-(3,5-bistrifluormethylphenyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, indem das in Beispiel 1(c) hergestellte Imin und das in dem vorstehenden Schritt hergestellte Isocyanid ersatzweise verwendet wurden, wobei die Titelverbindung hergestellt wurde. Schmp. 136,5–137,5°C
  • Beispiel 37
  • 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-carboxy-2,2-dimethylethyl)imidazol
  • a) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(ethyl-3-amino-2,2-dimethylpropionat)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und Ethyl-3-amino-2,2-dimethylpropionat wurden nach dem Verfahren aus Beispiel (1c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • b) 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-carboxyethyl-2,2-dimethylpropyl)-imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (11% ausgehend vom Amin) erhalten wurde.
  • c) 5-[4-(2-Aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-carboxy-2,2-dimethylethyl)imidazol-Lithiumsalz
  • Die Verbindung aus Beispiel 73(c) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 37 hydrolysiert, wobei die Titelverbindung als das Lithiumsalz (67%) erhalten wurde. ES (+) MS m/e = 356.
  • Referenzbeispiel 37
  • 1-(1-Formyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)imidazol (100 mg, hergestellt in Beispiel 40) wurde unter Argon in 10%iger Ameisensäure/Methanol gelöst und dazu wurde mit 10%iger Ameisensäure/Methanol gemischtes Palladiumschwarz (100 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sechszehn Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit H2O/Ethylacetat gemischt und der pH-Wert auf 10 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden eingedampft und der Rückstand wurde einer Flashchromatografie unterzogen (Silicagel/Methylenchlorid/Methanol), wobei die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. ES (+) MS m/e = 351 (MH+).
  • Beispiel 38
  • 5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)imidazol
  • a) 4-Amino-1-methylpiperidin
  • 1-Methylpiperidin-4-on (4,22 g, 37 mmol) und eine eiskalte Lösung aus 1 N HCl in Et2O (37 ml, 37 mmol) wurden vereinigt. Durch Verreiben, gefolgt von dem Verdampfen des Et2O bei 23°C unter einem Argonstrom wurde das Hydrochlorid erhalten. Es wurden MeOH (114 ml), wasserfreies NH4OAc (28,7 g, 373 mmol) und 3Å-Molekularsieb zugegeben. Es wurde 10 Minuten gerührt und dann wurde NaCNBH3 (2,33 g, 37 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert < 1 angesäuert und mit Et2O gewaschen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 50%iger wässriger NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert, getrocknet (K2CO3) und destilliert (Sdp. 55–60°C, 15 mm), wobei 3,88 g (88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • b) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-(1-methylpiperidin-4-yl)imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und die Verbindung des vorstehenden Schritts wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • c) 5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung nach der Reinigung durch Chromatografie über Silica mit 0–10% MeOH und 0–1% Et3N in CH2Cl2, gefolgt von fraktionellem Ausfällen aus MeOH mit Et2O, als ein weißer Feststoff (20% ausgehend von dem Amin) erhalten wurde. Schmp. = 235–236°C (Zers.).
  • Beispiel 39
  • 1-(2,2-Dimethyl-3-morpholin-4-yl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl)imidazol
  • a) N-(1-Amino-2,2-dimethylpropyl)morpholin
  • 2,2-Dimethyl-3-N-morpholinylpropionaldehyd (Cheney, L. L. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, S. 685–686; 855 mg, 5,0 mmol) wurde in Et2O (2 ml) gelöst und es wurde 1 N HCl in Et2O (5 ml, 5 mmol) zugegeben. Es wurde 5 Minuten gerührt und das Et2O wurde unter einem Argonstrom verdampft. Der Feststoff wurde in wasserfreiem MeOH (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von wasserfreiem NH4OAc (3,85 g, 50 mmol) und 3Å-Molekularsieb. Es wurde 5 Minuten gerührt und dann wurde NaCNBH3 (0,13 g, 4,0 mmol) zugegeben. Es wurde 45 Minuten gerührt und konzentrierte HCl zugegeben, bis der pH-Wert < 1 war. Das MeOH wurde unter Vakuum entfernt und das erhaltene Gemisch wurde in H2O (15 ml) gelöst und mit Et2O extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer weiteren Menge Et2O geschichtet und durch die Zugabe von 50%iger wässriger NaOH basisch gemacht, bis der pH-Wert > 10 war. Durch Extraktion mit Et2O (3 × 40 ml), Trocknen (K2CO3) und Konzentrieren wurden die Titelverbindung (86%) erhalten.
  • b) 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd-[3-(4-morpholinyl)-2,2-dimethylpropyl]imin
  • 2-Aminopyrimidin-4-carboxaldehyd und das Produkt des vorstehenden Schritts wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1(c) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • c) 1-(2,2-Dimethyl-3-morpholin-4-yl)propyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-amino-4-pyrimidinyl)imidazol
  • Es wurde dem Verfahren aus Beispiel 1(d) gefolgt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des vorstehenden Schritts als das Imin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (16% ausgehend von dem Amin) erhalten wurde. Schmp. = 242–245°C (Zers.).
