HUT75313A - Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties - Google Patents

Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties Download PDF

Info

Publication number
HUT75313A
HUT75313A HU9503855A HU9503855A HUT75313A HU T75313 A HUT75313 A HU T75313A HU 9503855 A HU9503855 A HU 9503855A HU 9503855 A HU9503855 A HU 9503855A HU T75313 A HUT75313 A HU T75313A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazole
pyridyl
fluorophenyl
alkyl
propyl
Prior art date
Application number
HU9503855A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503855D0 (en
Inventor
Jerry Leroy Adams
Paul Elliot Bender
Jeffrey Charles Boehm
Timothy Francis Gallagher
Ravi Shanker Garigipati
Peter William Sheldrake
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9503855D0 publication Critical patent/HU9503855D0/hu
Publication of HUT75313A publication Critical patent/HUT75313A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Többszörös gyógyászati hatású triszubsztituált imidazolok
SmithKline Beecham Corporation, PHILADELPHIA, Pennsylvania, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: ADAMS, Jerry Leroy, WAYNE, Pennsylvania,
Amerikai Egyesült Államok,
SHELDRAKE, Peter William, TUNBRIDGE WELLS,
Kent, NAGY-BRITANNIA,
GALLAGHER, Timothy Francis, HARLEYSVILLE, GARIGIPATI, Ravi Shanker, WAYNE,
Pennsylvania,
BENDER, Paul Elliot, SCHERRY HILL, New Jersey, BOEHM, Jeffrey Charles, KING OF PRUSSIA,
Pennsylvania, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 07. 15.
Elsőbbsége: 19993. 07. 16. (08/092,733),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/07969 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02591
A talámány imidazol vegyületek új csoportjára, előállítási eljárásaikra, citokinek által okozott betegségek kezelésében való alkalmazásukra és az ilyen terápiában alkalmazható gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány háttere
Egyes sejtfajták, így monociták és makrofágok által termelt biológiai anyagok az Interleukin-1 (IL-1) és a Tumor Nekrózis Faktor (TNF). Az IL-l-ről leírták, hogy az immunszabályozásban és más fiziológiai körülmények között, így gyulladás esetén fontos különféle biológiai aktivitásokat közvetít [ld. pl. Dinarello és mts. Rew. Infect . Disease, 6., 51 (1984)]. Az IL-1 számtalan ismert biológiai aktivitásai közül megemlítjük a T-segítő sejtek aktiválását, a láz előidézését, prosztaglandin vagy kollagenáz termelés stimulálását, neutrofil kemotaxist, akut fázisú proteinek indukálását, és a plazma vasszintjének megszüntetését.
Nagyon sok olyan betegséget ismernek, amelyben rendkívül magas, vagy szabályozatlan IL-1 termelés súlyosbodó és/vagy keletkező betegséggel jár együtt. Ilyenek az ízületi csúz, csontízületi gyulladás, endotoxémia, és/vagy toxikus sokk szindróma, további akut vagy krónikus gyulladásos betegségek, így az endotoxin által indukált gyulladásos tünet vagy gyulladásos bélbetegség; tuberkulózis, ateroszklerózis, izomkorcsosodás, cachexia, pszoriázisos ízületi gyulladás, Reiter-féle szindróma, köszvény, traumás ízületi gyulladás, rózsahimlős ízületi gyulladás és akut ízületihártya hulladás.
A legújabb vizsgálatok az IL-1 aktivitását a diabeteszszel, a hasnyálmirigy β-sejtekkel is kapcsolatba hozzák.
Dinarello [J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)], összefoglalta azokat a biológiai aktivitásokat, amelyeket az IL-l-nek tulajdonítottak. Megjegyzendő, hogy ezek közül a hatások közül néhányat mások az IL-1 közvetett hatásaként írták le.
Számos betegség közvetítésével vagy súlyosbodásával jár együtt a rendkívül magas vagy szabályozatlan TNF termelődés, ilyenek az ízületi csúz, az ízületi csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és más ízületi betegségek; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, gram-negatív szepszis, toxikus sokkszindróma, felnőttkori légzőrendszeri betegségekkel összefüggő szorongás, cerebrális malária, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, tüdő-szarkoizózis, csontfelszívódási betegségek, reperfűziós károsodás, szervátültetéseknél fellépő reakciók, fertőzéses láz és izomfájdalmak, így influenza, másodlagos fertőzésre vagy ártalomra kialakult cachexia, másodlagosan kialakult, szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), AIDS, ARC, (AIDS-szel kapcsolatos komplexum), keloidképződés, forradásos szövetképződés, Crohn-féle betegség, fekélyes vastagbél gyulladás, pyresis.
A Humán Immunhiány Vírussal (HÍV) kapcsolatos T-limfociták fertőzése eredményezi az AIDS-et. A HIV-nek legalább három típusát vagy törzsét azonosították, azaz HIV-1, HIV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következményeként az immunitást közvetítő T-sejt károsodik és a megfertőződött egyedek erős » · hajlamot mutatnak a fertőzésre és/vagy a rendkívüli kóros szövetképződésre. A HÍV behatolása a T-limfocitába kiváltja a T-limfocita aktiválását. Egyéb vírusok, így a HIV-1, HIV-2 a T-sejt aktiválása után megfertőzik a T-limfocitákat és az ilyen vírus protein kifejezés és/vagy replikácíó az ilyen T-sejt aktiválódással közvetítődik. Ha már egyszer egy aktivált T-limfocita HIV-vel megfertőződik, akkor a T-limfocitának folyamatosan fenn kell tartania aktivált állapotát, hogy lehetővé tegye a HIV-gén kifejezést és/vagy replikációt. A HIV-protein kifejezéssel és/vagy vírus replikációval közvetített aktivált T-sejtben lévő monokinek, különösen a TNF, szerepet játszanak a T-limfocita aktiválás fenntartásában .
Ezért a monokin aktivitással, így a monokin, nevezetesen a TNF, termelődés gátlásával való kölcsönhatás egy HÍV-fertőzött egyedben elősegíti a T-sejt aktiválódás fenntartásának korlátozódását, ezáltal csökkentve a HlV-fertőzés kifejlődését az előzőleg fertőzetlen sejteken és ezáltal a HÍV-fertőzéssel okozott immun diszfunkció kifejlődésének lassulását vagy megszűnését eredményezi. Monociták, makrofágok és rokonsejtek, így a kupffer- és gliálsejtek szintén közreműködnek a HIV-fertőzés fenntartásávan. Ezek a sejtek a T-sejtekhez hasonlóan a vírusos replikácíó céltárgyai, és a vírusos replikácíó szintje függ a sejtek aktiválási állapotától [ld. Rosenberg és mtsa; The Immunopathogenesis of HÍV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. A monokinekről, így a TNF-ről kimutatták, hogy aktiválják a monocitákban és/vagy makrofágokban a HIV-rep• · · ··· likációt [Id. Poli és mts., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782-784 (1990)], ezáltal a monokin termelődés vagy aktivitás gátlása elősegíti a HÍV kifejlődés korlátozódását, amint azt az előzőekben a T-sejteknél megállapították.
A TNF további vírusos fertőzésekkel is együttjár különféle módokon, így a citomegália vírus (CMV), influenzavírus és a herpesz vírus által a fentiekhez hasonló módon okozott fertőzésekkel.
Egy kemotaktikus faktort, az interleukin-8-at (IL-8) először 1987-ben azonosították és jellemezték. Az IL-8-at néhány sejtfajta, így a mononukleáris sejtek, fibroblasztok, endotéliás sejtek és keratinociták termelik.
Az endotéliás sejtekből való előállítását IL-1, TNF, vagy lipopoliszacharid (LPS) indukálja. A humán IL-8-ról kimutatták, hogy hat egér-, tengerimalac-, patkány- és nyúl-neutrofilekre. Az IL-8-ra sok, különböző nevet alkalmaztak, így neutrofil attraktáns/aktiválási protein-1 (NAP-1), neutrofil kemotaktikus faktorból származó monocita (MDNCF), neutrofil aktiválási faktor (NAF) és T-sejt limfocita kemotaktikus faktor.
Az IL-8 in vitro körülmények között számos funkciót stimulál. Kimutatták kemoattraktáns tulajdonságait neutrofilekre, T-limfocitákra és bazofilekre. Továbbá hisztamin felszabadulását indukálja bazofilekből mind normál, mind atoptikus egyedekből, valamint a lizozomális enzim felszabadulását is, és légzőszerv! kitörést is indukál neutrofilekből. Az IL-8-ról azt is kimutatták, hogy megújuló protein szintézis nélkül neutrofileken növeli a Mac-1 (CDllb/CD18) felületi kifejezését, ez elősegítheti a neutrofilek megnövekedett adhézióját az érrendszeri endotéliás sejtekhez. Sok betegséget jellemeznek súlyos neutrofil infiltrációval. A megnövekedett IL-8 termelődéshez (amely a gyulladásos helyen a neutrofil kemotaxisáért felelős) társuló körülmények elősegítik azoknak a vegyületeknek a képződését, amelyek viszszaszorítják az IL-8 termelődését.
Az IL-1 és a TNF a sejtek és a szövetek széles körére hat és ezek a citokinek, valamint egyéb citokinekből származó leukociták fontosak és kritikus gyulladás közvetítői a kóros állapotok és körülmények széles körének. Ezeknek a citokineknek a gátlása előnyös számos kóros állapot leküzdésében, csökkentésében és csillapításában.
Szükség van ezen a területen a kezelésre, olyan vegyületekre, amelyek citokin elfojtó, gyulladásgátló gyógyszerek, azaz olyan vegyületekre, amelyek képesek citokinek, például az IL-1, IL-6, IL-8 és a TNF gátlására.
A találmány általános ismertetése
A találmány (I) általános képletű új vegyületekre, valamint (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható hígító- vagy vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány vonatkozik még citokin gátlási módszerre és citokin által okozott betegség kezelésére emlősökben, amely eljárás az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének az említett emlősbe való bejuttatásából áll.
A találmány közelebbről olyan módszerre vonatkozik, • · · · • « · • ·· · · · melynek során az IL-1 termelődést gátoljuk meg egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének az említett emlősbe való bejuttatásával.
A találmány közelebbről olyam módszerre vonatkozik, melynek során az IL-8 termelődést gátoljuk meg egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének az említett emlősbe való bejuttatásával.
A találmány közelebbről olyan módszerre vonatkozik, melynek során a TNF termelődést gátoljuk meg egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének az említett emlősbe való bejuttatásával.
A fentiek szerint találmányunk olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik, amelyeknél a képletben
R2 jelentése 4-piridil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-4-, 1-imidazolil vagy 1-benzimidazolil-csoport, amelyekben a heteroarilgyűrű egyszeresen vagy kétszeresen adott esetben szubsztituálva van az alábbi szubsztituensek közül egymástól függetlenül választott csoportok valamelyikével: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport,
-CHoOR
-NR^R20 általános képletű csoport vagy 5-7·
-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy -N- kép15 letű csoportot tartalmaz heteroatomként;
R4 jelentése fenil-, Ι-naftil-, 2-naftil- vagy heteroarilRz csoport, amelyek adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesítettek és ezek az alábbi szubsztituensek a fenilcsoport és az 1-naftil-csoport 4-es helyzetében vagy a 2-naftil-csoport 5-ös vagy 6-os helyzetében vannak: halogénatom, ciano-, nitro-, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 vagy -(CR10R20)m~NR10R20, míg a többi helyzetekben a szubsztituensek: halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR1°R20)mCOR3,
-S(O)mR3, -OR3, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(0)mR8,
-NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3 vagy - (CR10R20)mNR13R14; jelentése azido-(l-10 szénatomos alkil)-, -(CR10R20)n 1 OR3, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénnel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, (5-7 szénatomos cikloalkenil)-(1-10 szénatomos alkil)-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-, heteroaríl-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil) - , :CR10R20)nS(O)mR18,
CrÍOr20) n0Ri:L,
10R20) nNHSO2R18, - (CR 10R20)n:
10r20 j nCN, -(CR10 r2 0 )n'SO2R
R14 , -(CR10R20) nc ( Z)R11,
10r2°; ι „C (Z) OR11,
- ( L.K K ) ' ;CR10R20)nS(O)m1 -(CR1°R20)nOC(Z)R11, - (CR10R20)nC(Z)NR13R14,
-(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,
- (CR10R20) nNR10C (Z) NR13R14, η , ni
-R14, -(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, -(CR10R20)nC(=NOR6)R11,
-(CR10R20)nNR10C(Z)R11, -(CR10R20)„N(OR6)C(Z)NR13 ír
-(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 518' -1,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 4 - (R12) - 5,5 - (R18R19;
(R
-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolil-3 -il-csoport, amelyekben a cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroszubsztituált alkilcsoportok adott esetben szubsztituáltak;
n értéke 1-10;
n1 értéke 0 vagy 1-10;
m értéke 0, 1 vagy 2;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom;
m’ értéke 1 vagy 2,
R3 jelentése heterociklusos csoport, heterociklusos csoportal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy R8 jelentésű;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil- vagy -NR7R17 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy az -SR8 képletű csoportban R5 jelentése -NR7R17 csoporttól eltérő, és az -SOR5 képletű csoportban R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R6 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmazható kation, 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, aroil-, 1-10 szénatomos alkanoilvagy heterociklusos csoport;
• · ·
- 10 R7 és R27 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R7 és R27 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amelyik adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kénatom vagy -NR25 csoport közül;
R8 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, halogén-(1-10 szénatomos alkil)-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-, -(CR10R20)nOR22, -(CR10R20)nS(O)mR18, -(CR2°R20)nNHS(O)2r18, -(CR20R20)nNR23R24, ahol az aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-csoportok adott esetben szubsztituálva vannak;
R9 jelentése hidrogénatom, -C(Z)R22, adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, -SÍO^R18/ adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R19 és R29 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril- (1-10 szénatomos alkil·)-, heteroaril-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R22 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloal• · « kilcsoport;
R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy R13 és R14 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy 5-7-tagű heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, kénatomot vagy -NR3 csoportot tartalmazhat;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy -C(Z)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
R16 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R13 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-,
3-7 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport azzal a megkötéssel, hogy ha R3 metilcsoportot jelent, akkor R1 és R4 közül az egyik jelentése 4-piridil-csoporttól eltér
A találmány részletes leírása
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók emberektől eltérő emlősök állatgyógyászati kezelésére is, ha a citokin gátlása vagy termelődésének gátlása szükséges. Elsősorban citokin által okozott betegségek kezelésére terápiásán vagy profilaktikusan, állatokban olyan kóros • · « * · ·»· ··· « ·*« • · · * · ♦ · ·* · ·« állapotokban, amelyeket az alábbiakban a nKezelési módszerek fejezetben ismertetünk, de főként vírusfertőzések esetén. Az ilyen vírusok példáiként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, a lenti vírusfertőzéseket, így lovak fertőzéses anaemia vírusa, kecskefélék arthritis vírusa, visna vírus vagy maedi vírus vagy retrovírus fertőzések, így, szintén nem korlátozó jelleggel, a macskafélék immunhiányos vírusa (FIV), szarvasmarhák immunhiányos vírusa, kutyafélék immunhiányos vírusa vagy más retrovirális fertőzések .
Az (I) általános képletben R1 előnyös jelentéseként megemlítjük a 4-piridil-, 4-pirimidil-, 4-kinolil-, 6-izokinolil-, 4-kinazolil-, 1-imidazolil- és 1-benzimidazolil-csoportot, amelyek közül a 4-piridil-, 4-pirimidil- és a
4-kinolil-csoport különösen előnyös. Az előzőek közül a legelőnyösebb az adott esetben szubsztituált 4-pirimidil- és az adott esetben szubsztituált 4-piridil-csoport és a legelőnyösebb az adott esetben szubsztituált 4-pirimidil-csoport .
Az R1 heteroarilcsoportok alkalmas szubsztituenseiként említjük meg a halogénatomokat, a hidroxil-, 1-4 - szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoníl- , -CI-^OR·^, -NR^-Or^O képletű csoportokat vagy az 5-7-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportokat, amelyek adott esetben egy további heteroatomot is tartalmazhatnak az oxigén-, kénatom vagy -NR15 közül. Az R1 csoportok előnyös szubsztituense az 1-4 szénatomos alkil-, elsősorban metilcsoport, és az -NR10r20 képletű csoport, előnyösen az, amelyben R16 és R23 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, még előnyösebben R10 és R20 hidrogénatomot jelent. A legelőnyösebb szubsztituens az -NR43R23 képletű csoport. Az R4 szubsztituens előnyös gyűrűhelyettesítése a 4-piridil-csoport esetében a 2-es helyzetben van, ilyen előnyös csoport a 2-metil-4-piridil-csoOort. A 4-pirimidinil-csoport előnyös gyűrűhelyettesítése szintén a 2-es helyzetben van, ilyen a 2-metil-4-pirimidil- vagy 2-amino-4-pirimidinil-csoport.
R4 jelentése fenil·-, 1-naftil-, 2-naftil- vagy heteroarilcsoport, amelyek egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva vannak. R4 jelentése előnyösen fenil- vagy naftilcsoport. Az R4 alkalmas helyettesítői a fenil- és az 1-naftil-csoport 4-es helyzetében, vagy a 2-naftil-csoport 5-ös vagy 6-os helyzetében egy vagy két szubsztituens egymástól függetlenül az alábbiak közül választva: halogénatomok, trifluor-metil-, -SR5, -SOR5, -OR6, vagy -(CR10R20)mNR4°R20 képletű csoportok, és ezeknek a gyűrűknek a többi helyzetében előnyös szubsztituensek a halogénatomok, trifluor-metil-, -S(O)mR3, -OR3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR43C(Z)R3 és -NR46S(O)mR3 képletű csoportok. A fenil- és az 1-naftil-csoport 4-es helyzetében és a 2-naftil-csoport
5-ös helyzetében előnyös szubsztituensként említjük meg a halogénatomokat, különösen a fluor- és klóratomot, valamint az -SR5 és -SOR5 képletű csoportokat, amelyekben R5 előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoportot, előnyösebben metilcsoportot jelent; a fentiek közül a fluor- és a klóratom az előnyösebb és a legelőnyösebb a fluoratom. A fenilcsoport és ·« *·*· • · · ·· ·· « ·« az 1-naftil-csoport 3-as helyzetében az előnyös szubsztituens a halogénatom, különösen a fluor- és klóratom; -OR3 képletű csoport, különösen az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport; -NR13r20 képletű csoport, így aminocsoport; -NR10C(Z)R3 képletű csoport, különösen az (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; -NR10S(O)mR8 képletű csoport, különösen az (1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoport; valamint az -SR3 és -SOR3 képletű csoportok, amelyekben R3 előnyösen 1-2 szénatomos alkil-, előnyösebben metiicsoport. Amennyiben a fenilgyűrű diszubsztituált, előnyösen kér, egymástól független halogénatommal, így fluor- és klóratommal, előnyösen két klóratommal és előnyösebben 3,4-helyzetben.
R4 jelentése előnyösen szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport. Előnyösebben R4 fenilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, a 4-es helyzetben fluoratommal és/vagy a 3-as helyzetben fluor-, klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonamido- vagy acetamidocsoporttal; vagy R4 egy diszubsztituált fenilcsoport a 3,4-helyzetben klór- vagy fluoratommal, előnyösebben klóratommal. R4 legelőnyösebb jelentése 4 - fluor-fenil-csoport.
Az (I) általános képletben Z előnyös jelentése oxigénatom .
R2 jelentése azido-(l-10 szénatomos alkil)-, - (CR1<3R20) n ' OR9 , heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénnel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatmos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil·-, (5-7 szénatomos cikloalkenil)-(1-10 szénatmos alkil)-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-,
- (CR10R20) nOR1:L, - (CR10R20) nS (0) mR18, -CR1°R20)nNHSO2R18, -(CR10R20)nNR13R14, -(CR10R20)nN02, -(CR10R20)nCN, -(CR10R20)n'SO2R18, -(CR10R20)nS(0)mNR13R14, -(CR10R20)nC(Z)R11, -C(R1°R20)n0C(Z)R11, -(CR10R20)nC(Z)OR11,
- CR10R2 0 ) nC ( Z) NR13R14 , - (CR10R20) nC (Z)NR1:LOR9, -(CR10R20)nNR10C(Z)R11, -(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, -(CR1°R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, -CR10R20)nN(0R6)C(Z)R11, -CR10R20)nC(=N0R6)R11, -(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, -(CR1°R20)n0C(Z)NR13R14, -C(R10R20)nNR10C(Z)NR13R14, -(CR10R20)nR10C(Z)OR10, 5- (R18) -1,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 4-(R12)-5,5-(R18R49)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport, amelyekben az aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heterociklusos és heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportok adott esetben szubsztituáltak; n értéke 1-10; n' értéke 0 vagy 1-10; m értéke 0, 1 vagy 2; m' értéke 1 vagy 2; n értéke előnyösen 1-4.
R2 jelentése előnyösen adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített ·· ·· ··*» ·· • · V · * · ··· ··« < ·«· • · · · · ·· ·· · »· aril- (1-10 szénatomos alkil) -csoport, - (CR18R28 ) nC (Z) OR41, -(CR10R20)nNR13R14, -(CR10R20)nNHSO2R18, -(CR1°R20)RS(O)mR18, - (CR10R20) nOR1:L , -(CR10R20)nC(Z)R11 vagy (CR48R28)nC(=NORg)R44 általános képletű csoport.
R2 előnyösebb jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, -(CR48R28)nNR23R14 vagy -(CR18R28)nC(Z)OR11 általános képletű csoport.
Amennyiben R2 adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot jelent, akkor az előnyösen morfolino-, pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport. Amennyiben a gyűrű adott esetben helyettesített, akkor a szubsztituensek kapcsolódhatnak közvetlenül a szabad nitrogénatomhoz, így a piperidinilcsoport vagy a pirrolcsoport nitrogénatomjához vagy a gyűrű szénatomjaihoz. Előnyös heterociklusos csoport a piperidil- vagy pirrolilcsoport, legelőnyösebb a piperidilcsoport. A heterociklusos csoport 1-4-szer lehet szubsztituálva halogénatomokkal; 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal; arilcsoporttal, így fenilcsoporttal; aril-alkil-csoporttal, így benzilcsoporttal, az utóbbiakban az aril- vagy aril-alkil-csoportok önmagukban is szubsztituálva lehetnek, amint azt az alábbiakban meghatározzuk; -CÍOÍOR11, így (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karboxilcsoport; formilcsoport; (1-4 szénatomos alkil) -karbonil-csoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; vagy -NR10R20 képletű csoport (amelyben R1® és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport).
Ha R előnyös jelentese piperidilcsoport, akkor a gyűrű az imidazol 4-es helyzetébe kapcsolódik, és a szubsztituensek közvetlenül a megfelelő nitrogénatomon vannak, például 1-formil-4-piperidil-, 1-benzil-4-piperidil-, 1-metil-4-piperidil-, 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil-csoport. Ha a piperidilgyűrű alkilcsoporttal szubsztituált és a piperidilcsoport a 4-es helyzetban kapcsolódik, akkor előnyösen a 2- vagy 6-os helyzetben vagy mindkettőben van szubsztituálva, ilyen pl. a 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil-csoport. Hasonlóan, ha R pirrolil-csoportot jelent, akkor ez a csoport az imidazolhoz a 3-as helyzetben kapcsolódik és a szubsztituensek közvetlenül kapcsolódnak a megfelelő nitrogénatomhoz .