  • Referenzbeispiel 37
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2-acetoxyethyl)imidazol
  • 500 mg 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol wurden über Nacht bei 50° unter Vakuum getrocknet und in einen Kolben gegeben, der 20 ml getrocknetes (Molekularsieb) Dimethylformamid (nachstehend DMF) enthielt, und mit NaH (bei 0°C) behandelt, es wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit 2-Acetoxyethylbromid versetzt. Nach drei Tagen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, in Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde einer Flashchromatografie auf Silica unter Verwendung von CH2Cl2-Aceton (85:15) unterzogen und mit ansteigendem CH3OH-Gehalt von 0–10% eluiert. Es wurden zwei Hauptproduktfraktionen erhalten. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt, wobei eine langsamer eluierende Fraktion und eine schneller eluierende Fraktion erhalten wurden. Diese Isomeren wurden abgezogen und aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, wobei das Nebenisomer (langsamer laufend) und das schnelle Hauptisomer (die Titelverbindung) erhalten wurden. Das NMR (250 MHz, CDCl3) zeigt CH2CH2 als Singulett bei δ 4,1 ppm, sehr sauber, H in ortho-Stellung zu F, Triplett bei 6,9 ppm.
    Berechnet C: 66,60, H: 4,86, N: 12,92;
    Gefunden C: 67,10, 67,03 H: 5,07, 4,94 N: 13,08, 13,09.
    IR (Nujolsuspension) zeigt 1740 cm–1 (scharf, Ester)
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Vorbeugung oder die therapeutische Behandlung irgendeines Krankheitszustandes bei Menschen oder anderen Säugern verwendet werden, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion von solchen Säugerzellen, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Monocyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder verursacht wird.
  • Verbindungen der Formel (I) können proentzündliche Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF hemmen und sind daher bei der Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine, ebenso wie andere aus Leukocyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische entzündliche Vermittler einer großen Vielzahl von Erkrankungszuständen und -bedingungen. Die Hemmung dieser proentzündlichen Cytokine wirkt sich für die Beherrschung, Verminderung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände vorteilhaft aus.
  • Demgemäß beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch Cytokine vermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, das Cytokin beeinflussenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Vorbeugung oder die therapeutische Behandlung irgendeines Krankheitszustandes bei Menschen oder anderen Säugern von Nutzen, der durch übermäßige oder unregulierte IL-1-, IL-8- oder TNF-Produktion solcher Säugerzellen, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Monocyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder verursacht wird.
  • Demgemäß beschreibt diese Patentbeschreibung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der IL-1-Produktion bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einem wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung in Verbindung gebracht wird. Zu diesen gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, endotoxämisches und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungszustände, wie die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin hervorgerufen wird, oder die entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Cachexie, Knochenresorption, Arthritis psoriatica, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, Arthritis traumatica, Rubella-Arthritis und akute Synovitis. Neuere Hinweise verknüpfen die IL-1-Wirkung mit Diabetes, pankreatischen β-Zellen und der Alzheimer-Erkrankung.
  • In einer weiteren Ausführungsform beschreibt diese Patentbeschreibung ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Produktion bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einem wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Die übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wird mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Schocklunge, Cerebralmalaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, Reperfusionsverletzungen, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograft-Abstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen, wie Influenza, sekundäre Cachexie auf Infektionen oder Malignizität, sekundäre Cachexie auf das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (Prä-AIDS-Symptomatik), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcera oder Pyrese.
  • Verbindungen der Formel (I) sind auch für die Behandlung von viralen Infektionen geeignet, in denen solche Viren gegenüber einer Regulierung durch TNF empfindlich sind oder in vivo TNF-Produktion auslösen. Die Viren, über deren Behandlung hier nachgedacht wird, sind diejenigen, die TNF als ein Ergebnis der Infektion produzieren, oder diejenigen, die für eine Hemmung durch die TNF-hemmenden Verbindungen der Formel (I), wie durch verminderte Replikation, direkt oder indirekt empfindlich sind. Zu solchen Viren gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und die Gruppe von Herpesviren, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Herpes Zoster und Herpes simplex. Demgemäß betrifft eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der mit einem menschlichen Immunschwächevirus (HIV) infiziert ist, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, TNF hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugern als Menschen, die eine Hemmung der TNF-Produktion benötigen, verwendet werden. Durch TNF vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung bei Tieren schließen diejenigen ein, die vorstehend aufgeführt sind, jedoch besonders virale Infektionen. Zu Beispielen solcher Viren gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Infektion mit dem Lentivirus, wie der infektiöse Anämievirus bei Pferden, Arthritisvirus bei Ziegen, Visnavirus oder Maedivirus oder Retrovirusinfektionen, wie Immunschwächevirus bei Katzen (FIV), Immunschwächevirus bei Rindern (BIV) oder Immunschwächevirus bei Kaninchen oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung oder Vorbeugung von topischen Erkrankungszuständen, die durch übermäßige Cytokinproduktion, wie von IL-1 oder TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie bei entzündeten Gelenken, Ekzemen, Psoriasis und anderen entzündlichen Hautzuständen, wie Sonnenbrand; entzündlichen Augenzuständen, einschließlich Konjunktivitis; Pyrese, Schmerz und anderen Zuständen auch topisch verwendet werden.