Amennyiben R2 adott esetben helyettesített, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ez a heterociklusos csoport előnyösen morfolino-, pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport. Az alkilrész előnyösen 1-4, előnyösebben 3 vagy 4 és legelőnyösebben 3 szénatomos, így például propilcsoport. Az előnyös heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportok közül kiemeljük, de nem korlátozó jelleggel, a morfolino-etil-, morfolino-propil-, pírrólidinil-propil- és piperidinil-propil -csoportokat .
A heterociklusos gyűrű is szubsztituált lehet hasonló módon, mint ahogy azt az előzőkben a heterociklusos csoport18 hoz kapcsolódó szubsztituenseknél már megjelöltük.
Amennyiben R2 adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-csoportot jelent, akkor a cikloalkilrész előnyösen 5 vagy 6 szénatomos, és ez a gyűrű adott esetben egyszer vagy többször szubsztituálva lehet egymástól függetlenül halogénatomokkal, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomokkal; hidroxilcsoportokkal; 1-10 szénatomos alkoxi-, így metoxi- vagy etoxicsoportokkal; alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-, így metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoportokkal; amino-, monoszubsztituált amino- vagy diszubsztituált aminocsoportokkal, így -NR7R17 képletű csoporttal vagy olyan csoporttal, ahol ebben a csoportban R7 és R17 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7-tagú gyűrűt képez, amely adott esetben az oxigén-, nitrogén-, kénatomok közül egy további heteroatomot is tartalmazhat; 1-10 szénatomos alkil-, így metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportokkal; halogénnel szubsztituált alkilcsoportokkal, így trifluor-metil-csoportokkal; hidroxilcsoporttal· szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportokkal; -C(O)OR71 képletű csoportokkal, így karboxil- vagy metoxi-karbonil-csoportokkal; adott esetben szubsztituált aril-, így fenilcsoporttal; adott esetben szubsztituált aril-alkil-, így benzil- vagy fenetilcsoportokkal; ez utóbbiakban az arilrész is egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szülfinil-, alki1-szülfonil-, amino-, mono19 szubsztituált amino-, diszubsztituált aminocsoporttal, így -NR7R17 képletű csoporttal, valamint alkil- vagy halogénezett alkilcsoporttal.
Amennyiben R2 - (CR45R25)nNR43R44 általános képletű csoportot jelent és ebben R43 és R44 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, akkor R43 és R44 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált arílvagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil) -csoport vagy R43 és R44 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, kénatomot vagy -NR^ csoportot tartalmazhat. Nyilvánvaló, hogy ez a csoport néhány esetben ugyanahhoz a heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoporthoz vezet, mint amelyet az előzőkben R2 egyik jelentéseként már megadtunk. R43 és R44 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, vagy benzilcsoportot jelent, n értéke előnyösen 1-4, előnyösebben 3 vagy 4 és legelőnyösebben 3, így propilcsoport. Ilyen előnyös csoportok nem korlátozó jelleggel amino-propil-, Ν-metil-N-benzil-amino-propil-, N-(fenil-metil)-amino-1-propil vagy dietil-amino-propil-csoport.
Amennyiben R2 jelentése -(CR4®R2®)nC(Z)OR44 általános képletű csoport, akkor R44 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az n értéke előnyösen 1-4, előnyösebben 2 vagy 3, így etil- vagy propilcsoport. Előnyös csoportokként említjük meg, de nem korlátozó jelleggel, az 1-(metoxi-karbonil)-butil-, 1-karboxi-propil- vagy 2-acetoxi-etil-csoportot.
Amennyiben R2 jelentése -(CR10R20)nS(0)mR18 általános képletű csoport, akkor m értéke 0, 1 vagy 2 és R^8 jelentése előnyösen arilcsoport, különösen fenilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az n értéke előnyösen 1-4, előnyösebben 2 vagy 3, így etil- vagy propilcsoport.
Amennyiben R2 jelentése -(CR28R20nOR12 általános képletű csoport, akkor R11 jelentése hidrogénatom, arilcsoport, különösen fenilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Az n értéke előnyösen 1-4, előnyösebben 2 vagy 3, így etil- vagy propilcsoport.
Amennyiben R2 jelentése -(CR10R20)nNHSO2R18 általános képletű csoport, akkor R18 alkilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent. Az n értéke előnyösen 1-4, előnyösebben 2 vagy 3, így etil- vagy propilcsoport.
Amennyiben R2 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, akkor ez az arilcsoport előnyösen fenilcsoportot jelent. Az arilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet egyszer vagy többször, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel, az alábbi szubsztituensek közül egymástól függetlenül kiválasztott helyettesítőkkel: 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, - (CR^R20 ) tOR11, -(CR18R20)tNR10R20 általános képletű csoport, különösen amino-, monoalkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, -(CR10R20)tS(0)mR18 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, merkaptocsoport,
- ( CR1<3R2 θ ) nNR13R14 , -NR10C(Z)R3 általános képletű csoport, így (1-10 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-csoport, -NR-LOs (0) mR® általános képletű csoport, így (1-10 szénatomos alkil) -szulfonil-ammo-csoport; t értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. A fenilcsoport előnyösen a 3-as vagy 4-es helyzetben van szubsztituálva egy -(CR10R20)tS(0)mR18 általános képletű csoporttal, amelyben R13 előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent.
Amennyiben R2 jelentése adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, ekkor a gyűrű adott esetben helyettesítve lehet egyszer vagy többször, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenssel, az alábbi helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztva: 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom,
- ( CR13R2 0 ) ^OR11, - (CR1<3R23) (-NR13R22> általános képletű csoport, különösen amino-, monoalkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, - (CR43R2<3 ) tS (0) R23 , amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, merkaptocsoport, -(CR1°R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 általános képletű csoport, így (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, -NR13S(0)mR3 általános képletű csoport, így (1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoport; t értéke 0, 1, 2, vagy 4.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy amennyiben R2 jelentése -(CR10R20)nOC(Z)R'' vagy -(CR1°R20)nOC(Z)NR13R14 általános képletű csoport vagy bármely hasonlóan szubsztituált csoport, akkor n értéke előnyösen legalább 2, amely stabil vegyületek szintézisét eredményezi.
R2 előnyös jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 • ·
- 22 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, metil-tio-propil-, metil-szulfinil-propil-, amino-propil-, N-metil-N-benzil-amino-propil-, dietil-amino-propil-, ciklopropil-metil-, morfolinil-butil-, morfolinil-propil-, morfolinil-etil-, piperidil- vagy szubsztituált piperidilcsoport. R2 jelentése előnyösebben metil-, izopropil-, butil-, tere.-butil-, η-propil-, metil-tio-propil-, metil-szulfinil-propil-, morfolino-propil-, morfolinil-butil-, halogénnel szubsztituált fenil-, alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-, így metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport, piperidil-, 1-formál-4-piperidil-, 1-benzil-4-piperidil-, 1-metil-4-piperidil- vagy 1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil-csoport.
Valamennyi példában, ahol a szubsztituens csoport alkenil- vagy alkinilcsoport, a telítetlen rész, azaz a vinilénvagy acetilénrész előnyösen nem közvetlenül kapcsolódik a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomhoz, például az OR2 képletű csoportban vagy bizonyos Rz csoportokban.
Találmányunkban az „adott esetben szubsztituált kifejezés, hacsak speciálisan meg nem határoztuk értelmezését, az alábbi helyettesítőket jelenti: halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; hidroxilcsoporttál szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxiesoport; -S(0)m-alkil-csoport, amelyben m értéke 0,1 vagy 2, így metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport; -NR7R17 képletű csoport, így amino-, monoszubsztituált amino- vagy diszubsztituált aminocsoport, vagy azok, ame• · * «
Π ' 17 lyekben R es R-1- együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomot is tartalmazhat az oxigén-, nitrogén- vagy kénatomok közül; 1-10 szénatomos alkil·-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, stb. vagy ciklopropil-metil-csoport; halogénatommal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, így trifluor-metil-csoport; adott esetben szubsztituált arilcsoport, így fenilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport, így benzil- vagy fenetilcsoport, ezekben az arilrész egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, -NR7R17 képletű amino-, monoszubsztituált amino- vagy diszubsztituált aminocsoporttal, alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél a képletben R1 jelentése 4-piridil-, 2-alkil-4-piridil-, 4-kinolil-, 4-pirimidinil- vagy 2-ammo-4-pirimidinil-csoport; Rz jelentése morfolinil-propil-, amino-propil-, piperidil-, 1-benzil-4-piperidil- vagy 1-metil-4-piperidil-csoport és R4 jelentése fenilcsoport vagy egyszer vagy kétszer fluor-, klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, metánszulfonamido- vagy acetamidocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csőportját jelentik azok, amelyeknél a képletben R jelentese metilcsoporttól eltérő, ha R1 piridilcsoportot és R4 adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent.
A gyógyászatilag alkalmazható sók a szakember számára jól ismertek és ilyenekként említjük meg a szervetlen és szerves savak, így sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borostyánkősav, citromsav, tej sav, borkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenil-ecetsav és mandulasav bázikus sóit. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatilag alkalmazható sókat képezhetnek egy gyógyászatilag alkalmas kationnal is, pl. olyan esetben, ha valamely szubsztituens csoport egy karboxilcsoportot tartalmaz. Megfelelő gyógyászatilag alkalmas kationok a technika állásából a szakember számára jól ismertek, ilyenként említjük meg az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammóniumés kvaterner ammóniumkationokat.
A találmányunkban használt alábbi kifejezések alatt az alábbiakat értjük:
- ,,halogénatomok : klór-, fluor-, bróm és jódatom.
- nl-10 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport: 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot jelent, hacsak a szénlánc hosszúságát egyébként nem korlátoztuk, ez a kifejezés magába foglalja, nem korlátozó jelleggel, a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil·-, terc-butil-, n-pentil- és hasonló csoportokat .
• ♦ ·««· ·· • · · · · · • ·· ·· · · ·♦ » • · · · · ·· ·· · ··
- 25 a „cikloalkilcsoport előnyösen 3-8 szénatomot tartalmazói ciklusos csoportot jelent, ilyenként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- és hasonló csoportokat.
a μcikloalkenilcsoport kifejezés előnyösen 5-8 szénatomot és legalább egy kettőskötést tartalmazó ciklusos csoportot jelent, ilyenként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, a cikiopentil-, ciklohexenil- és hasonló csoportokat.
„az alkenilcsoport kifejezés 2-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelent, hacsak a szénlánc hosszúságát külön nem korlátozzuk, ilyenként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, az etenil-, Ι-propenil-, 2-propenil-,
2-metil-1-propeni1-, 1-butenil-, 2-butenil- és hasonló csoportokat.
az „arilcsoport kifejezés fenil- vagy naftilcsoportot jelent.
a „heteroarilcsoport kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, így a „heteroaril-oxi- vagy „heteroaril-alkil-csoport kifejezésekben) egy olyan 5-10 tagú aromás gyűrűrendszert jelent, amelyben egy vagy több gyűrű van és ezek a nitrogén-, oxigén- vagy kén- heteroatomok közül egyet vagy többet tartalmaznak, ilyenként említjük meg, nem korlátozó jelleggel a pirrolil-, pirazolil-, furil-, tienil-, kinolil-, izokinolil·-, kinazolil-, piridil-, pirimidil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, imidazo« «·· ·· • ·· • · · · *· · · · · ·
- 26 lil- vagy benzimidazolilcsoportokat.
a „heterociklusos csoport kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, így a „heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport11 kifejezésben) egy telített vagy részlegesen telített, 4-10 tagú gyűrűrendszert jelent, amelyben egy vagy több gyűrű van és amely a nitrogén-, oxigén-, kénatomok közül egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ilyenként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, a pirrolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tetrahidropiranil- vagy imidazolidinilcsoportot.
az „aralkilcsoport, „heteroaril-alkil-csoport és „heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport egy olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amilyet az előzőekben már meghatároztunk, és amelyhez egy olyan aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoport kapcsolódik, amilyet szintén már a fentiekben meghatároztunk, hacsak másként nem jelöljük meg.
a „szulfinilcsoport a megfelelő szulfid oxidját jelenti, a ι, tio-kifej ezés a szulfidra vonatkozik, és a nszulfonilcsoport kifejezés a teljesen oxidált SO2 részt jelenti.
az „ aroilcsoport kifejezés olyan -C(O)Ar képletű csoportot jelent, amelyben Ar jelentése fenil-, naftil- vagy aril-alkil-csoport, amelyeket a fentiekben meghatároztunk, ilyen csoportként említjük meg, nem korlátozó jelleggel a benzil- és fenetilcsoportot.
• · ·
- az „alkanoilcsoport kifejezés olyan -C(0) (1-10 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben az alkil jelentése az előzőekben meghatározott.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak és racém vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. Mindezek a vegyületek találmányunk tárgykörébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek példáiként említjük meg az alábbiakat:
1-[3-(4-morfolinil) -propil] -4- (4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- (3-klór-propil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, 1-(3-azido-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-pirídil)-imidazol, 1-(3-amino-propil) -4- (4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, 1-[3-(metil-szulfonamido)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(N-benzil-amino)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(1-pirrolidil)-propil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol,
1-[3-(dietil-amino)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- [3-(1-piperidil) -propil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol,
1-[3-(metil-tio)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, • »* «· *
- 28 1- [2- (4-morfolinil) -etil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-[3-(metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1- [3- (4-morfolinil) -propil] -4- [3-(metil-szulfinil)-fenil] -5- (4-piridil)-imidazol,
1- [3-(N-benzil-N-metil-amino) -propil] -4- [3-(metil-tio) -fenil] -5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil]-4-[3-(metil-szulfinil)-fenil] -5- (4-piridil) -imidazol,
1- [4- (metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil)-5- (4-piridil) -imidazol,
1-[4-(metil-szulfinil)-fenil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol,
1-[3-(metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil)-5- (4-piridil) -imidazol,
1-[3-(metil-szulfinil) -fenil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol,
1-[2-(metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1- [2-(metil-szulfinil) -fenil]-4-(4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil) - imidazol,
1- [4- (4-morfolinil) -butil] -4-(4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, l-ciklopropil-4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol, l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
- 29 1-(terc-butil) -4-(4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil)-imidazol,
1- (2,2-dietoxi-etil)-4-(fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol ,
1- (forrni!-metil) -4-(4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, 1- (hidroxi-imino-metil)-4-(4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol,
1- (ciano-metil) -4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-pirídil) -imidazol, 1- [3-(4-morfolinil)-propil] -4- (4 - fluor-fenil)-5-(2-metil-4-piridil)-imidazol,
1- [3- (4-morfolinil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (2-klór-4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4 - fluor-fenil)-5-(2-amino-4-piridil)-imidazol,
1- [3- (metoxi-karbonil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol,
1-(3-karboxi-propil) -4-(4 - fluor-fenil)-5- (4-piridil) -imidazol,
1-[2-(metoxi-karbonil)-etil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1-(2-karboxi-etil)-4- (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1- (1-benzil-4-piperidil) -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol,
1- [3-(4-morfolinil)-propil] -4- (4 - fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(1-benzil-4-piperidil)-4-(4 - fluor-fenil) -5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1- (2-propil) -4- (4 - fluor-fenil) -5- ( 2-amino-4-pirimidil) -imidazol,
1- (ciklopropil-metil) -4- (4-fluor-fenil) -5-(2-amino-4-pirimidil) -imidazol,
1- [1- (etoxi-karbonil)-4-piperidil] -4-(4 - fluor-fenil)-5- (2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1- (4-piperidil) -4-(4 - fluor-fenil) -5-(2-amino-4-pirimidil) -imidazol, l-metil-4-fenil-5-(4-piridil)-imidazol, l-metil-4-(3-klór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, l-metil-4-[3-(metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol, l-metil-4- [3-(metil-szulfinil) -fenil] -5-(4-piridil) -imidazol , (+/-) 1- [3- (metil-szulfinil) -propil] -4-(4-fluor-fenil) - 5 -(4-piridil)-imidazol,
1- [3- (metil-szulfonil) -propil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol,
1-(3-fenoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1-[3-(fenil-tio)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- [3- (4-morfolinil)-propil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-kinolil)-imidazol, (+/-)-1-[3-(fenil-szulfinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(3-etoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol , • ·
- 31 1-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1-(3-etoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol· ,
1-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridíl)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(3-klór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-pirimidon-4-il)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-[2-(metil-tio)-4-pirimidil]-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-[2-(metil-szulfinil)-4-pirimidil]-imidazol, (E) -1- (1-propenil) -4-(4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol· ,
1-(2-propenil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-[2-(dimetil-amino) -4-pirimidil]-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil) -propil] -4- [4-(trifluor-metil)-fenil] -5-(4-piridil)-imidazol,
1- [3-(4-morfolinil) -propil] -4- [3-(trifluor-metil) -fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, • · ·
1-(ciklopropil-metil)-4- [3-(trifluor-metil) -fenil] -5- (4-pirid.il) -imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(4 - fluor-fenil) -5-(2-metil-4-piridil)-imidazol,
1- [3 -(4-morfolinil)-propil] -4- [3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1- (2-karboxi-2,2-dimetil-etil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (2-ami no-4-pirimidil)-imidazol,
1-(l-formil-4-piperidil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- (1-metil-4-piperidil) -4-(4-fluor-fenil) -5-(2-amino-4-pirimidil] -imidazol,
1-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil) -4- (4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol, vagy
1-(2-acetoxi-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1- (1-benzil-pirrolin-3-il)-4- (4-fluor-fenil) -5- (2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1- (2,2,6,6 -tetrametil-4-piperidil) -4-(4 - fluor-fenil) - 5 -(2 -amino-4-pirimidil)-imidazol.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek:
1- (1-/4-morfolinil/-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(1-benzil-4-piperidil) -4-(4-fluor-fenil) -5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1- (4-piperidil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (2-amino-4-pirimidil) -imidazol,
1- (1-metil-4-piperidil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (2-amino-4-pirimidil)-imidazol.
A találmány tárgya továbbá a 4-fenil-5-(4-piridil)-imidazol vegyület. A találmány tárgya továbbá egy hordozó- vagy hígítóanyagot és 4-fenil-5-(4-piridil)-imidazol hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény, a találmány tárgya továbbá új eljárás citokin által kiváltott kóros állapot kezelésére emlősökben 4-fenil-5-(4-piridil)-imidazol hatásos mennyiségével.
A dózisarányok, a formálási részletek és a kikészítési módszerek vonatkozásában az (I) általános képletű vegyületek analóg módon viselkednek.
Az (I) általános képletű vegyületek szintetikus eljárással állíthatók elő, amelyek közül néhányat az 1. és az 5.
reakcióvázlaton mutatunk be. Ezekben a reakcióvázlatokban // Ί 0 bemutatott szintézisek alkalmasak olyan különböző R^, R es R4 csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek reagálni képesek, ezesetben olyan szubsztituenseket választunk, amelyek megvédhetők az itt felvázolt reakciókkal való kompatibilitás elérésére. Ezekben az esetekben a védőcsoport lehasítása biztosítja az általánosan leírt természetű vegyületeket. Abban az esetben ha az imidazol alapgyűrű már kialakult, további (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő a funkciós csoportok átalakításával a technika állásából jól ismert standard módszerek alkalmazásával.
Például egy -C(O)NR42R44 képletű csoport alakítható ki egy metoxi-karbonil-csoportból hevítéssel katalitikus meny34 nyiségű alkálifém-cianid, például nátrium-cianid jelenlétében vagy anélkül és HNR13R14 felhasználásával metanolban; -OC(O)R3 képletű csoport alakítható ki hidroxilcsoportból, például ClC(O)R3-mal piridinben; -NR10C(S)NR13R14 képletű csoport alakítható ki -NHR10 képletű csoportból alkil-izotiocianáttal vagy tiociánsavval; -NR5C(O)OR5 képletű csoport alakítható ki -NHR5 képletű csoportból klór-hangyasav-alkil-észterrel; -NR10C(0)NR13R14 képletű csoport alakítható ki -NHR-1-0 képletű csoportból izocianáttal, például HN=C=0 vagy
R10N=C=O vegyülettel való kezeléssel;
-NR10C(O)R8 képletű csoport alakítható ki -NHR10 képletű csoportból ClC(0)R3-mal való kezeléssel piridinben; -C(=NR10)NR13R14 képletű csoport alakítható ki -C(NR13R14)SR3 képletű csoportból H3NR3+_OAc-vel alkohollal melegítve; -C(NR13R14)SR3 képletű csoport alakítható ki -C(S)NR13R14 képletű csoportból -R5-I-vel inért oldószerben, például acetonban. -C(S)NR13R14 képletű csoport, amelyben R13 vagy R14 hidrogénatomtól eltérő, alakítható ki tiokarbamoilcsoportból HNR13R14 képletű vegyülettel; -C(=NCN)NR13R14 képletű csoport alakítható ki -C(NR13R14)-SR3 képletű csoportból cián-amiddal vízmentes alkoholban melegítve vagy alternatív módon -C(=NH)NR13R14 képletű csoportból bróm-ciánnal és nátrium-etiláttal kezelve etanolban; -NR10C(=NCN)SR8 képletű csoport alakítható ki -NHR10 csoportból (R8S)2C=NCN-vel kezelve,· -NR10SO2R3 képletű csoport alakítható ki -NHR10 képletű csoporból ClSO2R3-mal piridinben melegítve; -NR10C(S)R3 képletű csoport alakítható ki -NR10C(O)R8 képletű csoportból LaWesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4• ·
-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid] kezelve; képletű csoport alakítható ki -NHrT képletű csoporból trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel és bázissal; a fenti csoportokban R3 , R®, R13, R43 és R44 jelentése megegyezik az (I) általános képlettel megadottakkal.
Az 1. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyületek előáll!thatók egy (II) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, ezekben a képletekben p értéke 0, 1 vagy 2, R4,
Pű és R4 jelentése az előzőekben meghatározott vagy az R-1-,
Rz es
R4 csoportok prekurzorai, és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, és ezt követően, amennyiben szükséges, az R4, R2 és R4 csoportok prekurzorait R4 , R2 és R4 csoportokká alakítjuk át.
Ar alkalmas jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport. Ar előnyösen fenil- vagy 4-metil-fenil-csoportot jelent. A reakciót rendszerint környezeti hőmérsékleten vagy hűtéssel (pl. -50° - + 10°) végezzük inért oldószerben, így metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, toluolban vagy dimetoxi-etánban, egy alkalmas bázis jelenlétében, így 1,8 diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBu) jelenlétében, vagy egy guanidinbázis jelenlétében, így 1,5,7-triaza-biciklo[4.4.0]dec-5-én (TBD) jelenlétében, p alkalmas értéke 0 vagy 2, előnyösen 0, ebben az esetben a (II) általános képletű intermedierek nagyon stabilak és hosszú időn át tárolhatók.
Az R-, R2 és R4 csoportok prekurzorai az R4 , R2 és R4 ··· • · · · · · ··· ··· · ··· • · · · ·
- 36 - .......
csoportoktól adott esetben eltérő olyan csoportok, amelyek átalakíthatok funkciós csoport átalakítási standarad módszerek átalakításával. Például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 halogénatommal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, átalakíthatok a megfelelő azido-(1-10 szénatomos alkil) -csoportot tartalmazó származékká egy megfelelő azid sóval történő reagáltatással, és ezután ezek a vegyületek kívánt esetben redukálhatok a megfelelő amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoiportot tartalmazó vegyületté, amely tovább reagáltatható R18SO2X vegyülettel, amelyben X halogénatomot (pl. klóratomot) jelent, hogy így a megfelelő (1-10 szénatomos alkil)NHSO2R28 képletű vegyületet kapj uk.
Alternatív módon egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 halogénnel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, reagáltatható egy NHR23R24 képletű aminnal, így a megfelelő -(1-10 szénatomos alkil)NR13R14 képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk, vagy reagáltathatjuk egy R28SH képletű merkaptán alkálifémsójával, így a megfelelő -(1-10 szénatomos alkil)SR18 képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk.
A találmány tárgya továbbá (II) általános képletű vegyület, amely képletben Ar, R4 jelentése és p értéke az előzőekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy ArSOptozilcsoportot jelent, akkor R4 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
A (II) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő Van Leusen és mtsa (J.O.C., 42,
1153 [1977]) módszerével. Például egy (II) általános képletű vegyület előállítható egy (IV) általános képletű vegyület, ebben p, Ar és R4 jelentése az előzőekben megadott, dehidratálásával.
Alkalmas dehidratálószer a foszfor-oxi-klorid, oxalil-klorid vagy tozil-klorid egy megfelelő bázis, így trietil-amin, jelenlétében.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (V) általános képletű vegyület (R4CHO, ebben R4 jelentése az előzőekben megadott), ArSOpH képletű vegyülettel és formamiddal való reagáltatásával dehidratálási körülmények között, környezeti vagy megemelt hőmérsékleten, például 30-150°C-on, hagyományosan refluxon, adott esetben savkatalizátor jelenlétében. Alternatív módon savkatalizátor helyett trimetil-szilil-klorid is alkalmazható. A savkatalizátorok példáiként említjük meg a kámfor-10-szulfonsavat, a p-toluol-szulfonsavat, a sósavat és a kénsavat.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeknél a képletben p értéke 2, szintén előállíthatok egy erős bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyület (R4CH2NC, ebben R4 jelentése az előzőekben megadott) egy (VII) általános képletű vegyülettel (ArS02L4, ebben Ar jelentése az előzőekben megadott és L4 kilépő csoportot, így halogénatomot, pl. fluoratomot jelent) való reagáltatásával. Alkalmas erős bázisként említjük meg az alkil-lítiumokat, így a butil-lítiumot, vagy a lítium-diizopropil-amidot.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VIII) általános képletű vegyület (R4CH2NH2) egy alkil*···
- 38 -formiáttal (pl. etil-formiáttal) való reagáltatásával, így egy olyan intermedier amidot kapunk, amelyik átalakítható a kívánt izonitrillé egy dehidratálószerrel, így oxalil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, vagy tozil-kloriddal való reagáltatással egy alkalmas bázis, így trietil-amin jelenlétében .
Alternatív módon egy (VII) általános képletű vegyület alakítható egy (VI) általános képletű vegyületté kloroformmal és nátrium-hidroxiddal való reagáltatásával vizes diklór-metánban fázistranszfer katalízis körülményei között.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok egy R4CHO képletű vegyület egy R2NH2 képletű primer aminnal való reagáltatásával.
A (VIII) általános képletű aminovegyületek ismertek vagy standard funkciós csoport átalakításokkal állíthatók elő a megfelelő alkoholokból, oximokból vagy amidokból.
Egy további eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (IX) általános képletű vegyület, ebben a képletben T4 hidrogénatomot jelent és T4 jelentése megegyezik R4 jelentésével, vagy alternatív módon T4 jelentése megegyezik R4 jelentésével és T4 hidrogénatomot jelent, továbbá R4, R2 és R4 jelentése az előzőekben meghatározott, alkalmas származékának kapcsolásával (i) amennyiben T4 hidrogénatomot jelent, akkor egy R4H képletű heteroarilgyűrű alkalmas származékával való kapcsolásával gyűrűkapcsolási körülmények között, ez esetben az R4 heteroarilcsoport az imidazolgyűrű 5-ös helyzetébe kapcsolódik;
«· ·· ···« ·« • · « · · « ··« ··· · ··· • · · · · * · « · · · · (ii) amennyiben T4 hidrogénatomot jelent, akkor egy R4H képletű heteroarilgyűrű alkalmas származékával való kapcsolásával gyűrűkapcsolási körülmények között, ez esetben az R4 heteroarilcsoport az imidazolgyűrű 4-es helyzetébe kapcsolódik.
Az ilyen aril/heteroaril kapcsoló reakciók a technika állásából jól ismertek a szakember számára. Általában az egyik komponens anionjának fémorganikus szintetikus ekvivalensét kapcsolják a másik komponens reaktív származékával egy megfelelő katalizátor jelenlétében. Az anionekvivalens előállítható vagy a (IX) általános képletű imidazolból, ebben az esetben az aril/heteroaril vegyület biztosítja a reaktív származékot, vagy az aril/heteroaril vegyületből, ez utóbbi esetben az imidazol biztosítja a reaktív származékot. Ennek megfelelően a (IX) általános képletű vegyület megfelelő származéka, vagy az aril/heteroaril gyűrűk adják az organometallikus származékokat, így a szerves magnézium-, szerves cink-, szerves ón-, és bórsavszármazékokat, és a megfelelő reaktív származékok pedig a bróm-, jód-, fluor-szulfonát- és trifluor-metánszulfonát-származékok. A megfelelő eljárás a WO 91/19497 számú nemzetközi közzétételi iratban van leírva, amelynek ismertetése az itt megadott hivatkozásban jelenik meg. A (IX) általános képletű vegyület szerves magnézium- és szerves cinkszármazékai reagáltathatók a heteroaril- vagy arilcsoport halogén-, fluor-szulfonátvagy triflátszármazékával, egy gyűrűkapcsoló katalizátor, így palládium(0)- vagy palládium(II)-katalizátor jelenlétében Kumada és mtsa (Tetrahedron Letters, 11, 5319 [1981]) • · · • ♦ ·«·« ·· « · · · ·· · · ··* szerint. Ilyen katalizátorként említjük meg a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és a PdCl2[1,4-bisz(difenil-foszfino)-bután]-t, adott esetben lítium-klorid és egy bázis, így trietil-amin, jelenlétében. Az arilgyűrű kapcsolására alkalmazható még nikkel(II)-katalizátor is, így NiCl2(1,2-bifenil-foszfino)-etán Pridgen (J. Org. Chem., 1982, 4 7 , 4319.) eljárása szerint. A reakció alkalmas oldószereként említjük meg a hexametil-foszfor-amidot. Amennyiben a hetaroarilgyűrű 4-piridil-csoport, akkor az alkalmas származéka a 4-bróm- és 4-jód-piridin, valamint a 4-hidroxi-piridin fluor-szulfonát- vagy triflát-észtere. Szintén alkalmas származékok a bróm-, fluor-szulfonát- és triflátszármazékok, különösen a jódszármazékok, abban az esetben, ha az arilgyűrű fenilcsoport. A megfelelő szerves magnéziumés szerves cinkszármazékok állíthatók elő egy (IX) általános képletű vegyületnek vagy brómszármazékának alkil-lítiummal való kezelésével, majd ezt követően a megfelelő lítiumvegyület deprotonálódásával vagy transzmetallizációjával. Ez a lítium intermedier kezelhető magnézium- vagy cinkhalogeniddel, hogy a megfelelő szerves fémreagenst kapjuk.
Egy (IX) általános képletű vegyület trialkil-ón-származéka kezelhető egy aril- vagy heteroarílgyűrűt tartalmazó vegyület bromid-, fluor-szülfonát-, trifIát- vagy előnyösen jódszármazékával inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, amely előnyösen 10 % hexameti1-fősz fór-amidot tartalmaz, egy alkalmas kapcsoló katalizátor jelenlétében, így palládium(0), például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében Stíllé (J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478;
*·♦ ·«
4,719,218 és 5,002,942 számú US szabadalmi leírások) módszere szerint, vagy palládium(II)-katalizátor alkalmazásával lítium-klorid jelenlétében, adott esetben egy további bázis, így trietil-amin hozzáadásával, egy inért oldószerben, így dimetil-formamidban. A trialkil-ón-származékok előállíthatok hagyományos módon a megfelelő (IX) általános képletű vegyület lítiumozó szerrel való metallizációjával, így szek-butil-lítiummal vagy n-butil-lítiummal egy éteres oldószerben, így tetrahidrofuránban, vagy a megfelelő (IX) általános képletű vegyület brőmszármazékának alkil-lítiummal való kezelésével, majd ezt követően mindkét előző esetben a keletkezett vegyület trialkil-ón-halogeniddel való kezelésével. Alternatív módon a (IX) általános képletű vegyület brómszármazéka kezelhető a megfelelő heteroarilvagy aril-triakil-ón-vegyülettel egy katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében az előzőekben leírtakhoz hasonló körülmények között.
Bórsav-származékok szintén használhatók. Következésképpen egy (IX) általános képletű vegyület megfelelő származéka, így bróm-, jód-, triflát- vagy fluor-szulfonát-származéka, reagáltatható egy heteroaril- vagy aril-bórsavval egy palládiumkatalizátor, így tetrakisz(trifenil-fősz fin)-palládium vagy PdCl2[1,4-bisz(difenil-foszfino)-bután], jelenlétében, egy bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, reflux körülmények között, egy oldószerben, így dimetoxi-etánban (ld. Fischer és Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84 , 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron
Lett., 29, 2135, 1988 és Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull·., • · 9 « · « ·· ·»· « ·«« • · - » · •· 99 · ·«
- 42 11, 4755, 1985). Nemvizes körülmények, pl. egy oldószer, így dimetil-formamid is alkalmazható kb. 100°C hőmérsékleten egy palládium(II)-katalizátor jelenlétében (ld. Thompson W. J. és mtsa, J. Org. Chem., 4 9 , 5237, 1984) . A megfelelő bórsavszármazékok előállíthatok a magnézium- vagy lítiumszármazék trialkil-borát - észterrel, így trietil-, triizopropil- vagy tributil-boráttal való kezelésével hagyományos eljárások szerint.
Az ilyen kapcsolási reakciókban nyilvánvaló, hogy kellő figyelemmel kell eljárni a (IX) általános képletű vegyületekben lévő funkciós csoportok vonatkozásában. így általában az amino- és kénszubsztituenseknek nem oxidáltaknak vagy védetteknek kell lenniük.
A (IX) általános képletű vegyületek imidazolok és bármely eljárással előállíthatok, amelyeket az előzőekben az (I) általános képletű vegyületek előállítására leírtunk. Elsősorban egy R4COCH2Hal képletű α-halogén-ketont vagy ennek megfelelő módon aktivált származékát [olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben T1 hidrogénatomot jelent] vagy egy R1COCH2Hal képletű a-halogén-ketont vagy megfelelően aktivált származékát [olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben T4 hidrogénatomot jelent] reagáltathatunk egy R2NH-C=NH általános képletű amidinnel, ebben a képletben R jelentése az (I) általános képletben megadott, vagy sójával egy inért oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, mérsékelten emelt hőmérsékleten, és amennyiben szükséges egy alkalmas kondenzálószer, így egy bázis ·»· ·#» * * * * * • · ·« ·
- 43 jelenlétében. A megfelelő α-halogén-ketonok előállítása a WO 91/19497 számú nemzetközi közzétételi iratban van leírva. Megfelelő reaktív észterekként említjük meg az erős szerves savak, így a rövidszénláncú alkánszulfonsav vagy aril-szulfonsav, pl. metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav észtereit. Az amidint előnyösen sójaként, elsősorban hidrokloridsójaként alkalmazzuk, amely ezt követően in situ alakítható át a szabad amidinné, egy kétfázisú rendszer alkalmazásával, amelyben a reaktív észter egy inért szerves oldószerben, így kloroformban van, és a só vizes fázisban van, amelyhez egy bázis vizes oldatát adagoljuk két mólos mennyiségben, erélyes keverés közben. A megfelelő amidinek standard módszerekkel állíthatók elő, ld. pl. Garigipati R.,
Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy olyan (IX) általános képletű vegyület reagáltatásával is, amelyben T1 hidrogénatomot jelent, ennek során ezt a vegyületet egy N-acil-heteroaril-sóval reagáltatjuk a 4,803,279, a 4,719,218 és az 5,002,942 számú US szabadalmakban leírt módszerek szerint. Ennek során egy olyan intermediert kapunk, amelyben a heteroarilgyűrű az imidazolgyűrűhöz kapcsolódik, és annak 1,4-dihidro-származékaként van jelen, majd ezt követően ez az intermedier oxidatív dezacilezési körülményeknek vethető alá (2. reakcióvázlat). A heteroaril só, pl. piridíniumsó lehet előre előállított, vagy előnyösebben in situ előállított egy szubsztituált karbonil-halogenidnek (így egy acil-halogenidnek, aroil-halogenidnek, aril-alkil-halogén-formiát-észternek vagy előnyösen egy
- 44 alkil-halogén-formiát-észternek, így acetil-bromidnak, benzoil-kloridnak, klór-hangyasav-benzil-észternek vagy előnyösen klór-hangyasav-etil-észternek) egy (IX) általános képletű vegyület R2H képletű heteroaril-vegyületben vagy egy inért oldószerben, így metilén-kloridban készített oldatához való adagolásával. A megfelelő dezacilezési és oxidációs körülmények a 4,803,279, 4,719,218 és az 5,002,942 számú US szabadalmi leírásokban van ismertetve. A megfelelő oxidáló rendszerek közül említjük meg a kenet egy inért oldószerben vagy oldószerelegyben így dekanilban és diglimben, para-cimolban, xilolban vagy mezitilénben, reflux körülmények között, vagy előnyösen kálium-tercier-butoxidot terc-butanolban száraz levegővel vagy oxigénnel.
Egy további eljárásban, amelyet a 3. reakcióvázlatban mutatunk be, az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (X) általános képletű vegyület termikus kezelésével vagy egy ciklizálószer felhasználásával, így foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal (Id. Engel és Steglich, Líebigs Ann. Chem, 1978, 1916 és Strzybny és mtsa, J. Org. Chem. 1963, 2 8 , 3381) . A (X) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő a-kato-amin acilezésével egy aktivált formiátszármazékkal, így egy megfelelő anhidriddel standard acilezési körülmények között, majd ezt követően az imin képzésével R2NH2 képletű primer aminnal. Az amínoketon a megfelelő ketonból származtatható oxaminálással és redukcióval, és a kívánt keton dekarboxilezéssel állítható elő a β-keto-észterből, amelyet az ecetsav-aril (heteroaril) -észter R-'-COX képletű vegyülettel való kondenzációjával nyertünk.
A 4. reakcióvázlatban két különböző utat mutatunk be az (I) általános képletű vegyületek olyan előállítására, amelyben (XI) általános képletű ketont alkalmazunk. A (XI) általános képletű heterociklusos ketont az alkil-heterociklusos vegyület, így 4-metil-kinolin anionjának (amelyet a vegyület alkil-lítiummal, így n-butil-lítiummal való kezelésével állítottunk elő) N-alkil-O-alkoxi-benzamidhoz, észterhez vagy az azonos oxidációs állapot bármely más alkalmas aktivált származékához való hozzáadásával állítottunk elő.
Alternatív módon az anion kondenzálható benzamiddal, így egy olyan alkoholt kapunk, amelyet aztán a (XI) képletű ketonná oxidálunk.
Egy további eljárással N-szubsztituált (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő egy (XII) általános képletű amid (R1CH2NR2COH, ebben R4 és R2 jelentése az előzőekben meghatározott) anionjának (a) egy (XIII) képletű nitrillel (R4CN, ebben R4 jelentése az előzőekben megadott) vagy (b) egy (XIV) általános képletű acil-halogenid (R4COHal, ebben a képletben R4 jelentése az előzőekben megadott és Hal halogénatomot jelent) pl. egy acil-klorid feleslegével vagy egy megfelelő anhidriddel való kezelésével, így egy biszacilezett intermediert kapunk, amelyet aztán egy ammónia forrással, így ammónium-acetáttal kezelünk .
• · · · · · ··· ··· * ··
A fenti reakció egy újabb változatát az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. Egy R2NH2 képletű primer amint kezelünk egy R4CH2X képletű (halogén-metil)-heterociklusos vegyülettel, s így egy olyan szekunder amint kapunk, amelyet standard módszerekkel alakíthatunk át amiddá. Az amid alternatív módon előállítható az 5. reakcióvázlat szerint formamidnak R4CH2X vegyülettel való alkilezésével. Ennek az amidbázisnak egy erős amidbázissal, így lítium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil!-amiddal való deprotonálása, majd ehhez egy aroil-klorid feleslegének hozzáadása olyan biszacilezett vegyüietet eredményez, amelyet (I) általános képletű imidazol-vegyületté zárunk ammónium-acetát-tartalmú ecetsavban melegítve. Alternatív módon az amid anionja reagáltatható egy szubsztituált aril-nitrillel, így az (I) képletű imidazolt közvetlenül kapjuk.
A hidroxilcsoportok és az imidazol nitrogénjének megvédésére alkalmas védőcsoportok a technika állásából jól ismertek és számos publikációban le vannak írva, ilyen például a Greene T. W. által szerkesztett Protecting groups in Organic Synthesis, Wiley-interscience, New York, 1981. Hirdroxil védőcsoportként említjük meg a szilil-étereket, így a (tere-butil-dimetil)- vagy (terc-butil-difenil)-szilil-étereket és alkil-étereket, így metil-étereket, amelyekben a metoxicsoport -(CR4l3R2l3)n képletű változtatható kötésű alkillánchoz kapcsolódik. Az imidazol nitrogén védőcsoportjaként említjük meg a tetrahidropiranilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói ismert módszerrel állíthatók elő, például a • · ·
- 47 vegyületnek egy sav megfelelő mennyiségével való kezelésével, alkalmas oldószer jelenlétében.
A példákban az összes hőmérséklet °C-ban van megadva. A tömegspektrumot VG Zab tömegspektrométerrel vizsgáltuk, gyorsított atombombázással, hacsak ettől eltérőt nem jelöltünk meg. Az 4H-NMR (a továbbiakban NMR) spektrumokat 250 MHz-en vettük fel Bruker AM 250 vagy AM 400 spektrométerrel. A multiplicitásokat az alábbi módon jelöltük: S = szinglett, D = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, és br = széles jel.
A szűrőkromatografálást Merck silicagel 60-on (0,063 - 0,034 mm[230-400 mesh]) futtattuk.
Előállítási példák
A találmányt a következő példákkal írjuk le, ezek azonban csupán illusztrálják, de nem korlátozzák találmányunk tárgykörét. Valamennyi hőmérséklet °C-ban van megadva, az oldószerek az elérhető legmagasabb tisztaságúak, és valamennyi reakciót vízmentes körülmények között, argon atmoszférában végzünk, hacsak azt másképp nem jelöljük.
1. példa
1-[3-(4-Morfolinil)-procil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol
a) (4-fluor-fenil)- (tolil-tio) -metil-formamid
13,1 milliliter (továbbiakban ml) p-fluor-benzaldehid, 122 millimól (továbbiakban mmol) tiokrezol, 16,64 gramm (továbbiakban g) (122 mmol), 15,0 ml, (445 mmol) formamid és
300 ml toluol oldatát a toluol forráshőmérsékletén refluxáltattuk 18 órán át vízleválasztó feltéttel. A lehűtött reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítottuk és 3 x 100 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk és nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd bekoncentráltuk. A bepárlási maradékot petroléterrel kezeltük, szűrtük és vákuumban szárítottuk, így 28,50 g (85 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja (továbbiakban op.) 119-120°C.
b) (4 - fluor-fenil) - (tolil-tio) -metil-izocianid
Az l.a) példában kapott vegyület 25 g-ját (91 mmol) 300 ml diklór-metánban oldottuk és -30°C-ra hűtöttük, keverés közben 11 ml (110 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtettünk hozzá, ezt követően pedig 45 ml (320 mmol) trietil-amint, miközben a hőmérsékletet -30°C alatt tartottuk. 30 percig -30°C-on és 2 órán át 5°C-on tartottuk, majd 300 ml diklór-metánnal hígítottuk, majd 3 x 100 ml 5 %-os nátrium-karbonát oldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és 500 ml-re betöményítettük. Ezt az oldatot egy 12 x 16 cm-es, szilikagél töltetet tartalmazó zsugorított szűrőn átszűrjük, diklór-metánnal mosva és így 12,5 g (53 %) tisztított izonitrilt kaptunk világosbarna, viasz-szerű anyagként, ÍR (CH2C12) 2130 cm’1.
c)
Piridin-4-karboxaldehid- [4-morfolinil-prop-3-11] -imin
2,14 g (20 mmol) piridin-4-karboxaldehidet, 2,88 g (200
- 49 mmol) 4 - (3-amino-propil) -morfolint, 50 ml toluolt és 2 g magnézium-szulfátot összekevertünk és argongáz atmoszférában 18 órán át kevertettük. A magnézium-szulfátot szűrtük és a szűrletet betöményítettük, a bepárlási maradékot diklór-metánból újra bepároltuk, így 4,52 g (97 %) címbeli vegyületet kaptunk sárga olaj formájában, amely 4H-NMR szerint kevesebb minz 5 % aldehidet tartalmaz.
^-NMR (CD3C1) : d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) 1- [3- (4-Morfolinil) -propil) -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-pirimidil)-imidazol
Az l.b) példában kapott termék 1,41 g-ját (5,5 mmol), az l.c) példa szerinti vegyület 1,17 g-ját (5,0 mmol) és 10 ml diklór-metánt 5°C-ra hűtöttük, 0,71 g (5,0 mmol) 1,5,7-triaza-biciklo[4.4.0]dec-5-ént (továbbiakban TBD) adtunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át 5°C-on tartottuk, majd 80 ml etil-acetáttal hígítottuk, 2 x 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal mostuk. Az etil-acetátot IN sósavoldattal (3 x 15 ml) mostuk, a savas részt 2 x 25 ml etil-acetáttal mostuk, 25 ml etil-acetátot adtunk hozzá és szilárd kálium-karbonáttal pH = 8 értékig, majd 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 10 értékig lúgosítottuk. A fázisokat elválasztottuk, a vizes részt 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat kálium-karbonáttal szárítottuk és bepároltuk, a bepárlási maradékot aceton/hexán elegyéből kristályosítottuk, így 0,94 g (51 %) ····
- 50 címszerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 149-150°C.
2. példa
1- (3-Klór-propil) -4- (4-fluor-fenil)-5- (4-piridil) -imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(3-klór-propil)-imin
15,1 g (0,120 mól) 3-klór-propil-amin-hidrokloridhoz 100 ml vizet, 9,55 ml (0,100 mól) piridin-4-karboxaldehidet, 8,28 g (0,60 mól) kálium-karbonátot és 100 ml diklór-metánt adtunk, s az elegyet 40 percen át kevertettük. A fázisokat elválasztottuk, a vizes részt 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháltuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd bepároltuk, így 17,1 g (94 %) terméket kaptunk. 4H-NMR (CD^Cl): d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H, 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H),
2,24 (t, J = 6 Hz, 2H).
Az 4H-NMR szerint a termék 9 % aldehiet tartalmaz.
b) 1-(3-Klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
Az l.b) példában kapott termék 6,85 g-ját (26,6 mmol), a 2.a) példában nyert vegyület 6,32 g-ját (34,6 mmol), 70 ml diklór-metánt és 4,07 g (28,4 mmol) TBD-t az l.d) példában leírtak szerint reagáltattunk, így 3,19 (38 %) terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 139-140°C.
·
3. példa
1-(3-Azido-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
A 2.b) példánál kapott termék 250 milligrammjának (továbbiakban mg) 5 ml DMF-dal készült oldatához 256 mg (3,95 mmol) nátrium-azidőt és 12 mg (0,08 mmol) nátrium-jodidot adtunk és a reakcióelegyet 90°C-on melegítettük a reakció teljessé válásáig, amelyet vékonyréteg kromatográfiával ellenőriztünk 19:1 arányú diklór-etán/metanol elegyében. A lehűtött reakcióelegyet 20 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát oldathoz öntöttük és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 25 ml vízzel mostuk és 2,2 x 10 cm-es oszlopon 0-1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáltuk, így 254 mg (100 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 64-65°C.