  • Von den Verbindung der Formel (I) wurde gezeigt, dass sie die Hemmung der Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Demgemäß betrifft eine weitere Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der IL-8-Produktion bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einem wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an diesen Säuger.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, in denen übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung in Verbindung gebracht wird. Diese Erkrankungen sind durch massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet, wie bei Psoriasis, entzündlicher Darmerkrankung, Asthma, Reperfusionsverletzungen bei Herz oder Niere, Schocklunge, Thrombose oder Glomerulonephritis. Alle diese Erkrankungen sind mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden, die für die Chemotaxe von Neutrophilen in den Entzündungsort verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen Entzündungscytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die einzigartige Eigenschaft, die Chemotaxe und die Aktivierung von Neutrophilen zu fördern. Daher würde die Hemmung der IL-8-Produktion zu einer direkten Verminderung der Neutrophileninfiltration führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in Mengen verabreicht, die ausreichend sind, um die Cytokinproduktion, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, so zu hemmen, dass sie auf normale Spiegel oder in einigen Fällen auf unterhalb von normalen Spiegeln herunter reguliert werden, um so die Krankheitszustände zu verbessern oder ihnen vorzubeugen. Anomale Spiegel von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zum Beispiel im erfindungsgemäßen Zusammenhang bestehen aus: (i) Spiegel an freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von mehr als oder gleich einem 1 Pikogramm pro ml; (ii) irgendwelchen Zellen, die mit IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF einhergehen; oder (iii) die Gegenwart von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNS oberhalb von Basisspiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF produziert werden.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Cytokininhibitoren sind, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, basieren auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF bei in vitro-Tests, die hier beschrieben werden.
  • Wie hier verwendet bezieht sich die Bezeichnung "hemmen der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" auf:
    • a) Abnahme von übermäßigen in vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) beim Menschen auf einen normalen Spiegel oder darunter durch Hemmung der in vivo-Freisetzung des Cytokins von allen Zellen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, von Monocyten oder Makrophagen;
    • b) auf der Genomstufe ein Herunterregulieren von in vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) beim Menschen auf einen normalen Spiegel oder darunter;
    • c) ein Herunterregulieren durch Hemmung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als ein posttranslationales Ereignis; oder
    • d) auf der translationalen Stufe ein Herunterregulieren von übermäßigen in vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) beim Menschen auf einen normalen Spiegel oder darunter.
  • Wie hier verwendet bezieht sich die Bezeichnung "durch TNF vermittelte Erkrankung oder Krankheitszustand" auf irgendeine und alle Krankheitszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die TNF-Produktion selbst oder durch die von TNF verursachte Freisetzung eines anderen Monokins, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, bei dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschlimmert wird oder wobei es ausgeschüttet wird, wird daher als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand angesehen.
  • Wie hier verwendet bezieht sich die Bezeichnung "Cytokin" auf jedes Polypeptid, das die Zellfunktionen beeinflusst und das ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen den Zellen bei der Immun-, Entzündungs- und hämatopoietischen Reaktion abstimmt. Zu Cytokinen gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Monokine und Lymphokine, gleichgültig welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin im Allgemeinen so bezeichnet, da es von einer mononuklearen Zelle, wie einem Makrophagen und/oder Monocyten, produziert und ausgeschüttet wird. Jedoch produzieren viele andere Zellen ebenfalls Monokine, wie die natürlichen Killerzellen, Fibroblasten, Basophilen, Neutrophilen, Endothelialzellen, Sternzellen des Gehirns, Knochenmarkstromazellen, Epidermalkeratinocyten und B-Lymphocyten. Lymphokine werden im Allgemeinen so bezeichnet, da sie von Lymphocytzellen produziert werden. Zu Beispielen für Cytokine ehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Wie hier verwendet bezieht sich die Bezeichnung "Cytokin beeinflussend" und "Cytokin unterdrückende Menge" auf eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I), die eine Verminderung von in vivo-Spiegeln des Cytokins auf normale Spiegel oder darunter verursacht, wenn sie einem Patienten zur Vorbeugung oder Behandlung eines Krankheitszustandes gegeben wird, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird.
  • Wie hier verwendet ist das Cytokin, auf das sich der Satz "Hemmung eines Cytokins zur Anwendung bei der Behandlung eines mit HIV infizierten Menschen" bezieht, ein Cytokin, das bei (a) dem Beginn und/oder der Beibehaltung der T-Zellenaktivierung und/oder der durch T-Zellen aktivierten HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) irgendeiner Schwierigkeit, die mit der durch Cytokin vermittelten Erkrankung verbunden ist, wie Cachexie oder Muskelabbau, beteiligt ist.
  • Da TNF-β (ebenfalls als Lymphotoxin bekannt) eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls als Cachectin bekannt) aufweist und da beide ähnliche biologische Antworten hervorrufen und an die gleichen Zellrezeptoren binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und somit zusammengefasst als "TNF" bezeichnet, sofern es nicht anders angegeben ist.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Therapie anzuwenden, wird sie normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis zu einem Arzneimittel formuliert. Diese Erfindung betrifft daher auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die diese enthalten, können bequemerweise auf irgendeinem Weg verabreicht werden, der herkömmlicherweise für die Arzneistoffverabreichung angewendet wird, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Darreichungsformen verabreicht werden, die durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einem bekannten, zweiten therapeutischen Wirkstoff verabreicht werden. Diese Verfahren können, wie es für die gewünschten Zubereitungen passend ist, das Mischen, Granulieren und Pressen oder das Lösen der Bestandteile einschließen. Es wird richtig eingeschätzt werden, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des zu kombinierenden Wirkstoffs, den Verabreichungsweg und anderen weithin bekannten Variablen vorgeschrieben wird. Der (die) Träger müssen "verträglich" sein, und zwar in dem Sinne, dass sie kompatibel mit anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für einen Empfänger sind.