4. példa
1-(3-Amino-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
A 3. példában kapott 254 mg (0,79 mmol) vegyületet 2 ml tetrahidrofuránban oldottuk és 1,2 ml (1,2 mmol) IN lítium-alumínium-hidrid/tetrahidrofurán oldathoz csepegtettük 0°C-on és ezen a hőmérsékleten kevertettük 15 percen át, majd óvatosan 4 ml etil-acetátot adtunk hozzá és a reakcióelegyet ezután 15 ml jéghideg 10 %-os nátrium-hidroxid oldathoz adtuk és a terméket 4 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk, kálium-karbonáttal szárítottuk és beoároltuk,
- 52 így 175 mg (75 %) viasz-szerű szilárd anyagot kaptunk, melynek olvadáspontja 81-82°C.
5. példa
1- (3 -/Metil-szulfonamidg/'-propil) -4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil)-imidazol
A 4. példában kapott vegyület 79 mg-jának (0,26 mmol) 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 72 μ.1 (0,52 mmol) trietil-amint és 25 μΐ (0,31 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk. A reakció exoterm, a diklór-metán forrpontjáig melegedett rövid ideig. A reakció egy percen belül lejátszódott, amit vékonyréteg-kromatográfiával 19:1 arányú diklór-metán/metanol elegyében ellenőriztünk. Az elegyet 5 ml 10 %-os nátrium-hidroxid oldatba öntöttük és etil-acetáttal (3 x 20 ml) extraháltuk. Az extraktumokat 10 ml vízzel, ml telített nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk és 1 x 10 cra-es szilikagél oszlopon 0-8 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk, így 63 mg (65 %) terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 186-187°C.
6. példa
1- [3-/4-(Fenil-metil)-aminoZ-propill -4-(4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil)-imidazol
Az előzőekben, a 3. példában ismertetett eljárást követve nukleofálként azonban benzil-amint alkalmazva és a nyersterméket forró hexánnal kezelve 32 %-os termeléssel kaptuk a tiszta címszerinti terméket fehér szilárd anyag ·· · · • · · · · · ··· · · · · ··· • · · · • · · · · · · formájában, melynek olvadáspontja 125-126°C.
7. példa
1- [3-/N-(Feni!-metil) -N-metil-amino/-propil·] -4- (4- fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
Az előzőekben, a 3. példában ismertetett eljárást követve, nukleofilként N-benzil-N-metil-amint alkalmazva és a nyersterméket forró hexánnal kezelve 42 %-os termeléssel kaptuk a címszerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 90-91°C.
8. példa
1- [3- (1-Pirrolidinil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-Oiridil)-imidazol
Az előzőekben, a 3. példában ismertetett eljárást követve, nukleofilként pirrolidint alkalmazva és a nyersterméket forró hexánnal kezelve a címszerinti vegyületet 35 % termeléssel kaptuk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 105-107°C.
9. példa
1- (4-/Dietil-amino/-propil) -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
A 3. példában ismertetett eljárást követve, nukleofilként dietil-amint alkalmazva és a terméket dietil-éterrel történő extrakcióval izolálva 21 % termeléssel nyertük a címszerinti terméket fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 94-95°C.
·· ·· ···· ·« • · · · · · ··· ··· · ··· • · · · •· ·♦ · ··
10. példa
1- [3- (1-Piperidinil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridíl)-imidazol
A 3. példában ismertetett eljárást követve, nukleofilként piperidint alkalmazva és a nyersterméket forró hexánnal kezelve a címszerinti vegyületet 63 %-os termeléssel kaptuk fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 105-108°C.
11. példa
1-[3-(Metil-tio) -propil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
A 3. példában ismertetett eljárást követve, nukleofilként nátrium-tiometánt alkalmazva, a nátrium-jodidot elhagyva és a nyersterméket forró hexánnal kezelve a címszerinti vegyületet 50 %-os termeléssel kaptuk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 85-86°C.
12. példa
1- (2- (4-Morfolinil) -etil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid- (2- (4-morfolinil) -etil] -imin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve, aminként 4-(2-amino-etil)-morfolint alkalmazva a címszerinti vegyületet halványsárga olajként 100 %-os termeléssel kaptuk, amely 4H-NMR spektrum szerint kevesebb mint 10 % aldehidet tartalmaz.
·· ·· ···« · · • « · · · ··· ··· « ··« * · · · • · »· · »·
- 55 4H-NMR (CD3C1) : d 8,68 (d, J = 6 Hz, 2H) , 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H) , 3,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H),
2,55 (m, 4H).
b) 1- [2- (4-Morfolinil) -etil] -4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárást követve, a 2.a) példában nyert imint alkalmazva a címszerinti vegyületet 21 %-os termeléssel kaptuk fehér szilárd anyagként, melynek olvadáspontja 114-115°C.
. példa
1- Γ3- (4-Morfolinil) -propil] -4- [3- (metil-tio) -fenil] -5- (4--piridil) -imidazol
a) N-[3-(metil-tio)-fenil-(tolil-tio)-metil]-formamid
Az l.a) példában ismertetett eljárást követve, aldehidként m-(metil-tio)-benzaldehidet használva, a címszerinti vegyületet állítottuk elő 73 %-os termeléssel fehér kristályok formájában, melynek olvadáspontja 103-104°C.
b) Γ3-(Metil-tio) -fenil] -(tolil-tio)-metil-izocianid
Az l.b) példa szerint végezve a reakciót, az előző lépésben kapott formamidot használva a címszerinti vegyületet nyertük 77 %-os termeléssel világos barna olaj formájában; IR (CH2C12) 2120 cm'1.
• · • ··
c) 1- [3- (4-Morfolinil) -propil] -4- Γ3- (metil-tio) -fenil] -5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárást követve és az előző reakcióban kapott izonitril vegyületet alkalmazva a címszerinti terméket kaptuk 31 %-os termeléssel fehér kristályok formájában, melynek olvadáspontja 105-106°C.
0,49 mmol)
0,56 mmol)
14. példa
1-[3-(4-Morfolinil)-propill-4-[3-(metil-szulfinil)-fenill -5- (4-piridil)-imidazol
A 13.c) példában kapott vegyület 200 mg mennyiségét 4 ml ecetsavban oldottuk. 151 mg
K2S20g vízzel készült oldatát adtuk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át kevertettük, majd 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntöttük, majd 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot kálium-karbonáttal szárítottuk, bepároltuk és a maradék olajat aceton/hexán elegyéből kristályosítottuk, így 87 mg (42 %) terméket kaptunk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 117-118°C.
15. példa
1- [3-(N-metil-N-benzil-amino)-propill -4- [3-(metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-[3-(N-metil-N-benzil-amino)-•propil] -amin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve, aminként 3 -(N-metil-N-benzil-amino)-propil-amint alkalmazva (Ueda, T.; Ishizaki, K.; Chem. Pharm. Bull. 1967, 15, 228-237), címszerinti vegyületet kaptunk 100 %-os termeléssel világos sárga olaj formájában, amely 1H-NMR alapján kevesebb mint 10 % aldehidet tartalmazott. 2H-NMR (CD^Cl): d 8,65 (d,
J = 7 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 3,69 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
b) 1- [3- (N-metil-N-benzil) -amino) -propill -4- (3- (metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárást követve és a
13.b) példában nyert izonitril vegyületet, valamint az előző lépésben kapott iminvegyületet alkalmazva a címszerinti terméket kaptuk fehér szilárd anyag formájában 36 %-os termeléssel, melynek olvadáspontja 87-88°C.
16. példa
1-Γ3-(N-Metil-N-benzil-amino)-propil]-4-(3-metil-szulfinil-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
A 14. példában ismertetett eljárást követve és a 15.b) példában kapott vegyületet alkalmazva szulfidként a címszerinti vegyületet nyertük 97 %-os termeléssel fehér szilárd anyagként, melynek olvadáspontja 84-85°C.
17. példa
1- [4- (Metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
a)
Piridin-4-karboxaldehid- (4-metil-1io-fenil) -imin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve és aminként 4 -(metil-tio)-anilint alkalmazva 100 %-os termeléssel kaptuk a terméket világos sárga olaj formájában, amely 4H-NMR alapján nem tartalmazott aldehidet. 4H-NMR (CD^Cl): d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
b) 1- [4- (Metil-tio) -fenill -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárást követve és imánként az előző reakció termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet 27 %-os termeléssel kaptuk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 172-173°C.
18, példa
1-(4- (Metil-szulfinil) -fenil] -4-(4-fluor-fenil) -5 - (4 -piridil)-imidazol
A 14. példában ismertetett eljárást követve szulfid vegyületként a 17.b) példa termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet 67 %-os termeléssel kaptuk, fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 202-203°C.
19. példa
1- [3- (Metil-tio) -fenil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) - imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(3-metil-tiofenil)-imin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve aminve·«· *·η
- 59 gyületként 3 - (metil-tio) -anilint alkalmazva 98 %-os termeléssel kaptuk a címszerinti vegyületet halványsárga olaj formájában, amely 4H-NMR alapján kb. 2,5 % aldehid szennyezést tartalmazott. 4H-NMR (CD-^Cl) : d 8,76 (d, J = 6 Hz, 2H) ,
8,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,34-6,98 (m, 4H) , 2,52 (s, 3H) .
b) 1- [3- (Metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) - imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárást követve amin vegyületként az előző lépés reakciótermékét alkalmazva a címszerinti vegyületet 42 %-os termeléssel kaptuk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 155-156°C.
0. példa
1- [3- (Metil-szulfinil) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
A 14. példában leírt eljárást követve és szulfídként a 19.b) példában nyert vegyületet alkalmazva a címszerinti terméket 67 %-os termeléssel nyertük fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 233-234°C.
21. példa
1- [2- (Metil-tio) -fenil] -4- (4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) - imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(2-(metil-tio)-fenil]-imin
Az l.c) példában ismertetett eljárás szerint, aminként 2- (metil-tio)-anilint alkalmazva 98 % termeléssel nyertük a «· *« • · · · ··· ··· • · *· ·« címbeli vegyületet halvány sárga olaj formájában, amely ^H-NMR alapján kb. 8 % aldehidet tartalmazott. 1H-NMR (CD^Cl): d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H) , 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6 Hz,
2H) , 7,36-7,00 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) .
b) 1- [2- (Metil-tio) -fenil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárás szerint, imin vegyületként az előző lépés termékét alkalmazva kaptuk a címszerinti vegyületet 0-1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal történő kromatografálás után 53 %-os termeléssel fehér habszerű, nemkristályos formájában, melynek olvadáspontja
59-60°C.
22. példa
1- [3- (Metil-szulfinil) -fenil] -4-(4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
A 14. példában ismertetett eljárás szerint, szüléidként a 21.b) példában nyert vegyületet alkalmazva, a nyersterméket 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 52 %-os termeléssel kaptuk a címszerinti vegyületet nemkristályos habszerű fehér anyagként, melynek olvadáspontja 60-165°C. (Az elhúzódó olvadáspont valószínűleg a konformációs izomrek keverékének következménye, amelyet az 2H- és a 12C-NMR spektrumok is igazolnak.)
23. példa
1- (3-Klór-propil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol (Ld. a 2. példát az eljárás változataként.)
a) (4-Fluor-fenil)-tozil-mecil-formamid
120 g toluol-szulfinsav-nátriumsó-hidrát 750 ml vízzel készült oldatához 16 ml koncentrált kénsavat adtunk. 500 ml diklór-metán hozzáadása után a szerves és vizes réteget elválasztjuk; a vizes fázist még 2 x 200 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítottuk és szárazra bepároltuk, így 71,79 g (0,46 mól) szilárd szulfinsavat kaptunk. Ezt a savat 57,07 g (0,46 mól) p-fluor-benzaldehid és 62,1 g (1,38 mól) formamid elegyéhez adtunk, a képződött elegyet 21,3 g (0,092 mól) kámfor-10-szulfonsavval kevertettük 60-65°C-on nitrogén atmoszférában 22 órán át. 33,6 g (0,40 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml vízzel készült oldatát adtuk a jéghideg szilárd termékhez, amelyet feltörtünk és 30 percen át kevertettünk. A nyersterméket összegyűjtöttük, 220 ml acetonnal és 3 x 200 ml éterrel mostunk, majd szárítottuk, így 91,5 g (64,8 %) kívánt terméket kaptunk.
b) (4 -Fluor-fenil) -toz il-met il-izocianát
Az előző reakciólépés termékének 3,22 g-ját (10,5 mmol) 21 ml dimetoxi-etánban szuszpendáltuk és -10°C-on kevertetve a szuszpenziót 2,36 ml (25,3 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtettünk hozzá 5 perc alatt. 7,35 ml (52,5 mmol) trietil-amint adtunk hozzá cseppenként 10 perc alatt és a reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük és az olajos terméket 2 x 30 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumot bepároltuk, fekete olajat kaptunk, amelyet 60 g III méretű bázisos alumínium tölteten diklór-metánnal eluáltunk. Az egyesített termék-frakciókat bepároltuk és éter hozzáadásával kristályos terméket kaptunk, melynek súlya 1,735 g (57 %).
c) 1-(3 -Klór-prooil) -4 -(4-fluor-fenil) - - 5 -(4-piridil) -
-imidazol Az előző lépés során kapott termék 1,183 g-ját (4, , 09
mmol) i és a 2.a) példában nyert vegyület 1,122 g-ját (6, , 15
mmol) ι 15 ml dimetoxi-etánban oldottuk, és az oldathoz 10
perc alatt szobahőfokon 0,67 ml (4,51 mmol ) DBU 10 ml
dimetoxi-etánnal készült oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet szobahőfokon kevertettük másfél órán át, majd bepárolva olajat kaptunk, amelyet 100 g alumínium-oxidon eluáltunk, így 1,096 g (85 %) kívánt terméket kaptunk.
24. példa
1- [4- ( 4-?4orf ol inil) -butil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
a) 4-(4-Morfolino)-butil]-1-ftálimid
5,0 g (17,7 mól) 4-Bróm-butil-1-ftálimid és 20 ml morfolin elegyét 3 órán át kevertettük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítottuk és szűrtük. A szilárd terméket dietil-éterrel mostuk, az egyesített szűrleteket 3 x 25 ml 3N só63 savval mostuk. Az egyesített savas fázisokat 3 x 50 ml dietil-éterrel mostuk, etil-acetátot adtunk hozzá és szilárd kálcium-karbonát hozzáadásával lúgosítottuk, mindaddig, míg a habzás befejeződött, és azután 10 %-os nátrium-hidroxiddal pH > 10 értékig lúgosítottuk. 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, kálium-karbonáttal szárítottuk, bepároltuk és 1 literes szilikagél tölteten először 0-4 % metanolt, majd 4 % metanolt és 1 % trietil-amint tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk, így 5,52 g (54 %) címszerinti terméket kaptunk fehér szilárd anyag formájában.
b) 4-(4-Morfolino)-butil-amin
A 24.a) példában kapott vegyület 1,0 g-ját (3,47 mmol), 190 pl (3,82 mmol) hidrazin-monohidrátot és 20 ml metanolt elegyítettünk és éjszakán át 23°C-on kevertettük. A metanolt vákuumban bepároltuk és a bepárlási maradékot etanollal szárazra bekoncentráltuk. A bepárlási maradékot 20 ml 2N sósavval két órán át kevertettük, a szilárd anyagot szűrtük, vízzel mostuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároltuk és etanolból még kétszer bepároltuk, így fehér, habszerű anyagot kaptunk, amelyet 3:1 arányú diklór-metán/metanol elegyében oldottuk és szilárd kálium-karbonáttal 5 percen át kevertettük, majd szűrtük. A szűrletet bepároltuk, így 0,535 g (80 %) barna olajat kaptunk. 4H-NMR (CD^Cl) : 3,7-3,2 (m,
6H), 2,7-2,2 (m, 6), 1,6-1,3 (m, 6H).
c) Piridin-4-karboxaldehid-[4-(4-morfolinil)-butill -imin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve aminként a 24. b) példában nyert terméket alkalmazva a címbeli vegyületet kaptuk 100 %-os termeléssel világos sárga olaj formájában, amely 4H-NMR szerint 30 % aldehidet tartalmaz. 4H-NMR (CD3C1): 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,7-3,2 (m, 6H), 2,5-2,2 (m, 6), 1,7-1,4 (m,
4H) .
d) 1- [4-(4-Morfolinil) -butil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással iminként a 24.c) példa termékét alkalmazva 38 %-os termeléssel kaptuk a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 103-104°C.
25. példa
1-Ciklopropil-4 - (4 - fluor-fenil) -5- (4-píridil) -imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-ciklopropil-imin
Az l.c) példában ismertetett eljárás szerint a ciklopropil-amint 100 %-os feleslegben alkalmazva a címszerinti vegyületet 100 %-os termeléssel kaptuk halvány sárga olaj formájában. 1H-NMR (CD3Cl): 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s,
1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,01 (m, 4H).
b) 1-Ciklopropil-4 - (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
Az előző lépésben kapott vegyület 20 mmol-ját, az l.b) példa vegyületének 5,65 g-ját (22 mmol) és 20 ml diklór-metánt 0°C-ra hűtöttük és 2,84 g (20 mmol) TBD-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet két órán át 5°C-on, 48 órán át
23°C-on kevertettük és 4 órán át refluxáltattuk. A nyers • · ·· ···· ·· • · · · · · ··· ··· · ··· reakciót 1 liter szilikagélt tartalmazó üvegszűrőn át kromatografáltuk, 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Hexán-aceton elegyéből kristályosítva 839 mg (15 %) terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 129-129,5°C.
26. példa
1-Izopropil-4 -(4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-izopropil-imin
Az l.c) példában ismertetett eljárást követve izopropil-aminból a címszerinti vegyületet kaptuk 100 %-os termeléssel világos sárga olaj formájában.
2H-NMR (CD3C1): 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
b) 1-Izopropil-4 - (4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
Az l.d) példa szerint végezve a kísérletet, az előző lépésben kapott imin szubsztitúciójával állítottuk elő a vegyületet úgy, hogy a feldolgozás során a nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenst alkalmazva. Hexán-aceton elegyéből kétszeri átkristályosítás után 30 %-os termeléssel kaptuk a címszerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 179-179,5°C.
7, példa
1-(Ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(ciklopropil-metil)-imin
Az l.c) példa szerint végezve a kísérletet ciklopro66 • · · · · · • · · ··· · ··· • * · · pil-metil-amin alkalmazásával a címszerinti vegyüietet 100 %-os termeléssel nyertük világos sárga olaj formájában. 4H-NMR (CD3C1): 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H) , 0,27 (m, 2H).
b) 1-(Ciklopropil-metil) -4- (4-fluor-fenil) -5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példa szerint végezve a kísérletet az előző lépésben kapott imin szubsztitúciójával állítottuk elő a terméket úgy, hogy a feldolgozás során a nyers reakcióterméket szilikagélen átszűrtük 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával. Hexán-aceton elegyéből történő átkristályosítás után 62 %-os termeléssel nyertük a címszerinti vegyüietet fehér, lemezes kristályok formájában, melynek olvadáspontja 162-162,5°C.
8. példa
1-tere-Bútil-4 -(4-fluor-fenil) -5-(4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-tere-butil-imin
Az l.c) példa szerinti eljárással terc-butil-amin alkalmazásával a címszerinti vegyüietet 100 %-os termeléssel nyertük halványsárga olaj formájában. 4H-NMR (CD3C1): 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H),
1,30 (s, 9H).
b) 1-tere-Bútil-4 -(4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az előző lépésben • ·
kapott imin szubsztitúciójával állítottuk elő a terméket úgy, hogy a nyers reakcióterméket szilikagélen kromatografáltuk 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenssel, így 16 %-os termeléssel nyertük a címszerinti vegyületet sárgásbarna szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 199-200°C.
9. példa
1-(2,2-Dietoxi-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid- ( 2,2-dietoxi-etil) -imin
Az l.c) példában leírt eljárás szerint végezve a reakciót 2,2-dietoxi-etil-amin alkalmazásával a címszerinti vegyületet 100 %-os termeléssel nyertük halványsárga olaj forrnájában. 4H-NMR (CD^Cl): 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, 1 HO), 3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 6H) .
b) 1-(2,2-Dietoxi-etil)-4 - (4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárással az előző reakciólépés iminjének szubsztitúciójával állítottuk elő a vegyületet úgy, hogy a feldolgozás során a nyers reakcióterméket szilikagélen kromatografáltuk 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, majd újabb kromatografálással szilikagélen 25-100 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva és a képződő gumiszerű anyagnak hexánnal történő ke68 • · ·· ···· ·V • · · · · ··· ··· · ·a · a a · a • · · · a · · zelésével a címszerinti vegyületet 47 %-os termeléssel kaptuk fehér por formájában, melynek olvadáspontja 69,5-70°C.
30. példa
1- (Formil-metil) -4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
A 29.b) példában kapott termék 400 mg-ját (1,13 mmol) 10 ml vizet, 10 ml acetont és 1 ml kénsavat elegyítettünk és 24 órán át refluxáltattuk a reakcióelegyet. Az acetont vákuumban lepároltuk, a maradékhoz 5 %-os nátrium-karbonátot adtunk és etil-acetáttal extraháltuk, szárítottuk nátrium-szulfáttal, majd bepároltuk és acetonból történő kristályosítással 47 %-os termeléssel kaptuk a címszerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja
118,5-119,0°C.
31. példa
1- (Hidroxi-iminil-metil) -4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-piridil )-imidazol
A 30. példában kapott termék 317 mg-ját (1,13 mmol), 317 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, 317 pl piridint és 3,8 ml etanolt elegyítettünk és 3 órán át refluxáltattuk, majd 5 %-os vizes nátrium-karbonáthoz öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és szűrőkromatográfiával tisztítottuk, 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk, így 261 mg (78 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér por formájában, melynek olvadáspontja 184• ·
- 69 32. példa
1-(Ciano-metil·)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
A 31. példában kapott vegyület 250 mg-ját (0,84 mmol) réz-szulfáttal elegyítettük és 2 órán át refluxáltattuk. A lehűtött elegyet szűrőkromatográfiával tisztítottuk 0-4 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 129 mg (55 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 132-133°C.
33. példa
1- |~3 - (4-Morf olinil) -propil] - 4- (4-fluor-fenil) - 5- (2-metil-pirid-4 - il) -imidazol
a) 4-Formil- 2-metil-piridin
4-Ciano-2-metil-piridint 2,6-lutidinből állítottunk elő irodalomból ismert módon (Yamanaka, H.; Abe, H.;
Sakamoto, T. ; Hidetoshi, Híranuma, H.; Kamata, A. Chem. Pharm. Bull 25(7), 1821-1826). 0,367 g (3,11 mmol) 4-ciano-2-metil-piridin és 3,5 ml toluol elegyét -78°C-ra hűtöttük és 3,6 ml (3,6 mmol) 1 Mólos DIBAL hexános oldatát adtuk hozzá cseppenként egy csepegtetőn keresztül, a hőmérsékletet -65°C alatt tartva. Ezután a reakciót 5°C-ra melegítettük, 5 percig kevertettük, majd visszahűtöttük -78°C-ra és 3,5 ml metanolt adtunk hozzá -40°C alatt, ezután 5°C-ra melegítettük, 5 percig kevertettük és 25 %-os vizes Rochelle-sót adtunk hozzá, 3 percig kevertettük és 10 %-os vizes kénsavval pH = 1-ig savanyítottuk. A vizes részt szilárd kálium-karbo-
* » · » · · • · • « · · • · • «· náttal lúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk és szilikagélen szűrtük 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 253 mg (84 %) aldehidet kaptunk. 2H-NMR (CDgCl): d 10,05 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,51 (s,
1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
b) Piridin-4-karboxaldehíd-(3-(4-morfolinil)-propil]-imin
Az előző lépés termékét az l.c) példa szerint 4-(3-amino-propil)-morfolinnal reagáltatva a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában, amely 4H-NMR szerint nem tartalmaz aldehidet. 4H-NMR (CDgCl): d 8,57 (d, J = 5,0 Hz,
1H), 8,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H); 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
3,71 (m, 6H), 2,60 (s, 1H); 2,35 (m, 6H), 1,90 (m, 2H).
c) 1- [3-(4-Morfolinil) -propil] -4- (4-fluor-fenil) -5-(2-metil-pirid-4-il)-imidazol
Az előző reakciólépésben nyert terméket az l.b) példában kapott vegyülettel reagáltatva az l.d) példában ismertetett eljárás szerint a címszerinti vegyületet (33.a)-ból) %-os termeléssel kaptuk, fehér, kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 116-117°C.