  • Die verwendeten pharmazeutischen Träger können beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Terra Alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen können der Träger oder das Verdünnungsmittel im Fachgebiet bekanntes Material für eine Zeitverzögerung einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat alleine oder mit einem Wachs.
  • Es kann eine breiter Bereich von pharmazeutischen Formen angewendet werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert werden, in Pulver oder Pelletform in eine harte Gelatinekapsel gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Die Menge an festem Träger wird breit variieren, wird jedoch vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie in einer Ampulle, oder als nichtwässrige flüssige Suspension vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, das heißt durch eine nicht systemische Verabreichung. Dies schließt das Auftragen einer Verbindung der Formel (I) extern auf die Haut oder in die Mundhöhle oder das Einträufeln einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge oder die Nase ein, so dass die Verbindung nicht wesentlich in den Blutstrom eintritt. Im Gegensatz dazu bezieht sich eine systemische Verabreichung auf orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen, die für topische Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die für das Eindringen durch die Haut zu dem Entzündungsort geeignet sind ein, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, sowie Tropfen geeignet für die Verbreichung in das Ohr, das Auge oder die Nase ein. Der Wirkstoff kann für die topische Verabreichung 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, zum Beispiel 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen. Er kann so viel wie 10 Gewichts-% umfassen, umfasst jedoch vorzugsweise weniger als 5 Gewichts-%, stärker bevorzugt von 0,1 bis 1 Gewichts-% der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die für die Anwendung auf Haut oder Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält und nach Verfahren hergestellt wird, die denjenigen für die Herstellung von Tropfen ähnlich sind. Lotionen oder Einreibemittel für die Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel enthalten, das das Trocknen beschleunigt und die Haut kühlt, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder einen Feuchtigkeitsvermittler, wie Glycerin oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnussöl.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur externen Anwendung. Sie können hergestellt werden, indem der Wirkstoff, feinverteilt oder in pulverisierter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Maschinenausstattung mit einer fettigen oder nicht fettigen Basis gemischt wird. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine metallische Seife; Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder dessen Derivate oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Ölsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglykol oder Macrogel umfassen. Die Formulierung kann irgendein geeignetes oberflächenaktives Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht ionisches oberflächenaktives Mittel, wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, enthalten. Suspensionsmittel, wie natürliche Gummis, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie Kieselerden, und andere Bestandteile, wie Lanolin, können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder irgendeines geeigneten Konservierungsmittels gelöst wird, wobei vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel eingeschlossen ist. Die erhaltene Lösung kann dann durch Filtrieren geklärt werde, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und durch Autoklavieren oder Erhitzen für eine halbe Stunde auf 98–100°C sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und durch ein aseptisches Verfahren in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die für die Einbeziehung in die Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen oder intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind im Allgemeinen bevorzugt. Passende Darreichungsformen für solche Verabreichungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch über Inhalation verabreicht werden, das heißt durch intranasale oder orale Inhalationsverabreichung. Passende Darreichungsformen für solche Verabreichungen, wie eine Aerosolformulierung oder einen Inhalator für eine abgemessene Dosis, können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Bei allen hier offenbarten Verfahren zur Verwendung der Verbindung der Formel (I) wird das Schema für die orale Dosierung täglich vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis etwa 30 mg/kg, stärker bevorzugt 0,5 bis 15 mg/kg umfassen. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis etwa 30 mg/kg, stärker bevorzugt 0,5 bis 15 mg/kg umfassen. Das tägliche topische Dosierungsschema wird vorzugsweise 0,1 bis 150 mg umfassen, bei ein- bis viermaliger Verabreichung, vorzugsweise zwei- oder drei Mal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird vorzugsweise von 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag umfassen. Ebenso wird es von einem Fachmann erkannt werden, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen durch die Natur und das Ausmaß der zu behandelnden Erkrankung, der Form, dem Weg und dem Ort der Anwendung und dem einzelnen zu behandelnden Patienten bestimmt wird, und dass solche Optima nach herkömmlichen Verfahren bestimmt werden können. Ebenso wird von einem Fachmann anerkannt werden, dass der optimale Behandlungsweg, d.h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Tag für eine bestimmte Anzahl von Tagen durch Fachleute unter Verwendung des herkömmlichen Ablauftests zur Bestimmung der Behandlung ermittelt werden kann.
  • Die Erfindung wird nun in Bezug auf die folgenden biologischen Beispiele, die lediglich beschreibend und nicht als eine Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufzufassen sind, beschrieben.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Cytokinhemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die folgenden in vitro-Tests bestimmt.