34. példa
4-(4-Fluor-fenil)-1-[3-(4-morfolinil)-propil] -5- (2-klór-piridin-4-il)-imidazol
a) 2-Klór-pirídin-4-karboxaldehíd-[3-(4-morfolinil)-proil,-imin • · «· <*··· « • · · · · · ··· ··* · ««* • · · · · ·· ·· · .»«
A 2-klór-piridin-4-karboxaldeidet a WPI Acc. 88-258820/37 számú szabadalomban ismertetett eljárással állítottuk elő.
Az így nyert aldehidet 4 - (3-amino-propil) -morfolinnal reagáltattuk az l.c) példában leírtak szerint, így a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában. 3 4H-NMR (CD3C1) ; δ 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H); 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H),
1,91 (m, 2H) .
b) 4- (4-Fluor-fenil) -1- [3-(4-morfolinil)-propil] -5-(2-klór-4-piridinil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással imin vegyületként az előző lépés reakcióterrr.ékét alkalmazva a címszerinti vegyületet fehér szilárd anyagként nyertük 93 %-os termeléssel, melynek olvadáspontja 97,0-97,5°C.
5 . példa
4-(4-Fluor-fenil)-1-[3-(4-mórfölinil)-propil]-5-(2-amino-4-piridinil)-imidazol
a) 4 - (4-Fluor-feni!) -1- [3- (4-mórfölinil) -propil] - 5 - (2 -hidrazinil-4-piridinil)-imidazol
A 34.b) példa termékének 872 mg-ját (2,18 mmol) és 9 ml 98 %-os hidrazin-hidrátot 20 órán át 115°C-on melegítettük, majd 23°C-ra hűtve 20 ml vízzel elegyítettük és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 20 ml vízzel mostuk, majd szárítottuk nátrium-szulfáttal. Szűrőkromatográfiával 0-8 % metanolt tartalmazó diklór-me72 ·· «* t ί « I «« • · * « « · • · · *·· · ««· • · » · ·· ·· · ·· tánnal eluálva 547 mg (63 %) címszerinti vegyültet kaptunk fehér szilárd anyagként.
b) 4- (4 - Fluor-fenil)-1- [3- (4-morfolinil)-propil] -5- (2-amino-4-piridinil)-imidazol
Az előző reakciólépésben nyert vegyület 100 mg-ját (0,25 mmol), 15 ml absz. etanolt és 0,4 ml Raney nikkel katalizátort 315 kPa nyomáson 4 órán át hidrogénezünk rázatás közben. Szűrőkromatográfiával tisztítva 0-8 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenssel 34 mg (37 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 186-187°C.
6. példa
1- [3- (Metoxi-karbonil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehíd-[3-(metoxi-karbonil)-propil]- imin
Piridin-4-karboxaldehidet az l.c) példában leírtak szerint metil-4-amino-butiráttal reagáltatva a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában. 3H-NMR (CD^Cl): δ 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,27 (s, 1H) ,· 7,56 (d, J = 5,8 Hz,
2H), 3,70 (m, 2H); 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
b) 1-[3-(Metoxi-karbonil)-propil]-4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példa szerint végezve a kísérletet, iminvegyületként az előző lépés termékét alkalmazva a címszerinti «V *· · » • · * · · · ··· ·«« · «4« » « · · ·· *« « ·-«
- 73 vegyületet 35 %-os termeléssel nyertük fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 69-70°C.
37. példa
1-(3-Karboxi-propil)-4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol
A 36. példa termékének 100 mg-ját (0,29 mmol) 1,5 ml THF és 3 ml metanol elegyében oldottuk és az oldatot 62 mg (1,5 mmol) lítium-hidroxid 1,5 ml vízzel készült oldatával reagáltattuk és az így kapott elegyet 4 órán át kevertettük.
A feleslegben lévő reagensek vákuumban történő eltávolítása után a maradékot vízben újra oldottuk, az oldatot HP-20 oszlopon vízzel mostuk, míg az eluát semlegessé vált, majd 25 %-os vizes metanollal eluáltuk és így a címszerinti vegyület lítiumsóját kaptuk 65 mg (68 %) mennyiségben. ES(+) MS m/e = = 326 (MH+).
8. példa
1- [2- (Metoxl-karbonil) -etil] -4-(4 - fluor-feni!) -5- (4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid- [2- (metoxi-karbonil) -etil] -imin
Piridin-4-karboxaldehidet β-alanin-metil-észterrel reagáltatva az l.c) példában leírtak szerint a címszerinti vegyületet sárga olaj formában nyertük. 3 4H-NMR (CDgCl): δ 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H); 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J =
6,7 Hz, 2H).
«« ** « · » » ··· * ·· • «
4 · · * φ
b) 1-[2-(Metoxi-karbonil) -etil] -4- (fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol (SB-219302)
Az l.d) példa szerinti eljárást követve, iminvegyületként az előző reakciólépés termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyertük 40 %-os termeléssel, melynek olvadáspontja 119,0-120,0°C.
9. példa
1-(2-Karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil) -5-(4-piridil) -imidazol
A 38.b) példában nyert terméket a 37. példában leírtak szerint hidrolizáltuk és a címszerinti terméket kaptuk lítiumsó formájában 71 %-os termeléssel, ES(+)MS m/e = 312 (MH+).
40. példa
1-(1-Benzil-piperidin-4-il) -4- (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(1-benzil-piperidin-4-il)-imin
Piridin-4-karboxaldehidet 4 -amino-N-benzi1-piperidinnel reagáltattunk az l.c) eljárás szerint, így a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) 1- (1-Benzil-piperidin-4-il) -4- ( 4 - fluor-f enil) -5- (4-piridil)-imidazol
Az l.d) eljárást követve, iminvegyületként az előző lépés reakciótermékét alkalmazva a címszerinti vegyületet
• ·
- 75 kaptuk fehér, szilárd anyag formájában (9 %-os termeléssel). ES( + )MS m/e = 413 (MH+) .
41. példa
5- (2-Amino-pirimidin-4-il) -4- (4-fluor-fenil) -1- [3- (4-morfolinil)-propil]-imidazol
a) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid-dimetil-acetát ml (0,41 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetált és 50 ml (0,41 mól) piruvinaldehid-dimetil-acetált elegyítettünk és 18 órán át 100°C-on melegítettük. A metanolt vákuumban bepároltuk és maradékul olajat kaptunk.
g (0,45 mól) nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát 43 g (0,45 mól) guanidin-hidroklorid 100 ml vízzel készült oldatához adtunk és a képződött elegyet az előzőekben kapott olajhoz adtuk. Az így nyert reakcióelegyet 48 órán át 23°C-on kevertettük. Szűrés után 25 g (50 %) címszerinti vegyületet kaptunk.
b) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid
Az előző lépésben kapott vegyület 1,69 g-ját (10 mmol) 7,3 ml (22 mmol) 3N sósavval elegyítettük és 14 órán át 48°C-on melegítettük, majd hűtöttük, 50 ml etil-acetátot adtunk hozzá és 2,1 g (25 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát apránkénti hozzáadásával semlegesítettük. A vizes fázist 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd bepároltuk, így 0,793 g (64 %) címszerinti vegyületet kaptunk.
- 76 2-Amino-pírimidin-4-karboxaldehid- [3-(4-morfolinil) -propil]-imin
Az előző lépésben kapott vegyületet 4 - (3-amino-propil)-morfolinnal reagáltattuk az l.c) példában leírtak szerint és így a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formáj ában.
d) 5- (2-Amino-pirimidin-4-il) -4-(4 - fluor-fenil) -1- [3- (4-morfolinil)-propil]-imidazol (SB -216385)
Az l.d) példában leírt eljárás szerint, iminvegyületként az előző lépés vegyületéz alkalmazva a címszerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyag formájában. 1H-NMR
(CD3 Cl) : δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd,
2H) , 7 , 00 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,50 (d, J = 5,4 Hz , 1H) ,
5,09 (brd, s, 2H), 4,34 (t, , J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (m, 4H) ,
2,35 (brd, s, 4H), 2,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H ) .
42. példa
5- (2-Amino-pirimidin-4-il)-4-(4 - fluor-fenil) -1-(1-benzil-piperidin-4-il)-imidazol
a) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid- (1-benz i1-piperidin-4-il)-imin
2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid és 4-amino-benzil-piperidin l.c) példa szerint végzett reakciójával a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
- 77 b) 5- (2-Amino-pirimidin-4-il) -4- ( 4 - fluor-fenil) -1- (1-benzil-piperidin-4-il)-imidazol
Az l.d) példában leírtak szerint végezve a kísérletet, iminvegyületként az előző lépés termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet kaptuk 31 %-os termeléssel fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 229-229°C (bomlik).
43. példa
5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-4-(4-fluor-fenil)-1-(2-propil)-imidazol
a) 2-Amino-pírimidin-4-karboxaldehid-(2-propil)-imin
2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid és 2-propil-amin az
l.c) példa szerint végzett reakciójával a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) 5- (2-Amino-pirimidin-4-il) -4- (4-fluor-fenil) -1-(2-propil) - imidazol
Az l.d) példa szerint végezve a kísérletet, iminvegyületként az előző reakció termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet kaptuk 32 %-os termeléssel fehér anyag formájában, amelynek olvadáspontja 201-202°C.
44. példa
5-(2-Amino-pirimidin-4-il) -4-(4 - fluor-fenil) -1-(ciklopropil-metil) -imidazol
a) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid-(ciklopropil-metil)- imin
2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid és (ciklopropil-metil) -amin l.c) példa szerint végzett reakciójával a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) 5-(2-Amino-pirimidín-4-il)-4-(4-fluor-fenil)-1-(ciklopropil-metil)-imidazol
Az l.d) példa szerint végezve a kísérletet, iminvegyületként az előző lépésben kapott vegyületet alkalmazva a címszerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kaptuk, a 2-amino-pirimidin-aldehidre számított 38 %-os termeléssel, olvadáspontja 187-188°C.
45. példa
5- (2-Amino-pirimidin-4-il)-4- (4-fluor-fenil) -1-(1-/etoxi-karbonil/-4-piperidinil)-imidazol
a) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid-(1-/etoxi-karbonil/- 4-piperidinil) -imin
2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid és 1-(etoxi-karbonil ) -4 -amino-piperidin l.c) példa szerint végzett reakciójával a címszerinti vegyületet kaptuk sárga színű olaj formáj ában.
b) 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-4-(4-fluor-fenil)-1-(1-/etoxi-karbonil/-4-piperidinil)-imidazol
Az l.d) példában leírt eljárás szerint végezve a kísérletet és iminvegyületként az előző reakciólépés termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet a 2-amino-pirimidin-aldehidre vonatkoztatva 26 %-os termeléssel állítottuk elő
- 79 fehér, szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 216-218°C (bomlás közben).
6. példa
5-(2-Amino-pirimidin-4-11)-4-(4-fluor-fenil)-1-(4-piperidínil)-imidazol
a) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid-(1-/tere-butoxi-karbonil /-4 -amino-piperidinil)-imin
A 41. példában előállított 2-amino-pirimidin-4-karboxaldehid és 1-(tere-butoxi-karbonil)-4-amino-piperidin (előállítását ld. March R. H., és mtsa, J. Med. Chem 36, 3707-3719. oldal, 1993) l.c) példában ismertetett eljárás szerint végzett reakciójával a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) 5-Γ4-(2-Amino)-pírimidini1]-4-(4-fluor-fenil)-1-(1-/terc-butoxi-karbonil/-piperidinil-4 -il)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárás szerint iminvegyületként az előző reakciólépés termékét alkalmazva a címszerinti vegyületet a 2-amino-pinmidin-aldehidre számítva 27 %-os termeléssel kaptuk fehér, szilárd anyag formájában.
c) 5-[4-(2-Amino)-pirimidinill-4-(4-fluor-fenil)-1-(4-piperidinil)-imidazol (SB-220025)
Az előző reakcióban nyert vegyületet 5 ml dioxánban oldva 4N sósavval reagáltattűk, 10 percig kevertettük, etil-acetáttal hígítottuk és a folyékony fázist dekantáltuk. További absz. etil-acetáttal, majd dietil-éterrel történő kezelés és vákuumban, 50°C-on, 16 órán át tartó szárítás után a címszerinti vegyületet 41 %-os termeléssel nyertük trihidroklorid formájában, melynek olvadáspontja 265-275°C (bomlik).
47, példa l-Metil-4-fenil-5-(4-üiridil)-imidazol
A 48.b) eljárás szerint benzonitrilt alkalmazva a címbeli vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kaptuk, melynek olvadáspontja 161-162°C.
48. példa l-Metil-4- Γ3-(klór-fenil) 1 -5- (4-piridinil) -imidazol
a) N- (4-Piridini1-meti1) -Ν'-metil-formamid g (91,4 mmol) 4-pikolil-klorid-hidroklorid és 53,4 ml, 914 mmol) N-metil-formamid 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőfokon történő keverés és argon-áramoltatás közben 5,48 g (183 mmol) 80 %-os nátrium-hidrid szuszpenziót adtunk apránként, 20 perc alatt. A reakciót 18 óra múlva jég hozzáadásával elfojtottuk, majd diklór-metán és víz elegyével extraháltuk, vízzel és konyhasó oldattal mostuk, a szerves részt, magnézium-szulfáttal szárítottuk és szárazra bepároltuk, így sötét olajat kaptunk. Szűrűkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, így 10,5 g (76 %) címszerinti vegyületetkaptunk világos sárga olaj formában. TLC: szilikagél (9:1 diklórmetán/metanol, Rj =
0,54) .
• · ·
- 81 b) l-Metil-4- [3-(klór-fenil) 1 -5- [4-piridinil] -imidazol
11,2 ml diizopropil-amin és 150 ml tetrahidrofurán (THF) elegyéhez 31,9 ml 2,5 Mólos hexános butil-lítiumot adunk, s az így kapott lítium-diizopropil-amid oldatot (LDA) -78°C-ra hűtjük és keverés közben argon atmoszférában az előző reakcióban kapott 10,5 g (66,5 mmol) termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtettük hozzá. A kapott vörös-barna elegyet -78°C-on további 40 percen át kevertettük, majd 18,3 g (133 mmol) 3-klór-benzonitril 100 ml THF-nal készült oldatát csepegtettük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni, egy órán át kevertettük, majd 12 órán át refluxáltattuk. Ezután az elegyet lehütöttük, majd az előző reakcióval megegyező módon feldolgoztuk. Szilikagélen kromatografáltuk és 2,15 g olaj szerű terméket kaptunk, majd 10 ml forró etil-acetátban történő újra oldás után kristályosíróttuk. A szilárd terméket szűrtük, mostuk, 53,33 Pa nyomáson szárítottuk, így 1,43 g (8 %) címszerinti vegyületet kaptunk világos barna szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 119-121°C.
49. példa l-Metil-4- [3- (metil-tio)-fenill -5- (4-piridil) -imidazol
A 48.b) példában leírt eljárás szerint, aril-nitril vegyületként a 13.b) példa vegyületét használva a címszerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kaptuk. ES(+) MS m/e = 281 (MH+).
. példa l-Metil-4- [3- (metil-szulfinil) -fenil) -5- (4-piridil) -imidazol
Ά 14. példában leirt eljárás szerint, szüléidként a 49. példa vegyületét alkalmazva a címszerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kaptuk. ES(+) MS m/e = 297 (MH+).
51. példa ( + /-) -4- (4 - Fluor-fenil) -1- [3- (metil-szulfinil) -propil) -5-(4-piridinil)-imidazol
A 14. példa szerinti eljárással, szulfidvegyületként a 11. példa vegyületét alkalmazva és a reakció elfojtására telített, vizes ammónium-hidroxidot használva a címszerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formában kaptuk 80 %-os termeléssel, melynek olvadáspontja 122-123°C.
52, példa
4-(4-Fluor-fenil)-1- [3-(metil-szulfonil) -propil) -5-(4-piridinil)-imidazol
Az 51. példában kapott vegyület 0,5087 g-ját (1,48 mmol) 8 ml metanolban oldottuk és 0°C-ra hűtöttük. 0,12 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után 0,23 g (2,22 mmol) meta-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtettük hozzá. Egy órás kevertetés után az oldószert lepároltuk. A bepárlási maradékot víz és etil-acetát elegyével extraháltuk, a vizes részt 2N nátrium-hidroxid oldattal lúgosítottuk, elválasztottuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk, a maradékot szűrő- 83 kromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, 5 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenssel, így 0,37 g (69 %) címszerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 146-147°C.
53. példa
1-(3-Fenoxi-propsl)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-píridinil)-imidazol
A 2.b) példánál kapott vegyület 0,22 g-jának (70 mmol) 10 ml acetonitrillel készült oldatához 0,19 g (1,40 mmol) kálium-karbonátot és 0,10 g (1,05 mmol) fenolt adtunk. 24 órán át 70°C-on történő keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, bepároltuk, a maradékot szűrőkromatográfsásán tisztítottuk szilikagélen 5 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenssel, majd hexánból történő átkristályosítás után 0,02 címszerinti vegyületet (8 %) kaptunk szilárd fehér anyag formájában, melynek olvadáspontja 95-96°C.
54. példa
1-[3-(Fenil-tio)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridínil)-imidazol
A 3. példa szerinti eljárással végeztük a reakciót, nukleofálként tiofenolt alkalmazva, 2,2 ekvivalens kálium-karbonát hozzáadásával és a nátrium-jodid elhagyásával. A lehűtött reakcióelegyet 10 %-os nátrium-hidroxiddal hígítottuk és a terméket dietil-éterrel extraháltuk. Szűrőkromatograf álás és hexánból történő átkristályosítás után 0,13 g (53 %) címszerinti vegyületet kaptunk fehér tűkristályok formájában, melynek olvadáspontja 98-99°C.
55. példa
1- [3-(4-Morfolinil) -oropil] -4- ( 4 - fluor-fenil) -5- (4-inolil)-imidazol
a) Kinolin-4-karboxaldehid- [3- (4-morfolinil)-propil] -imin
Kinolin-4-karboxaldehid és 4-(3-amino-propil) -morfolin reakciójával az l.c) példa szerint végezve a kísérletet a címszerinti vegyületet sárga olaj formájában nyertük.
b) 1- [3-(4-Morfolinil) -propil] -4-(4-fluor-fenil)-5- (4-kinolil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással, iminvegyületként az előző reakció vegyületét alkalmazva a címszerinti vegyületet 48 %-os, az aminra vonatkozó termeléssel nyertük, fehér kristályok formájában, melynek olvadáspontja 139,5-140°C.
56. példa ( + /-)-1- [3-(Fenil-szulfinil) -propil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
A 14. példában ismertetett eljárással, szulfid vegyületként az 54 . példa vegyületét alkalmazva és a reakció elfojtására telített vizes ammónium-hidroxidot használva a címszerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük, melynek olvadáspontja 146,5-148°C, • · ·♦ ·♦ ·· • · · ·· · · ··«
57. példa
1-(3-Etoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
A 2.b) példa vegyületének 0,4 g-ját (1,26 mmol) 25 ml etanolban oldottuk és 0,8 ml, 21 tömegszázalékos nátrium-etoxid/etanol oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át refluxáltattuk, hűtöttük és vízzel hígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer eltávolítása és szűrőkromatográfiás tisztítás után (szilikagélen 5 % metanolt tartalmatzó diklór-metánnal), 0,05 g (12 %) címszerinti vegyüietet kaptunk, melynek olvadáspontja 85-86°C.
58. példa
1-[3-(Fenil-szulfonil)-prooill-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
Az 52. példa szerinti eljárással, szulfoxid vegyületként az 56. példa vegyületét alkalmazva és a terméknek hexánból történő átkristályosítása, majd azt követő kromatografálása után a címszermti vegyüietet szilárd, fehér anyag formájában nyertük, melynek olvadáspontja 109-110°C.
9. példa
1-Γ3-(4-Mofolinil)-propil)-4-(3-klór-fenil)-5-(4-piridil ) - imidazol
a) (3-Klór-fenil)-(tolil-tio)-metil-izocianid
Az l.a), b) példa szerinti eljárással, aldehid vegyületként 3-klór-benzaldehidet alkalmazva a címszerinti vegyüietet állítottuk elő.
• ·
- 86 b) 1-[3-(4-Morfolinil)-propil]-4-(3-klór-feni!)-5-(4-piridil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az előző példában kapott izocianid szubsztitúciójával a címszerinti vegyületet kaptuk. MS-DCI NH3 = 383 [Μ + H] .
60. példa
1- [3 - (4-Morfolinil)-propil] -4- (3,4-diklór-fenil) -5 - (4 -piridil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással, a 67.a) példában kapott izocianid szubsztitúciójával a címszeríntí vegyületet kaptuk, melynek olvadáspontja 106°C.
61. példa
4- [4- (4-Fluor-fenil) -1- [3- (4-mofolinil) -propil] -5- (pirimid-2-on-4-11) -imidazol
a) 2-(Metil-tio) -pirimidin-4-karboxaldehid-[3- (4-morfolinil)-propil]-imin
Az l.c) példa szerinti eljárással 2 -(metil-1io) -pirimidin-4-karboxaldehid alkalmazásával (előállítását ld.
Bredereck H. és mtsa Chem. Bér. 1964, 3407.) a címbeli vegyületet sárga olaj formájában nyertük.
b) 4-(4-Fluor-fenil)-1-[3-(4-morfolinil)-propil]-5-(pirimid-2-on-4-il)-imidazol
A 63. példában előállított 4 - (4-fluor-feni1) - 5 - [2 - (metil-szulfinil) -4-pírimidini1J -1- [3- (4-morfolini1) -propil] • ·
- 87 -imidazol 0,14 g-jához (0,37 mmol) 2 ml tömény ammónium-hidroxidot adtunk és a reakcióelegyet 18 órán át 150°C-on melegítettük. Szobahőfokra hűtés után az ammónium-hidroxidot dekantáltuk. A maradékot szűrőkromatográfiásan tisztítottuk először 4-10 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluenssel, majd 90/10/1 és 70/30/3 arányú kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid eleqyével. Éterrel való kezelés után 0,035 g címszerinti vegyületet kaptunk (24 %) fehér szilárd anyag formájában. ESMS (m/z) : 384 (P4 + + H) .
62. példa
4- (4 - Fluor-fenil) -5- [2- (metil-tio) -4-pirimidinil] -1- [3- (4-morfolinil)-propil] -imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással a 61.a) példában előállított 2-(metil-tio)-pirimidin-4-karboxaldehid-[3-(4-morfolinil)-propil]-iminből a címszerinti vegyületet nyer-
tűk sárga olaj formájában. 4H-NMR (CDCl^) δ 8,31 (d, J = 7
Hz , 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,46 (dd, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz,
2H) , 6 , 81 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3 , 71
(t, J = 5 Hz , 4H) , 2,58 (s, 3H), 2,37 (brd, s, 4H), 2,27 (t,
J = 6 Hz , 2H), 1,85 (m, 2H) .