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Monocyten aus menschlichem periphären Blut wurden entweder aus frischen Blutpräparaten von freiwilligen Spendern oder aus Blutbankleukocytenfilmen nach dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol. 132, 936 (1984) isoliert und gereinigt. Diese Monocyten (1 × 106) wurden in einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Vertiefung auf einer 24er-Platte ausgebracht. Die Zellen konnten sich 2 Stunden lang anheften, und nach dieser Zeit wurden die nicht-anhaftenden Zellen durch sanftes Waschen entfernt. Die Testverbindungen wurden dann 1 Stunde vor der Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) zu den Zellen gegeben, und die Kulturen wurden bei 37°C für weitere 24 Stunden inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums wurden die Kulturüberstände entfernt und von Zellen und allen Ablagerungen geklärt. Die Kulturüberstände wurden dann sofort auf die biologische IL-1-Wirkung getestet, entweder nach dem Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods 84, 85 (1985) (auf der Grundlage der Fähigkeit von IL-1 eine Interleukin-2 produzierende Zelllinie (EL-4) zur Ausschüttung von IL-2 zusammen mit dem A23187-Ionophoren zu stimulieren) oder dem Verfahren von Lee et al., J. Immunotherapy, 6 (1), 1–12 (1990) (ELISA-Test). Von den Verbindungen der Formel (I), wie sie durch die Beispiele 1 bis 24 ausgewiesen sind, wurde gezeigt, dass sie Inhibitoren von in vitro-IL 1 sind, das durch menschliche Monocyten produziert wird.
  • Tumornekrosefaktor (TNF)
  • Monocyten aus menschlichem periphären Blut wurden entweder aus Blutbankleukocytenfilmen oder aus Rückständen von Thrombocytenpherese nach dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol. 132(2), 936 (1984) isoliert und gereinigt. Die Monocyten wurden in einer Dichte von 1 × 106 Zellen/ml Medium/Vertiefung auf einer 24er-Mehrfachplatte ausgebracht. Die Zellen konnten sich 1 Stunde lang anheften, und nach dieser Zeit wurde der Überstand abgesaugt und frisches Medium (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA), das 1%iges fötales Kalbsserum plus Penicillin und Streptomycin (10 Einheiten/ml) enthielt, zugegeben. Die Zellen wurden 45 Minuten in Gegenwart oder Abwesenheit einer Testverbindung in Dosisbereichen von 1 nM–10 nM (Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid/Ethanol gelöst, so dass die Endkonzentration im Kulturmedium 0,5% Dimethylsulfoxid/0,5% Ethanol betrug) inkubiert. Dann wurde bakterielles Lipopolysaccharid (E. coli 055:B5 [LPS] von Sigma Chemicals Co.) zugegeben (100 ng/ml in 10 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung) und die Kulturen wurden 16–18 Stunden bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO2 inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Kulturüberstände von den Zellen entfernt und bei 3000 UpM zentrifugiert, um Zellablagerungen zu entfernen. Der Überstand wurde dann unter Verwendung von entweder einem Radioimmuno- oder einem ELISA-Test, wie in WO 92/10190 und von Becker et al., J. Immunol., 1991, 147, 4307 beschrieben, getestet. Von den Verbindungen der Formel (I), wie sie durch die Beispiele 1 bis 24 ausgewiesen sind, wurde gezeigt, dass sie Inhibitoren von in vitro-TNF sind, das durch menschliche Monocyten produziert wird.
  • Die IL-1- und TNF-Hemmwirkung scheint nicht mit der Eigenschaft der Verbindungen der Formel (1) zu korrelieren, die Hemmung des Arachidonsäuremetabolismus zur vermitteln. Weiterhin bedeutet die Fähigkeit zur Hemmung der Prostaglandinproduktion und/oder der Leukotriensynthese durch nichtsteroide antientzündliche Arzneistoffe mit hochwirksamer Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmwirkung nicht, dass die Verbindung notwendigerweise auch die TNF- oder IL-1-Produktionen in nicht toxischen Dosen hemmt.
  • Interleukin-8 (IL-8)
  • Primäre menschliche Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) werden in einem Kulturmendium gehalten, das mit 15%igem fötalem Rinderserum und 1% CS-HBGF, das aus aFGF und Heparin besteht, ergänzt ist. Die Zellen werden dann um das 20-fache verdünnt, bevor sie auf gelierend überzogene 96er-Platten ausgebracht werden (250 μl). Vor der Verwendung wird das Kulturmedium durch frisches Medium ersetzt (200 μl). Dann werden Puffer oder Testverbindung (25 μl in Konzentrationen zwischen 1 und 10 μM) in jede Vertiefung in Vierfachvertiefung zugegeben und die Platten werden 6 Stunden in einem angefeuchteten Inkubator bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wird der Überstand entfernt und bezüglich der IL-8-Konzentration unter Verwendung eines IL-8-ELISA-Kits, der von R&D Systems (Minneapolis, MN) zu erhalten ist, getestet. Alle Daten sind als Durchschnittswert (ng/ml) von Mehrfachproben auf der Grundlage von Standardkurven angegeben. IC50-Werte werden, wo es passend ist, durch nicht lineare Regressionsanalyse ermittelt.
  • Test auf ein Cytokin spezifisches Bindungsprotein
  • Zur Bereitstellung eines gut reproduzierbaren primären Screeningverfahrens für Struktur-Wirkungsuntersuchungen wurde ein radiokompetitiver Bindungstest entwickelt. Dieser Test bietet viele Vorteile gegenüber herkömmlichen Biotests, die frisch isolierte menschliche Monocyten als eine Cytokinquelle und ELISA-Tests zu deren Quantifizierung verwenden. Neben der Tatsache, dass es sich um einen einfacheren Test handelt, wurde von diesem Test in großem Umfang bestätigt, dass er in hohem Maße mit den Ergebnissen des Biotests korreliert. Es wurde unter Verwendung einer löslichen Cytosolfraktion aus THP.1-Zellen und einer radioaktiv markierten Verbindung ein spezifischer und reproduzierbarer CSAIDTM-Cytokininhibitorbindungstest entwickelt. Eine geeignete radioaktiv markierte Verbindung dieser CSAIDTM-Cytokininhibitorklasse ist zum Beispiel 4-(Fluorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol. Kurz zusammengefasst wurde das THP.1-Cytosol routinemäßig aus dem Zelllysat, das durch Stickstoffkavitation (Hohlraumbildung durch Stickstoff) erhalten wurde, präpariert, gefolgt von Zentrifugieren bei einer niedrigen Geschwindigkeit von 10 K × g und einer hohen Geschwindigkeit von 100 K × g, der Überstand dieses Zentrifugierens wurde als die Cytosolfraktion bezeichnet. Das THP.1-Cytosol wurde mit einem passend verdünnten radioaktiven Liganden bei Raumtemperatur für einen vorbestimmten Zeitraum inkubiert, um zu ermöglichen, dass die Bindung einen Gleichwichtszustand erreicht. Die Probe wurde auf eine G-10-Säule gegeben und mit 20 mm TRN, 50 mM, b-Mercaptoethanol, NaN3 eluiert. Die Fraktion, die das Leervolumen umfasst, wurde gesammelt und die Radioaktivität wurde mittels eines Flüssigszintillationszählers festgestellt. Dieses wurde bestimmt, um den gebundenen radioaktiven Liganden widerzuspiegeln, da das radioaktive Signal durch die Gegenwart von „kaltem" Liganden in dem Inkubationsgemisch oder wenn keine Cytosolfraktion vorhanden war aufgehoben wurde. Die Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen Dosierungen wurden zu dem Bindungstest gegeben, um eine Hemmung der Bindung des radioaktiv markierten Liganden zu erreichen. Sowohl die IC50-Werte als auch die Ki-Werte wurden durch Regressionsanalyse beziehungsweise Scatchard-Plot-Analyse bestimmt. Im Allgemeinen besteht eine ausgezeichnete Korrelation zwischen den IC50-Werten der getesteten Verbindungen im Bindungstest und im Biotest, und sie können in vielen Fällen untereinander austauschbar verwendet werden.
  • Die Patentbeschreibung USSN 08/123175 Lee et al., eingereicht im September 1993, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme als Ganzes aufgenommen wird, beschreibt das vorstehend angegebene Screeningverfahren für Arzneistoffe, um Verbindungen zu identifizieren, die mit dem Cytokin spezifischen Bindungsprotein (nachstehend CSBP) wechselwirken oder daran binden. Jedoch kann das Bindungsprotein für die Zwecke hier in Form einer Lösung oder in einer immobilisierten Form isoliert werden oder es kann gentechnisch bearbeitet werden, so dass es auf der Oberfläche einer rekombinanten Wirtszelle, wie in einem Phagenentfaltungssystem, oder als Fusionsprotein exprimiert wird. Alternativ können ganze Zellen oder Cytosolfraktionen, die CSBP umfassen, für das Screeningprotokoll verwendet werden. Ungeachtet der Form des Bindungsproteins wird eine Vielzahl von Verbindungen mit dem Bindungsprotein unter Bedingungen, die ausreichend sind, einen Verbindung/Bindungsprotein-Komplex zu bilden, in Kontakt gebracht und es werden Verbindungen erfasst, die diese Komplexe bilden, verstärken oder auf sie störend wirken.
  • Spezifischer wird der Bindungstest wie folgt durchgeführt:
  • MATERIALIEN:
    • Inkubationspuffer: 20 mM Tris, 1 mM MgCl2, 20 mM Hepes, 0,02% NaN3, gelagert bei 4°C.
    • Elutionspuffer: 20 mM Tris, 50 mM 2-Mercaptoethanol, NaN3, gelagert bei 4°C.
    • G-10 Sephadex: Gib 100 g Sephadex G-10 (Pharmacia, Uppsala, Schweden) in 400 ml destilliertes Wasser und ermögliche ein 2stündiges Ausquellen. Dekantiere Feinanteile und wasche dreimal. Gib NaN3 dazu und ergänze mit destilliertem Wasser auf 500 ml, lagere bei 4°C.
    • Sammelsäulen: "Strohhalmsäule", Filterfritte und Spitze (Kontes, SP 420160-000, 420162-002). Lowsorb-Röhrchen (Nunc) wurden bei der Bindungsreaktion verwendet. THP.1-Cytosol wurde zur Klärung 5 Minuten bei 15 000 UpM zentrifugiert. THP.1-Cytosol wurde durch hypnotische(?) Behandlung von Zellen und Lyse durch Druckverminderung in Stickstoff präpariert. Kern- und Membranfragmente wurden durch Differentialzentrifugieren (10 000 g für 1 Stunde und 100 000 g für 1 Stunde) entfernt.