63 . példa
4- (4 - Fluor-fenil)- 5- [2- (metíl-szülfinil) -4-pirimidi
nil] - 1 - Γ 3 -(4-morfolinil )-propil]-imidazol
0,20 g (0,73 mmol) káliam-tio-szulfát 5 ml vízzel készült oldatát 0,20 g, (0,48 mmol) 4 - (4-fluor-fenil) - 5 - [2 - (metiltio) -4-pirimidinil] -1- [3- (4-morfolinil) -propil] -imid·· ·· · ♦ · · ·· • · · · · · • · · ·«· « ··· • · « · • · ·♦ · · ·
- 88 azol 10 ml jégecettel készült oldatához adtuk, 72 órán át szobahőfokon kevertettük az elegyet, majd vízbe öntöttük, tömény vizes ammónium-hidroxiddal semlegesítettük és négyszer extraháltuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítettük, bepároltuk. A bepárlási maradékot szűrőkromatográfíával tisztítottuk, 1-2-4 és 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal, így 0,15 g (73 %) címszerinti vegyületet kaptunk világos sárga olaj formájában. 2H-NMR (CDCl3) δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, J =
Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (brd, s, 4H), 2,33 (t, J = 8
Hz, 2H) , 1,94 (m, 2H).
64. oélda (E)-1-(1-Propenil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
a) Piridin-4-karboxaldehid-(2-propenil)-imin
Az l.c) példa szerinti eljárással piridin-4-karboxaldehidet és 2-propenil-amint reagáltattunk, így a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) (E)-1-(1-Propenil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással imin vegyületként az előző lépés vegyületét alkalmazva, a címszerinti vegyület és 1- (2-propenil) -4- (4 - fluor-fenil) -5-(4-piridinil) -imidazol keverékét kaotuk, amelyet 0-50 % etil-acetátot tartalmazó hexán elegyével eluálva kromatográfáltunk és így a címsze• ·
- 89 - ..· : ·.
rinti terméket 43 % termeléssel nyertük, olvadáspontja
173,5- -174,0°C.
65. példa
1-(2-ProOenil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
A 64.b) példában nyert keveréket kromatografáltuk és így a címszerinti vegyületet nyersük 54 % termeléssel, melynek olvadáspontja 116-117°C.
66. példa
5- [2- (N,N-Dimetil-amino) -pirimidin-4-ii] -4- (4-fluor-fenil) -1- [3- (4-morfolinil) -propil] -imidazol
A 61.b) példában leírt eljárást követve vizes dimetil-amint alkalmazva a címszerinti vegyületet kaptuk sárga nüvegszerű anyag formájában. ESMS (m/z): 411 (M+ +H).
7. példa
1-[3-(4-Morfolinil)-propil]-5-(4-piridinil)-4-Γ4-(trifluor-metil) -fenil]-imidazol
a) [4-(Trifluor-metil) -fenil] - (tolil-tio) -metil-izocianid
Az l.a), b) példa eljárása szerint 4-(trifluor-metil)-benzaldehidből a címszerinti vegyületet kaptuk.
b) 1-[3-(4-Morfolinil)-propil]-5-(4-piridinil)-4-[4-(trifluor-metil) -fenil-imidazol
Az l.c) példában előállított imint az előző lépésben kapott izocianiddal reagáltacva az l.d) eljárás szerint a ·«··
- 90 címszerínti vegyületet kaptuk, melynek olvadáspontja 133°C.
, példa
1-[3-(4-Morfolinil)-propill-5-(4-piridinil)-4-[3-(trifluor-metil) -fenill-imidazol
a) 3-(Trifluor-metil-fenil)- tolil-tio-metil-izocianid
Az l.a), b) példa eljárása szerint 3-trifluor-metil-benzaldehidből a címszerinti vegyületet kaptuk.
b) 1- [3- (4-Morfolinil) -propill -5- (4-piridinil) -4- (4-trifluor-metil)-fenill-imidazol
Az l.c) példában előállított imint az előző lépésben előállított izocianiddal az l.d) példa szerint reagáltatva a címszerinti vegyületet állítottuk elő. ESMS = 417 [Μ + H].
69. példa
1-(Ciklopropil-met11)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
a) (3,4-Diklór-feni!) - (tolil-tio) -metil-izocianid
Az l.a), b) példában ismertetett eljárással 3,4-diklór-benzaldehidből a címszerinti vegyületet kaptuk.
b) 1-(Ciklopropil-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
Az l.d) példa eljárása szerint a 27.a) példában kapott imin és az előző reakciólépésben kapott izocianiddal végezve a szubsztitúciót, a címszerinti vegyületet kaptuk, melynek olvadáspontja 145,5°C.
·♦·
Ο. példa
1-(Ciklopropil-metil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5-(4-piridinil)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárással a 27.a) példában előállított imin és a 68.a) példában kapott izocianid reakciójával a címszerínti vegyületet állítottuk elő, melynek olvadáspontja 105,5°C.
71. példa
1- (Ciklopropil-metil) -4- (4 - fluor-feni!) -5- (2-metil-pirid-4-il)-imidazol
a) 2-Metil-piridin-4-karboxaldehid-(ciklopropil-metil)- imin
A 33.a) példában előállított 4-formil-2-metil-piridin és (ciklopropil-metil)-amin az l.c) példában ismertetett eljárás szerinti reakciójával a címszerínti vegyületet sárga olaj formájában kaptuk.
b) 1- (Ciklopropil-metil) -4- (4 - fluor-fenil) -5- (2-metil-pirid-4-il)-imidazol
Az l.d) példában ismertetett eljárás szerint az előző lépésben kapott imin felhasználásával 2-amino-pirimidin-aldehidből a címszerinti vegyületet kaptuk 62 %-os termeléssel fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 141,0-141,5°C.
- 92 72. példa
1- [3-(4-Morfolinil)-propil]-5-(4-piridinil)-4-Γ3,5 -bisz(trifluor-metil)-fenil]-imidazol
a) [3,5-Bisz(trifluor-metil) -fenil] - (tolil-tio) -metil-izocianid
Az l.a), b) példa szerinti eljárással 3,5-bisz(trifluor-metil ) -benzaidehidből a címszerinti vegyületet kaptuk.
b) 1-[3-(4-(Morfolinil)-propil]-5-(4-piridinil)-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az l.c) példában kapott iminből és az előző lépésben kapott izocianátból a címszerinti vegyületet állítottuk elő, amelynek olvadáspontja 136,5-137,5°C.
73. példa
5- [4- (2-Amino-pirimidinil)] -4- (4-fluor-fenil) -1- (2-karboxi-2,2-dimetil-etil)-imidazol
a) 2-Amino-Dirimidin-4-karboxaldehíd-[etil-(3-amino-2,2 -dimetil-propionát)1-imin
2- Amino-pirimidin-4-karboxaldehidec etil -(3-amino-2,2 -dimetil-propionát)-tál reagáltattunk az l.c) példában ismertetett eljárás szerint, és így a címszerinti vegyületet kaptuk sárga olaj formájában.
b) 5- [4-(2-Amino-pirimidinil)1 -4- (4 - fluor-fenil) -1- [2- (etoxi-karbonil) - 2,2-dimetil-etil] -imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az előző reakcióié·»· pésben kapott imin vegyületből a címszerinti vegyületet állítottuk elő 11 %-os hozammal (az aminra számítva) fehér szilárd anyag formájában.
c) 5-[4-(2-Amino-pirimidinil) i-4-(4-fluor-fenil)-1-(2-karboxi-2,2-dimetil-etil)-imidazol-lítiumsó
A 73. c) példában kapott vegyületet a 37. példa szerinti eljárással a címszerinti vegyület lítiumsójává hidrolizáltuk 67 %-os termeléssel. ES (+) MS m/e = 356.
74. példa
1-(1-Formil-4-piperidinil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridinil)-imidazol
100 mg 1-(1-benzil-piperidin-4-il) -4-(4 - fluor-fenil)-5 -(4-piridil)-imidazol (40. példában előállított) 10 %-os hangyasav/metanol elegyével készült oldatához 100 mg palládium/ csontszén 10 %-os hangyasav/metanol eleggyel készült keverékét adtuk hozzá argon atmoszférában. A reakcióelegyet 16 órán át kevertettük argon atmoszférában, majd bepároltuk és a maradékot víz/etil-acetát eleggyel felvettük, a pH-t
10-re állítottuk. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároltuk, a maradékot szűrőkromatográfiával (szilikagél/metilén-klorid/metanol) tisztítottuk és így a címszerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában nyertük. ES (+) NS m/e = 351 (MH+).
*» *» ·«·« ·« • · · · · · ··· ··· « ·«· • · · ·
75. példa
5- (2-Amino-4-pirimidinil) -4- (4-fluor-feni1) -1-(1-metil-4-piperidinil)-imidazol
a) 4-Amino-1-metil-piperidin
4,22 g (37 mmol) 1-metil-piperidin-4-ont 37 ml (37 mmol) jéghideg IN sósavas-éteres oldatban oldottunk. Ezután az étert 23°C alatt argon áramban bepároltuk és maradékul a sósavas sót kaptuk. 114 ml metanol, 28,7 g (373 mmol) vízmentes ammónium-acetátot és 3A méretű molekulaszűrőt adtunk hozzá. 10 percig kevertettük az elegyet, majd 2,33 g (37 mmol) nátrium-ciano-bór-trihidndet adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertettük. Tömény sósavval a pH-t 1 alá állítottuk és dietil-éterrel mostuk. A kapott elegyet 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk, kálium-karbonáttal szárítottuk a szerves részt, majd bepárlás után a maradékot desztilláltuk (fp.: 55-60°C/2 kPa), így 3,88 g (88 %) címszerinti vegyületet kaptunk.
b) 2 -Amino-pírimidin-4-karboxaldehid- (1-metil-píperídin-4 -il) -imin
Az l.c) példa szerinti eljárással 2-amino-pirimidin-4-karboxaldehid és az előző lépésben kapott vegyület reakciójával a címszerinti terméket kaptuk sárga olaj formájá·· ·» ·· ··· ··· • « ·· ··
- 95 c) 5- (2-Amino-pirimidin-4-il) -4- (4 - fluor-fenil) -1-(1-benzi1-piperidin-4-i1) -imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az előző lépésben kapott imin vegyületből szilikagélen 0-10 % metanolt és 0-1 % trietil-amint tartalmazó diklór-metánnal történő kromatografálás, majd metanol-éter elegyéből frakcionált kristályosítás után a címszerinti vegyületet kaptuk sárga kristályok formájában 20 %-os termeléssel (az aminra számítva), melynek olvadáspontja 235-237°C (bomlás közben).
76. példa
1- [2,2-Dimetil-3- (morfolin-4-il) -propil] - 4 - (4 - fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidinil)-imidazol
a) Ν-(1-Amino-2,2-dimetil-propil)-morfolin
855 mg (5,0 mmol) 2,2-dimetil-3 - (N-morfolinil) -propionaldehidet (előállítását ld. Cheney, L.L., J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 685-686. o.) 2 ml éter és 5 ml (5 mmol) IN sósavas/éteres oldat elegyéhez adtuk. 5 perces kevertetés után az étert argon áramban bepároltuk. A szilárd anyagot 15 ml vízmentes metanolban oldottuk, 3,85 g (50 mmol) ammónium-acetátot és 3A méretű molekulaszűrőt adtunk hozzá. 5 perces keverés után az elegyhez 0,314 g (4,0 mmol) nátríum-ciano-bór-trihidridet adtunk, 45 percig kevertettük, majd tömény sósavval az elegy pH-ját 1 alá állítottuk. A metanolt vákuumban lepároltuk, a maradékot 15 ml vízben oldottuk és 25 ml dietil-éterrel extraháltuk. A vizes részt éterrel újra extraháltak, majd a vizes fázist 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH > 10 értékig lúgosítottuk. 3 x 40 ml diϊ etil-éterrel extraháltuk, kálium-karbonáttal szárítottuk és bepároltuk, így 86 %-os termeléssel nyertük a címszerinti vegyületet.
b) 2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid- [3- (4-morfolinil) -2,2-dimetil-propill-imin
2-Amino-pirimidin-4-karboxaldehid és az előző lépésben kapott vegyület reakciójából az l.c) eljárás szerint a címszerinti vegyületet állítottuk elő sárga olaj formájában.
c) 1-[2,2-Dimetil-3-(morfolin-4-il)-propil)-4-(4 - fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirlmidinil)-imidazol
Az l.d) példa szerinti eljárással az előző lépésben kapott imin vegyületből a címszerinti vegyületet állítottuk elő fehér szilárd anyag formájában 16 %-os termeléssel (aminra számítva), amelynek olvadáspontja 242-245°C (bomlás közben).
nál extraháltuk,
77. példa
4-(4 - Fluor-fenil) -5-(4-piridil)-1- (2-acetoxi-etil)-imidazol
500 mg 4 - (4-fluor-fenil) - 5 - (4-piridil) -imidazolt éjszakán át 50°C-on vákuumban szárítottuk, majd 20 ml szárított (molakulaszűrőn) dimetil-formamidhoz (továbbiakban DMF) adtuk és 0°C-on nátrium-hidriddel kezeltük, majd szobahőfokon kevertetve 2-acetoxi-etil-bromidot csepegtettünk hozzá. 3 nap múlva az elegyet jeges vízre öntöttük, diklór-metánrészt vízzel mostuk, nátriuma szerves • « · · · · * ·«.
• · · ·
- 97 -szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/aceton 85:15 arányú elegyével, majd 0-10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk. Két fő frakciót kaptunk. A tiszta frakciókat egyesítettük, így két terméket, egy gyorsan eluáló és egy lassan eluáló izomert kaptunk. Az izomereket bepároltuk és etil-acetát/hexán elegyéből a mellék izomert (lassan eluáló) és a fő izomert, a címszerinti terméket nyertük ki. Az -^H-NMR (250 mHz, CDC13) a CH2-CH2 protonokat szinguletként δ = 4,1 ppm-nél tisztán mutatta, H-orto az F-hez 6,9 ppm-nél tripletként jelent meg. Analízis: számított; C: 66,60; H: 4,86; N: 12,92; talált: C: 67,10; 67,3, H: 5,07; 4,94; N: 13,08,
13,09. IR (nujol mull): 1740 cm'1 (intenzív észtersáv).
Kezelési módszerek
Az (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználhatók olyan gyógyszerek előállítására, amelyek alkalmasak bármely olyan kóros állapot proifilaktikus vagy terápiás kezelésére emberben vagy más emlősben, amelyet az ilyen emlős sejtek, így -nem korlátozó jelleggel- monociták és/vagy makrofágok általi túlzott vagy szabályozatlan citokin termelés súlyosbított vagy okozott.
Az (I) általános képletű vegyületek képesek a gyulladást okozó citokinek, így az IL-1, IL-6, IL-8 és TNF gátlására, és ezért alkalmasak terápiás használatra. Az IL-1, IL-6, IL-8 és TNF a sejtek és szövetek széles spektrumára hat és ezek a citokinek, valamint más leukocita származék citokinek is fontos és kritikus gyulladásközvetítői a kóros állapotok és körülmények széles spektrumának. Ezeknek a gyulladást előidéző citokineknek a gátlása hasznos számos ilyen kóros állapot leküzdésére, csökkentésére és enyhítésére .
A fentiek alapján találmányunk olyan eljárást biztosít citokin által keltett betegség kezelésére, melynek során egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója citokinzavaró hatásos mennyiségének bejuttatásából áll .
Elsősorban az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik emberben és más emlősökben bármely olyan kóros állapot profilaktikus vagy terápiás kezelésére alkalmasak, amelyet az ilyen emlős sejtek, így, nem korlátozó jelleggel monociták és/vagy makrofágok által termelt túlzott vagy szabályozatlan IL-1, IL-8 vagy TNF súlyosbított vagy okozott.
Egy másik szempont szerint találmányunk emlősökban IL-1 termelés gátlására szolgáló olyan eljárásra vonatkozik, melynek során az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be az említett emlősbe.
Számos olyan kóros állapot van, amelyben a túlzott, vagy szabályozatlan IL-1 termelése együtt jár a betegség súlyosbodásával és/vagy keletkezésével. Ilyenek az izületi csúz, csontízületi gyulladás, endotoxémia és/vagy toxikus sokkszindróma, további akut vagy krónikus gyulladásos betegségek, így az endotoxin által indukált gyulladásos tünet vagy gyulladásos bélbetegség, tuberkulózis, ateroszklerózis, ízomkorcsosodás, eachexia, pszoriázisos izületi gyulladás, Reiter-féle szindróma, köszvény, traumás izületi gyulladás, rózsahimlős ízületi gyulladás és akut ízületi hártya gyulladás .
A legújabb vizsgálatok az IL-1 aktivitását a diabeteszszel, a hasnyálmirigy bétasejtekkel és az Alzheimer-kórral is kapcsolatba hozzák.
A találmány tárgya további eljárás emlősökben TNF termelődés gátlására, melynek során az említett emlősbe az (I) általános képletű vegyületnek, vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be.
Számos betegség közvetítésével vagy súlyosbodásával jár együtt a rendkívül magas vagy szabályozatlan TNF termelődés, ilyenek az ízületi csúz, az ízületi csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvélyes ízületi gyulladás és más izületi betegségeik; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőttkori betegségekkel összefüggő szorongás, cerebrális malária, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, tüdő-szarkózis, csontfelszívódási betegségek, szuperfúziós károsodás, szervátültetéseknél fellépő reakciók, fertőzéses láz és izomfájdalmak, így influenza, másodlagos fertőzésre vagy ártalomra kialakult eachexia, másodlagosan kialakult, pzerzett immunhiányos szindróma (AIDS), AIDS. ARC, (AIDS-szel kapcsolatos komplexum), keloidképződés, forradásos szövetképződés, Crohn-féle betegség, fekélyes vastagbél gyulladás, pyresis.
100
Az (I) általános képletű vegyületek vírusfertőzések kezelésében is alkalmazhatók, olyan vírusok esetén, amelyek TNF felülszabályozására érzékenyek vagy in vivő TNF termelődést okoznak. Itt azoknak a vírusoknak a kezeléséről van szó, amelyek egy fertőzés eredményeként TNF-et termelnek vagy azokról, amelyek érzékenyek a gátlásra, közvetve vagy közvetlenül csökkentett replikációval az (I) általános képletű TNF gátló vegyületek hatására. Ilyen vírusokként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, az alábbi vírusokat: HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalo vírus (CMV), influenza, adenovírus és a Herpesvírusok csoportja, utóbbiak, szintén nem korlátozó jelleggel, a Zoster Herpes és Symplex Herpes vírus.
A találmány tárgya továbbá eljárás humán immunhiányos vírus (HÍV) fertőzött emlősök kezelésére, melynek során az ilyen emlősbe az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának TNF-gátló hatásos menynyiségét juttatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók TNF-termelődés gátlására emberektől eltérő emlősök veteriner kezelésére is. A TNF által okozott betegségek terápiás és profilaktikus kezelése esetén állatokban ugyanazokat a kóros állapotokat értjük, amelyeket a fentiekben említettünk, azonban elsősorban vírusfertőzéseket.
Az ilyen vírusok példáiként említjük meg nem korlátozó jelleggel, a lenti vírusfertőzéseket, így lófélék anaemia vírusfertőzését, kecskefélék arthritis vírusfertőzését, visna vírus, maedi vírus, vagy retrovírus-fertőzéseket, így
101 nem korlátozó jelleggel, macskafélék immunhiányos vírusa (FIV), marha immunhiányos vírus, kutya immunhiányos vírus vagy más retrovirális fertőzések.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók topikálisan is a citokin, így IL-1 vagy TNF, termelődés feleslegével közvetített vagy súlyosbodó topikális kóros állapotok, így gyulladásos ízületek, ekcéma, pszoriázis, és más gyulladásos bőrállapotok, így a napégette, gyulladásos szembetegségek, így kötőhártyagyulladás, pirézisz, fájdalom és más gyulladással kapcsolatos állapotok kezelésében vagy megelőzésében.
Az (I) általános képletű vegyületek az IL-8 (Interleukin-8, NAP) termelődés gátlását is mutatják, ennek következtében a találmány tárgya továbbá emlősökben IL-8 termelődés gátlására szolgáló eljárás, melynek során az említett emlősben az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be .
Számos olyan kóros állapot van, amelyben az IL-8 feleslegben történő vagy szabályozatlan termelődése a betegség súlyosbodásával vagy képződésével jár együtt. Ezekre a betegségekre az jellemző, hogy súlyos neutrofil beszűrődéssel járnak, így pszoriázissal, gyulladásos bélbetegséggel, asztmával, szív- és vese reperfúziós károsodásával, felnőttkori légzőszervé depressziós szindrómával, trombózissal és glomerulo-nefritrsszel. Mindezek a betegségek a megnővekedett IL-8 termelődéssel kapcsolatosak, amely felelős a gyulladásos helyen a neutrofilek kemotaxisáért. Ellen102 tétben más gyulladást okozó citokinekkel (IL-1, TNF és IL-6), az IL-8-nak van az az egyedüli tulajdonsága, hogy elősegítse a neutrofilek kemotaxisát és aktiválását. Ezért az IL-8 termelődés gátlása a neutrofil beszűrődés közvetlen csökkentéséhez vezet.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ha elegendő mennyiségben juttatjuk be ahhoz, hogy gátolja a citokin, elsősorban az IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF termelődést, akkor az lecsökkenti ezt a termelődést a normál szintre vagy néhány esetben a normál szint alá, így enyhítjük, vagy megelőzzük a kóros állapotot. Az IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF abnormális szintjei találmányunkkal közvetlen összefüggésben például a következők:
(i) a szabad (nincs sejtkötődés) IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF szint > 1 pikogram/ml;
(ii) némely sejt kapcsolódva van IL-l-hez, IL-6-hoz, IL-8-hoz vagy TNF-hez; vagy (iii) az IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF mRNs a fenti alapszintű jelenléte sejtekben vagy szövetekben, amelyekben az IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF termelődik .
Az a felismerés letek a citokineknek,
-nak és TNF-nek az vegyületeknek azon a tott in vitro kisé , hogy az (I) általános képletű vegyükülönösen az IL-l-nek, IL-6-nak, IL-8inhibitorai, az (I) általános képletű hatásán alapszik, amit az itt bemutarletekben az IL-1, IL-6, IL-8 és TNF termelésről ismertettünk.
- 103 »· ·· ···· • · · · » · · · · · ·
Leírásunkban az „IL-1 (IL-6, IL-8 vagy TNF) termelés gátlása kifejezés alatt az alábbiakat értjük:
a) az emberi szervezetben a citokin (IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF) rendkívül magas in vivő szintjének csökkentését normál vagy ez alatti szintre a sejtek, beleértve nem korlátozó jelleggel a monociták vagy makrofágok által in vivő felszabadított citokin gátlásával;
b) emberben a citokin (IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF) rendkívül magas in vivő szintjének a genomikus szinten való leszabályozása a normál vagy ez alatti szintre;
c) post-transzlációs eseményként leszabályozás a citokin (IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF) direkt szintézisének gátlásával; vagy
d) emberi szervezetben transzlációs szinten a citokin (IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF) túlzott in vivő szintjének leszabályozása normál vagy az alatti szintre.