    • Verbindungen: Nicht-radioaktive Verbindung I mit der entsprechenden EtOH-Kontrolle (Verdünnungen wurden in Inkubationspuffer hergestellt) und 3H-Verbindung (I) (Verdünnungen in Inkubationspuffer)
  • VERFAHREN:
    • A. Säulenpräparation
    • 1. Beginne 30 Minuten vor der beabsichtigen Elution des Reaktionsgemisches
    • 2. Gib 3 ml G-10-Schlamm für ein Bettvolumen von 1,5 ml auf die Säule
    • 3. Spüle mit 7 ml Elutionspuffer (fülle bis zum oberen Ende der Säule)
    • 4. Schneide die Säulen auf Größe
    • B. Inkubation der Probe
    • 1. 15 Minuten Inkubation bei 4°C
    • 2. Bindungsreaktionsgemisch; 100 μl Cytosol, 10 μl „kalte" Verbindung I oder EtOH-kontrolle, 10 μl 3H-Verbindung (I) (molare Konzentration hängt von der Natur der Studie ab)
    • 3. "freie" Kontrolle = 100 μl Inkubationspuffer anstelle des Cytosolpräparats.
    • C. Elution der Probe
    • 1. Eluiere bei 4°C
    • 2. Gib das gesamte Reaktionsvolumen auf die G-10-Säule
    • 3. Gib 400 μl Elutionpuffer auf die Säule und verwerfe das Eluat
    • 4. Gib 500 μl Elutionpuffer auf die Säule, wobei das eluierte Volumen in 20 ml-Szintillationröhrchen gesammelt wird.
    • 5. Gib 15 ml Ready Safe-Szintillationsflüssigkeit dazu
    • 6. Verrühre und zähle 5 Minuten in einem Flüssigkeitsszintillationszähler. Füge eine "Gesamtzugabekontrolle" (10 μl markierter Ligand) hinzu.
    • D. Datenauswertung
    • 1. Drucke DMPS als Ausgabewerte in graphischer Form und analysiere durch Regressionsanalyse und der "London ligand binding"-Software zur Bestimmung der IC50- beziehungsweise Kd/Ki-Werte.
    • 2. Ordne die IC50-Werte der in dem Biotest getesteten Verbindungen der Größe nach und vergleiche mit denjenigen, die durch den Bindungstest erzeugt wurden, und erstelle eine Korrelationskurve.
  • Der Bindungstest wurde weiterhin durch das folgende Kriterium bestätigt: Das THP.1-Cytosol zeigte eine sättigbare und spezifische Bindung der radioaktiv markierten Verbindung.
  • Herstellung von 4-(Fluorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol (Verbindung I)
  • Ein Anteil von 2,9 mg 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol, Verbindung I(p) wurde in 0,95 ml trockenem DMF und 0,05 ml Triethylamin in einem 2,4 ml Rundkolben, der mit einem kleinen Magnetrührkern ausgestattet war, gelöst. Es wurde ein Anteil von 1,7 mg 5%iges Pd/C (Engelhard lot 28845) zugegeben und der Kolben wurde mit einem Edelstahlübergangsstück für Tritium verbunden. Das Gemisch wurde über vier "Freeze-pump-thaw"-Cyclen entgast und dann wurde Tritiumgas (5,3 Ci, 0,091 mmol) eingeführt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 20 Stunden kräftig gerührt. Das Gemisch wurde in flüssigem Stickstoff eingefroren, das verbleibende Tritiumgas (2,4 Ci) wurde entfernt und der Kolben wurde vom Übergangsstück entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von 3 × 1 ml Methanol als Spülmittel in einen 10 ml-Rundkolben überführt und die Lösungsmittel wurden durch einen statischen Vakuumtransfer entfernt. Ein Anteil von 1,5 ml Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben und dann durch Vakuumtransfer entfernt. Das letzte Verfahren wurde wiederholt. Schließlich wurde der Rückstand in 1,5 ml Ethanol suspendiert und durch einen Millipore- Filter mit Spritzenspitze (0,45 Mikron) filtriert, zusammen mit Ethanolspülungen von 3 × ca. 1 ml. Das gesamte Filtratvolumen wurde mit 3,9 ml bestimmt und die gesamte Radioaktivität betrug 94,2 mCi. Die Lösung wurde mit 3,9 ml bestimmt und die gesamte Radioaktivität betrug 94,2 mCi. Die HPLC-Analyse des Filtrats (Partisil 5 ODS-3, 4,6 mm I.D. × 25 cm, 1 ml/min eines 70:30:1 Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure-Gemischs, Radiomatic Flo-One Beta-Radioaktivitätsdetektor mit 3 ml/min Ecoscint-H Cocktail durch eine 0,75 ml-Zelle) zeigte die Anwesenheit von Verbindung I (Rt = 60 Minuten, ca. 37% der gesamten Radioaktivität) und eine für sich allein stehende Zwischenverbindung, von der angenommen wird, dass es sich dabei um das Monobromderivat der Verbindung (Ia) (Rt = 11,8 Minuten, ca 9%) handelt.
  • Die Filtratlösung wurde mit einem Stickstoffstrom beinahe bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in etwa 1,2 ml der mobilen HPLC-Phase aufgelöst. Die Lösung wurde, wie nachstehend gezeigt, durch HPLC getrennt, und die Peaks, die den Verbindungen I und Ia sowie SB entsprechen, wurden getrennt gesammelt. HPLC-Verfahren
    Säule Altex Ultrasphere 10 mm I.D. × 25 mm
    mobile Phase 70:30:0,1 Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
    Durchflussrate 5 ml/Minute
    UV-Detektion 210 nm
    Injektionsvolumen 0,05–0,4 ml
    Retentionszeiten 7,8 Minuten Verbindung I 24 Minuten Verbindung Ia
  • Die zusammengeführten Fraktionen von Verbindung I hatten insgesamt ein Volumen von 32 ml und die Konzentration der Radioaktivität war 1,52 mCi/ml (gesamt 48,6 mCi). Die zusammengeführten Fraktionen SB Verbindung Ia [3H] (gesamt 11,6 mCi) wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von 3,8 ml absolutem Alkohol zur weiteren Analyse quantitativ in eine Ampulle überführt.