A leírásban használt „TNF által okozott betegség vagy kóros állapot vonatkozik bármely, mindazon kóros állapotokra, amelyben a TNF szerepet játszik, akár önmagának a TNF-nek a termelésében, akár a TNF által okozott más monokin felszabadításában, így például, nem korlátozó jelleggel, IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF felszabadításában. Egy kóros állapotot, amelyben például IL-1 a főkomponens, és amelynek termelődéséért vagy hatásáért a TNF növekedése vagy kiválasztása a felelős, olyan betegségnek tekintünk, amelyet a
TNF okozott.
Ά leírásunkban alkalmazott „citokin kifejezés bármely
- 104 olyan kiválasztott polipeptidre vonatkozik, amely a sejtműködésre hat, és egy olyan molekula, amely módosítja a sejtek közötti kölcsönhatást immun gyulladásos vagy hematopoietikus szempontból. Cítokínként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, a monokineket és 1imfokineket, kivéve azokat a sejteket, amelyek ezeket termelik. Egy monokin például általában olyan, amely egy mononukleális sejt, így egy makfrofág és egy monocita által termelődik és választódik ki. Számos más sejt is termel azonban monokineket, így természetes „gyilkossejtek, fibroblasztok, basofilek, neutrofilek, endotéliás sejtek, agyi asztrociták, csontvelő szövetsejtek, epidermális keratinociták és B-límfociták. A limfokinek azok, amelyeket általában limfocita sejtek termelnek. Citokinek példáiként említjük meg, nem korlátozó jelleggel, az interleukin-1-et, (IL-1), az interleukin-6-ot (IL-6), az interleukin-8-at (IL-8) az alfa-Tumor Nekrózis Faktort (TNF-o?) és a béta-Tumor Nekrózis Faktort (TNF-β) .
A leírásban használt „citokin akadályozó vagy „citokin elfojtó mennyiség kifjezés az (I) általános képletű vegyület olyan hatásos mennyiségére vonatkozik, amely a citokin in vivő szintjét a normál vagy ez alatti szintre csökkenti egy olyan adott személy kóros állapotának megelőzésére vagy kezelésére, amelynek ezt az állapotát a túlzott vagy szabályozatlan citokin termelődés súlyosbítja vagy okozza.
Leírásunkban „egy HÍV-fertőzött ember kezelésében alkalmazott citokin gátlása kifejezésben levő citokin olyan citokinre vonatkozik, amelyik együttjár ·· ·· ···· • · · · · • · · ·«· · ··· • · « · · • · ·· · · ·
- 105 a) T-sejt aktiválásának és/vagy az aktivált T-sejt által keletkezett HÍV gén kifejezésnek és/vagy replikádénak iniciálásával és/vagy fenntartásával és/vagy
b) bármely citokin által keltett betegséggel, így a cachexiával vagy izom degenerációval.
Mivel a TNF-β (amely limfotoxinként is ismert) közeli szerkezeti homológja a TNF-a-nak (amely cachectinként is ismert) és mivel mindegyik hasonló biológiai reakciókat indukál és azonos sejtreceptorhoz kötődnek, ezért a találmány szerinti vegyületek mind a TNF-n-t, mind a TNF-E-t gátolják, következésképpen ezeket leírásunkban együtt MTNF-ként említjük, hacsak itt speciális esetben ezt másként nem emeljük ki .
Egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a terápiában történő alkalmazás céljára általában a hagyományos gyógyszerkészítési gyakorlat szerinti gyógyszerkompozíciók alakjában formulázzuk. Ezért találmányunk olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amely egy (I) általános képletű vegyületnek hatásos, nem toxikus mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag alkalmazható hordozóval vagy hígító anyaggal együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóik és az ezeket tartalmazó gyógyszerkompozíciók könnyen bejuttathatok a szervezetbe a gyógyszer alkalmazásnál hagyományosan használható bármely úton, például orálisan, topikálisan, parenterálisan vagy inhalációval. Az (I) általános képletű vegyületek olyan hagyományos
- 106 dózis formában alkalmazhatók, amelyeket egy (I) általános képletű vegyületnek standard gyógyszerészeti hordozóval hagyományos eljárások szerinti kombinálásával állítottak elő. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók hagyományos dózisokban, kombinációban egy ismert második terápiásán alkalmazható vegyülettel. Ezek az eljárások magukba foglalják a kívánt készítményeknek megfelelően az alkotórészek keverését, granulálását, és sajtolását vagy szétoszlatását. Nyilvánvaló, hogy a gyógyászatilag alkalmazható hordozóvagy hígítóanyag alakját és jellegét megszabja a hatóanyag mennyisége, amellyel ezt kombináljuk, az alkalmazás útja és más jól ismert változók. A hordozó(k)nak „alkalmazható(k)nak kell lenniük a készítmény többi alkotórészével való kompatibilitásnak megfelelően és nem lehet ártalmas a befogadóra .
A gyógyászatilag alkalmazható hordozó lehet például szilárd vagy folyékony. A szilárd hordozó anyagok példáiként említjük meg a laktózt, fehéragyagot, szacharózt, talkumot, zselatint, agart, pektint, gumiarábikumot, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonlókat.
A folyékony hordozók példáiként említjük meg a melaszt, mogyoróolajat, olívaolajat, vizet, és hasonlókat. Hasonlóan a hordozó- vagy hígítóanyagok közé érthetők a technika állásából jól ismert késleltető anyagok, így a gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát egyedül vagy egy viasszal együtt.
A gyógyszertormák széles változata alkalmazható. így amennyiben szilárd hordozót alkalmazunk, akkor az előállí107 • · · · ···· ·· • · * · · · ··· ··· · ··· • · · · · • · · · · · · tás során alkalmazhatunk tablettázást, a hatóanyagot belehelyezhetjük egy kemény zselatin kapszulába por vagy pellett formájában vagy tablettázhatjuk pasztilla vagy szögletes tabletta formájában. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változtatható, előnyösen azonban kb. 25 mg és kb. 1 g közötti. Amennyiben folyékony hordozót használunk, akkor a készítmények előállíthatok szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril, injektálható folyadék, így ampulla vagy nemvizes folyadék szuszpenzió formáj ában.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók topikálisan, azaz nem szisztematikus bejuttatással. Ez az (I) általános képletű vegyületnek külsőleg a bőrre, vagy a szájüregbe való bejuttatását, vagy az ilyen vegyületnek a fülbe, szembe vagy orrba való becsepegtetését jelenti, azaz a vegyület nem jut be a véráramba. Ezzel szemben a szísztemikus alkalmazás orális, intravénás, intraperitóniás és intramuszkuláris bejuttatást jelent.
Topikális alkalmazásra felhasználhatók azok a készítmények, amelyek alkalmasak a gyulladás helyén a bőrön keresztüli behatolásra. így kenőcsök, szuszpenziók, krémek, balzsamok vagy paszták és a szembe, fülbe vagy orrba való bejuttatásra alkalmas cseppek. A hatóanyag-tartalom topikális alkalmazása lehet 0,001-10 tömegszázalék. Tartalmazhat 10 tömegszázaléknál többet is, de előnyösen kevesebb mint 5 tömegszázalék, előnyösebben 0,1-1 tömegszázalék.
A találmány szerinti híg folyadékok azok, amelyek alkalmasak a bőrön vagy a szemben való felhasználásnál. Egy • ··
- 108 ilyen szemvíz steril vizes oldatot és adott esetben baktericidet is tartalmaz, és a szemcseppek előállításához hasonló módszerrel állítható elő. A bőrön való felhasználás céljára szolgáló híg folyadékok vagy híg kenőcsök olyan anyagot is tartalmazhatnak, amely szárítja és hűti a bőrt, ilyen az alkohol vagy aceton; és/vagy nedvesítő anyagot, így glicerint, vagy valamilyen olajat, így ricinusolajat, arachisolajat.
A találmány szerinti krémek, kenőcsök vagy paszták a hatóanyag külső alkalmazásra való félszilárd készítményei. Ezek előállíthatok a finom eloszlású vagy porított formájú hatóanyagnak egyedül vagy egy vizes vagy nemvizes folyadékban való oldatának vagy szuszpenziójának egy olajos vagy nem olajos alappal egy alkalmas berendezésben történő összekeverésével. Az alap szénhidrogéneket tartalmazhat, így kemény, lágy vagy folyékony paraffint, glicerint, méhviaszt, fémszappant, mézgát; természetes eredetű olajat, így mandula-, gabona-, arachis-, ricinus- vagy olívaolajat, gyapjúzsírt vagy származékait, vagy zsírsavat, így sztearinvagy olaj savat, egy alkohollal, így propilénglikollal, vagy makrogéllel együtt. A készítménybe bekeverhetünk alkalmas felületaktív anyagot, így anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyagot, pl. szorbitésztert vagy annak poli(oxi-etilén)-származékát. Szuszpendálószereket is alkalmazhatunk, így természetes gumikat, cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, így szilikátokat, továbbá más komponenseket is, például lanolint.
A találmány szerinti cseppek steril vizes vagy olajos • ·
109 oldatok vagy szuszpenziók; és előállíthatók a hatóanyagnak egy baktericid és/vagy fungicid hatású szer és/vagy bármely más alkalmas tartósítószer és előnyösen egy felületaktív anyag megfelelő vizes oldatában való eloszlatásával. A keletkezett oldatot ezután tisztíthatjuk szűréssel, betölthetjük egy alkalmas tartályba, amelyet miután lezártunk autoklávban, vagy 9S-100°C-on való hőkezeléssel sterilizáltunk .
Alternatív módon miután az oldatot sterilizáltuk szűréssel, betölthetjük egy tartályba, alkalmas technikával. A cseppekben alkalmazható baktericid és fungicid szerek példáiként említjük meg a fenil-higany-nitrátot vagy -acetátot (0,002 %) a benzalkónium-kloridot (0,01 %) és a klór-hexidin-acetátot (0,001 %). Olajos oldat előállításához alkalmas oldószerekként említjük meg a glicerint, a hígított alkoholt és propilénglikolt.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók parenterálisan, azaz intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután intranazálisan, intrarektálisan, intravaginálisan vagy intraperitóniásan. A parenterálís alkalmazásnál általában a szubkután és az intramuszkuláris alkalmazás az előnyös. Az ilyen alkalmazáshoz megfelelő dózisformákat hagyományos módszerekkel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók inhalációval, azaz orron és szájon át történő inhalációval. Az ilyen alkalmazáshoz megfelelő dózisformák, így az aeroszol készítmény vagy pontosan adagolt dózisú mhaláló, hagyományos módszerekkel állítható elő Az (I) általános képletű vegyületek itt ismertetett
110 összes felhasználási módszere esetén a napi orális dózis adag előnyösen kb. 0,1 és kb. 80 mg/testsúly kg közötti, előnyösen 0,1-30 mg/kg, még előnyösebben 0,5-15 mg/kg. Ά napi parenterális dózis adag kb. 0,1 és kb. 80 mg/kg közötti, előnyösen 0,2-30 mg/kg, még előnyösebben 0,15-15 mg/kg. A napi topikális dózis adag előnyösen 0,1-150 mg 1-4-szeri alkalmazással, előnyösen 2-3-szori alkalmazással naponta. A napi inhalációs dózis adag előnyösen kb. 0,01-1 mg/kg. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója egyedi optimális mennyisége és elosztása meghatározható a kezelt személy betegségétől és természetének mértékétől függően, az alkalmazott készítmény alakjától és alkalmazási útjától és helyétől függően, és a kezelt személy egyéni sajátosságaitól függően; és ezek az optimumok hagyományos módszerekkel határozhatók meg. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az optimális kezelési módok, azaz egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója napi adagjainak száma egy meghatározott számú napon keresztül meghatározható az ilyen szakemberek számára hagyományos tesztmódszerekkel.
A következő biológiai példákkal bemutatott találmányunk tökéletesen ábrázolják, de nem korlátozzák találmányunk térj edelmét.
Biológiai példák
A találmány szerinti vegyületek citokin gátló hatását a következő in vitro vizsgálatokban határoztuk meg.
111 ·· · «·
Interleukin-1 (IL-1)
Humán perifériás monocitákat izoláltunk és tisztítottunk önkéntes donorokból származó· friss vérkészítményekből vagy vérbankból Colotta és mtsa eljárása szerint (J. Immunoi, 13 2, 936 [1984]) . Ezeket a monocitákat (lxlO6) egy 24 üreges lemezre helyeztük, üregenként 1-2 millió/ml koncentrációban. A sejteket két órán át itt tartva hagytuk odatapadni, ezután az idő után az oda nem tapadt sejteket enyhe mosással eltávolítottuk. A tesztvegyületeket ezután a sejtekhez adtuk egy órával a 1ipopoliszacharid (50 ng/ml) hozzáadása előtt, és a tenyészetet 37°C-on inkubáltuk további 24 órán át. Ennek az időtartamnak a végén a fermentlé felülúszóját eltávolítottuk és megtisztítottuk a sejtektől és hulladéktól. Ezután a felülúszót vizsgáltuk IL-1 aktivitásra Simon és mtsa módszerével (J. Immunoi.
Methods, 84 , 85, [1985]), (mely az IL-l-nek azon a képességén alapul, hogy stimulálja az interleukin-2-1 termelő sejtvonalat (EL-4), az IL-2-nek A23187 ionofórral való együttes kiválasztására); vagy LEE és mtsa módszerével (J. Immuno Therapy, 6_(1) , 1-12 [1990] , ELISA-kísérlet) . Az 1-24.
példákban előállított (I) általános képletű vegyületek a humán monociták által termelt IL-1 in vitro inhibitorainak bizonyultak.
Tumor nekrózis faktor (TNF)
Humán perifériás vér monocitákat izoláltunk és tisztítottunk vérbank buffy coatból vagy vérlemezke maradékból
112 • · · · · « ·»» ·«· « »«« * · * » · *· »· · «»
Colotta R., és ratsa eljárása szerint (J. Immunoi, 132(2), 936 (1984]). A monocitákat egy 24 üreges edénybe helyeztük IxlO6 sejt/ml közeg/üreg sűrűséggel. A sejteket egy órán át hagytuk odatapadni, mely idő után a felülúszót leszívattuk és 1 % magzati borjúszérumot, valamint penicillint és sztreptomicint (10 egység/ml) tartalmazó friss közeget (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) adtunk hozzá, a sejteket 45 percen át inkubáltuk, a tesztvegyület 1 nM - 10 nM mennyiségének jelenlétében vagy hiányában (a vegyületeket dimetil-szulfoxid/etanol-bán oldottuk, így a fermentációs közegben a végső oldószer koncentráció 0,5 % dimetil-szulfoxid/etanol volt).
Bakteriális lipopoliszacharídot (E. Coli 055:B5[LPS] Sigma Chemicals Co.-tól) adtunk hozzá (100 ng/ml 10 ml foszfáttal pufferolt sóoldatban és a fermentációs közeget 16-18 órán át 37°C-on inkubáltuk 5 % széndioxidot tartalmazó inkubátorban. A fermentációs periódus végén a felülúszót eltávolítottuk a sejtekről, 3000 fordulat/perc-cel centrifugáltuk a sejthulladék eltávolítása céljából. A felülúszót ezután TNF aktivitásra vizsgáltjuk rádioimmuno vagy ELISA vizsgálattal, amint az a WO 92/10190 számú nemzetközi közzétételi iratban, valamint Becker és irtsa által van leírva a
J. Immunoi, 1991, 14 7, 4307 publikációban. Az (I) általános képletű vegyületek a humán monociták által termelt TNF in vitro inhibitorainak bizonyultak.
Az IL-1 és TNF gátló hatás úgy tűnik, hegy nincs kapcsolatban az (I) általános képletű vegyületnek sajátosságával az arachidonsav metabolizmus gátlásának közvetítésé··♦
113 *4 ben. Továbbá az a képessége, hogy gátolja a prosztaglandin termelést és/vagy a leukotrién szintézist nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel a ciklooxigenáz és/vagy lipoxigenáz gátló aktivitás által, nem jelenti azt, hogy a vegyület nem toxikus dózisokban szükségképpen gátolja a TNF vagy
IL-1 termelődést.
Interleukin-8 (IL-8)
Primer emberi köldökzsinór endotéliás sejteket (HUVEC) (Cell Systems Kirland, W) tartottunk 15 % magzati szérummal és aFGF-ből és heparinból álló 1 % CS-HBGF-vel kiegészített tápközegben. A sejteket 20x-osára hígítottuk mielőtt egy zselatinnal borított 96 üreges lemezre helyeztük (250 gl). Használat előtt a tápközeget 200 μΐ friss közeggel helyettesítettük. Puffért vagy tesztvegyületet (25 μΙ-t, 1 és 10 gMól közötti koncentrációban) adagoltunk minden egyes üregbe négyüreges egységekbe, és a lemezeket 6 órán át inkubáltuk egy nedvesített inkubátorban 37°C-on 5 % széndioxidot tartalmazó atmoszférában. Az inkubációs periódus végén a felülúszót eltávolítottuk és IL-8 koncentrációra vizsgáltuk. IL-8 ELISA Kittet alkalmazva, amelyet az R et D Systems-től (Minneapolis MN) szereztük be. Az összes adat egy standard függvényen alapuló többszöri minta egyszerű értékeként (ng/ml) jelenik meg. Az IC50-et, ahol ez lehetséges volt, nemlineáris regressziós analízissel állapítjuk meg.
Citokin specifikus kötési protein vizsgálat
Rádió kompetitív kötési vizsgálatot fejlesztettünk ki
114 ··· • · ·« 4 : .·· ► ··· pontosan reprodukálható első szűrővizsgálatra szerkezet-hatás tanulmányozása céljából. Ez a vizsgálat számos előnnyel jár a hagyományos biológiai vizsgálatokkal szemben, azokkal szemben, amelyekben frissen izolált humán monocítákat használnak citokin forrásként, és ELISA vizsgálatokkal határozzák meg ezeket mennyiségileg. Amellett, hogy ez egy sokkal könnyebb vizsgálat, a kötésvizsgálat kiterjedten validálható a biológiai vizsgálat eredményeinek korrelációjával. Egy speciális és reprodukálható CSAID1^ citokin inhibitor gátló vizsgálatot fejlesztettünk ki THP.1 sejtek oldható cisztoszólikus frakciójából és egy radioaktív izotóppal jelzett vegyületből. Például ennek a CSAID^ citokin inhibitor osztálynak egy alkalmas radioaktív izotóppal jelzett vegyülete a 4-(fluor-feníl)-2-(4-hidroxi-fenil-3,5-t25-(4-piridil)-imidazol. Röviden a THP.1 citoszólt szokásos módon állítottuk elő sejtlizátumból, amelyet úgy kaptunk, hogy a citoszolikus frakcióként megjelölt felülúszót nitrogénnel kezeltük, majd azt követően 10K x g alacsony és 100K x g nagy sebességű centrifugálással kiszűrtük.
A THP.1 citoszólt megfelelően hígított rádióiigandummal inkubáltuk szobahőmérsékleten egy előre meghatározott időn át, abból a célból, hogy a kötés egyensúlyi állapotot érjen el .
A mintát egy G-10 oszlopra vittük és eluáltuk 20 mm TRN-vel, 50 mMb merkapto-etanollal, nátrium-aziddal. Az üres térfogatokat körülvevő frakciókat összegyűjtöttük és folyadék szcintillációs számolással meghatároztuk a rádioaktivitást. Ezt a kötött rádióiigandum visszaverődésével határoz-
115 tűk meg, mivel az inkubációs elegyben a nem kötött ligandum feleslegének jelenléte vagy a citoszólikus frakció hiánya befolyásolja a rádioaktív jelet. Az (I) általános képletű vegyületnek különféle dózisait adtuk a kötési vizsgálathoz a rádioaktív izotópos kötődésének gátlása céljából. Az IC^q-et, valamint értékeket regresszió analízissel és grafikus analízissel határoztuk meg. Általában kiváló korreláció van a vizsgált tesztvegyületek IC^q értéke, valamint a kötésvízsgálat és a biológiai hatásvizsgálat között és számos esetben felcserélhetően alkalmazhatók.
Az 1993. szeptemberében Lee és mtsa által benyújtott US
08/123,175 számú szabadalmi bejelentés leírása magába foglalja a fentebb említett publikációt, és teljes mértékben ismerteti a gyógyszerek szkínelési módszerét az olyan vegyületek· azonosítása céljából, amelyek kölcsönhatása kerülnek és kötődnek a citokin specifikus kötő proetinhez (a továbbiakban CSBP). Erre a célra a kötő proteint izolálhatjuk oldat formában, vagy immobilizált formában, vagy géntechnikai úton kifejezhetjük a rekombináns gazdasejt felületén bakteriofág display rendszerként vagy fúziós proteinként. Alternatív módon az összes sejt vagy a CSBP-t tartalmaztó citoszólikus frakció alkalmazható vizsgálati protokollban. A kötő protein alakjára való tekintet nélkül a vegyületek sokfélesége kapcsolódik a kötő proteinnel egy vegyület/kötőprotein komplex képződéséhez megfelelő körülmények között és a vegyület képes a kimutatandó komplex képzésére, ennek a komplexnek az erősítésére vagy akadályozására.
116
Még konkrétabban a kötésanalízist az alábbiak szerint végezzük:
Anyagok
Inkubációs puffer: 20 mmol Tris, 1 mmol MgCl2, 20 mmol Hepes, 0,02 %-os nátrium-azid, 4°C-on tárolva.
Elúciós puffer: 20 mmol Tris, 50 mmol 2-merkapto-etanol, nátrium-azid, 4°C-on tárolva.
G-10 Sephadex: 100 g Stephadex-et (Pharmacia, Uppsala, Svédország) 400 ml nehézvízhez adtunk és szobahőfokon hagytuk megduzzadni 2 órán át. Dekantáltuk és háromszor mostuk. Nátrium-azidot adtunk hozzá és nehézvízzel 500 ml-re egészítettük ki, majd 4°C-on tároltuk.
Gyűjtő kolonnák: kapilláris kolonna szűrő és adagoló feltéttel (Kontes, SP 420160-000, 420162-002). Nunc típusú, kötési reakcióhoz alkalmas kémcső. Tisztítás céljára THP.1 citoszólt alkalmaztunk, amelyet 5 percen át 15000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltunk. A THP.1 citoszólt sejtek hipnotikus kezelésével és nitrogénben történő dekompressziós lízissel állítottuk elő. A nukleoproteideket és membrán fragmenseket differenciális eentrifugálással (10.000 g/h és 100.000 g/h) távolítottuk el.
Vegyületek: (I) általános képletű nem rádioaktív vegyület a megfelelő etil-alkohol kontrollal (hígítások inkubációs pufferben) és az (I) általános képletű vegyület 3H117
-származéka (inkubációs pufferben) hígítva.
A) Kolonna elkészítése
1. A reakcióelegy eluálását megelőző 30 percen belül kell elkezdeni;
2. 1,5 ml ágytérfogathoz 3,0 ml G-10 zagyot kell adagolni a kolonnára;
3.7 ml elúciós pufferrel (a kolonna tetejére öntve) kell öblíteni;
4. az oszlopokat méretre kell vágni.
B) Inkubációs minta
1. Inkubálás 4°C-on 15 percen át;
2. kötési reakcióelegy; 100 μΐ citoszól, lOyl hideg (I) általános képletű vegyület vagy etil-alkohol kontroll, 10 μΐ (I) általános képletű vegyület 3H-származéka (a mólkoncentráció a vizsgálat természetétől függ);
3. „Szabad kontroll = 100 μΐ inkubációs puffer a citoszól készítmény helyett.