  • Ein Anteil von 8 ml (12,2 mCi) der Verbindung I wurden unter Vakuum bei einer Temperatur < 35°C zur Trockne eingedampft und dann erneut in der mobilen Phase gelöst. Das gesamte Volumen wurde in das vorstehend beschriebene HPLC-System injiziert und der entsprechende Peak wurde gesammelt. Eindampfen des gesammelten Eluats unter Vakuum bei < 35°C und Überführen des gelben Rückstands in eine Ampulle unter Verwendung von absolutem Ethanol ergab eine Lösung (3,8 ml, 2,44 mCi/ml) der Verbindung I. Dieser für die NMR-Analyse verwendet Lösungsanteil wurde zuerst unter Verwendung eines Stickstoffstroms bis zur Trockne eingedampft und dann in CD3OD aufgenommen. Analyse von 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl-3,5-t2)-5-(4-pyridyl)imidazol (Verbindung I) Radiochemische Reinheit durch HPLC
    Verfahren
    Säule Ultrasphere Octyl, 5 mm, 4,6 mm I.D. × 25 cm, Beckmann
    Mobile Phase 350:150:0,5 (v/v/v) Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
    Durchflussrate 1,0 ml/Minute
    Massendetektion UV bei 210 nm
    Detektion der Radioaktivität Ramona-D Radioaktivitätsdurchflussdetektor
    Szintillator Tru-Count (Tru-Lab Supply Co.)
    Durchflussrate 5 ml/Minute
    Zellvolumen 0,75 ml
    Retentionszeit 7,7 Minuten
    Ergebnis 98,7
    Radioaktive Konzentration durch Szintillationszählen
    Verfahren
    Szintillator Ready Safe (Beckman Instruments, Inc.)
    Instrument TM Analytic Modell 6881
    Leistung automatisierte DPM (ZpM)-Berechnung aus der Quenchkurve
    Ergebnis 2,44 mCi/ml
    Spezifische Aktivität durch Massenspektroskopie
    Verfahren CI-MS, NH3 als Reaktionsgas
    Ergebnis 20,0 Ci/mmol 3H-Verteilung: nicht markiert 44% einfach markiert 43% doppelt markiert 13%
    3H-NMR9
    Verfahren
    Instrument Bruker AM 400
    Experiment Protonen entkoppelte 3H NMR nicht Protonen entkoppelte 3H NMR
    Referenz Lösungsmittelpeak von Methanol δ 3,3
    Lösungsmittel Methanol-d4
    Ergebnis Tritium ist ausschließlich an dem zu den aromatischen Hydroxylgruppen ortho-ständigen Kohlenstoffatomen eingebaut
    Zusammenfassung der Analytik
    Test Ergebnis
    radiochemische Reinheit, durch HPLC bestimmt 98,7%
    radioaktive Konzentration, durch Szintillationzählen bestimmt 2,44 mCi/ml
    spezifische Aktivität, durch Massenspektroskopie bestimmt 20,0 Ci/mmol
    3H NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein
  • Die beispielhaften Verbindungen der Formel (I) aus Beispiel 1 bis 77, mit Ausnahme der Verbindung aus Beispiel 2, die nicht getestet wurde, und der Verbindung aus Beispiel 72 zeigten in diesem Bindungstest alle eine positive Hemmwirkung.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00690001
    wobei R1 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Chinazolin-4-yl, 1-Imidazolyl oder 1-Benzimidazolyl ist, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, NR10R20 oder einem N-Heterocyclylring, wobei der Ring 5 bis 7 Glieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält; R4 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl oder ein Heteroaryl ist, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind und welche für einen 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-ylsubstituenten Halogen, Cyano, Nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 oder -(CR10R20)mNR10R20 sind und welche für andere Substitutionspositionen Halogen, Cyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkyl, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)mR8, -NR10S(O)mNR7R17, -ZC(Z)R3 oder -(CR10R20)mNR13R14 sind; R2 C1-10-Alkyl-N3, -(CR10R20)n'OR9, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclus- und Heterocyclusalkylreste gegebenenfalls substituiert sein können; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; n' gleich 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; m gleich 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; m' 1 oder 2 ist; R3 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 ist; R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 ist, ausgeschlossen die Einheiten -SR5, welche -SNR7R17 sind, und -SOR5, welche -SOH ist; R6 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl ist; R7 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält; R8 C1-10-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 ist, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkylreste gegebenenfalls substituiert sein können; R9 Wasserstoff -C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist; R10 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist; R12 Wasserstoff oder R16 ist; R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält; R15 gleich R10 oder C(Z)-C1-4-Alkyl ist; R16 gleich C1-4-Alkyl, mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist; R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist; R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 Methyl ist, dann R1 und R4 nicht beide 4-Pyridyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00710001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00720001
    wobei p gleich 0, 1 oder 2 ist und R1, R2 und R4 wie in Formel (I) definiert sind oder Vorläufer der Reste R1, R2 und R4 sind und Ar ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und anschließend, wenn notwendig, Umwandeln eines Vorläufers von R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4 umfasst.
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