C) Elúciós minta
1. 4°C-on kell eluálni;
2. a teljes reakciőtérfogatot a G-10 kolonnára kell adagolni;
. 400 μΐ elúciós puffért a kolonnára kell adagolni és az eluátumot el kell önteni;
118
4. 500 pl elúciós puffért a kolonnára kell adagolni, az eluált térfogatot 20 ml-es szcintillációs ampullába gyűjtve;
5. 15 ml Ready Safe szcintillációs folyadékot kell adagolni;
6. örvénylés és számlálás folyadék szcintillációs számlálóban 5 percen át;
magába foglal egy i, teljes bemeneti számlálási kontroll-t (10 pl jelzett ligandum).
D) Adatelemzés
1. DPMS grafikon kimenetként grafikus alakban és elemzés regresszió analízissel, valamint „Lundon ligandum kötési software az IC5q és Kd/Ki meghatározására ;
2. a biológiai vizsgálatban tesztelt vegyületek IC^q értékeit sorba kell rakni és a kötési vizsgálattal a generálthoz kell hasonlítani, létre kell hozni a korrekciós görbét.
A kötési vizsgálatot tovább vaiidáltuk a következő kritériumok szerint: THP.1 citoszól, amely telíthetőnek és a radioaktív izotóppal jelzett vegyülethez speciálisan kötődőnek bizonyult.
-(4-Fluor-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil-3,5t2)-5-(4-piridil )- imidazol [(I) vegyület) előállítása
2,9 mg (0,0059 mmol) 2 - (3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil) - 4 - (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazolt [I (p) vegyület] 0,95 ml vízmentes dimetil-formamid és 0,05 ml trietil-amin
119 elegyében oldottunk egy 2,4 ml-es lombikban, amely mágneses keverőrúddal volt ellátva. 1,7 mg 5 t%-os Pd/C-t [Engelhard 28845] adtunk hozzá és a lombikot rozsdamentes acél tricium- csővezetékkel láttuk el. Az elegyet gáztalanítottuk négyszeres fagyasztás-szívás-olvasztás-cikluson, ezután 5,3 Ci (0,091 mmol) tricium gázt vezettünk be. A reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni és erélyesen kevertettük 20 órán át. Az elegyet folyékony nitrogénben lefagyasztottuk, a visszamaradt tricium gázt (2,4 Ci) eltávolítottuk és a lombikot elválasztottuk a tricium-vezetéktől. A reakcióelegyet átvittük egy 10 ml-es gömblombíkba, öblítőszerként 3x1 ml metanolt alkalmaztunk és az oldószert statikus vákuum transzferrel eltávolítottuk. A maradékhoz 1,5 ml metanolt adtunk, amelyet ezután statikus vákuum transzferrel távolítottuk el. Az utóbbi eljárást megismételtük. Végül a maradékot 1,5 ml etanolban szuszpendáltuk és átszűrtük egy 0,45 gm-es fecskendő típusú Millipore-szűrőn, háromszor öblítve kb. 1-1 ml etanollal. A teljes szűrlet térfogatát megmérve 3,9 ml volt, ennek a teljes radioaktivitása pedig 94,2 mCi. A szűrlet HPLC analízise (Partisii 5 ODS-3, 4,6 mm I.D. x 25 cm, 1 ml/perc 70:30:0,1 arányú víz/acetonitril/trifluor-ecetsav, Radiomatic Flo-One Béta radiodetektor, 3 ml/perc Ecoscint-H eleggyel 0,75 ml sejttérfogaton keresztül) I vegyület jelenlétét mutatta (Rt = 60 perc, a teljes radioaktivitás kb. 37 %-a), és egy la vegyület monobróm-származék diszkrét intermedierjének (Rt = 11,8 perc, kb. 9 %) jelenlétét .
120
A szűrletet nitrogén atmoszférában közel szárazra pároltuk és a maradékot kb. 1,2 ml HPLC mozgó fázisban oldottuk. Az oldatot az alábbiakban bemutatott HPLC módszerrel elválasztottuk és a csúcsok jelezték az elválasztott I, la és SB vegyületeket.
HPLC módszer:
Kolonna:
Mozgó fázis:
Altex Ultrasphere mm IU.D. x 25 cm
70:30:0,1
Átfolyási sebesség: 5 ml/perc
UV detektálás: 210 nm
Injektálási térfogat: 0,05-0,4 m
Retenciós idők: I vegyület: 7,8 perc la vegyület: 24 perc.
Az I vegyüietet tartalmazó frakciók térfogata összegyűjtve 32 ml és a radioaktív koncentráció 1,52 mCi/ml (a teljes 48,6 mCi). Az egyesített SB la vegyület [3H] frakciókat (összesen 10,1 mCi) szárazra pároltuk és a maradékot 3,8 ml absz. etanollal kvantitatívan egy üveg ampullába átvittük további analízis céljából.
8,0 ml (12,2 mCi) I vegyüietet vákuumban szárazra pároltuk 35°C alatt, ezután újra oldottuk 0,5 ml mozgó fázisban. Az egész térfogatot a fentiekben leírt HPLC rendszerbe injektáltuk, a megfelelő csúcsokhoz tartozó frakciókat öszszegyűjfőttük. Az összegyűjtött eluátumot vákuumban 35°C alatt bepároltuk és absz. etanollal egy kémcsőbe átvittük,
121 így az I vegyület 3,8 ml-nyi oldatát (2,44 mCi/ml) kaptuk. Ennek az oldatnak egy részét NMR-analíziséhez használtuk, ezt először nitrogén áramban szárazra párolva és ezután CD-^OD-ben oldva.
4- (4-Fluor-fenil)-2- (4 -hidroxi-fenil-3,5-t2)-5-(4-piridil)-imidazol (I vegyület) analízise
Radiokémiái tisztaság HPLC módszerrel
Kolonna: Ultrasphere Octyl, 5 mm, 4,6 mm. I.D. x 25 cm, Beckman
Mozgó fázis : 350:150:0,5 (v/v/v) víz/acetonitril/trifluor-ecetsav
Átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc
Tömeg detektálás: UV 210 nm
Radioaktív detektálás: Ramona-D radioaktív folyadék detektor
Szcintillátor: Tru-Count (Tru-Lab Supply Co.)
Átfolyási sebesség: 5,0 ml/perc
Sej t-térfogat: 0,75 ml
Retenciós idő: 7,7 perc
Eredmény: 98 , 7
Radioaktív koncentráció szcintillációs számláló módszerrel
Szcintillátor: Ready Safe (Bechman Instruments, Inc.
Készülék: TM Analytic model 6881
Hatékonyság: automatizált DPM kalkuláció a csilla-
Eredmény: pító görbéből 2,44 mCi/ml
122
Specifikus
Módszer:
Eredmény aktivitás tömegspektrometriás módszerrel
CI-MS, NH3 reagens gáz 20,0 Ci/mmo1
H eloszlás :
jelzet!en 44 % egyszer jelzett 43 % kétszer jelzett 13 % 3H-NMR9
Módszer
Készülék: Brunker AM 400
Kísérlet: proton lecsatolás 3H-NMR
proton nem-lecsatolás 3H-NMR
Csúcs referencia: metanol oldószer csúcs δ 3,3
Oldószer: metanol-d4
Eredmény: Triciumot az aromás hidroxi-csoport
hoz képest oro helyzetben vittük be
Analízis összefoglalás
Vizsgálat
Radiokémiái tisztaság
HPLC-vel mérve
Radioaktivitás koncentráció szcintillációs módszerrel mérve
Specifikus aktivitás tömeg spektrometriásan
Eredmény
98,7 %
2,44 mCi/ml
20,0 Ci/mmol
123
Az (I) általános képletű vegyületek képviselői az 1-77. számú példákban előállított vegyületek, a 72. számú vegyület kivételével ebben a kötési vizsgálatban mind pozitív inhibitor aktivitást mutattak; a 2. példa vegyületét nem vizsgáltuk .
Az előzőekben részletesen bemutattuk találmányunkat, beleértve annak előnyös megvalósítási módjait is. A megvalósítási módok módosításait és fejlesztéseit speciálisan ismertetjük az igénypontokban. További kutatási munka nélkül az előző leírást felhasználva úgy gondoljuk, hogy bármely szakember a jelen találmányt képes teljes terjedelmében hasznosítani. Ezért a bemutatott példáink inkább csak illusztrációként szolgálnak és semmilyen módon nem korlátozzák találmányunk terjedelmét.

Claims (19)

1. (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmazható sója, a képletben
R1 jelentése 4-piridil-, pirimidil-, kínolil-, izokinolil-, kinazolil-4,- 1-ímídazolil- vagy 1-benzímídazolil-csoport, amelyekben a heteroaril gyűrű egyszeresen vagy kétszeresen adott esetben szubsztituálva van az alábbi szubsztituensek közül egymástól függetlenül választott csoportok valamelyikével: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatmos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szülfiml-csoport, -CH2OR ,
-NR10R20 általános képletű csoport vagy 5-7-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy -N- képletű
R15 csoportot tartalmaz heteroatomként;
R4 jelentése fenil-, 1-naftil-, 2-naftil- vagy heteroarilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két, egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek és ezek az alábbi szubsztituensek a fenilcsoport és az 1-naftil-csoport 4-es helyzetében vagy a 2-naftil-csoport 5-ös vagy 6-os helyzetében vannak: halogénatom, ciano-, nitro-, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)mCOR12, -SR5,
-SOR5, -OR12, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4
125 szénatomos alkil)-, -ZC(Z)R42, -NR10C(Z)R16 vagy -(CR18R28)m-NR18R28, míg a többi helyzetekben a szubsztituensek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CRl0R20)mCOR3, -S(O)mR3,
-OR3 , (CR10R20)mNR10C(Z)R3,
-NR10S (0)„R°,
-NR10S(0)m,NR7R17, -ZC(Z)R3 vagy -(CR10R20)mNR13R14; R2 jelentése azido- (1-10 szénatomos alkil)-,
-(CR18R28)niOR3, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, (5-7 szénatomos cikloalkenil)-(1-10 szénatomos alkil)-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-,
- (CR1C'R20) „OR11, -(CR10R20)nS(0)mR18 -(cr1gr20; > nNHSO2R18, -(CR10R20)nNR13R14 -(CR1OR20) nN02, -(CR10R20 )nCN, (CR10R20)n,SO2R18 -(CR10R20) ' nS(0)m,NR13R14 , -(CR10R20)nC(Z)R11 -(CR10R20) -n0C(Z)R11, -(CR10R20)nC(Z)OR11 -(CR10R20) > n(Z)NR13R14, -(CR10R20)nC(Z)NR110R9 -(CR10R20) nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14 -(CR10R20) 'nN(0)R6)C(Z)NR13 R14 , -(CR10R20) >nN(0R6)C(Z)R41, -(CR10R20)nC(=N0R6)R11 -(CR10R20) nNR10C(-NR43)NR13R14, -(CR10R20) ιnoc(Z)NR13R14, - (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14
126
- (CR10R20)nNR10C(2)OR10, 5- (R18) -1,2,4-oxadiazol-3 -il- vagy 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol -3-il-csoport, amelyekben a cikloalkil-, cikloalkil-alkil - , aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heterociklusos csoportok és heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportok adott esetben szubsztituáltak;
n értéke 1-10; n' értéke 0 vagy 1-10; m értéke 0, 1 vagy 2;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom;
m' értéke 1 vagy 2;
R2 jelentése heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy R8 jelentésű;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil- vagy -NR7R17 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy az -SR5 képletű csoportban R5 jelentése -NR7R17 csoporttól eltérő, és az -SOR8 képletű csoportban R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R8 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmazható kation, 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, aroil-, 1-10 szénatomos alkanoil- vagy heterociklusos csoport;
R7 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R7 és R17
127 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy 5-7-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amelyik adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kénatom vagy -NR13 csoport közül;
R8 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, halogén-(1-10 szénatomos alkil)-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil·-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-, - (CR10R20) nOR1]-, - (CR10R20 ) nS (O) mR18 ,
-(CR10R20)nNHS(O)2R18, -(CR10R20)nNR13R14, ahol az aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-csoportok adott esetben szubsztituálva vannak; jelentése hidrogénatom, -C(Z)R14, adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, -S(O)2R18, adott esetben szubsztituált aril-, vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport ;
R10 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-, heteroaril·-, heteroaril-(1-10 szénatomos alkil)-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport ;
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos
128 cikloalkilcsoport ;
R43 és R44 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy R43 és R44 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, kénatomot vagy -NR9 csoportot tartalmazhat;
R15 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy -C(Z)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
R1^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport
R48 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R19 jelentése hidrogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 metilcsoportot jelent, akkor R4 és R4 közül az egyik jelentése 4-piridil-csoporttól eltér
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynél a képletben R4 jelentése adott esetben szubsztituált 4-piridilvagy 4-pirimidil-csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben a szubsztituens metil- vagy aminocsoport.
129
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynél a képletben R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben a fenilcsoport egyszer vagy többször van szubsztituálva egymástól függetlenül halogénatommal, -SR8, -SOR8 képletű csoporttal, halogénnel szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynél a képletben R2 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
-(CR10R20)nNHSO2R18, -(CR10R20)nS(O)mR18 vagy -(CR10R28)nNR12R14 általános képletű csoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, melyeknél a cikloalkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 5- vagy 6-tagú gyűrű, a helyettesítők egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogén-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, S(0)m-alkilcsoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, NR7R17 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénszubsztituált alkilcsoport, hidroxi-helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, C(O)ORi:l általános képletű csoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport.
130
8. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyeknél az adott esetben helyettesített heterociklusos vagy heterociklusos (1-10 szénatomos) alkil csoport adott esetben 1-4-szer helyettesített, a helyettesítők - egymástól függetlenül a következők közül kerülnek ki: halogén, 1-4 szénatomos alkil-, aril-, aralkil-, 0(0)ΟΚ12 általános képletű csoport, C(O)H, C(O)-l-4 szénatomos alkil-, hidroxi-helyettesített 1-10 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, S(O)m-alkilcsoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, vagy NR-]_qR2q általános képletű csoport, ahol R10 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynél a képletben R2 jelentése mofolino-propil-, piperidil-, N-metil-piperidil- vagy N-benzil-piperidil-csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója:
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- (3-klór-propil) -4-(4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, 1-(3-azido-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, 1-(3-amino-propil) -4- (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, 1-[3-(metil-szulfonamido)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(N-benzil-amino)-propil] -4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol,
1- [3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil] -4- (4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(1-pirrolidil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)131
-imidazol,
1-[3-(dietil-amino)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1-[3-(1-piperidil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(metil-tio)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[2-(4-morfolinil)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-[3-(metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-[3-(metil-szulfinil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil] -4- [3-(metil-tio)-fenil] -5- (4-piridil) -imidazol, i- [3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil] -4- [3-(metil-szulfinil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[4-(metil-tio)-fenil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol,
1-[3-(metil-tio)-fenil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(metil-szulfinil)-fenil]-4-(4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) - imidazol,
1-[2-(metil-tio)-fenil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[2-(metil-szulfinil)-fenil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piri132 dil) -imidazol,
1-[4-(4-morfolinil)-butil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol, l-ciklopropcl-4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1- (terc-butil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(2,2-dietoxi-etil)-4-(fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1- (formil-metil) -4- (4-fluor-fenil) -5- (4-piridil) -imidazol, 1-(hidroxi-imino-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciano-metil) -4- (4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, 1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-metil-4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-klór-4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-piridil)-imidazol,
1-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(3-karboxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil) - imidazol,
1-(2-karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
133
1-(1-benzil-4-piperidil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- [3-- (4-morfolinil) -propil] -4- (4-fluor-fenil) -5- (2-amino- 4-pirimidil) -imidazol,
1-(l-benzil-4-piperidil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(2-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-[1-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-4-(4-fluor-fenil)-5- (2 -amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(4-piperidil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)
-imidazol,
1-metil-4-fenil-5 - (4-piridil) -imidazol, l-metil-4-(3-klór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, l-metil-4-[3-(metil-tio)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol, l-metil-4-[3-(metil-szulfinil)-fenil]-5-(4-piridil)-imida zol, (+/-)1-[3-(metil-szulfinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(metil-szulfonil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(3-fenoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imida zol,
1-[3-(fenil-tio)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-kino134 lil)-imidazol, (+/-)-l-[3-(fenil-szulfinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1- (3-etoxi-propil) -4- (4 - fluor-feni1) -5-(4-piridil) -imidazol ,
1- [3- (fenil-szulfonil) -propil] -4- (4-fluor-fenil)-5- (4-piridil)-imidazol,
1-(3-etoxi-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1- [3- (fenil-szulfonil) -propil] -4- (4 - fluor-fenil) -5- (4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(3-klór-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridil) -imidazol,
1- [3-(4-morfolinil)-propil] -4-(4-fluor-fenil)-5-(2-pirimidon-4-il)-imidazol,
1- [3- (4-morfolinil) -propil] -4-(4 - fluor-fenil)-5- [2- (metil-tio)-4-pirimidil]-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-[2-(metil-szulfinil)-4-pirimidil]-imidazol, (E)-1-(1-propenil)-4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol ,
1-(2-propenil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5-[2-(dimetil-amino)-4-pirimidil]-imidazol,
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
135
1-[3-(4-morfolinil)-propil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil] -5-(4-piridil)-imidazol,
1-(ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-metil-4-piridil)-imidazol,
1-[3 -(4-morfolinil)-propil]-4-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(2-karboxi-2,2-dimetil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol,
1-(l-formil-4-piperidil)-4-(4 - fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol,
1-(l-metil-4-piperidil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil] -imidazol,
1-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(2-amino-4-pirimidil)-imidazol, vagy
1-(2-acetoxi-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol .
11. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag alkalmas vivő- vagy hígítóanyag mellett az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
12. Eljárás citokin által okozott betegség kezelésére emlősökben, amelyre jellemző, hogy az említett emlősbe az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos menyiségét juttatjuk be.
136
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, amelyre jellemző, hogy a citokin által okozott betegség az alábbiak valamelyike: az izületi csúz, izületi csigolya gyulladás, csontizületi gyulladás, köszvényes izületi gyulladás és más izületi betegségek, szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, gram-negatív szepszis, toxikus sokkszindróma, asztma, felnőttkori légzőrendszeri betegségekkel összefüggő szorongás, cerebrális malária, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, tüdő-szarkózis, csontfelszívódási betegség, oszteoporózis, reperfűziós károsodás, szervátültetéseknél fellépő reakciók, Crohn-féle betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, pirezis.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, amelyre jellemző, hogy a kóros állapotot IL-1, IL-6, IL-8 vagy TNF okozza.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, amelyre jellemző, hogy a citokin által okozott kóros állapot asztma vagy izületi csúz.
16. Eljárás emlősökben gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett emlősbe egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk.
17. Eljárás emlősökben asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett emlősbe egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk .
18. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános
137 képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben p értéke 0, 1 vagy 2; R1, R2 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy R1, R2 és R4 csoport valamelyik prekurzora; Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport és kívánt esetben R1, R2 és R4 prekurzorát R1, R2 és R4 csoporttá alakítjuk.
19. Eljárás emlősökben citokinek gátlására, azzal jellemezve, hogy az említett emlősbe 4-fenil-5-(4-piridil)-imidazol hatásos mennyiségét juttatjuk.
HU9503855A 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties HUT75313A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503855D0 HU9503855D0 (en) 1996-02-28
HUT75313A true HUT75313A (en) 1997-05-28

Family

ID=22234840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503855A HUT75313A (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP0708768B1 (hu)
JP (4) JPH09500137A (hu)
CN (2) CN1050126C (hu)
AP (1) AP484A (hu)
AT (2) ATE236896T1 (hu)
AU (1) AU694130C (hu)
BR (2) BR9407079A (hu)
CA (1) CA2167311A1 (hu)
CZ (1) CZ11996A3 (hu)
DE (2) DE69434316T2 (hu)
DK (1) DK0708768T3 (hu)
DZ (1) DZ1798A1 (hu)
ES (2) ES2197167T3 (hu)
FI (1) FI960177A0 (hu)
HK (4) HK1049657A1 (hu)
HU (1) HUT75313A (hu)
IL (2) IL110296A (hu)
MA (1) MA23270A1 (hu)
MY (1) MY116478A (hu)
NO (4) NO316881B1 (hu)
NZ (2) NZ329994A (hu)
PL (4) PL181705B1 (hu)
PT (1) PT708768E (hu)
RU (1) RU2140918C1 (hu)
SG (1) SG52368A1 (hu)
SI (1) SI0708768T1 (hu)
SK (1) SK282342B6 (hu)
TW (1) TW330934B (hu)
UA (1) UA63875C2 (hu)
WO (1) WO1995002591A1 (hu)
ZA (1) ZA945193B (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2001508395A (ja) * 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
US6372741B1 (en) * 1996-03-08 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Use of CSAID™ compounds as inhibitors of angiogenesis
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1997047618A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) * 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
TR200003472T2 (tr) 1998-05-22 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni 2-alkil ikameli imidazol bileşikler
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU4273099A (en) 1998-06-24 2000-01-10 Medical Research Council Polypeptides, polynucleotides and uses thereof
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
CN101597262A (zh) * 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CA2599879C (en) * 2005-03-11 2013-07-02 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
EP2493876B1 (en) * 2009-10-28 2014-02-12 Pfizer Inc Imidazole derivatives as casein kinase inhibitors
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
AU2018262108A1 (en) * 2017-05-03 2019-11-21 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CN114112812A (zh) * 2021-10-29 2022-03-01 华北电力大学 相变颗粒测试装置、固-液相变机理可视化实验台及方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
WO1992010190A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
PT708768E (pt) 2003-08-29
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
TW330934B (en) 1998-05-01
ZA945193B (en) 1995-04-20
PL181721B1 (en) 2001-09-28
NO10838A (no) 1996-01-15
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
CN1050126C (zh) 2000-03-08
NZ329994A (en) 1999-07-29
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
PL181723B1 (pl) 2001-09-28
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
IL124318A0 (en) 1998-12-06
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
SK4796A3 (en) 1997-01-08
CA2167311A1 (en) 1995-01-26
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
SK282342B6 (sk) 2002-01-07
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
NO960173D0 (no) 1996-01-15
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
MY116478A (en) 2004-02-28
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
UA63875C2 (en) 2004-02-16
CN1218801A (zh) 1999-06-09
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
CZ11996A3 (en) 1996-10-16
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
AU694130C (en) 2002-12-05
CN1129447A (zh) 1996-08-21
SG52368A1 (en) 1998-09-28
NO960173L (no) 1996-01-15
NZ269457A (en) 1998-08-26
AU694130B2 (en) 1998-07-16
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
SI0708768T1 (en) 2003-10-31
FI960177A (fi) 1996-01-15
IL110296A (en) 1999-12-31
BR1100546A (pt) 2004-08-31
AU7335494A (en) 1995-02-13
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
AP484A (en) 1996-04-23
NO316881B1 (no) 2004-06-14
IL110296A0 (en) 1994-10-21
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
NO10837A (no) 1996-01-15
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
BR9407079A (pt) 1996-08-27
AU705568B2 (en) 1999-05-27
PL181705B1 (pl) 2001-09-28
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
AU7185098A (en) 1998-08-27
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
PL312614A1 (en) 1996-04-29
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
NO10839A (no) 1996-01-15
ES2197167T3 (es) 2004-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75313A (en) Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
US6222036B1 (en) Process of preparing 2-thiopyrimidine aldehyde
US6150557A (en) Compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
US6288062B1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
ES2242351T3 (es) Derivados de imidazol sustituidos y su uso como inhibidores de citoquina.
JPH11513017A (ja) イミダゾール化合物
JP2004107358A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
JP2000503302A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
KR100366169B1 (ko) 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸
US20040106793A1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
AU1869402A (en) Intermediates used in the manufacture of tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties