UA63875C2 - Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment - Google Patents
Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA63875C2 UA63875C2 UA96010110A UA96010110A UA63875C2 UA 63875 C2 UA63875 C2 UA 63875C2 UA 96010110 A UA96010110 A UA 96010110A UA 96010110 A UA96010110 A UA 96010110A UA 63875 C2 UA63875 C2 UA 63875C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- imidazole
- fluorophenyl
- pyridyl
- alkyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 220
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 190
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 457
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 317
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 40
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 38
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 18
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- ROKOFZNQCIIJMI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-cycloropropylmethyl-5-(4-pyridyl)-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CC2CC2)C=N1 ROKOFZNQCIIJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXSHGJJXHHEQII-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopropyl-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(C2CC2)C=N1 VXSHGJJXHHEQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXAWHDKYRBFPMS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylimidazol-4-yl]pyridine Chemical compound CC(C)N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 ZXAWHDKYRBFPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- BWDVVDQAECUHAD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]acetaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CC=O)C=N1 BWDVVDQAECUHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIFYBLVHQQNVPW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CC#N)C=N1 CIFYBLVHQQNVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYFMAQVLNAMSDV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-azidopropyl)-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCN=[N+]=[N-])C=N1 IYFMAQVLNAMSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVRAGOOKTLUHES-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(C=2N=C(N)N=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 SVRAGOOKTLUHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGUXJVJYJAXTTL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenoxypropyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCOC=2C=CC=CC=2)C=N1 PGUXJVJYJAXTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDVINPAMNZCFRJ-BIIKFXOESA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-[(e)-prop-1-enyl]imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C\C=C\N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 BDVINPAMNZCFRJ-BIIKFXOESA-N 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- VSPFURGQAYMVAN-UHFFFAOYSA-N SB220025 Chemical compound NC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)C2CCNCC2)=N1 VSPFURGQAYMVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- NMUTXDVDNPBAKU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenyl-1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NMUTXDVDNPBAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BKDMXVREWXKZLB-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCCNC1 BKDMXVREWXKZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFEYXQGDDCDXJK-UHFFFAOYSA-N 4-(fluorophenyl)-1-cyclopropylmethyl-5-(2-amino-4-pyrimidinyl)imidazole Chemical compound NC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)CC2CC2)=N1 DFEYXQGDDCDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 37
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 37
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 37
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- JFGUYYUCZSRMCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC(C=O)=N1 JFGUYYUCZSRMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 16
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1-oxopyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl)propyl]guanidine Chemical compound O=C1N(C)C(CCCN=C(N)N)=CN2C=CC=C21 GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 6
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- QOQCYUOOPLLAQE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(N)NC=CC=N1 QOQCYUOOPLLAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- ASURDJICBXIBQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-chloropropyl)-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCCl)C=N1 ASURDJICBXIBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=N1 SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GACUCTNCAUTQPH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carbothialdehyde Chemical compound CC1=NC=CC(C=S)=N1 GACUCTNCAUTQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSJCXUONRHOYTD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-5-phenylimidazol-4-yl)pyridine Chemical compound CN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 NSJCXUONRHOYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPSMPCNUZQGYGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-5-(3-methylsulfinylphenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound CN1C=NC(C=2C=C(C=CC=2)S(C)=O)=C1C1=CC=NC=C1 VPSMPCNUZQGYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 2
- 101500025785 Homo sapiens IL-8(6-77) Proteins 0.000 description 2
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001232 IL-8(6-77) Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoyl-4-carboxaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKHKDSUZTWVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC([N+]#[C-])C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AUKHKDSUZTWVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCQPEDHCCJBNL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)-isocyanomethyl]sulfonyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])C1=CC=C(F)C=C1 UXCQPEDHCCJBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPHDLNZRQXWOG-UHFFFAOYSA-N 1-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC([N+]#[C-])C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JWPHDLNZRQXWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLDJZXHALRKKN-UHFFFAOYSA-N 1-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC([N+]#[C-])C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CSLDJZXHALRKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEYIFFZMSGFIU-UHFFFAOYSA-N 1-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC([N+]#[C-])C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OXEYIFFZMSGFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- UPULSOWSBMMVEG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC([N+]#[C-])C1=CC=C(F)C=C1 UPULSOWSBMMVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMOOOIUXYRHDEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1Cl WMOOOIUXYRHDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZXVJBQLDMQMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperidin-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCC(N)CC1 YJZXVJBQLDMQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDBYGUMNPPWFH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 TUDBYGUMNPPWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQNEJHUIJDMMT-UHFFFAOYSA-N 2-[isocyano-(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]-3-methylthiophene Chemical compound C1=CSC(C(SC=2C(=CC=CC=2)C)[N+]#[C-])=C1C RRQNEJHUIJDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)=O VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC=N1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFMJVHPPLJWLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1CC1=CC=CC=C1 ADFMJVHPPLJWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=S)=C1 DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQINWXZQCAIVNK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(N)=N1 OQINWXZQCAIVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCCCC1 DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSWVKIWYJAOCH-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)iminomethyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N=CC1=CC=NC(N)=N1 PBSWVKIWYJAOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRURGTNIYWHZRF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C2=C(N=C(CC3CC3)N2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 WRURGTNIYWHZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFAUAMYOPNGAI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(benzenesulfonyl)propyl]-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=N1 UJFAUAMYOPNGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYKARFOKUYUKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound CC(C)(C)N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 GCYKARFOKUYUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOSUPNJVJGJEU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC=N1 MAOSUPNJVJGJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCSWAQWAKYULT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylimidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC(N)=N1 XVCSWAQWAKYULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GIABRJFSHNANBZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=C=CN=C[CH]1 GIABRJFSHNANBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- ZLWPRYYSBCQLAT-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-4-ylmethylideneamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN=CC1=CC=NC=C1 ZLWPRYYSBCQLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101001043801 Cavia porcellus Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N Nickel(1+) Chemical compound [Ni+] YWMAPNNZOCSAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000004522 Pentaglottis sempervirens Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGFWPRSXKMKSD-UHFFFAOYSA-N SNSS Chemical compound SNSS JTGFWPRSXKMKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000021394 Veia Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- RYKWAKCJLTYPCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CN RYKWAKCJLTYPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000022288 lymphocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- REERCHVTPBLXHQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1N=CC1=CC=NC=C1 REERCHVTPBLXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKAYUFNQRIUBN-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylsulfanylphenyl)-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N=CC1=CC=NC=C1 BHKAYUFNQRIUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFDILMTUOQVLZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound ClCCCN=CC1=CC=NC=C1 LRFDILMTUOQVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBCTACLHDWAGC-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylsulfanylphenyl)-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound CSC1=CC=CC(N=CC=2C=CN=CC=2)=C1 SHBCTACLHDWAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLZBXNYVJNCOC-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-[(2-methylphenyl)sulfanylmethyl]formamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCN(C=O)C1=CC=C(F)C=C1 CSLZBXNYVJNCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMAYHDDIMKALJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]formamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CN(C=O)C1=CC=C(F)C=C1 BMMAYHDDIMKALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUZMLICXKSAIA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)methanimine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=NCC2CC2)=C1 HXUZMLICXKSAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDKWEPLKSGMBK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound C1CC1CN=CC1=CC=NC=C1 RHDKWEPLKSGMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MORFQVVIZNYMGX-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyl-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound C=CCN=CC1=CC=NC=C1 MORFQVVIZNYMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEXBILBOWRDSQ-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound CC(C)N=CC1=CC=NC=C1 UOEXBILBOWRDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LAUOYZOIOPMTOP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-pyridin-4-ylmethanimine Chemical compound CC(C)(C)N=CC1=CC=NC=C1 LAUOYZOIOPMTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000009125 negative feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000000293 three-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000005341 toughened glass Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical group CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015139 viili Nutrition 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новой группеимидазольньїх соединений, к способу их получения и 2 использованию для лечения заболеваний, медиированньх цитокинами, а также к фармацевтическим композициям, применяемь!ім для такой терапии.
Интерлейкин-10ЇМЛ-1) и фактор некроза опухолевьхх клеток(ФНО) представляют собой биологические вещества, продуцируемье различньми клетками, такими, как моноцитьї или макрофаги. Бьіло показано, что
ИЛ-1 опосредует большое число видов биологической активности, которье вьіполняют существенную роль в 70 иммунорегуляции, а также в случає других физиологических состояний, таких, как воспаление |см. Оіпагеїйо еї а|., Кем Іптесі Оізеазе, 1984, 6, 511
Перечень разнообразной биологической активности, присущей ИЛ-1, включает, в том числе, активацию
Т-хелперньїх клеток, индукцию развития лихорадочного состояния, стимуляцию образования простагландина или коллагеназьї, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазьі и супрессию уровня железа в плазме 12 крови.
Бьіло продемонстрировано существование множества болезненньїх состояний, в ходе которьїх избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 приводит к обострению и/или индуцированию заболевания. Перечень таких заболеваний включаеєт ревматоидньій артрит, остеоартрит, зндотоксемию и/или синдром токсического шока, ряд других состояний, возникающих при остром или хроническом воспалении, такие как воспалительнье 20 реакции, индуцированньеє зндотоксином, или воспалительнье заболевания кишечника; туберкулез, атеросклероз, мьшечная дегенерация, истощение, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, артрит, возникший в результате перенесенной краснухи, и острьїй синовит.
Результать! последних исследований вьіявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими р клетками. с 25 Динарелло (|Оіпагейо еї аї., 1985, 5, 5, 287 - 297)| сделал обзор данньїх по биологической активности, Ге) свойственной ИЛ-1. Следует отметить, что некоторье из таких зффектов бьіли ранее описань! другими авторами в качестве непрямого воздействия ИЛ-1.
Избьточное или нерегулируемое образование ФНО оопосредует течение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит о 30 и другие состояния артритной природь!; сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьізванньй - грам-отрицательньіми бактериями, синдром токсического шока, респираторньй дистрессо-синдром взросльх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньій саркоидоз, резорбцию кости, 09 реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, со лихорадку и миалгии, связаннье с инфекцией, такой, как грипп, истощение как последствие инфекции или 32 злокачественного заболевания, истощение как следствие синдрома приобретенного иммунодефицита(СПИидД), іш
СПИД, состояния, связаннье со СПИДоОмМ(АКС), образование келлоидной ткани, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенньій колит или гипертермия.
СПИД развиваєется в результате инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ). При « зтом бьіло идентифицировано, по крайней мере, три вида штаммов ВИЧ, а именно: ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. З7З
Вследствие ВИЧ инфекции, связаннье с иммунитетом Т-клетки, повреждаются, а инфицированньій организм с проявляет признаки тяжелой условно-патогенной инфекции и/или необьічньїх опухолей. Для внедрения ВИЧ в "з Т-лимфоцит необходима активация Т-лимфоцита. Другие вирусьі, такие, как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, инфицируют
Т-лимфоцить! после Т-клеточной активации, при зтом такой процесс Т-клеточной активации вьізьівает или поддерживает зкспрессию вирусного белка и/или репликацию. Как только активированньій Т-лимфоцит 75 инфицируется ВИЧ, упомянутьій Т-лимфоцит должен поддерживаться в активированном состояниий с целью
Ф осуществления зкспрессии ВИЧ гена и/или ВИЧ репликации. Монокиньї, представляющие собой специфические (4) ФНО, участвуют в зкспрессии белков ВИЧ, опосредованной активированньми Т-клетками и/или репликацией вируса через включение в механизм поддержания активированного состояния Т-лимфоцитов. В зтой связи
Со создание помех для проявления монокинами активности посредством, например, ингибирования образования -І 50 моноКиноВ, в частности, ФНО, в ВИЧ инфицированном организме приводит к ограничению процесса поддержания Т-клеточной активации, что, в свою очередь, снижает распространение ВИЧ инфекции на сл неинфицированнье до зтого клетки, приводя в результате к снижению или полностью к подавлению прогрессирования иммунной дисфункции, вьізванной ВИЧ инфекцией. Бьіло показано, что моноцитьї, макрофаги и родственнье клетки, такие, как клетки Куппфера и нейроглиальнье клетки, участвуют в поддержаний ВИЧ 59 инфекции. Такие клетки, как Т-клетки, представляют собой мишени для репликации вирусов, при зтом уровень
ГФ) вирусной репликации зависит от состояния активности клеток. |см. Козепбего еї аі., Те Іттипоїагподепезів ої т НІМ Іптесіоп, Адмапсевз іп Іттипоіоду, 1989, моїЇ. 57). Бьіло показано, что монокинь), такие, как ФНО, активируют ВИЧ репликацию в моноцитах и/или макрофагах |см., Роїї еї аїЇ., Ргос. Маї!Ї, Асад. Зсі., 1990, 87 782 - 784), позтому ингибирование образования или активности монокинов так же, как зто бьіло показано вьіше 60 относительно Т-клеток, помогает ограничивать прогрессирование ВИЧ.
ФНО таюке включается в механизм развития других вирусньїх инфекций, вьіполняя различнье роли на оснований приведенньх вьше свойств и функций, в частности, инфекций, вьізванньїх вирусом цитомегалий(СММУ ), вирусом гриппа и вирусом герпеса.
Интерлейкин-8(ИЛ-8) представляет собой фактор хемотаксиса, впервье идентифицированньй и бо охарактеризованньй в 1987г. ИЛ-8 продуцируют несколько типов клеток, в том числе моноядернье клетки,
фибробластьї, зндотелиальнье клетки и кератиноцить. Его образование зндотелиальньми клетками индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом(ЛПС). Бьіло показано, что человеческий ИЛ-8 действует на нейтрофиль мьши, морской свинки, крьїсьь и кролика. МИЛ-8 бьло присвоено множество различньх наийменований, таких, как нетрофильньїй аттрактант/нейтрофил-активирующий белок-1(НАБ-1), полученньій из моноцита нейтрофильньй фактор хемотаксиса(МПНФХ), фактор активации нейтрофилов(НАФ) и фактор хемотаксиса Т-клеточного лимфоцита.
ИЛ-8 стимулирует множество функций іп мійго. Бьіло показано, что он обладает хемоаттрактивньми свойствами в отношений нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, он индуцирует вьісвобождение 7/0 пистамина из базофилов, как в случаеє здоровьїх, так и атопических организмов, а также вьісвобождение лизосомального фермента и респираторньїй импульс из нейтрофилов. Бьіло также показано, что ИЛ-8 вьізьівает повьішение зкспрессиий МАс-1(2011в/С018) на поверхности нейтрофилов, в отсутствие синтеза белка де помо, что может внести вклад в повьішение адгезий нейтрофилов с зндотелиальньми клетками сосудов. Большое число заболеваний характеризуется наличием массивной инфильтрации нейтрофилов. Условия, связаннье с /5 поввішением образования ИЛ-8 (которьій ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления), включает участие соединений, оказьівающих супрессивное воздействие на образование ИЛ-8.
ИЛ-1 и ФНО воздействуют на большое число клеток и тканей, при зтом упомянутье цитокинь, а также другие цитокиньІ, полученнье из лейкоцитов, представляют собой существенно важнье медиаторь в развитий множества болезненньїх состояний и условий. Ингибирование таких цитокинов позволяет достичь контроля, бнижения вьіраженности патологических признаков и облегчения состояния в случає таких заболеваний. Таким образом, сохраняется потребность в лечении, а в зтой связи, в соединениях, которне представляют собой препаратьії, оказьвающие супрессивное воздействие на цитокин, т. е. потребность в соединениях, которье способньї ингибировать цитокинь, такие, как ИЛ-1, ИЛ-б6, ИЛ-8 и ФНО.
Настоящее изобретение относится к новьім соединениям формульк(1) и к фармацевтическим композициям, с ов бсодержащим соединение формульці!), а таюке к фармацевтически приемлемому разбавителю или о наполнителю.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования цитокинов и к лечению умлекопитающих при наличии в зтом потребности, заболевания, опосредованного цитокином, при зтом описьіваемьй способ лечения включает введение упомянутомумлекопитающему зффективного соединения формульк1). ю зо Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования. умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования МЛ-1, при зтом данньій способ включает введение - упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1). со
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования МЛ-8, при зтом данньій способ включает введение о зв упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1). «о
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования ФНО, при зтом данньй способ включает введение упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1).
В соответствий с вьішеописанньїм, настоящее изобретение относится к соединению формульк1): «
В Ка ші с и
В;
Яч (22)
Ку представляет собой 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или о 1-бензимидазолил, в которьїх гетероарильное кольцо может бьїть замещено одним или двумя заместителями, о каждьй из которьїх отбирается независимо друг от друга из группьї, включающей С /-алкил, галоген, во гидроксил, С-4-алкокси, Су-4-алкилтио, С.-4-алкилсульфинил, СНоОК 2, МЕКіоКоо или М-гетероциклическое ш- кольцо, упомянутое кольцо которого может содержать от 5 до 7 членов и факультативно включать с дополнительньй гетероатом, отобранньй из кислорода, серьі или МЕ?
К; представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, которьій может бьть факультативно замещен одним или двумя заместителями, каждьй из которьїх отбирается независимо друг от ов друга, и которьій, в случае 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или б-нафт-2-ильного заместителя, является галоген-, циано-, нитро-, -С(2)МК 747, -«СКДОК:в, «СКіоКоо)т СОК.», -ЗКв, -ЗОКв,
Ф) оку», галоген-замещенньм-С..4-алкил, -С4.4-алкил, -2С(2)Кл12, -МКчоС(2)К 16 или -«СКіоКоо)тчАКлоК»ор радикалом ка и которьій для других позиций замещения представляет собой галоген-, циано-, -С(2)МК 4зКч4, -С(2ОК», -(СКіоКоб)т СОКз, -5(О)юЕз, -ОКз, галоген-замещенньй Сі-алкил -С-.5-алкил, -«СКіоКоб)ть МКіоС(2Кз, во 0 ТМечо (От Кв, «МКчо(О)т, МАК7А7, 2О(Д)К» или «(СЕ оКоо)тічК зКч4 радикал;
Ко представляеєет собой С 4.4уалкил-Мз, -«((СКіоМоо)п ОКо, гетероциклил, гетероциклил-С..1о-алкил, С1.10, -алкил, галоген-замещенньй-С..10-алкил, Со л1о-алкенил, Со л1о-алкинил, Сз /-циклоалкил,
Сз.7-цдциклоалкил-С.і 1о-алкил, Св -циклоалкенил, Св 7-циклоалкенил-С.і 1о-алкил, арил, арил-С. о-алкил, гетероарил, гетероарил-С..10-алкил, (СКлоКоо)пО КУ, 65 (СечоКооп З(О)т Кв, «СКчоБоо)п МНОЗ(О)2 Кв, (Сечокоо)п МУЗА, (СКоКобп МО», (СКчоКоо)п СМ,
(СЕКчоКоо)п(О)2Рчв, (СКЧоКооп З(О) ть МК за, (Сечободв СО); (СкчоКодв ОС), (СКчоКодв СОДОЮ, (СечоКооп (2) МАЗКА, (СК оКгоп С(ОМА ОК», (СКчоБоддпмК ост (СКлоКооп МА оС(О)МК за, (СКОБ Око) С(О)МА зАча, (СК обо ОК), (Сечобооп С(-МОК 6), (СК ого) МА оС(-МА о)МА ЗА, (СечоКодпО (2) МА уз ча, (СКОБ) МЕЧоС(2)МА ЗА, (СкКіоКоодп МАК л1оС(2ДОК 0, 5-(К1в)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или 70 4-(К42)-5-(КівК19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил; при зтом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группь! могут бьть факультативно замещень!: п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; п' обозначаєт О или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; т представляет собой О или целое число 1 или 2; 72 представляет кислород или серу; т" обозначаєт 1 или 2;
Кз представляет собой гетероциклил, гетероциклилС 1.10-алЛКИЛ ИЛИ Ка;
К5 представляет собой водород, С ..4-алкил, Со.л-алкенил, Со.--алкинил или МК7К.7, при зтом частицазкКе не может представлять собой - ЗК7УК.7, а частица - ОК», не может бьтть - ЗОН;
Ке представляет собой водород, фармацевтически приемлемьй катион, С4.10-алкил, Сз /7-циклоалкил, арил, арилО).далкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, ароил или С..ралканоил;
К7 и К/7 отбираются независимо друг от друга из водорода или Су .далкила или К7 и К./7 соединяются вместе через азот, к которому они прикрепляются, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 7 с ов членов, при зтом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетерсоатом, отобранньй из кислорода, серьі или МК; (8)
Ка опредставляет собой С 43ралкил, галоген-замещенньй Сі зоалкил: С»озоалкенил, С» оалкинил,
Сз-7циклоалкил, Со 7циклоалкенил, арил, арилс..оалкил, гетероарил, гетероариле.. далкил, (СКіоК2о)п ОК, (СкКіоКодп(О) тів, (СКіоКго)дпічН(О)2Ків, (СТіоКоо)МК.зКі4, при зтом арил, арилалкил, гетероарил, му зо гетероарилалкил могут бьіть факультативно замещень;
Ко представляет водород, -С(2)К 14 или факультативно замещенньй С..зоалкил, 5(0)2Кл8, факультативно - замещенньй арил или факультативно замещенньй арил-С.і лалкил; со
Ечо и Код отбираются независимо друг от друга из водорода или Су .далкила;
К/4 представляет собой водород, С ..1ралкил, Сз.7циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилС) ралкил, арил, о з5 арилс).-оалкил, гетероарил или гетероарилс. оалкил; со
Кі» представляет собой водород или Кв
Кіз и Кіа отбираются независимо друг от друга из водорода или факультативно замещенногос у .далкила, факультативно замещенного арила или факультативно замещенного арилС-алкила или вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при «
ЗОМ упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньй из в с кислорода, серьі или МКо;
Й Кі5 представляет собой МК.) или С(2)-Сі далкил; а Кв представляет собой С. .лалкил, галоген-замещенньй С..далкил или Сз.7циклоалкил;
Ків представляет собой С 44оралкил, Сз.7циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилС .10алкил, гетероарил или гетероарилалкил; б Кліо представляет собой водород, циано-, С..лалкил, Сз.7циклоалкил или арил; или их фармацевтически приемлемье соли. о Новье соединения формульц(1) могут бьіть также использованьії для лечения не только людей, но и в о ветеринариий для лечения другихмлекопитающих, при необходимости ингибирования активности или образования цитокина. В частности, к таким заболеваниям животньїх, опосредованньм цитокином, в случае ш- которьїх с целью терапий или профилактики могут использоваться указаннье вьіше соединения, относятся с такие болезненнье состояния, которніе указань! ранее в разделе "Способь! лечения", но, в первую очередь, к ним относятся вируснье инфекции. Примерь! таких вирусов включают, не ограничиваясь ими, лентивируснье инфекции, такие, как, например, инфекционньій вирус анемии лошадей, козлиньій вирус артрита, висна-вирус ов Мли меди-вирус, или ретровируснье инфекции, такие, как кошачий вирус иммунодефицита(РІМ), бьічий вирус иммунодефицита или вирус иммунодефицита собак, а также другие ретровируснье инфекции.
Ф) В формуле(1) оподходящие К 4-заместители включают 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-хинолил, ка б-изохинолинил, 4-хиназолннил, 1-имидазолил и 1-бензимидозолил, при зтом 4-пиридил, 4-пиримидинил и 4-хинолил предпочтительньі. Более предпочтительньіми являются факультативно замещенньй 4-пиримидинил бо М факультативно замещенньй 4-пиридил, а найболее предпочтительньм является факультативно замещенное 4-пиримидильное кольцо.
Подходящими заместителями для К 4 гетероарильньїх колец являются С алкил, галоген, -ОН,
Сі далкокси-, Сі лалкилтио-, Сі лаалкилсульфинил, СНЬОК 1», МК/оКоо или М-гетероциклильное кольцо, при зтом упомянутое кольцо содержит от 5 до 7 членов и факультативно включает дополнительньій гетероатом, 65 отобранньй из кислорода, серьі или МК.в. Предпочтительньм заместителем для всех МК 1 радикалов является С 1.далкил, в частности, метил, а также МК.:оК»оо, в котором предпочтительно, чтобь! Кір и Код бьіли представленьі водородом или метилом, более предпочтительно, чтобь Кіо и Коо бьіли представлень водородом. Найболее предпочтительньмм заместителем является группировка МК 40К2о. Предпочтительньм месторасположением заместителя К/. в кольце 4-пиридильного производного является 2-ое положение, такое,
Как в случае 2-метил-4-пиридила. Предпочтительное расположение кольца на 4-пиримидиниле также представляет собой 2-ую позицию, в частности, как в 2-метил-пиримидине или в 2-амино-пиримидине.
Соответственно, КК; представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, которье факультативно замещень одним или двумя заместителями. В более предпочтительном случае К у представляет собой фенильное или нафтильное кольцо. Подходящими заместителями для К ; в том случає, 7/0 Когда он является 4-фенилом, 4-нафт-1-илом, 5-нафт-2-илом или б-нафт-2-илом являются один или два заместителя, каждьїй из которьїх независимо друг от друга отбирается из группьї, включающей галоген, -ЗК в, -ЗОКБ, -ОКв, -СЕз, или -(СК.оКоо)тпіМКоКоо, тогда как для других позиций замещения в зтих кольцах предпочтительньіми заместителями являются галоген, -5(О) яз, -ОКЗ, -СЕз, «СКіоКоо)т МК1зКчіа, -МКіоС(2кз и -МКчіоз(О)юКз. Предпочтительнье заместители в 4-ом положении в фениле и нафт-1-иле, а также в 5-ом /5 положений в нафт-2-иле, включают галоген, в особенности фтор и хлор, а также -ЗК5 и -ЗОКб, где Кв представляет собой в предпочтительном варианте С. .оалкил, более предпочтительно - метил; при зтом фтор и хлор являются более предпочтительньіми, а найболее предпочтительнь!м является фтор. Предпочтительнье заместители для 3-го положения в фенильном и нафт-1-ильном кольцах включают: галоген, в частности, фтор и хлор; -ОК5з, в особенности С. лалкокси-; СЕз, МК.оКоо, такой, как амино-; -МК/оС(2)Кз, в особенности -МНОСОз(Сі оалкил); -МКчоз(О)пКа, в особенности МНЗО(С. зоалкил), и -ЗКз и -5ОК»з, где Кз является предпочтительно Сіоалкилом, а более предпочтительно - метилом. В том случає, когда фенильное кольцо имеет двойное замещение, предпочтительно, чтобь! зто бьіли две независимье галогеновье группь, такие, как фтор и хлор, предпочтительно дихлор- и более предпочтительно в 3-ем и 4-ом положении.
Предпочтительно, чтобьі! группировка К/, представляла собой незамещенную или замещенную фенильную с ов группу. Более предпочтительно, когда Ку. представляет собой фенил или фенил, замещенньй в 4-ом положении фтором и/или замещенньй в 3-ем положений фтор-, хлор -, Сі. далкокси-, метансульфонамидо- или і) ацетамидо-группой, или когда К/. представляет собой фенил, дваждь! замещенньій в 3З-ем и 4-ом положений хлором или фтором, более предпочтительно - хлором. Найболее предпочтительно, чтобьі К; представлял собой 4-фторфенил. ю зо В формуле(1) 7 относится к кислороду.
Соответственно, Ко опредставляет собой Со члоралкило М3з, /-«СКіоКоо)пОКо, гетероциклил, - гетероциклилСі оралкил, Сіоалкил, галоген-замещенньй Сізлоалкил, Сочлоалкенил, Созоалкинил, оз
Сз 7циклоалкил, Сз 7циклоалкиле 4 1ралкил, Св 7уциклоалкенил, Св 7уциклоалкениле 4 1оалкил, арил, арилео 4.40 алкил, гетероарил, гетероарилС) зоралкил, (СКлоКоо)пО Ку, (СКлоКобп ЗО) лів; «СКіоКоо (От в, о (СЕКчоКоодп МК ЗА, (СКоКооп МО», (СКоКооп СМ, «о (СКчоКоо)зО» Кв, (СКчоКод (ОО) тім 134, (СКОБ (ОК, (СКчободпО СОКУ, « (СеКчобКодв (ДОК, (СКобоов (ОМА за, (СКчоКодпС(2)МК ОК», - с (СКчоБоддпмК ос, (СЕ оБоо)п'МК ос(2)МК ЗА, . (СКОБ що) СОМ за, (СКОБ ОККО, "» (СечоКодв (УМО о), (СК ого МА оС( Ме 10) МА ЗА, (СкКчіоКгдпО СОМ 134, (СК оБоопічК об(2)МА 134, (СкКіоКоддпчАКл1оС(2ДОК о, 5-(К1в)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или
Ге» 4-(К412)-5-(Кі8К19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил; при зтом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группь! могут бьть факультативно о замещень!; при зтом п представляет собой целое число со значением от 1 до 10, т обозначает 0 или целое
Го! число 1 или 2; п' обозначаєт 0 или целое число, принимающее значения от 1 до 10; а п" обозначаєет 1 или 2.
Предпочтительно п является цельІм числом от 1 до 4. ш- Предпочтительно Ко представляет собой факультативно замещенное гетероциклическое кольцо и с факультативно замещенньй гетерсциклилС..хоралкил, факультативно замещенньій С. ралкил, факультативно замещенньій Сзциклоалкил, факультативно замещенньй Сз.7циклоалкилС. зоралкил, (СКіоКоо)пС(2)ОК 11 группу, (СКіоКоо)пічК за, (СЕКіоКгоп МНЗ(О)2 МЕ в, (СКіоКоо)п (ОО) т в, факультативно замещенньй ариле).. зоалкил,
ІФ) (СКчоКоддпО ча, (СК оКоопС(2)К 11 или то (СеКіоКод)ц МО о). группу.
В более предпочтительном варианте Ко представляет собой факультативно замещенное гетероциклильное бо Кольцо, а таюке факультативно замещенньй гетероциклилС; ралкил, факультативно замещенньй арил, (СЕКчоКоо)п МАК узКуа или (СК обов С(2)К.1 группу.
В том случае, когда Ко представляет собой гетероциклил, предпочтительно, чтобьї кольцо представляло собой морфолино-, пирролидинило- или пиперидинило-группу. В том случає, когда кольцо факультативно замещено, заместители могут бьть непосредственно присоединеньі к свободному азоту, как в случає 65 пиперидинило-группьі или пиррольного кольца, или на само кольцо. Предпочтительно, чтобь! кольцо представляло собой пиперидин или пиррол, более предпочтительно пиперидин. Гетероциклическое кольцо может бьть факультативно замещено от одного до Четьюдех раз независимо друг от друга галогеном;
Сі. л-алкилом, арилом, таким, как фенил; арилалкилом, таким, как бензил- при зтом арил- или арилалкил-группь! могут бьіть сами факультативно замещенькц(как описано ниже в разделе определений); С(О)ОК.., таким, как
С(О)С) /-алкил или С(О)ОН группьі; С(О)Н; С(О)Су далкилом; гидрокси-замещенньім С. алкилом; С. 4алкокси;
З(О)тСі.4алкилом(где т обозначает 0, 1 или 2); МКчоК»о (где Кліо и Коо представляют собой независимьсе друг от друга водород или С. далкил).
Предпочтительно, в том случае, если кольцо представляет собой пиперидин, чтобьї кольцо соединялось симидазолом в 4-ом положении, а заместители присоединялись непосредственно к доступному азоту, то есть с 70 образованием 1-формил-4-пиперидина, 1-бензил-пиперидина, 1-метил-4-пи-перидина, 1-зтоксикарбонил-4-пиперидина. Если кольцо замещено алкильной группой и кольцо присоединяется в 4-ом положении, то предпочтительно, чтобьі оно бьіло замещено во 2-ом или б-ом положении или в обоих зтих положениях, подобно, например, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидину. Сходньм образом, если кольцо представляет собой пиррол, зто кольцо присоединяется кимидазолу в З-ем положении, а заместители, так же /5 непосредственно, присоединяются к свободному азоту.
Когда Ко представляет собой факультативно замещенную гетероциклил С /1ралкильную группу, кольцо представляет собой, предпочтительно, морфолино-, пирролидинило- или пиперидинилогруппу.
Предпочтительно, чтобь! такая алкильная часть содержала от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно З или 4, и найболее предпочтительно З, как зто имеет место в случае пропильной группьі. Предпочтительнье го Гетероциклические алкильнье группьі включают, не ограничиваясь ими, морфолинозтильную, морфолинопропильную, пирролидинилпропильную и пиперидинилпропильную части. Гетероциклическое кольцо также может бьіть факультативно замещено образом, аналогичньї/м тому, что бьіл приведен вьіше, относительно непосредственного прикрепления гетероциклила.
В том случае, когда Ко представляет собой Факультативно замещенньй С з 7алкил или факультативно с г5 Замещенньй Сз.7циклоалкил, С. «0алкил, циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно от С5 до
Сб кольцо, при зтом упомянутое кольцо может бьїть факультативно замещено в одном или более случаев і) независимо друг от друга галогеном, таким, как фтор, хлор, бром или йод; гидроксилом; Сі 1оалкоксигруппой, такой, как метокси- или зтоксигруппа; (ОО). алкилом, где т имеет значение 0, 1 или 2, таким, как метилтио-, метилсульфинил- или метилсульфонилгруппа; амином, моно- или дизамещенньм амином, таким, как МК7К.7 (З зо группа; или К7Кі7 могут образовьшвать кольцо при участии атома азота, к которому они прикрепляются, с образованием 5-7--ленного кольца, которое может факультативно включать дополнительньй гетероатом, - отобранньй из О/М/5; С. оралкилом, таким, как метил-, зтил-, пропил-, изопропил- или (-бутил; со галоген-замещенньм алкилом, таким, как СЕз; гидрокси-замещенньм Сі оалкилом; С(О)ОК..1, таким, как свободная кислота или ее производное в виде метилового зфира; факультативно замещенньїм арилом, таким, о з5 как фенил; факультативно замещенньм арилалкилом, таким, как бензил или фенетил; кроме того, указаннье (ау арильнье части могут бьть также замещень в одном или в двух случаях галогеном; гидроксилом;
Сі лоалкокси-группой; З(О)т алкилом; аминогруппой, моно или дизамещенной амино-группой, такой, как в
МА7К.7 группе; алкилом или галоген-замещенньїм алкилом.
В том случае, когда Ко представляет собой (СК 10К2о)п0 МК 4134, Кіз и Кіа соответствуют определениям, « данньм для формуль! (1), в соответствии с которьім К 43 и Ку отбираются независимо друг от друга из з с водорода, факультативно замещенного Сі.ралкила, факультативно замещенного арила или факультативно
Й замещенного арил С. ралкила, или вместе с атомом азота, к которому они прикрепляются, образуют а гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при зтом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньій из кислорода, серьі или МКо. Известно, что в ряде случаев Может происходить образование такой же группировки, как и упомянутая вьіше С 4.1далкильная часть, которая б также представляет собой подходящую Ко переменную. Предпочтительно, чтобь! Кіз и К./4 представляли собой независимо друг от друга водород, Сі.лоалкил, предпочтительно метил или бензил. Значение переменной п о предпочтительно соответствует от 1 до 4, более предпочтительно равняеєется З или 4 и найболее о предпочтительно - З, как в случае пропильной группьі. Предпочтительнье группьї включают, не ограничиваясь 5р Мми, аминопропил, (М-метил-М-бензил)аминопропил, (М-фенилметил) амино-1-пропил или ди-зтиламинопропил. ш- В том случає, когда Ко обозначает (СКіоКоо)пС(2)О141-группу, Кі представляет собой, соответственно, с водород, Сі. зоралкил, в особенности - метильную группу. Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4,более предпочтительно равно 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группьі. Предпочтительнье группьі включают, не оограничиваясь дими, карбоксиметил-1-бутил-, карбокси-1-пропил- /- или вв 2 ацетоксизтил-группу.
В том случае, когда Ко представлен (СК./оКоо)п5(О) т в-группой, т принимаєт значение 0, 1 или 2, а К18 (Ф, представляет собой предпочтительно арил, в особенности фенил, или С 4.4о-алкил, в особенности метил. ка Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4. Более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь. во В том случає, когда Ко представляет собой (СК1оКоо)пОКч1, групу К/4 представляет собой, соответственно, водород, арил, в особенности фенил, или С. 1рдалкильную группу, в особенности метильную или зтильную.
Значение п предпочтительно колеблется от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь.
В том случаеє, когда Ко обозначает (СКіоБКоо)пМНЗ(О)2Кчв группу, Кв представляет собой, соответственно, б5 алкил, в особенности метил. Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь.
Когда Ко представляет собой факультативно замещенньій арил, зтот арил предпочтительно является фенилом. Арильное кольцо может бьіть факультативно замещено в одном или в двух случаях, предпочтительно одним или более заместителем, независимо отобранньім из С..хоралкила, галогена, в особенности фтора или
Ххпора, (СКчоКоохОКч1, «(СЕчоКоох МЕчоКоо, В особенности аминогруппьії или моно- или диалкиламиногруппьї, -(СКіоКооЗ(О)пК в, где т представляет собой 0, 1 или 2; -ЗН-, -«СК 10Коб)п. МКузКіа, МКлоС(7)К3 (такой как -МНСО(С 4. хралкил); -МКчо5(О) та (такой, как -МНБЗО» (Су.4ралкил); где Її представляет собой 0 или целое число от 1 до 4. Предпочтительно, чтобьї фенильная группа бьіла замещена в 3-ем или 4-ом положений (СК 1020,
З(О)тКчів радикалом, а К.8 представляет собой, предпочтительно, С. .10-алкил, в особенности метил. 70 В том ослучае, когда Ко представляет собой факультативно замещенную гетероарильную или гетероарилалкильную группу, кольцо может бьіть факультативно замещено в одном или большем количестве случаев, предпочтительно одним или двумя заместителями, отобранньми независимо друг от друга в одном или большем числе случаев, из группьії, включающей С.іалкил, галоген, в особенности фтор или хлор, (СКіобК2гоз ОКчл4 -«(СКіоК2ох МОК о Коо особенности амино или моно- или диалкиламино -(СКіоКоох З(О)тпАКів /5 де т обозначает 0, 1 или 2; -ЗН--(СКчоМ2о)п «"МКузАча, «МКлоС(2)Рз (такой, как -«МНСО(С. оуалкил)); -МАКчо5(О) т
Ка (такой, как -МНБЗО» (С..«ралкил); ї обозначаєт 0 или целое число от 1 до 4.
Каждьй специалист, обладающий средним уровнем знаний в даной области, может без труда определить, что в том случае, когда Ко представляет собой (СК 10Код)пОС(2)К 44 или (СКіоКод)пОС(2) МК./зКіа часть или любую другую сходньім образом замещенную группу, п представляет собой в предпочтительном варианте по 2о крайней мере 2 для того, чтобь! сделать возможнь!м проведение синтеза стабильньхх соединений.
Ко представляет собой предпочтительно С .алкил(разветвленньй или неразветвленньій, в особенности метил, метил-тиопропил, метилсульфинилпропил, аминопропил, М-метил-бензил амино-пропильную группу, дизтиламинопропил, цикло-пропилметил, морфолинилбутил, морфолинилпропил, морфолинил-зтил, пиперидин или замещенньй пиперидин. Более предпочтительно, Ко представляет собой метил, изопропил, бутил, (-бутил, с об Н-пропил, метилтиопропил или метилсульфинилпропил, морфолинопропил, морфолинилбутил, фенил, замещенньїй галогеном, тисалкилом или сульфинилалкилом, такими, как метилтио-, метилтиосульфинильная і) или метилтиосульфонильная часть; пиперидинил, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4- пиперидин, 1-бензил-4-пиперидин, 1-метил-4-пиперидин или 1-зтоксикарбонил-4-пиперидин.
Во всех приведенньїх здесь случаях при наличии алкенильной или алкинильной части в качестве ю зо замещающей группьі, предпочтительна незамещенная связь, то есть виниленовая или ацетиленовая связь, которая не связана непосредственно с частями, содержащими азот, кислород или серу, например, с ОК 3 или, - в некоторьїх случаях, с Ко частями. со
Применяемое в настоящем контексте вьіражение "факультативно замещенньве", если ничего не оговорено особо, обозначает такие группьї, как галоген, то есть фтористую, хлористую, бромистую или йодистую группь!; о зв пидроксил; гидрокси-замещенньй Сіоалкил; С. оалкоксигруппу, в частности, например, метокси- или (9 зтоксигруппу; З(О)» алкил, в котором обозначает 0, 1 или 2, такой, как метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; амино моно и ди-замещенная аминогруппа, такая, как МК 7К.7-группа; или КУК.і7 могут соединяться вместе через азот, к которому они прикрепляются с образованием 5-7--ленного кольца, которое может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньй из группьї, включающей О/М/5; «
Сіло-алкил; циклоалкильную или циклопропилалкильную группу, такую, как метил, зтил, пропил, изопропил, /- с ібутил и т. д. или циклопропилметильную группу; галоген-замещенньй Сізоалкил, такой, как СЕ»;
Й факультативно замещенньій арил, такой, как фенил, или факультативно замещенньй арилалкил, такой, как а бензил или фенетил, при зтом указанное арильньсе части могут бьіть также замещень в одном или двух случаях галогеном; гидроксил; гидрокси-замещенньй алкил; С. оалкоксигруппу; З(О)п алкил; амино, моно и ди-замещенную аминогруппу, такую, как в МК7К.7 группе; алкил или СР».
Ге» В предпочтительньїх подсемействах соединений формуль (1) Кі представляет собой 4-пиридил, 2-алкил-4-пиридил, 4-хинолил, 4-пиримидинил или 2-амино-4-пиримидинил; Ко представляет собой і морфолинилпропил, аминопропил, пиперидинил, М-бензил-4-пиперидин или М-метил-4-пиперидин; а Ку о представляет собой фенил или фенил, замещенньй в одном или двух случаях фтором, хлором,
Сі далкоксигруппой, -(О)»4. алкилом, метансульфонамидогруппои или ацетамидогруппой.
Ш- Предпочтительньми подгруппами соединений формуль (1) являются те, в которьіх К 5» отличаєется от с метила, тогда как К. представляет собой пиридил, а К я представляет собой факультативно замещенньй фенил.
Подходящие фармацевтически приемлемье соли хорошо известньї каждому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области, и включают основнье соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, (Ф, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, ка янтарная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, бо фармацевтически приемлемье соли соединений формуль (1) могут бьть таюже образовань с помощью фармацевтически приемлемьх катионов, например, в том случає, когда группа заместителя включает карбокси-группу. Подходящие фармацевтически приемлемьсе катионьі! хорошо известньі! каждому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области, и включают щелочнье и щелочноземельнье катионьї, аммоний и четвертичнье катионьії аммония. 65 Следующие терминь, используемье в данном контексте, обозначают следующее: "гало-группа" или "галогеньі" включают галогень!: хлор, фтор, бром и йод.
"С1-1балкил" или "алкил" - оба относится Кк линейньм или разветвленноцепочечньм радикалам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода; и в том случае, если длина цепи каким-либо образом не ограничена, включают, не ограничиваясь ими, метильную, зтильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, сек-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную и другие подобнье им группь.
Используемьй в настоящем контексте термин "циклоалкил" означает циклические радикальі, содержащие предпочтительно, от З до 8 атомов углерода, которше включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и им подобньсе группь.
Используемьїй в настоящем контексте термин "циклоалкенил" означает циклические радикаль, содержащие, 7/0 предпочтительно, от 5 до 8 атомов углерода, которьіе содержат, по крайней мере, одну связь и включают, не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексенил и им подобньсе группь.
Используемьй в настоящем контексте термин "алкенил" во всех случаях означает линейную или разветвленноцепочечную радикальную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, и в случае, если каким-либо образом длина цепи не ограничена, включают, не органичиваясь ими, зтенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 7/5 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и им подобньсе группь. "арил" обозначаєт фенил и нафтил. "гетероарил'їсам по себе или в любой комбинации, такой, как "гетероарилокси" или "гетероарилалкил") представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой имеется одно или более колец, которье, в свою очередь, содержат один или более гетероатомов, отобранньїх из группьі, состоящей из М, ОО 2о Мли З, и включают, не ограничиваясь ими, пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиздиазол, триазол имидазол или бензимидазол. "гетероциклический"(сам по себе или в любой комбинации, такой, как "гетероциклилалкил") представляет собой насьщщенную или частично ненасьщщенную 4-10--ленную кольцевую систему, в которой одно или более колец содержат один или большее число гетероатомов, отобранньмх из группьї, состоящей из М, О или 5; таких, с г Как, не ограничиваясь ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран илийимидазолидин.
МИспользуемье в настоящем контексте терминь! "аралкил" или "гетероарилалкил" обозначают С .алкил, і) определенньй вьіше, присоединенньй к арильной, гетероарильной или гетероциклической группировке, которая также определена здесь, в том случаеє, если каким-либо образом не указьівается иное. "сульфинил" обозначаєт оксид 5(О) соответствующего сульфида, термин "тис" относится к сульфиду, а ю зо термин "сульфонил" относится к полностью окисленной 5(О)» части. "ароил" обозначаєт С(О) Аг, при зтом Аг обозначаеєт фенильное, нафтильное или арилалкильное - производное, такое, как било определено вьіше; указанная группа включает, не ограничиваясь ими, бензил и со фенетил. "алканоил" обозначает С(О)С. зралкил, при зтом алкил соответствует приведенному вьіше определению. ме)
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и со могут существовать в виде рацемических или оптически активньїх форм. Все зти соединения включень а рамки настоящего изобретения.
Приведеннье примерь! соединений формульї (1) включают: 1-(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; « 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; з с 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; ; » 1--3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол; 1--3-(М-фенилметил)аминопропил/і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол; 1--3-(М-фенилметил-М-метил)аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ге» 1-І3-"1-пирролидинил)пропил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--3-дизтиламинопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; о 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Го! 1-І(З-"метилтио)пропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--2--4-морфолинил)зтил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ш- 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол; сп 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4--3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилсульфинил-фенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(4--«метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--4--4-метилсульфинил)фенил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ф) 1-(З-"метилтио)фенил)-4-(4-фрторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; ка 1-(3-метилсульфинил)фенил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--2-(метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; во 1--2-"метилсульфинил)фенил/)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-4-(4-морфолинил)бутилі1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 65 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-"4-пиридил)имидазол; 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-гидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-цианометил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)-имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлорпири-дин-4-ил)имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол; 1--4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-«-4-карбоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 70 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-І3--4-морфолинил)пропил|имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпипери-дин-4-ил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2- припил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-(циклоприпилметил)имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 1-метил-4-фенил-5-(4-пиридил)имидазол; 1-метил-4-ІЗ-(хлорфенил)|-5-(4-пиридил|имидазол; 1-метил-4-ІЗ-метилтиофенил)|-5-(4-пиридил|имидазол; 1-метил-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; (17-)-4--4-фторфенил)-1-(З3--"метилсульфинил)пропил/д|-5-(4-пиридинис)имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-(З-метилсульфонил)пропилі|-5-(4-пиридинил)имидазол; сч 1-(З-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-І(З--фенилтисо)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; і) 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол; (49-)-1--3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; ю зо 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; - 1-І(3--4-морфолинил)пропил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; со 4-І(4-(4-фторфенил)-1-(3--4-морфолинил)пропил/|-5-(пиримид-2-он-4-ил)-имидазол; 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(І3--4-морфолинил)пропил|имидазол; ме) 4-(4-фторфенил)-5-(2--(метилсульфинил)-4-пиримидинил/)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол; «о (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 5-К(2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-(трифторметил)фенил|имидазол; « 1-І(З3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)фенил|имидазол; з с 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; . 1--циклопропилметил)-4--(З--т-врифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; и?» 1--циклопропилметил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)їимидазол; 1-(3--4-морфолинил)пропилід|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол; 5-(4--2-аминопиримидинилі-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилотил)іуимидазол;
Ге» 1-«1-формил-4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол; о 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол;
Го! 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпирролин-3-ил)имидазол;
Ш- 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)имидазол. сп Предпочтительнье соединения формульї (1) включают: 5-(4-(2-амино)пиримидинилі)і-4-(4-фторфенил)-1-(4-М-морфолино-1-пропил)имидазол; 5-І4--2-аминопиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензил-4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пи-перидинил)имидазол;
Ф) В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, 4-фенил-5-І4-пиридил)имидазолу. ка Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую наполнитель или разбавитель и зффективное количество 4-фенил-5-(4-пиридил)уимидазола. Еще одним бо аспектом настоящего изобретения является новьій метод лечения болезненньїх состояний, опосредованньх цитокином, умлекопитающего, имеющего потребность в таком лечениий, с применением зффективного количества 4-фенил-5-(4-пиридин)имидазола.
Для описьіваемьх в настоящем изобретений целей диапазон дозировок, подробности составления композиций и способь их приготовления аналогичнь! таковьім для соединений формульі (1). 65 Соединения формуль! (1) могут бьіть полученьї с применением процедур синтеза, некоторье из которьх проиллюстрированьі на Схемах 1 и У. Приведеннье на зтих Схемах вариантьі синтеза применимь! для получения соединений формуль! (1), включающих множество различньїх К 4, Ко. и К/. реагирующих групп, которье несут соответствующим образом защищеннье факультативно заместители, при зтом достигается совместимость с приведенньми в настоящем описаний реакциями. Последующая депротекция таких
Защищенньх соединений дает соединения в том виде, в котором они здесь в основном раскрьіваются. При зтом, как только создается имидазольное ядро, дальнейшие на его основе соединения формуль! (1) могут бьть полученьії с использованием хорошо известной стандартной техники осуществления внутренней конверсий функциональньх групп.
Например: получение -С(О)МК.13К:і4 из -СО2СНуз при нагреваний в присутствий или в отсутствие /о Каталитического количества цианида металла, например, МасмМм и НМК/зКі4 в СНзОН; -С(О)Кз из «ОН с участием, например, СІС(О)КЗ в пиридине; -МК.іо-С(5)МК.3Кі4 из - МНК.)о алкилизотиоцианатом или тиоциановой кислотой: МКеС(О)ОК в, из - МНК; с применением алкилхлорформиата; - МРчоС(О)МК 4314 из
МНЕ.0 при обработке изоцианатом, а именно, НМ-С-О или КіоМ-С-О -МАК1о-С(О)кК из МНЕА.о. при обработке в пиридине; -С(-(МКо)МК за из -С(МК413К14)5К3 при взаймодействий с Нз3МК3зОАс- при нагреваний в спирте; 175. -С(МАК13Кч4)ЗЕз из -С(5)МК.3К.іа при взаймодействий с Кб-1 в инертном растворителе, например, в ацетоне; -Ф(5)МАК13Кіа(где Кіз и Кіа отличньі от водорода) в ходе реакции -С(5)МН»а с МНК з3К14-С(-МСМ)-МК 13К44 из -Ф(-МАК43К14)-5К3 с МНЬСМ при нагреваний с безводньм спиртом, альтернативно, из -С(-МН)-МК.4зК14 при обработке ВГСМ и МаОєЕї в ЕН; -МК1оу С(-МСМ)ЗАК аа из - МАКло при обработке (Кез)»С-МСМ; -МАК/оЗО2КУ из
МНЕ.0о при обработке СІЗО» в ходе нагревания в пиридине; -МКчіоб()АК 3 из -МАоОС(Ок в при обработке реактивом Льюисона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфозтан-2,4-дисульфиді; -МР/о5ОоСЕз из -МНК;, в реакции с трифлевьм ангидридом и основанием, при зтом Кз, Кб, Ко, Кіз и Кі4 соответствуют определениям, данньм здесь для формульі (1). 5
Кк.СсНО (У) Аг ОН ВАСНОМН, (МШ) с | й Коппуїніоваюею мо Ге) що . сне ви
Ммаон кснАНСНОо - Що сно, во, РІС / дЕтидеятмек ю
Аг-5(0), : есгент : «о васнамс (у м ві Х Ммнсно Аг 5(0)21л4 (УП) со зібетеів р 22 - «дсьудгайле зрепї ще КІСНО « ВН, со
Вегидгати!ующи й, 35 . агент / І«о)
Аг-5(0), рин ві ке Н и) « - с . й о
Ф в
Ф Схема 1 оз Представленнье на Схеме 1 соединения формуль! (1) приготовлень! соответствующим образом в ходе реакции соединения формуль! (І) с соединением формуль! (ІІІ), где р обозначаєт 0, 1 или 2, Кі, Ко» и Кк, со соответствуют приведенньім вьіше определениям или являются предшественниками групп К 4, Ко» и Ку, а Аг -і 250 представляет собой факультативно замещенную фенильную группу, при зтом далее, при необходимости, происходит превращение предшественника К/, К» и Ку в группу Ку, К» и Ку. сл Аг представляет собой фенил, факультативно замещенньй С далкилом, Сіалкоксигруппой или галогруппой. В предпочтительном варианте Аг представляет собой фенил или 4-метилфенил. Реакция осуществляется при температуре окружающей средьі или при охлаждений(то есть в диапазоне от -50"7 до 107С) 29 в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол или диметоксиметан, в
ГФ) присутствий соответствующего основания, такого, как 1,8-диазабицикло 1(5,4,0| ундек-7-ен (ДБУ), или гуанидинового основания, такого, как 1,5,7-триазабицикло 1(4.4.0 дек-5-ен (ТБД). Соответственно, р по представляет собой 0 или 2, в предпочтительном варианте р обозначает О, в зтом случаеє интермедиать! формуль! (ІІ) характеризуются вьісокой стабильностью и способностью храниться в течение длительного 60 времени.
Предшественники групп Кі, Ко и Ку; могут отличаться от групп Кі, Ко и К; в которье они могут бьть превращень! с применением различньїх стандартньїх методик, применяемьх для проведения внутренней конверсии функциональньїх групп. Например, соединение формуль! (1), в котором Ко представляет собой галоген-замещенньїй С..ралкил, может бьіть превращено в соответствующее С. 39 алкил Мз, производное при бо реакциий с подходящей солью оазида, а затем, при необходимости, может бьть восстановлено в соответствующее С. .1далкил МН» соединение, которое, в свою очередь, может взаймодействовать с К185(0)2Х где Х обозначает галоген(в частности, хлор) с вьіходом соответствующего С..1далкил МНО(О)»Куів соединения.
Альтернативно, соединение формуль (1), в котором Ко представляет собой С 3ралкил, может Ввзаймодействовать с амином КізКіАМН ос ополучением в результате соответствующего С, оалкил-
МАК13Кі4 соединения или может вступать в реакцию с К 85Н солью щелочноземельного металла с образованием в результате реакции соответствующего Суі.хралкил ЗК/в соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формульї (ІЇ), определенньім здесь при условии, что, когда Аг (О)р представляет собой тозил, Кі не может бьіть незамещенньм фенилом. 70 Соединения формуль! (І), приведеннье на Схеме 1, могут бьть полученьь с применением методов
Ван-Лейзена с сотрудниками(Мап І! ейзеп еї еі., ХОС., 1153 (1977)). Например, соединение формульі (ІЇ) может бьть получено при дегидратирований соединения формуль (ІМ), в котором Аг, К 4. и р соответствуют приведенньїм вьіше определениям.
Подходящие для зтой цели дегидратирующие агентьї включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид или 7/5 тозилхлорид в присутствий соответствующего основания, такого, как тризтиламин.
Соединения формуль! (ІМ) могут бьіть полученьі в ходе реакциий соегдинения формуль! (М) К СНО, где Ку соответствует приведенному вьіше определению, с Аг(О)0Н и формамидом в условиях дегидратирования при температуре окружающей средьі или при повьішенной температуре, то есть в диапазоне температур от 30 до 1507"С, приемлема также температура кипения с обратньм холодильником, факультативно в присутствий го Кислотного катализатора. Альтернативно, вместо кислотного катализатора может применяться триметилсилилхлорид. Примерь кислотньїх катализаторов включают камфор-10-сульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, соляную кислоту и серную кислоту.
Соединения формуль! (ІІ), в которьїх р обозначаєт 2, могут бьіть полученьї в ходе реакции, идущей в присутствии сильного основания, соединения формуль! (МІ) К АСНьЬМС, с соединением формульї! (МІЇ) АгЗО»21 4, сч ов де Ку и Аг соответствуют данньім здесь определениям, а І. обозначает уходящую группу, такую, как галоген, в частности, фтор. Подходящие сильнье основания включают алкиль! лития, такие, как литий-бутил или і) литий-диизопропиламид.
Соединения формуль! (МІ) могут бьіть полученьі в ходе реакции соединения формуль! (МІ!) К4СН 5МН2 с алкилформиатом(в частности, с зтилформиатом) с получением промежуточного амида, которьій может бьіть му зо превращен в нужньій изонитрил в ходе реакции с дегидратирующим агентом, таким, как оксалил-хлорид, фосфороксихлорид или тозилхлорид, в присутствиий подходящего основания, такого, как тризтиламин. -
Альтернативно, соединение формульї (МІ) может бьіть превращено в соединение формульі (МІ) посредством со реакции с хлороформом и гидроксидом натрия в водном дихлорметане с применением катализатора фазового перехода. о
Соединения формуль! (ІІ) могут бьїть полученьь при взаймодействий соединения формульй К «СНО с «о первичньїм амином КоМН»
Амино-соединения формульї (МІ) хорошо известньі или могут бьіть полученьі из соответствующих спиртов, оксимов или амидов с использованием стандартньїх методов конверсии функциональньх групп.
В ходе дальнейшего процесса соединения формуль! (1) могут бьіть полученьі! посредством связьівания « подходящего производного соединения формуль (ІХ): з с ВХ. а - і а І: ши н а (о) Ту (95) где Ті обозначаєт водород, а Ту; обозначает К,, или, альтернативно, Т4 обозначает Ку, а Т; является Н, при со зтом Ку, Ко и Ку соответствуют данньім ранее определениям; при условии: (1) когда Ті. обозначаєт водород, для облегчения присоединения гетероарильного кольца К 4 к -і 50 имидазольному ядру в положении 5, в условиях, благоприятствующих связьиіванию кольца, подходящим сп производньїм гетероарильного кольца является КІН; (2) в том случає, когда Т; представляет собой водород, для облегчения присоединения арильного кольца К у с имидазольньім ядром в положений 4 в условиях, благоприятствующих связьиванию с кольцом, подходящим производньїм арильного кольца является К.Н. 59 Такие арил/гетероарил реакции связьншвания хорошо известньі! каждому специалисту, обладающему средним
ГФ) уровнем знаний в данной области. В целом, происходит связьшвание металлорганического синтетического 7 зквивалента аниона одного компонента с реакционно-способньм производньім второго компонента в присутствиий подходящего катализатора. Анионньій зквивалент может бьіть получен либо на основе имидазола формуль (ІХ), в зтом случаеє арил/гетероарильное соединение дает реакционно-способное производное. 60 Соответственно, подходящие производнье соединения формуль (ІХ) или арил/гетероарильнье кольца включают металлоорганические производнье, такие, как магний-органические, цинк-органические, олово-органические и производнье на основе борной кислотьі, кроме того, подходящие производнье включают бромистьсе, йодистье, трисульфонатнье и трифторметансульфонатнье производнье. Приемлемье для таких случаев процедурьї описаньі в УУО 91/19497, раскрьтие которого приведено в настоящем описаний в качестве 69 ссьлки.
Подходящие магний-органические и цинк-органические производнье соединения формуль! (ІХ) могут вступать в реакцию с галогеновьім, трисульфонатньм или трифлатньм производньм гетероарильного или арильного кольца, в присутствий катализатора связьівания, такого, как катализатор на основе палладия (0) или палладия (ІЇ) с применением процедурь! Кумада с соавт. (Китада еї аї., Тейгапедгоп І еЦегв, 1981, 22, 5319).
Подходящие для использования в таких процедурах катализаторь включают тетракис(трифенилфосфин)палладий и Расі»(1,4-бис-(дифенилфосфино)-бутані, факультативно, в присутствий хлорида лития и основания, такого, как тризтиламин. Кроме того, в соответствии с процедурой Придгена (Ргіддеп, У. Ога, Спет., 1982, 47, 4319), для связьивания арильного кольца может использоваться никель (І) /о Катализатор, такой, как МідуСі» (1,2-дифенилфосфино)зтан. Подходящие для использования в такой реакции растворители включают гексаметилфосфорамид. В том случае, когда гетероарильное кольцо представляет собой 4-пиридил, подходящие производнье включают 4-бром- и 4-йод-пиридин, а также фторсульфонатнье и трифлатнье зфирь! 4-гидроксипиридина. Аналогично, подходящие производнье, в том случає, когда арильное кольцо представляет собой фенил, включают бромистье, фторсульфонатнье, трифлатнье, и, /5 предпочтительно, йодистье производнье. Подходящие магний-органические и цинк-органические производнье могут бьіть полученьї при обработке соединения формульї (ІХ) или его бромистого производного алкиллитиевьм соединением с получением соответствующего литиевого реагента, соответственно при депротонирований или трансметаллировании. Литиевьй интермедиат может бьїть затем обработан избьтком галогенида магния или галогенида цинка с получением соответствующего металлоорганического реагента.
Триалкилтиновое производное соединения формуль (ІХ) может бьть обработано бромидньм, трифторсульфонатньім, трифталатньм или предпочтительно, йодистьм производньім соединения на основе арильного или гетероарильного кольца в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, содержащем предпочтительно 1095 гексаметилфосфорамида, в присутствий подходящего связьвающего катализатора, такого, как палладиевьй (0) катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия по описанному в сч об литературе методу (5ІШе, У. Атег. Спет. Бос., 1987, 109, 5478, Патенть США Мо4719218 и 5002942) или с применением палладиевого (ІЇ) катализатора в присутствий хлорида лития, факультативно с добавлением і) основания, такого, как тризтиламин, в инертном растворителе, таком, как диметилформамид. Триалкилтиновье производнье могут бьїть легко полученьїь при металлирований соотвествующего соединения формуль (ІХ) литиевьм реагентом, таким, как 5-бутил-литий или п-бутил-литий, в зфирном растворителе, таком, как (З зо тетрагидрофуран, или при обработке бромистого производного соответствующего соединения формуль! (ІХ) алкиллитием, с последующей обработкой в каждом случаеє триалкилтиновьім галогенидом. Альтернативно, - бромистое производное соединения (ІХ) может бьть обработано соответствующим гетероарил- или со арил-содержащим триалкилтиновьм соединением в присутствий катализатора, такого, как тетракис--трифенилфосфин)палладий, в условиях, близких к описьіїваемь!м вьіше. ме)
Производньюе борной кислотьі также находят применение і Отсюда, может проводиться реакция со взаймодействия подходящего производного соединения (ІХ), такого, как бромистое, йодистое, трифлатное или фторсульфонатное производное, с гетероарил- или арилборной кислотой, в присутствиий палладиевого катализатора, такого, как тетракис-(трифенилфосфин)-палладий или Расі5(1,4-бис--(дифенилфосфино)-бутані в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия, в условиях нагревания при температуре кипячения с « обратньім холодильником, и в присутствиий растворителя, такого, как диметоксизтан (см. Різпег апа Наміпіда, з с Кее. Тгтау. Спет. Рауз. Вавз., 1965, 84, 439; ЗпіесКив, М., Темйапедгтоп ІГен., 1988, 29, 2135; и Тегазпітіа.
М., Рпагт. Виї., 1985, 11, 4755). При зтом могут также использоваться неводнье условия проведения реакции, в ;» частности, растворитель, такой, как ДМФ, при температуре около 100"С, в присутствий Ра) катализатора (см.
Тпотрзоп МУ.), еї аІ., У. Огд. Спет., 1984, 49, 5237). Подходящие производнье могут бьіть полученьі при обработке магниевого или литиевого производного триалкилборатньм зфиром, таким, как тризтилу-, б три-изо-пропил- или трибутилборат, в соответствий со стандартньми процедурами. При проведений таких реакций связьївания следует уделять особое внимание функциональньм группам, имеющимся в соединения о формуль! (ІХ). Так, в целом, амино- или серосодержащие заместители должнь! бьіть в неокисленной форме или о соответствующим образом защищень.
Соединения формульї (1) представляют собой имидазоль, которье могут бьіть полученьї с помощью любой ш- процедурь, ранее оприведенной здесь для целей приготовления соединений формуль: (1). В сл частности, о-гало-етон или любье другие соответствующим образом активированнье кетонь
КСОСсСНн»Наї(для соединений формуль! (ІХ), в которьїх ГТ. представляет собой водород) или К.СОСНоНА|(для соединений формуль (ІХ), в котором ТТ, обозначаеєт водород) может вступать в реакцию с амидином Фформульї КоМН-С-МН, где Ко соответствует определению, данному для соединения формуль! (1), или обозначаєет его соль, в инертном растворителе, таком, как галогенированньй углеводородньій растворитель, і) например, хлороформ, при умеренно повьішенной температуре и, если необходимо, в присутствиий подходящего ко конденсирующего агента, такого, как основание. Получение подходящих о-гало-кетонов описано в УМО 91/19497.
Подходящие реакционноспособнье зфирь! включают зфирь! сильньїх органических кислот, таких, как низшая бо алкансульфоновая или арилсульфоновая кислота, например, метан- или п-толуолсульфоновая кислота. Амидин применяется преимущественно в виде соли, пригодна, в частности, гидрохлористая соль, которая затем может бьть превращена в свободньй амидин, іп зійШ, при использований двухфазной системь), в которой реакционноспособньій зфир находится в инертном растворителе, таком, как хлороформ, а соль - в водной фазе, к которой медленно, при знергичном перемешиваний, добавляют водньій раствор основания, в двумолярном 65 количестве.
Подходящие амидинь! могут бьіть полученьії с применением стандартньїх методов |см., например, Сагідіраїг
К., Теігапеадгоп І еКЦегв, 1989, 31, 1901.
Соединения формуль! (1) могут бьіть также получень! с применением способа, которьій включает реакцию взаймодействия соединения формуль (ІХ), в котором Т.1 обозначаєт водород, с М-ацил гетероарильной солью, в боответствий с методом, раскрьгттьм в Патенте США 4803279, Патенте США 4719218 и в Патенте США 5002942, с получением интермедиата, в котором гетероарильное кольцо присоединено к имидазольному ядру и которое представляет собой его 1,4-дигидропроизводное, далее интермедиат должен бьть помещен в условия окисления-деацилирования(Схема 11). Гетероарильная соль, в частности, пиридиниевая соль, может бьіть либо заранее приготовлена, либо, более предпочтительно, получена іп зйи при добавлений замещенного 7/0 карбонилгалогенида(такого, как ацилгалогенид, ароилгалогенид, арилалкил-галоформиатньй зфир или, предпочтительно, алкил-галоформиатньй зфир, такой, как адцетилбромид, бензоилхлорид, бензил-хлорформиат или, предпочтительно, зтилхлорформиат) к раствору соединения формуль! (ЇХ) в гетероарильном соединений КН или в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, к которому добавляют гетероарильное соединение. Условия, подходящие для деацилирования и окисления, описань! в Патентах США
Мо 4803279, 4719218 и 5002942, ссьілки на которне приведеньії в настоящем описаний. Подходящие для окисления условия включают серу в инертном растворителе или смеси растворителей, такой, как декалин, и диглим, п-димол, ксилол или мезитол, в условиях нагревания при температуре кипячения с обратньм холодильником, или, предпочтительно, калий (-бутоксид в І-бутаноле вместе с сухим воздухом или кислородом. о не т ща ; я з ї щ Ж Б/ДЕКААМК ЯАМ ду г ри што. ре; Бека сс Й ТУ ЧЕ ЩА 7 ве ц пиридинлссе в; е е-рутоксмв! А зоздят й
Схема ЇЇ
В другом способе, приведенном на Схеме І, ниже, соединения формуль! (1) могут бьіть получень! при сч обработке соединения формуль (Х) термически или при помощи циклизующего агента, такого, какоксихлоридї (С) фосфора или пентахлорид фосфора |см. Епде! апа е(едіїси, І іерідз Апп. Спет., 1978, 1916; 5іг2урпу еї аї.,.
Ога. Спет.,1963, 28, 3381)|. Соединения формуль! (1) могут бьїть полученьі, например, при ацилирований соответствующего о-кето-амина активированньм производньмм формиата, таким, как соответствующий ою зр Внгидрид, при соблюдений стандартньїх условий для проведения ацилирования, с получением в дальнейшем имина при действий КоМНо. Аминокетоновоє производноє может бьть получено из исходного кетона при її оксаминирований и восстановлении, а необходимьй кетон может бьть, в свою очередь, получен при со декарбоксилирований бета-кетозфира, полученньм посредством конденсации арильного(гетероарильного) уксусного зфира с К.СОХ компонентом. (зе)
Ана
Та пнюмеояроло Якою ря т -й Рось їл Ф пн дна у наново, но, Т ма т, ви ве я; 2 дкетановаенйї, нн, ЖІ НО в; нь я: о Тосані (К) -
Схема І « 20 На приведенной ниже Схеме ІМ показань! два различньїх способа, в которьїх используют кетон(формульї ІХ) -в для получения соединения формуль (1). Гетероциклический кетон (ХІ) получают при добавлений анионной с формь! алкил-содержащего гетероцикла, такого, как 4-метил-хинолин(приготовленного при обработке его :з» алкил-литием, таким, как н-бутил-литий) к М-алкил-О-алкоксибензамиду, зфиру, или любому другому активированному производному, взятому на одной и той же стадии окисления. Альтернативно, анион может 15 бьіть конденсирован с бензальдегидом с образованием спирта, которьій затем окисляется в кетон (ХІ). о перен Бе оз - висо висо 9 (ее) о) | с | я - лу. р -- ру в вро висо в сл Схема ІМ
По другому способу, М-замещеннье соединения формуль! (1) могут бьіть полученьі при обработке аниона амида формуль (ХІЇ):
КІСНЬМКоСОН (ХІЇ), о где Ку и Ко соответствуют приведенньім ранее определениям: (а) нитрилом формульі (ХІЇ|): ко вАСМ (ХІІ) где Ку. соответствует приведенному ранее определению, или бо (б) избьітком ацил-галогенида, ацилхлорида, формуль! (ХІМ): ксонаї (ХІМ), где К/ соответствует данному ранее определению, а На! представляет собой галоген или соответствующий ангидрид, с получением бис-ацилированного интермедиата, которьій затем обрабатьншвают источником аммония, таким, как ацетат аммония. б5 ванн ве НК я вс 13» В, ке. ф- пен ти р-н Й ро; . о Рушій щ - В, 9 І схо
Схема М
Один вариант такого подхода бьл проиллюстрирован вьіше, на Схеме М. Первичньй амин (КоМН») обрабатьшвают гало-метил-содержащим гетероциклическим соединением формульй КіСНоОХ с получением вторичного амина, которьій превращают далее с помощью стандартной техники в амид. Альтернативно, амид то может бьіть получен, в соответствии со Схемой М, при алкилирований формамида с помощью КІ.СНоХ. При депротонирований зтого амида с применением сильного основания амида, такого, как литий ди-изо-пропиламид или натрий бис-(триметилсилиллуамид, с последующим добавлением избьтка ароил-хлорида получают бис-ацилированное соединение, которое затем, при нагреваниий в уксусной кислоте, содержащей ацетат аммония, закрьівают в имидазольное соединение формуль! (1). Альтернативно, анион амида может вступать в т5 реакцию с замещенньїм арил-нитрилом с получением непосредственно имидазола формульі (1).
В технике известньї подходящие защищающие группьї для гидроксильньїх групп и для азота имидазола, которье описаньй в литературе |в частности, в Ргоїесіпд Сгоурв іп Огдапіс бБупіпевії, Сгеепе Т. МУ.,
УМіеу-Іпіегеспіепсе, Мем Хогк, 19811.
Примерьї подходящих защитньх групп для гидроксила включают силиловье зфирь, такие, как
Іі-бутилдиметил или і-бутил-дифенил, а также алкильнье зфирьї, такие, которне включают метил, связанньй с алкильной цепью различной связью, (СК 40К20)п. Примерь! групп, подходящих для защить! азота имидазола включают тетрагидропиранил.
Фармацевтические соли добавления кислотьї соединений формуль! (1) могут бьіть полученьі известнь!м способом, например, при обработке исходного соединения соответствующим количеством кислоть! в сч присутствиий подходящего растворителя Го)
В приведенньїх примерах все значения температур представлень! в градусах по стоградусной шкале("С).
Масс-спектрьі исследовали на масс-електрометре МО 7ар с использованием бомбардировки бьстрьми атомами, если особо не оговорено иное. 1Н ЯМР спектр(ідалее обозначаемьй просто "ЯМР") записьхвают при 250МГцЦ с применением спектрометра Брукер АМ 250 или Ат 400 (ВгиКег АМ 250 или Ат 400). Мультиплетность й указьівается следующим образом: с. - синглет, д. - дуплет, т. - триплет, Кк. - квартет, м. - мультиплет, тогда їЇчж как ш. указьівает на наличие широкого сигнала. Обозначение "Сат." относится к насьіщенному раствору, зкв. обозначает пропорцию молярньїх зквивалентов реагента относительно основного реагирующего вещества. со
Флеш-хроматографию проводят на Силикагеле 60, Мерк(230-40Омештш). со
Примерь синтеза
Описание настоящего изобретения сопровождается далее ссьилками на следующие примерь, которье і являются лишь иллюстративньми и ни в коей мере не должнь! рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения. Все значения температур приведень! в градусах по стоградусной шкале, все применяемье растворители соответствуют максимально возможной степени чистоть, а все реакции проводятся « дю в безводньїх условиях в атмосфере аргона, если при зтом не оговаривается иное. -о
Пример 1 с 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол :з» а) 4-фторфенил-толилтиометилформамид
Обьединяют раствор п-фторбензальдегида(13,миллилитра(далее -мл); 122миллимолей(далее -ммоль), тиокрезола(16,64грамма(далее - г): 122ммоль), формамида(15,Омл; 445ммоль) и толуола(ЗООмл), и нагревают б» 15 полученную смесь в течение 18 часов при температуре кипения толуола с обратньм холодильником с азеотропньмм удалением водьм. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ЕТАс(5ООмл) и промьівают (95) насьщенньм водньім раствором Ма»СОз3(3 хх 10Омл), насьщенньм водньм раствором Масі(1О0Омл), бо вьісушивают(Ма»ЗО)) и концентрируют. Остаток растирают с петролейньмм зфиром, фильтруют и вьісушивают под вакуумом с получением 28,50г целевого соединения в виде белого твердого вещества(85905), точка -і 50 плавления(далее - Тпл.) - 119-120". сп б) 4-фторфенил-толилтиометилизоцианид
Соединение примера 1(а)Х25г; 9УІммоль) в СНьЬСІ.(ЗО0Омл) охлаждают до температурь -307С и при механическом перемешиваний добавляют по каплям вначале РОСЦІ11мл; 11Оммоль), а затем, тоже по каплям,
ЕБМ(45мл; 320ммоль), поддерживая температуру ниже -307"С. Смесь перемешивают в течение 30 минут при -3072 и в течение 2 часов при 5"С, разбавляют ее СН »Сі»(З0Омл) и промьівают 595-ньім водньім Ма»СОз3(3 х
ГФ) 100мл), внісушивают(Ма»СО») и концентрируют до обьема 500мл. Затем полученньій раствор фильтруют через 7 силикагелевьій цилиндр размером 12 х 1бсм в большой воронке из спекшегося стекла, применяя СН Сі» и получая при зтом 12,5г (5396) очищенного изонитрила в виде слегка коричневатого воскообразного твердого др Вещества. ИК (СНоСІ») 2130см7. в) Пиридин-4-карбоксальдегид-І4-морфолинилпроп-3-ил|)имин
Смешивают пиридин-4-карбоксальдегид(2,14г; 20ммоль), 4-(З-аминопропил) морфолин(2,88г, 20Оммоль), толуол(ібОмл) и М95О4(2г), и перемешивают полученную смесь в атмосфере аргона в течение 18 часов.
Отфильтровьивают М950,0, а полученньй фильтрат концентрируют, и остаток повторно концентрируют из 65 СНьСІ» с получением 4,52г(9795) целевого соединения в виде желтого масла, содержащего по данньм ІН яЯМР менее 595 альдегида. тн ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,69(д., 9У-4,5Гц, 2Н); 8,28(с.,1Н); 7,58(д., 9У-4,5Гц, 2Н); З,84(м.,
6Н); 2,44(м., 6Н); 1,91(м.,2Н). г) 1-І3--4-морфолинил) пропил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Соединение примера 1(6Х1,41г; 5,5ммоль), соединение примера 1(вХ1,17г; 5,Оммоль) и СНьСІ»(1Омл) охлаждают до темпаратурь 5"С. Добавляют 1,5,7-триазабицикло |4,4,6| дек-5-ен, далее обозначаємьй как
ТБД(О,71г; 5,О0ммоль), и вбідерживают реакционную смесь при температуре 5"С в течение 16 часов; разбавляют
ЕЮАСс(ВОмМл) и промьівают насьшщенньм водньім раствором Ма»СОз(2 х 15мл). Фракцию ЕЮАс зкстрагируют ІМ
НС(З х 15мл), кислую фазу промьівают Е(АСсС(2 х 25мл), наслаивают ЕЮАсС(25мл) и подщелачивают вначале с помощью К».СОз до рН 8,0, а затем с помощью 10906-ного МаОН до рН 10. Полученнье фазьі разделяют и 7/0 Зкстрагируют водную фазу дополнительньм количеством ЕФАс(З х 25мл). Зкстракть! внісушивают(КоСоО»), концентрируют, и остаток кристаллизуют в смеси ацетон/гексан с получением 0,94г(5195) целевого соединения,
Тпл. - 149-15076.
Пример 2 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-хлорпропил)имин
К солянокислому З-хлорпропиламину(15,1г; 0,120 молей(далее - моль) в Н 250(100мл) добавляют пиридин-4-карбоксальдегид(9У,55мл; 0,100 моль), потом К»СОз3(8,28г; 0,060 моль), затем СНьЬСІ»(100мл) и перемешивают полученную смесь в течение 40 минут. Разделяют полученнье фазь, и водную фазу зкстрагируют дополнительньм количеством СНоСіІ»(2 х 5Омл), вьісушивают(Ма»ЗО)) и концентрируют с 2о получением 17,1((9496Хцелевого соединения).
ТН ЯМР(СОЗСІ): д., 8,69(д., 9-4,5ГцЦ, 2Н); 8,32(с. 1Н); 7,58(д., 9-4,5ГцЦ, 2Н); 3,71(м., 2Н); 3,63(т.,
УбГц, 2Н); 2,24(т., У9-6Гц, 2Н). Данньге. 1Н ЯМР указьівают на очевидное присутствие 995 альдегида. б) 1-(З-хлорпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Соединение примера 1(6)(6,85г; 26,бммоль), соединение примера 2(а)(6б,32г; 34,бммоль), СНоСІ(7Омл) и су ТБД(4,07г; 284ммоль) вводят в реакцию взаймодействия в соответствии с процедурой примера (г) с получением 3,19г(3890)(целевого продукта). Тпл. - 139-140". і)
Пример З 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
К раствору соединения примера 2(6)(250 миллиграмм(далее -мг); 0,7Уммоль) в ДМФ(бмл) добавляют ю Мамз(25бмг; 3,95ммоль) и Ма(12мг; О0,0вммоль), нагревают полученную смесь до 907 и вьідерживают при зтой температуре до тех пор, пока даннье ТСХ анализа не покажут завершения реакции(19:1, СН 5СІ2/мМеон). -
Охлажденную реакционную смесь прибавляют к 596-ному водному раствору Ма 2СО3(20мл) и зкстрагируют о
ЕЮАСІ(З х 25мл). Обьединенньсе зкстракть! промьівают Ньс(З х 25мл) и проводят флзш-хроматографию(колонка 2,2 х 10см) с использованием 0-195 МеоН в СНьсСі», получая 254мг(10095) целевого соединения в виде белого о 3з5 твердого вещества. Тпл. - 64-6570. Ге)
Пример 4 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Описанное вьіше соединение примера 3(254мг; 0,79ммоль) растворяют в ТГФ(2мл) и добавляют по каплям к « находящемуся при температуре 0"С раствору 1М ГІАІН Д(1,2мл; 1,2ммоль), перемешивают при температуре ОС в течение 15 минут, осторожно добавляют ЕАс(4мл) и прибавляют полученную смесь кохлажденному нальду й с 1095-ному раствору МаонН(15мл), после чего продукт зкстрагируют ЕЮАс(4 х 25мл), вьісушивают(К»СО»з3) и ц концентрируют с получением воскообразного твердого вещества(175мг; 75905). Тпл. - 81-8276. "» Пример 5 1-"3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторйенил)-5-"4-пиридил)уимидазол
К описанному вьіше соединению примера 4(79мг; 0,26 мьоль) в СНьЬСіІ»(0,5мл) добавляют ЕїзМ(72мкл;
Ге») 0,52ммоль) и затем метансульфонилхлорид(25мкл; 0О,3'ммоль). Реакция проходит с вьіделением тепла до температурь! кипения СНЬСІі» с обратньім холодильником, в течение короткого времени. Реакция завершается в о течение Тмин на оснований данньїх ТСХ(19:1, СНЬСІ»/МеонН), после чего смесь вьіливают в 1095-ньій МаоН(5мл) (ее) и зкстрагируют ЕТОАс(З х 20Омл). Зкстрактьь промьивают НьО(Т1Омл) и насьшщенньм водньм Масі(1ТОмл),
Ввісушивают(іМазО)), концентрируют и проводят флзш-хроматографию(колонка с силикагелем 1 х 10см) с і использованием 0-895 МеОнН в СНьЬСі» получая бЗмг(6595)(целевого соединения). Тпл. - 186-18770. сл Пример 6 1-(3--М-фенилметил)аминопропид1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения бензиламина в качестве
Нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 3295). Тпл. - 125-12676.
Ф, Пример 7 ко 1-І(3--М-фенилметил-М-метил)аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Применяют процедуру примера 3, за исключением использования М-бензилметиламина в качестве бо нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 4295). Тпл. - 90-91,
Пример 8 1-І(3-"1-пирролидинил)пропилі -4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения пирролидина в качестве 65 нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 3595). Гпл. - 105-107.
Пример 9 1--3З-диметиламинопропил)-4-(4-5--4-пиридил)уимидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения дизтиламина в качестве
Нуклеофильного агента и вьіделения продукта путем зкстракции дизтиловьім зфиром, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 2195). Тпл. - 94-95,
Пример 10 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера З, за исключением применения пиперидина в качестве 7/0 нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьіход 6395). Тпл. - 105-108".
Пример 11 1-І(З-"«метилтио)пропил|)|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения тиометана натрия в /5 качестве нуклеофильного агента, опуская зтап обработки йодидом натрия, с последующей очисткой грубого продукта растиранием с сгорячим гексаном, получают цЦцелевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 50905). Тпл. - 85-86".
Пример 12 1--2--4-морфолинил)зтиліІ-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) пиридин-4-карбоксальдегид-|2-(4-морфолинил)зтил|йимин
С применением процедурьї примера 1(в), за исключением использования 4-(2-аминозтил)уморфолина в качестве амина, получают целевое соеєдинение в виде масла слегка желтоватого цвета(100905), содержащего менее 1095 альдегида на оснований данньх ТН яЯМР. Н ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,68(д.,, У-бГц, 2Н); 8,28(с., 1Н);7,58(д., 9-6Гц, 2Н); 3,82(м., 2Н); 3,72(м., 400, 2,72. (м., 2Н), 2,55(м., 4Н). с 6)1-(2-(4-морфолинил)зтил|/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурьії примера 1(г), за исключением использования соединения примера 2(а) в і9) качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2190). Тпл - 114-115.
Пример 13 1-І(3--4-морфолинил) пропил)|-4-(З3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)уимидазол ю а) М-ІЗ-метилтиофенил-(толилтио) метил||рормамид
С использованием процедурь! примера 1(а), за исключением использования м-метилтиобензальдегида в - качестве альдегида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(7395). Тпл. - 103-104" ее б) З-метилтиофенил-(толилтио)метилизоцианид
С примененейим процедурь! примера 1(б), за исключением использования соединения предьідущей стадии в о качестве формамида, получают целевое соединение в виде масла слегка коричневого цвета(7790). ИКІСН»оСІ») (Те) 2120см7. в). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-4--3-метилтиофенил)5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в « качестве изонитрила, получают целевое соединение в виде твердого вещества(31905). Тпл. - 105-106".
Пример 14 - с 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4--(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а Соединение примера 13(в)(200мг; 0,49ммоль) растворяют в НОАс(4мл). Затем добавляют растворенньй в "» НгО Кк25208(151мг; О0,5бммоль) и перемешивают раствор в течение 16 часов; затем вливают его в 1095-ньй водньій МасоН(5ЗОмл)(полученньй раствор имеет рН более 10) и проводят зкстракцию с использованием ЕЮАсС(З х 25мл). Зкстрактьь вьісушивают(К»СО»3), концентрируют и остаточное масло кристаллизуют из смеси (о) ацетон/гексан с получением 87мг(4295) белого твердого вещества. Тпл. - 117-118". с Пример 15 1-І3-(М-метил-М-бензил) аминопропил/і-4-(З-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)уимидазол (ее) а) Пиридин-4-карбоксальдегид-3-(М-метил-М-бензиламинопропил)имин - 50 С применением процедурь примера (в), за исключением использования 3-(М-метил-М-бензиламино) пропиламина в качестве амина(Меада, Т.; Івпігакі, К.; Спет. Рнагт. ВиїЇ.,, 1967, 15, 228-237), получают целевое сл соединение в виде масла светло-желтого цвета(10095), содержащего не менее 1095 альдегида на оснований данньїх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д. 8,65(д., 9У-7Гц, 2Н); 8,21(с. 1Н); 7,54(д., у-4 5Гц, 2Н); 7,52(м., 5Н); 3,69(т.,
У-11Гц, 2Н); 3,48(с., 2Н); 2,44(т. У - 11Гц, 2Н); 2,18(с., ЗН); 1,91(м., 2Н). 22 б). 1-(3-(М-метил-М-бензил)іаминопропилі-4-(З-метилотиофенил)-5-(4-пиридил)/уимидазол
Ге! С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения примера 13(6) в качестве изонитрила, а также соединения, полученного на предьуддущей стадии в качестве имина, получают де целевое соединение в виде белого твердого вещества(3695) Тпл. - 87-88".
Пример 16 60 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 15(6) в качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(9790).Тпл. - 84-8570.
Пример 17 1--4--"Метилтио)фенил|д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 65 а) Пиридин-4-карбоксальдегид(4-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключенем использования 4-(метилтисо)анилина в качестве амина, получают масло светло-желтого цвета(10095), в котором на оснований данньх "НО ЯМР не обнаруживаєтся определяемьх количеств альдегида. тн ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,75(д., 9У-6Гц, 2Н); 8,47(с, 1Н); 7,74(д., У -6Гц, 2Н) і 7,3О(д., У-8Гц, 2Н); 7,22(д., У-8Гц, 2Н); 2,52(с, ЗН). б) 1-(4-(метилтио)фенил|ц-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2790). Тпл. - 172-173.
Пример 18 1--4--метилсульфинил)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 70 С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 17(6) в качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(6б790). Тпл. - 202-203.
Пример 19 1-І(З-"метилтио)фенил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 3-(метилтио)анилина в качестве амина, получают(9890о) масло светло-желтого цвета, содержащее приблизительно 2,595 альдегида на оснований данньх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д. 8,76(д., У-6Гц, 2Н); 8,44(с. 1Н) 7,74(д., 9-6Гц, 2Н); 7,3О0(д., 9-8Гц, 2Н); 7,34-6,98(м., 4Н); 2,52(с., ЗН). б) 1-(З-"метилтио)фенил/ц-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(4290). Тпл. - 155-15670.
Пример 20 1-(3--"метилсульфинил)фенилі -4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 19(6) в с качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(6790). Тпл. - 233-234". о
Пример 21 1--2-"метилтио)фенил/|-4-(4-фрторфенил-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(2-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2-(метилтио)анилина в качестве іс) амина, получают(98905) масло светло-желтого цвета, содержащее приблизительно 895 альдегида на оснований чн данньх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д 8,75(д 9У-6Гц 2Н); 8,41 (с., 1Н) 7,79(д., 3 - бГц, 2Н); 7,36-7,00(м., 4Н); 2,47(с., ЗН). со б). 1-(2-(метилтио)фенилу)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)/уимидазол с
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в 3о качестве имина и очистки с помощью флзш-хроматографии с использованием 0-195 МеонН в СН»Сі», получают ісе) целевое соединение в виде некристаллического белого пенообразного вещества(53905). Тпл. - 59-60".
Пример 22 1--2-«метилсульфинил)фенил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол «
С применением процедурьі примера 14, за исключением использования соединения примера 21(6б) в качестве сульфида и очистки с помощью флзш-хроматографии с использованием 0-4956 МеоН в СН»Сі», З с получают целевое соединение в виде некристаллического белого пенообразного вещества(5290). Тпл. - "» 60-165"С (Столь большой разброс в определении Тпл., по-видимому, является результатом присутствия смеси " конформационньх изомеров, что четко определяєтся на "Н и С ЯМР-спектрах зтого соєединения).
Пример 23 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Ф (см. также вьіше, Пример 2, содержащий альтернативньй способ получения) оз а) 4-фторфенил-тозилметилформамид
К раствору гидрата натриевой соли толуолсульфиновой кислоть(120г) в воде(75О0мл) добавляют со концентрированную серную кислоту(1бмл). Затем добавляют дихлорметан(5О0Омл) и разделяют органическую и -І 20 водную фазьі; водньій слой зкстрагируют дихлорметаном(2 х 200мл). Обьединеннье органические зкстракть! вьісушивают(Ма»зО)) и вьіпаривают досуха с получением твердой сульфиновой кислотькк71,79г; О,4бмоль). Зтот сл продукт добавляют к п-фторбензальдегиду(57,04г; 0,46 моль) и формамиду(62,1г; 1,3в8моль) и перемешивают полученную смесь с камфор-10-сульфоновой кислотой(21,3г; 0,092моль) при температуре 60-65"С в атмосфере азота в течение 22 часов. После зтого раствор бикарбоната натрия(33,6бг; О0,4Омоль) в воде(40Омл) прибавляют к 25 охлажденному на льду твердому продукту, которьій разрушается, и продолжают перемешивание в течение 30
ГФ) минут. Грубьій продукт собирают и промьївают ацетоном(220мл), а затем зфиром(З3 х 220мл), после чего вьісушивают с получением искомого продукта, 91,5г; 64,8905. іме) б) 4- . ) 4-фторфенил-тозилметилизоцианид
К суспензии соединения предьідущей стадиий(3,22г; 10,5ммоль) в диметоксизтане(21мл), перемешиваеємой 60 при температуре -107"С, добавляют по каплям в течение 5 минут оксихлорид фосфора(2,3бмл; 25,3мМмоль).
Затем добавляют по каплям в течение 10 минут тризтиламин(7,35мл; 52,5ммоль) и вливают реакционную смесь в насьщенньй раствор бикарбоната натрия(1О0Омл), после чего маслянистьй продукт зкстрагируют дихлорметаном(2 х ЗОмл). Органические зкстрактьї вьпаривают с получением масла черного цвета(3,51г), которое злюируют на основном алюмине(Сгаде 111)(б0г) с использованием дихлорметана. Обьединеннье бо фракции продукта виіпаривают и добавляют зфир для кристаллизации искомого продукта, 1,735г; 5795.
в). 1-(З-хлорпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
К раствору соединения предьдущей стадийи(1,183г; 4,09ммоль) и соединения примера 2(аХ1,122г; 6,15ммоль) в диметоксизтане(15мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение 10 минут Ваствор ДБУ(0О,67мл; 4,51ммоль) в диметоксизтане(1Омл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-1/2 часа и затем вьіпаривают с получением масла, которое злюируют на основном алюмине( ОСгаде 111Х(1100г) с получением искомого продукта, 1,096г; 85905.
Пример 24 1-4-(4-морфолинил) бутиліІ-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 70 а) 4-«4-морфолино)бутил-1-фталимид
Смешивают 4-бромбутил-1-фталимид(5,0Ог; 17,7ммоль) и морфолин(2оОмл) и перемешивают полученную смесь в течение З часов, разбавляют ее Еб(20Омл) и фильтруют. Твердое вещество еще раз промьувают ЕБО и обьединяют фильтрать!, которье затем зкстрагируют ЗМ НС(З х 2Бмл). Обьединеннье кислье фазь промьвают ЕБО(З х 5Омл), наслаивают ЕС ОАс и подщелачивают сначала добавлением твердого К»еСОз до 7/5 прекращения пенообразования, а затем добавлением 1095-ного водного МасоН до достижения рН вьіше 10.
Далее проводят зкстракцию с помощью Еї ОАс(З х 100Омл), внісушивание(К 2СО»3), концентрирование и флзш-фильтрацию; при зтом Тл силикагеля промьівают сначала 0-4956 Меон с СН осі», а затем проводят злюцию продукта 495 Меон и 195 ЕЇЗМ в СНьЬСІ» с получением 5,52г(54965) целевого соединения в виде белого твердого вещества. б) 4--4-морфолино)бутиламин
Смешивают соединение примера 24(аХ1,0г; З3,47ммоль), моногидрат гидразина(19Омкл; 3,82мМмМоль) и
СНзонН(2Омл)., и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 23"С. СНУЗОН удаляют под вакуумом, а остаток концентрируют досуха из ЕЮН. Остаток обьединяют с 2М НСІ(20мл) и перемешивают в течение 2 часов, затем фильтруют, а твердое вещество промьтвают НьО. Обьединеннье фильтрать! концентрируют под с г вакуумом и дваждьй подвергают повторной концентрации из ЕС ОН с получением белой пень), которую растворяют в смеси СН 5СІ2/СНЗОН(З:1), затем перемешивают с твердьм КоСОз в течение 5 минут и і) фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 0,535г(8095) масла коричневого цвета. ІН ЯМР(СОЗзСІ): 3,7-3,2(м., 6Н); 2,7-2,2(м., 6); 1,6-1,3(м., 6К). в) Пиридин-4-карбоксальдегид|4-(4-морфолинил) бутил|)имин ю зо С применением процедурьї примера 1(в), за исключением использования соединения примера 24(6) в качестве амина, получают целевое соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095), содержащего 3095 - альдегида на оснований данньмх ТН ЯМР. Н ЯМР(СОзЗСІ): 8,6О(д.9-6Гц, 2Н); 8,19(с.,1Н); 7,51(д.9У-6ГцЦ, ее) 2Н); 3,7 - 3,2(м.,6Н); 2,5 - 2,2(м.,6); 1,7 - 1,(М.,4Н). г). 1-(4--4-форфолинил)бутил1|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол о
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения примера 24(в) в Ге) качестве имина, получают целевое соединение(38905). Тпл. - 103 - 1047
Пример 25 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол « а) Пиридин-4-карбоксальдегид циклопропиламин
С применением процедурьі примера 1(в), за исключением использования 10090-го избьтка летучего - с циклопропиламина, получают целевоє соєединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "Н а ЯМР(СОЗСІ): 8,65(д.3-6Гц, 2Н); 8,40(с, 1Н); 7,51(д.3-6Гц, 2Н); 3,07(м.1Н); 1,01(м.,4Н). » б) 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Охлаждают до температурь! 0"С смесь соединения предьідущей стадий(2Оммоль), соединения примера 1(6б) (5,65г; 22ммоль) и СНоСІ»(20мл), после чего добавляют ТБД/(2,84г; 20ммоль). Перемешивают полученную смесь (2) при 5"С в течение 2 часов и при 23"С в течение 48 часов и нагревают с обратньм холодильником до с температурь! кипения в течение 4 часов. Проводят флзш-фильтрацию грубой реакционной смеси через воронку из спекшегося стекла, заполненную силикагелем(їл силикагеля), злюируя 0 - 495Н зон в СНьСі». (ее) Кристаллизуют из смеси гексан/ацетон с получением 839мг(1595) целевого соединения. Тпл. - 129,0 - 129,576. - 20 Пример 26 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол сл а) Пиридин-4-карбоксальдегид изопропилимин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования изопропиламина в качестве амина, получают целевоє соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "Н ЯМР(СОзЗСІ): 8,67(д.,5-4,4Гц, 2Н); 827(с., 1Н); 7,59(д., 4-4,43Гц, 2Н); 3,59(м.,1Н); 1,27(д., 9-6,3Гц, 6Н).
ГФ) б) 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают о препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(О0 - 490 СНЗОН в СНьЬСІі»). Две кристаллизации из смеси гексан/ацетон дают целевое соединение в 60 виде рьїжевато-коричневьїхх игольчатьїх кристаллов(30965) Тпл. - 179,0 - 179,52.
Пример 27 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид циклопропилметилимин
С применением процедурьі примера 1(в), за исключением использования циклопропилметиламина в бо качестве амина, получают целевое соединениє в виде масла бледно-желтого цвета(100965). "Н ЯМР(СОЗСІ):
8,69(д., У-4,5Гц, 2Н); 8,27(с, 1Н); 7,61(д., У-4,5Гц, 2Н); 3,55(д., 9У-6,7Гц, 2Н); 1,15(м.,1Н); 0,57(м., 2Н); 0,27(м., 2Н). б) 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0 - 496 СНЗОН в СНьоСІ»). Кристаллизация из смеси гексан/(ацетон дает целевое соединение в виде бельїх хлопьев(б295). Тпл. - 162,0 - 162,576.
Пример 28 1-трет-бутил-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол 70 а) Пиридин-4-карбоксальдегид трет-бутилимин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования трет-бутиламина в качестве амина, получают целевое соединение в виде масла бледно-желтого цвета(1009б5), Шо ЯМР(СОЗСІ): 8,67(д.,9-4,4ГцЦ, 2Н); 8,22(с.,1Н); 7,61(д., 5-4 ,4Гц, 2Н); 1,30(с., 9Н). б) 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0 - 495 СНЗзОН в СНьЬСІ»), приводящий к получению целевого соединения в виде порошка риїжевато-коричневого цвета(16905). Тпл - 199,0 - 200,07.
Пример 29 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид 2,2-дизтоксизтиламин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2,2-дизтоксизтиламина в качестве амина, получают целевоє соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "ЯН ЯМР(СОЗСІ): 8,69(д.,
У-44Гц, 2Н); 8,28(с, 1); 7,6О(д., 9У-44Гц, 2Н); 4,82(т., 9У-51Гц, 1); 3,82(д., 9У-51Гц, 1Н); 3,72(м., 28); ДЦ СЄ
З, 12(м., 2Н); 3,57(м., 2Н); 1,21(т., 9У-7,ЗГц, 6Н). о б) 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0-495 СНЗОН в СНоСі») с последующей флзш-хроматографией на силикагеле(с примнением 25-10095 МУ
Ес в гексане) и растиранием полученной камеди с гексаном, что приводит к получению целевого соединения в виде белого порошка(4795). Тпл. - 69,5-70,076. -
Пример 30 (ее) 1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают продукт примера 29(6)(400мг; 1,13ммоль), НьО(1Омл), ацетон(1Омл) и концентрированную о НоЗОД(1мл) и нагревают полученную смесь при температуре кипения с обратньімм холодильником в течение 24 (ОО часов. Большая часть ацетона удаляется под вакуумом, а остаток обьеединяют с 590-ньім водньім Ма 5СО3, и зкстрагируют ЕЮАс; внісушивают(Ма»зО)), концентрируют и кристаллизуют из ацетона с получением целевого соединения в виде белого порошка(4795). Тпл. - 118,5-11976 «
Пример 31 1ггидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол - с Смешивают продукт примера З30(317мг; 1,13ммоль), гидроксиламинагидрохлорид(З17мг), пиридин(З17мкл) и а ЕЮНІЗ,вмл) и нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение З часов, после чего ,» вливают полученную смесь в 590-ньій водньій Ма»СО»з и зкстрагируют ЕЮАс; внісушивают(Ма»5ЗО)) и проводят флзш-фильтрацию с использованием 0-496 МесонН в СНоСі», получая при зтом 261мг(7895) целевого соединения в виде белого порошка. Тпл. - 184,0-185,076. (о) Пример 32 с 1-цианометил-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают продукт примера 31(25Омг; 0,84ммоль) и СизО), после чего полученную смесь нагревают при (ее) температуре кипения с обратньім холодильником в течение 2 часов. Проводят флзаш-фильтрацию охлажденной реакционной смеси с использованием 0-496 МеоОН в СНьЬСіІ», получая в результате 129мг(55965) целевого - - о соединения в виде белого порошка. Тпл. - 132,0-133,076. сл Пример 33 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид--4-ил)уимидазол а) 4-формил-2-метилпиридин
В соответствии с описанной в литературе методикой (МатапаКка, Н., Абе, Н., Закатоїйю, Т.; Ніадефовпі,
Нігапита, Н.; Катаїйа, А/ Спет. РНпапгт. Ви. 25(7), 1821-1826) получают 4-циано-2-метилпиридин на основе
ІФ) 2,6-лютидина. Далее, к охлажденноному до -787С раствору 4-циано-2-метилпиридинг(0,367г; З,11ммоль) и іме) толуола(3,5мл) оприбавляют по каплям с помощью шприц-насоса 1М СІВАЇ в гексане(З3,бмл;
З,бммоль)(температура ниже -65"С). Затем реакционную смесь нагревают до 5"С и перемешивают в течение 5 бо минут; вновь охлаждают до температурь -787С и добавляют СНЗОН(З,5мл)(температура ниже -40"С); нагревают до температурьі 5"С и перемешивают в течение 5 минут, а затем добавляют 2595-ньій водньій раствор соли
Рошелла, перемешивают в течение З минут и подкисляют смесь до рН менее 1,0 с помощью 1095-ной водной
НьЗО,). Водньій слой подщелачивают путем добавления твердого К»СОз и зкстрагируют ЕАс. Зкстракть внісушивают(Ма»ЗО)), концентрируют и фильтруют через силикагсль(290о МеОН в СНоОСіІ») с получением б5 253мг(8490) альдегида. Шо ЯМР(СОзЗСІ): д. 10,05(с. 1Н); 8,74(д,, 9У - 7Гу 1Н); 7,51(с. 1); 7,ЗО0(д.,, У 7ГЦц, 1): 2,68(с., ЗН).
б) Пиридин-4-карбоксальдегид|3-«4-морфолинил)пропил|имин
С применением процедурь примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия продукта, полученного на предьідущей стадии, и 4-(З-аминопропил)морфолина с получением целевого соединения в виде масла желтого цвета, не содержащего альдегида на оснований ІН яЯМР. ТН ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,57(д., У -5,0Гц 1Н) 8,25(с, 1Н); 7,46(с. 1Н); 7,З6б(д, У-5,0Гц 1Н); 3,71(м.,6Н); 2,6О(с. 1Н) 2,35(м., 6Н); 1,90(м., 2Н). 1-І(З3--"морфолинил)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия соединения, полученного на предьідущей стадии, с соединением примера 1(б), что дает в итоге целевое соединение в виде белого твердого 70 вещества (5195 из ЗЗ(а)| Тпл. - 116-11776.
Пример 34 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил|-5-(-2-хлорпиридин-4-ил)уимидазол а) 2-хлорпиридин-4-карбоксальдегид ІЗ-«4-морфолинил)пропил|)имин 2-хлорпиридин-4-карбоксальдегид получают в соответствий с описанием, имеющимся в патентной 75 литературе(М/РІ Асе. Мо88-258820/37), указанньій патент включен полностью в качестве ссьілки в настоящее описание. Зтот альдегид взаймодействует с 4-(З3-аминопропил)уморфолином по процедуре примера (в) с образованием целевого соединения в виде желтого масла. тн ЯМР(СОЗСІ): ві 8,45(д., У - 51Гц 1Н); 8,24(0. 1Н); 7,63(с. 1Н); 7,51(д., 9 - 51Гц 1), 3,72(м., 6Н); 2,44(м., 6Н); 1,91с(м., 2Н). б) 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ3--4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлор-4-пиридинил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, полученного на предьідущей стадии, в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(939б).
Тпл. - 97,0-97,576.
Пример 35 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол с а) 4-(4-фторфенил)-1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-5-(2-гидразинил-4-пиридинил)имидазол о
Соединение примера 34(б) (872мг; 2,18ммоль) и 9895-ньій гидрат гидразина(Умл) нагревают до температурь! 115"С(температура бани) в течение 20 часов, затем охлаждают до 23"С, смешивают с НьО(20мл) и зкстрагируют ЕЮАС(З х 25мл). Обьєединеннье зкстракть! промьівают Н2О(2 х 20мл) и вьісушивают(Ма2504). В результате флзш-хроматографии с применением 0-890 СНЗОН в СН2СІ2 получают 547мг(6б390) целевого МУ соединения в виде белого твердого вещества. б) 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропилі|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол -
Соединение, полученное на предьдущей стадиий(10Омг; 0,25ммоль), абсолютньй ЕЮН(1І5мл) и Раней (ее)
Мі(Капеу МіХ0О,4мл) взбалтьвшают в атмосфере водорода(45фунт/кв.дюйм) в течение 4 часов. В результате флзш-хроматографии с использованием 0-896 СНЗОН в СНьЬСіІ» получают З4мг(3790) целевого соединения в со виде белого твердого вещества. Тпл. - 186-18770. (се)
Пример 36 1-4-карбоксиметил)пропил-4-(4-рторфенил)-5--4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(4-карбоксиметилбутил)имин «
Проводят реакцию пиридин-4-кгрбоксальдегида с метил-4-аминобутиратом с применением процедурь примера 1(в), получая при зтом целевоє соединение в виде желтого масла. "Н ЯМР(СОзЗСІ): ь 8,69(д., т с У-5,8Гц, 2Н); 8,27(с., 1Н); 7,56(д., У-5,8Гц, 2Н); 3,70(м., 2Н); 2,31(т., У-8,0Гц, 2Н); 2,08(м.,2Н). ч б) 2-(4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол ни С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, полученного на предьідущей стадии, в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(359605). Тпл. - 69,0-70,076. (2) Пример 37 о 1--4-Карбоксипропил)-4-(4-оторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают соединение примера 36(100мг, 0,29ммоль), СНЗзОН(Змл) и ТГФ(1,5мл) и обрабатьвают со полученньїй раствор раствором ГІОН(б2мг; 1,5ммоль) в Н»О(1,5мл); полученную смесь перемешивают в течение -1 50 4 часов. Затем проводят удаление летучих компонентов под вакуумом, перерастворяют остаток в Н 20 и хроматографируют его на НР-20 вначале с использованием НоО до достижения нейтральной реакции злюатов, сл а затем 2595-ньім водньім Меон, что приводит к получению целевого соединения в виде соли лития; б5мг(68905).
ЕБ(У М т/е-326(МНю).
Пример 38 22 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Ге! а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-карбоксиметил)зтилимин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с ко метиловьмм зфиром В-аланина, получая в результате целевое соединение в виде масла желтого цвета. 1Н
ЯМР(СОзЗСІ): ьо 8,б8(д., -4,5ГЦ, 2Н); 8,33(с. 1); 7,57(д., 9-4,5Гц, 2Н); З93(, 9У-6,7Гц, 2Н); з,68(с., 60 З3Н);2,76(т., У-6,7Гц, 2Н). б) 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-Фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазолЗВ-219302
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(409о на основе амина). Тпл. - 119,0-120,076. 65 Пример 39 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С использованием процедурьії примера 37 подвергают гидролизу соединение примера 38(б) с получением целевого соєдинения в виде соли лития:(7195). ЕБ(-)М5 т/е - 312(МН).
Пример 40 1-41-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(1-бензилпиперидин-4-ил)имин;
Проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с 4-амино-М-бензиллпиперидином с использованием процедурь! примера 1(в), получая целевое соединение в виде желтого масла. 6)1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидззол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьдущей стадий примера в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(995 на оснований амина). ЕБ(УМ5 т/е-413(МН).
Пример 41 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фрторфенил)-1-І(І3--4-морфолинил)пропил|)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид диметилацеталь
Смешивают диметилацеталь диметилформамида(5б5мл; 0,41моль) и диметилацеталь пировиноградного альдегида(5Омл; 0,41моль) и нагревают полученную смесь до 100"С в течение 18 часов. Под вакуумом удаляют метанол с получением масла.
Добавляют раствор Маон|(18г; 0,45 моль) в Н»О(5Омл) к раствору солянокислого гуанидина(43Зг; 0,45моль) и затем приливают полученньй раствор к описанному вьше маслу. Полученную смесь перемешивают при температуре 23"С в течение 48 часов. Фильтрованием зтой смеси получают целевое соединение в количестве 254(5096). б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид
Смешивают соединение, полученное на предьідущей стадий(1,69г; їОммоль) и Зн НСІ(7,Змл; 22ммоль) и Ге! нагревают полученную смесь до 48"С в течение 14 часов; охлаждают, наслаивают ЕОАс(5Омл) и затем о нейтрализуют добавлением мальїх порций Мансо»з(2,1г; 25ммоль). Зкстрагируют водную і фазу с применением
ЕЮАс(5 х 5Омл), после чего зкстрактьї вьісушивают(Ма»5О)) и концентрируют с получением 0.793г, (6490) целевого соединения. в) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид ІЗ--4-морфолинил)пропил|)йимин ІС о)
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию с участием соединения, приготовленного на предьідущей стадии, и 4-(З3-аминопропил)морфолина с получением целевого соединения в виде желтого пасла. ге г) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фрторфенил)-1-3--4-морфолинил)пропил|имидазол 5В 216385 (ее)
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, приготовленного на с предьідущей стадии в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. /Н
ЯМР(СОЗСІ): во 8 15(д, 9-5,4Гц, 1Н); 7,62(с. 1) 746б(ідд., 2Н); 7,00(т., 9-86Гц, 2Н); бБО(д, 9у-54Гц 1Н); 5,09(шд.,с., 2Н); 4,34(т., У-7,ОГц, 2Н); 3,69(м., 4Н); 2,35(шд., с., 4Н); 2,24(т., 9У-4,6Гц, 2Н); 1,84(м., 2Н).
Пример 42 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)уимидазол « а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия т с 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с 4-амино-бензил-пиперидином с получением целевого соединения в в виде желтого масла. » б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3195 на оснований амина). (2) Тпл. - 227-229" С(разлож.). о Пример 43 5-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-Фторфенил)-1-(2-пропил)уимидазол со а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид 1-(2-пропил)имин - 20 ІФ; применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбаксальдегида с 2-пропиламином с получением целевого соединения в виде желтого сл масла. б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2-пропил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3296 на оснований
Ге! 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 201-20276.
Пример 44 де 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-рторфенил)-1--"циклопропилметил)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(іциклопропилметил)имин 60 ІФ; применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с 2-циклопропилметиловь!м амином с получением целевого соединения в виде желтого масла. б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--циклопропилметил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в б5 качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3895 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 187-18870.
Пример 45 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-Фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)уимидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-карбокси-зтил-4-пиперидинил)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида со 1-карбоксизтил-4-аминопиперидином с о получением целевого соединения в виде желтого масла. б) 5-(-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в /о качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(26б95 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 216-218"С(разлож).
Пример 46 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--4-пиперидинил)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-е-бутокси-карбонил-4-аминопиперидин)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида, приготовленного в примере 41, с 1-4-бутоксикарбонил-4-иминопиперидином(Масі К. Н, еї аїІ., У. Мед. Спет, 36, р.3707-3719, 1993) с получением целевого соединения в виде желтого масла, б) 5-(4-(-2-амино)пиримидинил/)-4-(4-фторфенил)-1-(1-4-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2795 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). в) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)уимидазол 5В 220025
Соединение, приготовленное на предьідущей стадии, смешивают с 4н НСІ в диоксане(бмл), перемешивают в сч об Течение 10 минут, разбавляют ЕАс и декантируют жидкую фазу. Твердоеє вещество дваждьі промьівают с помощью ЕБО(25мл), и декантируют жидкую фазу. Затем проводят растирание с ЕЮН(адс) и с ЕГО далее і) вьісушивают под вакуумом при температуре 50"С в течение 16 часов, получая в итоге целевое соединение в виде тригидрохлорида(4195). Тпл. - 265-275" С(разлож.).
Пример 47 ю зо 1-метил-4-фенил-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 48(б), за исключением использования бензонитрила, получают целевое - соединение в виде белого твердого вещества. Тпл. - 161-16276. со
Пример 48 1-метил-4-ІЗ-(хлорфенил)|-5-(4-пиридинил)имидазол ме) а) М-(4-пиридинилметил)-М-метилформамид «о
К перемешиваемому раствору 4-пиколилхлорид-НСІ(15г; 91,4ммоль) и М-метилформамида(53,4мл; 914ммоль) в ЗООмл ТГФ, через которьій продувают аргон, добавляют при комнатной температуре порциями в течение 20 минут суспензию 8090-ного Ман(5,48г; 18З3ммоль). Реакцию останавливают через 18 часов добавлением льда; смесь распределяют между метиленхлоридом и водой, промьшвают водой и солевьм « 0 раствором, вьісушивают над Мо5О; и вьшаривают досуха с получением темного масла. С применением /-7- с флзш-хроматографии на силикагеле получают 10,5г(7695) целевьїх соединений в виде масла бледно-желтого цвета. ТСХ; силикагель(9:1 СНСІ/МеОЕ) К, - 0,54. ;» б) 1 -метил-4-ІЗ--хлорфенил))|-5-(4-пиридинил)имидазол
При перемешиваний под аргоном при температуре -787С к раствору диизопропиламина лития(далее
ЛДА)Х(полученного из 11,2мл диизопропиламида в 150мл тетрагидрофурана(далее ТГФ) добавлением 31,9мл
Ге» 2,5М п-Вш і в гексанах), добавляют порциями продукт, полученньій в результате предьідущей реакций(10ОГг; 6б,бммоль) в 10О0мл ТГФ. Продолжают перемешивание полученного красновато-коричневого раствора при о температуре -78"С в течение 40 минут; с зтого момента добавляют по каплям в течение 20 минут раствор
Го! З-хлорбензонитрила(18,3г; 133ммоль) в 100мл ТГФ. Температуру реакционной смеси повьішают до комнатной, перемешивают смесь в течение одного часа и нагревают с обратньім холодильником до температурь! кипения в ш- течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатьшвают тем же образом, что и в предьудущей сп реакции. Далее проводят флзш-хроматографию на силикагеле с получением 2,15г масла, которое кристаллизуют при растворенийи с нагреванием в 10мл зтилацетата. После кристаллизации собирают твердое вещество, промьівают и вьісушивают(О,4мм ртутного столба) с получением 1,43г(890) целевого соединения в ов виде твердого вещества слегка рьїжеватого цвета. Гпл. - 119-12176.
Пример 49
Ф) 1-метил-4--Зметилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол ка С применением процедурь! примера 48(6), за исключением использования соединения примера 13(6) в качестве арилнитрила, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. ЕБ() М5 т/е - 281(МН во.
Пример 50 1-метил-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 14, за исключением использования соединения примера 49 в качестве сульфида, получают целевое соєдинениє в виде белого твердого вещества. ЕБ(ю) М5 т/е - 297(МН). 65 Пример 51 (17-)-4--4-фторфейил)-1-ІЗ--«метилсульфонил)пропил/д|-5-(4-пиридинил)имидазол
С применением процедурь! примера 14, за исключением использования соединения примера 11 в качестве сульфида и остановки реакциий добавлением насьщенного водного МНАОН, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(0,87г; 8095). Тпл. - 122-1287С
Пример 52 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-"(«метилсульфонил)пропил|-5-(4-пиридинил)имидазол
Соединение примера 51(0,5087г, 1,48ммоль) растворяют в метаноле(8мл) и охлаждают до температурь 0".
Добавляют трифторуксусную кислоту(0,12мл), затем по каплям прибавляют метахлорпероксибензойную кислоту(0,23г; 2,22ммоль), растворенную с СНЬСІ»(1Омл). После перемешивания в течение 1 часа вьіпаривают /о Вастворители. Остаток распределяют между НО и ЕЮАс и подщелачивают водную фазу добавлением 2М
Ммаон. Отделяют органическую фазу, виісушивают(Ма5зО 4) и концентрируют, а остаток чистят с применением флзш-хроматографиийи(силикагель, 5906 Меон/СНьсСіІ») с получением целевого соединения(0,37г; 6990). Тпл. - 146-14776.
Пример 53 1-(З3-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
К раствору соединения из примера 2(6)(0,22г; 7Оммоль) в ацетонитриле(1Омл) добавляют К 5С2О3(0,19Г; 1,4Оммоль) и фенол(0,10г; 1,05ммоль). После перемешивания при температуре 70"С в течение 24 часов реакционную смесь разбавляют Н 20. Органическую фазу отделяют, концентрируют, а остаток чистят с помощью флзш-хроматографиийи(силикагель, 596 Меон/СНьЬсСіІ»), после чего проводят перекристаллизацию в 2о Гексане с получением целевого соединения(0О,22г; 8965) в виде белого твердого вещества. Тпл. - 95-96".
Пример 54 1-І(З--фенилтисо)пропил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Применяют процедуру примера З, за исключением использования тиофенола в качестве нуклеофильного агента, добавляя 2,2з3кв. К2СО»з3, и исключая обработку М аи 0 Реакционную смесь охлаждают, разбавляют сч дв ЛОбо-ньім МаонН и зкстрагируют продукт зфиром. После зтого проводят Флзш-хроматографию с последующей перекристаллизацией из гексака с получением целевого соединения(0,13г; 5395) в виде бельїх игольчатьх і) кристаллов. Тпл. - 98-99.
Пример 55 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол ю зо а) Хиноил-4-карбоксальдегид ІЗ3--4-морфолинил)пропил|)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия хиноил-4-карбоксальдегида с - 4-(3-аминопропил)морфолином с получением целевого соединения в виде желтого масла. со б). 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в о
Зз5 Качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(4875 на оснований амина). (ау
Тпл. - 139,5-140,076.
Пример 56 (4-/-у -1-(3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Применяя процедуру примера 14, за исключением использования соединения примера 54 в качестве « сульфида, и останавливая реакцию добавлением насьіщенного водного МНАОН, получают целевое соединение 7-3) с в виде белого твердого вещества. Тпл. - 146,5-14876.
Пример 57 ; » 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
К раствору примера 2(6)(0,40г; 1,2бммоль) в зтаноле(25мл) добавляют зтокенд натрия(0,мл; 21 вес.9о в зтаноле). После нагревания при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 16 часов смесь
Ге» охлаждают, разбавляют НьО и зкстрагируют Е(ОАс. Далее проводят концентрирование растворителя и очистку с применением флзш-хроматографии(силикагель, 5906 Меон/СН2СІ2) с получением в результате целевого і соединения(О,05г; 12905). Тпл. - 85-8670.
Го! Пример 58 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол ш- С применением процедурь! примера 52, за исключением использования соединения примера 56 в качестве с сульфоксида и повторной кристаллизации из гексана с последующей хроматографией, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. Тпл. - 109-110.
Пример 59 1-І3--4-морфолинил)пропил|-4-(3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) З-хлорфенил-толилтиометилизоцианид (Ф, С применением процедурь примера 1(а,б), за исключением использования трихлорбензальдегида в ка качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. б). 1-І(3--4-морфолинил)пропил/і-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол 60 С применением процедурь! примера 1(г) с заменой на изоцианид, приготовленньій на предьудущей стадии, получают целевое соединение. М5-ОСІ МНЗ-З83|М НІ.
Пример 60 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурьі примера 1(г) с заменой на изоцианид, приготовленньй в примере 67(а), получают 65 целевое соединение. Тпл. - 10676.
Пример 61
4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(пиримид-2-он-4-ил)уимидазол а) 2-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегид (3-(4-морфолинил)пропил|имин с применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегида(Вгедегеск Н. ЕЇ. АїЇ., Спет. Вег., 1964, 3407) получают целевое соединение в виде желтого масла. б) 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил/|-5-(пиримид-2-он-4-ил)уимидазол
Добавляют концентрированньй воДдНьй гидроксид аммония(2мл) Кк 4-(4-фторфенил)-5-(2--«метилсульфинил)-4-пиримидинил/-1-(3--4-морфолинил)пропилі|) имидазолу(0О,14г; 70. 9,37ммоль) |(полученному в примере 63 ) и нагревают полученную смесь до 1507С в течение 18 часов. Затем охлаждают смесь до комнатной температурь и декантируют гидроксид аммония. Остаток чистят флзш-хроматографией с применением для злюции последовательно 495 и 1095 метанола в дихлорзтане, а затем смесей 90/10/1 и 70/30/3 хлороформ/метанол/концентрированньій гидроксид аммония. Растирают с зфиром получая и целевое соединение в виде твердого вещества грязновато-белого цвета(0,035г; 24905). 75 ЕЗМ5(т/г2) ЗВА(М' НН).
Пример 62 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-І3--4-морфолинил)пропил|)имидазол с применением процедурь! примера "о, за исключением использования 2-метилтиопиримидин-4-Карбоксальдегид-І3--4-морфолинил)пропил!имина (полученного в примере 61(а)|, 2о получают целевое соединение в виде желтого масла. ТЯ ЯМР(СОзЗСІ): ві 8,31(д., 9У-ИГц 1); 7,64(с. 1Н); 7,4Абідд., 2Е); 7,05(т., 9У-8Гц, 2Н); 6б,81(д,, 9У-5Гц 1): 442(т., 9-7,5ГЦ, 2Н); З3,71(т., )е5Гц, 4Н); 2,58(с.,
ЗН); 2,27(т., У-6Гц, 2Н); 1,85(м., 2Н).
Пример 63 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилсульфинил)-4-пиримидинилі/-і-(3--4-морфолинил) пропил|)имидазол Га
Раствор К25208(0,20Г; О,7Зммоль) в воде(5мл) добавляют К 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(3--4-морфолинил)пропил|имидазолу(0,20г; 048мМммоль) в і9) ледяной уксусной кислоте(1Омл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 чесов реакционную смесь вьіливают в воду нейтрализуют с применением водного концентрированного раствора гидроксида аммония и четьіреждь зкстрагируют дихлорметаном. Органические фазьі обьединяют и ю внпариваютО Остаток чистят флзш-хроматографией с применением для злюции последовательно 195, 295, 490 и 10965 метанола в дихлорметане с получением в итоге целевого соединения в виде прозрачного масла(О,15г; - 7390). 1Н ЯМР(СОЗСІ): ьо 8,57(д., УИГц, 1Н); 7,77(с. 1); 7,47(дд., 2Н); 7,18(д., 9У-5Гц 1); 7,09(Т., 9-9Гц, оо 2ЮК); 4,56(м., 2Н); 3,72(т., У-5Гц, 4Н); З,00(с., ЗН); 2,40(шд.,с., 4Н); 2,33(т., У-8Гц, 2Н); 1,94(м., 2Н).
Пример 64 о (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол Ге) а) Пиридин-4-карбоксальдегид(2-пропенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с 2-пропиниламином с получением целевого соединения в виде желтого масла. « б) (Е)-1-«1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в 00 с качестве имина, получают смесь целевого соединения и ц 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидззола. После хроматографирования смеси с применением "» для злюции 0-5095 ЕЮАс в гексанах получают целевое соединение(4390). Тпл. - 173,5-174,070.
Пример 65 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Ге») Дальнейшее хроматографированиеє смеси из опримера 64(б) оприводит ок ополучению целевого соединения(54905). Тпл. - 116-11770 о Пример 66 (ее) 5-К2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-рторфенил) 1-(3--4-морфолинил)пропил|)имидазол і С применением процедурь! примера 61(б), за исключением использования водного диметиламина, получают сл целевое соєдинениеє в виде желтой стеклообразной массьі. ЕЗМ5(т/2): 411(М'Н).
Пример 67 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-"«трифторметил)-фенил|)имидазол а) 4-трифторметилфенил-толилтиометилизоцианид
С применением процедурь! примера (а, б), за исключением использования 4-трифторметилбензальдегида в о качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. іме) б). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-5-(4-пиридинил)-4-І4--(трифторметил)фенил)имидазол
С применением процедурь примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в 60 примере 1(в), с изоцианидом, приготовленньмм на предьдущей стадии, получая в результате целевое соединение. Тпл. - 13376.
Пример 68 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)-фенил|)имидазол а) З-трифторметилфенил-толилтиометилизоцианид 65 С применением процедурь! примера (а, б), за исключением использования З-трифторметилбензальдегида в качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение.
б). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ-«трифторметил)фенил)имидазол
С применением процедурь примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 1(в), с изоцианидом, приготовленньм на предьдущей стадии, получая в результате целевое сСоединение. ЕЗМ5З - 417(М'нН).
Пример 69 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол а) 3,4-дихлорфенил-толилтиометилизоцианид
С применением процедурь! примера 1(а, б). за исключением использования 3,4-дихлорбензальдегида в /о качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. б) 1-"циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)-имидазол
Применяя процедуру примера 1(г), проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 27(г), с изоцианидом, приготовленньм на. предьдущей стадии, в результате чего получают целевое соединение. Тпл. - 145 576.
Пример 70 1--циклопропилметил)-4-(З3-т-рифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)-имидазол
Применяя процедуру примера 1(г), проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 27(г), с изоцианидом, приготовленньмм в примере б8(а), получая в результате целевое соединение. Тпл. - 105,576.
Пример 71 1--(циклопропилпетил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)уимидазол а) 2-метилпиридин-4-карбоксальдегид(циклопропилметил)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 4-формил-2-метилпиридина, приготовленного в примере З3(а), с циклопропилметиламином с получением в результате целевого соединения с ов В виде желтого масла. б) 1-(циклопропилметил)-4-4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)-имидазол і)
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(б295 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 141,0 - 141,576. ю зо Пример 72 1-(3--4-морфолинил)пропилд|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистри-фторметилфенил)имидазол - а) 3,5-бистрифторметилфенил-толилтиометилизоцианид со с применением процедурь! примера 1а, б), за исключением использования 3,5-бистрифторметилбензальдегида в качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. о б). 1-І3--4-морфолинил)пропил/д|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол «о
Применяя процедуру примера 1(г) с заменой на имин, приготовленньй в примере 1(в), и изоцианид, приготовленньй на предьідущей стадии, получают целевое соединение. Тпл. - 136,5 - 137,57.
Пример 73 5-І4--2-аминопиримидинил))|2-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилзтил)имидазол « а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид (зтил-3-амино-2,2-диметилпропионат з с с применением процедурь! примера Чо проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с о зтил-3-амино-2,2-диметилпропионатом с ополучением Ццелевого ;» соединения в виде желтого масла. б) 5-(4--2-аминопиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбоксизтил)-2,2-диметилпропил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в б качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(1195 на оснований амина). в) 5-(4--2-аминопиримидинил))|-4-(4-фтороенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилазтил)имидазол, литиевая соль о С применением процедурьії примера 37 проводят гидролиз соединения 73(б) с получением целевого
Го) соединения в виде литиевой соли; (6795). ЕБ(-)М5 т/е - 356.
Пример 74
Ш- 1-«1-формил-іїпиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол сп 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол(1ООмг; приготовлен в примере 40) растворяют в смеси 1095о-ная муравьиная кислота/метанол в атмосоере аргона и добавляют палладий черньій(10Омг), перемешанньй со смесью 1090-ная муравьиная кислоте/метанол. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнаткой температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь вьіпаривают, а остаток перемешивают со смесью НоО/зтилацетат, доводя рН до 10. Слои разделяют, и (Ф, зкстрагируют водную базу зтилацетатом. Обьединеннье органические фракции вьпаривают, а остаток ка подвергают флзш-хроматографии (силикагель/метиленхлорид/метанол) с получением целевого соединения в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. ЕБ(АМ5 т/е - ЗБ1(МН 7. во Пример 75 5-(2-амино-4-пиримидицил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол а) 4-амино-1-метилпиперидин
Смешивают 1-метилпиперидин-4-он(4,22г; З/ммоль) и ледянок раствор їн НСІ в Еб2О(З7Умл; З7ммоль).
Проводят растирание с последующим вьіпариванием Еб2О при температуре 23"С в потоке аргона с получением 65 гидрохлорида. После зтого добавляют МеоН(114мл), безводньій МНОАс(28,7; 37Зммоль) и молекулярное сито
ЗА. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего добавляют МасмкнН 3(2,33г; 37ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение еще одного часа. Затем подкисляют смесь до рН меньше 1, применяя концентрированную НС, и промьівают Е(Ї2О. Полученную смесь подщелачивают с помощью 5095-ного водного Маон и зкстрагируют ЕеОдАс; вьісушивают(К».СО»з) и отгоняют(Ткип. - 55 - 60"С, 15мм) с получением 3,88г(8895) целевого соединения. б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-метилпиперидин-4-ил)-имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида и соединения предьдущей стадии с получением целевого соединения з виде желтого масла. 70 с) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидил-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение после очистки с применением хроматографии на силикагеле с использованием 0 - 1095 Меон и 0 - 195 ЕБМ в СНЬСІ» с последующим фракционньім осаждением из Меон с помощью ЕбО; твердое вещество желтого цвета(209о по амину). Тпл. - 235 - 237"С(разлож.).
Пример 76 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол а) М-1-амино-2,2-диметлпропил)морфолин 2,2-диметил-3-М-морфолинилпропионовьій альдегид (Спепеу 1. 1|., 9У. Атег. Спет. Зос., 1951, 73, р.б85-686)(855мг, 5,0ммоль) растворяют в Еб2О(2мл) и добавляют 1М НСІ в ЕБО(5мл; ммоль). Перемешивают го полученную смесь в течение 5 минут и вьпаривают ЕБО в струе аргона. Твердьй продукт растворяют в безводном Меон(1бмл), затем добавляют безводньій МНАОАс(3,85г; 5О0ммоль) и молекулярнье, сита ЗА.
Перемешивают полученную смесь в течение 5 минут, после чего добавляют МасмвВн 3(0,314г; 4,Оммоль).
Перемешивают реакционную смесь в течение. 45 минут и добавляют концентрированную НОСІ до тех пор, пока рН реакционной смеси не станет ниже 1. Удаляют Меон под вакуумом, а остаток растворяют в Н 2О(15мл) и сч ов Зкстрагируют ЕбО(25мл). На водную фазу наслаивают новую порцию ЕБО и подщелачивают с помощью добавления 5095-ного водного МасонН до достижения рН более 10. Затем зкстрагируют с помощью ЕГ2О(3 х і) 4Омл), внісушивают(К»СО»з) и концентрируют с получением целевого соединения(869б5). б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид|3-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропил|имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия ю зо 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида и продукта предьідущей стадии с получением целевого соединения в виде желтого масла. - в). 1--2,2-диметил-З3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол со
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(1695о на оснований амина). о
Тпл. - 242-245"С(разлож.). «о
Пример 77 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)уимидазол 5ООмг 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола вьісушивают при температуре 50"С под вакуумом в течение ночи, после чего помещают его в колбу, содержащую 20Омл вьісушенного(сито) диметилформамида(в « дальнейшем - ДМФ), и обрабатьвают МаН(при 0"С); затем перемешивают при комнатной температуре и ше) с добавляют по каплям 2-ацетоксизтилбромид. По прошествий трех дней реакционную смесь вливают в ледяную воду и зкстрагируют метиленхлоридом; водную фазу промьівают водой, вьісушивают над сульфатом натрия и ;» отгоняют под вакуумом. Далее проводят флзш-хроматографию остатка на силикагеле с использованием смеси
СНоСіІ»-ацетон(85:15) и злюированиег СНЗОН в концентрации, повьішающейся от 0 до 1095. Получают две оснОовНньх фракции продукта, чистье фракции обьединяют, получая смесь более медленно и более бьстро б злюйируемьїх изомеров. Зти изомерь! оттоняют и перекристаллизовьівают из смеси Е(Ас-гексан с получением минорного изомера(движущегося медленнеє) и бьістрого основного изомера(целевое соединение). ЯМР о (250МГц, СОСІз) показьівает СНЬСНО в виде синглета при лі 4,1 ррт, очень чистьй, Н-орто к Е, триплет т. при
Го) 6,9 ррт.. По расчету(в 95): С - 66,60; Н - 4,86 М - 12,92. Обнаружено: С - 67,10; 67,03; Н - 5,07; 4,94; М - 13,08; 13,09. ИК (пцісо! тиї) показьівает 1740см" (острьй, зфир).
Ше Методь обработки сл Соединение формульц!) или их фармацувтически приемлемье соли могут бьїть использовань! в производстве медикамента для профилактики или терапевтического применения в случае любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое усугубляется избьіточньм или нерегулируемьм образованием цитокина в таких клетках млекопитающих, как моноцить! и/или макрофаги, не ограничиваясь только названньіми клетками. о Соединения формульк(1) обладают способностью ингибировать предвоспалительнье цитокинь, такие, как ко ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО и в зтой связи используются в терапии. ИЛ-1, ИЛ-б6, ИЛ-8 и ФНО воздействуют на множество клеток и тканей, позтому зти цитокинь, так же, как и другие цитокиньї, производнье от лейкоцитов, бо представляют собой существенно важнье медиаторьї воспаления, сопровождающие большое число болезненньїх состояний и условий. МИнгибирование таких предвоспалительньїх цитокинов приводит к достижению контроля, снижения вьраженности и облегчения течения многих из зтих воспалительньх состояний.
В соответствии с зтим, настоящее изобретение относится к способу лечения цитокин-опосредованного 65 заболевания, которьій включает введение с целью подавления цитокина зффективного количества соеєдинения формульц(1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности, соединения формульц(!) или их фармацевтически приемлемье соли используются в профилактике или лечениий любого заболевания у человека или другого млекопитающего, которое либо вьізьівается либо ухудшается в случає избьіточной или нерегулируемой продукции ИЛ-1, ИЛ-8 или ФНО такими Клетками млекопитающих, которне представляют собой, не ограничиваясь ими, моноцить! и/или макрофаги.
В соответствии с зтим, другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования образования ИЛ-1 у млекопитающего, при наличиий потребности в таком ингибированийи, которьій включает введение указанному млекопитающему зффективного количества соединения формульці!) или его фармацевтически приемлемой соли. 70 Избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 опосредует возникновение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, остеоартрит, зндотоксемию и/или синдром токсического шока, другие острье или хронические воспалительнье состояния, такие, как воспалительная реакция, индуцированная зндотоксином, или воспаление кишечника, туберкулез, атеросклероз, мьішечная дегенерация, множественньій склероз, истощение, резорбцию кости, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, /5 травматический артрит, артрит, возникший в результате перенесенной краснухи, и острьій синовит. Результать последних исследований вьіявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими
В-клетками.
В другом своем аспекте настоящее изобретение отнгосится к способу ингибирования у млекопитающего, при наличии такой потребности, образования ФНО, при зтом данньій способ включает введение упомянутому 2о Млекопитающему зффективного количества соединения формульцї!) или его фармацевтически приемлемой соли.
Избьіточное или нерегулируемое образование ФНО опосредует возникновение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие состояния артритной природьі, сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьізванньй с ов грам-отрицательньми бактериями, синдром токсического шока, респираторньй дистресо-синдром взросльх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньійсаркоидоз, резорбцию кости, такую, і) как остеопороз, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии, связаннье с инфекцией, такой, как грипп, истощение вследствие инфекции или злокачественного заболевания, истощение, вторичное относительно синдрома приобретенного (У зо Мммунодефицита(СПИД), СПИД, состояния, связаннье со СПИДомМ(АКс), образование келлоидной ткани, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенньїй колит и гипертермия. -
Соединения формульк1) используются также для лечения вирусньїх инфекций, в тех случаях, когда вирусь со проявляют чувствительность к позитивной регуляции под действием ФИО или обнаруживают образование ФНО іп мімо. Рассматриваемье в настоящем описаний вирусь!ї, которне поддаются предлагаемому способу лечения, о з5 Включают те из них, которніе чувствительнь! к ингибированию, такому, как снижение репликации, прямое или (ау непрямоє, посредством ФНО-ингибирующих соединений формульц(1!). Такие вирусьі включают, не ограничиваясь ими, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, а также вирус цитомегалий(СММ ), вирус гриппа, аденовирус и вирусьї группьі герпеса, которье включают, не ограничиваясь ими, вирус Зостер и простой вирус. В соответствии с зтим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится Кк способу лечения « Млекопитающего, пораженного вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ), которьій включаєт введениє тв) с млекопитающему, при необходимости такого лечения, зффективного количества ФНО-ингибирующего соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли. ;» Соединения формульц(1) могут также находить применение при лечении других, отличньїх от человека млекопитающих, в сочетаний с используемьми в ветеринарии способами, при необходимости ингибировать образование ФНО. Перечень заболеваний животньїх, опосредованньїх ФНО, в случає которьїх показано б применение описьіваемьх соединений, с целью терапиий или профилактики, включает отмеченнье вьше болезненньюе состояния, и в особенности вируснье инфекции. Примерь таких вирусов включают, не о ограничиваясь ими, лентивируснье инфекции, такие, как вирус инфекционной анемии лошадей, козлиньй вирус о артрита, висна вирус, а также медивируснье или ретровируснье инфекции, которье включают, не 5р ограничиваясь ими, вирус иммунодефицита кошеквик), бьчий вирус иммунодефицита или вирус ш- иммунодефицита собак, а также другие ретровируснье инфекции. с Соединения формульк1) могут также находить применение при местном использований для лечения или профилактики тех местньїх болезненньїх состояний, течение или обострение которьїх связано с избьіточньмМ образованием цитокина, таких, как, соответственно, ИЛ-1 или ФНО, которье включают, в частности, воспаление ов свяЗоК, зкзему, псориаз, а также другие воспалительнье состояния кожи, такие, как солнечньй ожог; воспалительнье заболевания глаз, включающие коньюнктивит; гипертермию, боль и другие состояния, (Ф, связанньсе с развитием воспаления. ка Бьіло также показано, что соединения формульц(1) ингибируют образование ИЛ-8(интерлейкин-8, НАБ).
Соответственно, в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования бо образования ИЛ-8 у млекопитающего, при необходимости такого ингибирования, которьій включает введение упомянутому млекопитающему зффективного количества соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Имеется множество болезненньїх состояний, в обострении и/или возникновений которьїх принимает участие избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-8. Зти болезни характеризуются массивной инфильтрацией 65 нейтрофилов, к числу которьїх относится, например, псориаз, воспаление кишечника, астма, реперфузионное повреждение сердца и почек, респираторньій дистрессо-синдром взросльїх, тромбоз и гломерулонефрит. Все зти заболевания связань! с увеличенной продукцией ИЛ-8, которьій отвечает за хемотаксис нейтрофилов к месту воспаления. В отличие от других воспалительньїх цитокинов(ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6), ИЛ-8 обладаєт уникальнь!м свойством способствовать транспорту нейтрофилов и их активации. В зтой связи, ингибирование образования
ИЛ-8 должно вести к прямому снижению инфильтрации нейтрофилов.
Соединения формульк(1) вводятся в количестве, достаточном для ингибирования цитокина, в частности,
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, продукция которьїх снижается при такой регуляции до нормального уровня, или в некоторьїх случаях, до субнормальньїх уровней с тем, чтобь! смягчить течение или предупредить развитие болезненного состояния. Аномальнье уровни ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, в контексте настоящего изобретения 7/0 Включают: (1) уровень свободного(не связанного с клеткой) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, которьйй вьіше или равен 1 пикограмму на мл; (2) связанньій с клеткой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, любой из них; или (3) МРНК к ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО в количестве, превьиішающем их уровень в тех клетках и тканях, в которьїх соответственно
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО продуцируются.
Открьїтие того факта, что соединения формуль(1) представляют собой ингибиторь! цитокинов, а именно:
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, основьіваєтся на воздействиий соединений формульк1) на образование ИЛ-1, ИЛ-8 и
ФНО в исследованиях іп міїго, которне приведень! в настоящем описаний.
Приведенньій в настоящем описаний термин "ингибирующий образование ИЛ-1 ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) относится Кк: а) снижению избьточного іп мімо уровня цитокина(йЛлЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней посредством ингибирования іп мімо вьісвобождения цитокина всеми клетками, включая, но не ограничиваясь ими, моноцить! или макрофаги; б) регуляции по типу отрицательной обратной связи на уровне генома избьточного іп мімо уровня цитокинасгил-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней; в) регуляцию по типу отрицательной обратной связи, посредством ингибирования прямого синтеза с ов цИитокинацсил-т, ИЛ-6б, ИЛ-8 или ФНО) на посттранляционном уровне; или г) регуляции по типу отрицательной обратной связи на уровне трансляции избьіточного іп мімо уровня і) цитокинасгил-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней.
Примененньй в настоящем описаний термин "болезнь или болезненное состояние, опосредованнье ФНО" относился к любому или всем болезненньім состояниям, в которьїх функционирует ФНО, либо посредством ю образования самого ФНО, либо посредством воздействия через ФНО на вьісвобождение монокина, такого, как
ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, не ограничиваясь ими. Болезненное состояние, в котором, например, ИЛ-1 представляет - собой основной компонент, а образование или действие связано с ФНО, будет, в зтой связи, рассматриваться со как болезненное состояние, опосредованное ФНО.
Примененньй в настоящем описаний термин "цитокин" относится к любому секретируемому полипептиду, о з5 Которьій воздействует на функции клетки, или представляет собой молекулу, модулирующую взаймодействие (ду между клетками в случае иммунной, воспалительной или гемопозтической реакции. Цитокин включает, не ограничиваясь ими, монокиньї и лимфокиньі, независимо от того, какие клетки продуцируют их. Например, считается, что монокин продуцирует и секретирует моноядерная клетка, такая, в частности, как макрофаг или моноцит. Однако, многие другие клетки также могут продуцировать монокиньі, такие, как естественнье « Киплернье клетки, фибробласть, базофиль, нейтрофиль, зндотелиальнье клетки, астроцить! мозга, - с стромальнье клетки костного мозга, зпидермальнье кератиноцить! и В-лимфоцить!. Считается, что лимфокинь! продуцируют лимфоцитарнье клетки. Примерь цитокинов включают, не ограничиваясь ими, ;» интерлейкин-1(ИЛ-1), интерлейкин-6(ИЛ-6), интерлейкин-8(ИЛ-8), альфа фактор некроза опухолевьх клеток(ФНО-о) и бета фактор некроза опухолевьїх клетокг(ФНО-Д).
Примененньй в настоящем описаний термин "цитокин-подавляющее" или "цитокин-супрессивное
Ге»! количество" относится к зффективному количеству соединений формульк(1), которое вьізьівает снижение іп мімо уровня цитокина до нормального или субнормального уровня, в случае его введения пациенту с целью о профилактики или лечения болезненного состояния, которое обостряется или вьізьіваєтся избьіточньмМ или
Го) нерегулируемь!м образованием цитокина.
В контексте настоящего описания под цитокином в следующей фразе "ингибирование цитокина с целью і использования для лечения ВИЧ-инфицированного организма человека" понимают цитокин, которьйй участвует 4 в (а) инициации и/или поддержаний активации Т-клеток и/или зкспрессии ВИЧ гена, опосредованной активированньіми Т-клетками и/или репликации и/или (б) любого цитокин-опосредованного осложнения болезни, такого, как истощение или мьішечная дегенерация.
Поскольку ФНО-Д(известньй таюке как лимфотоксин) имеет тесную структурную гомологию с
ФНО-о(известньїм так же, как кахектин) и поскольку каждьїй из них индуцирует сходнье биологические реакции о и связьіваєтся с одними и теми же клеточньіми рецепторами, и ФНО-о, и ФНО-Д ингибируются соединениями їмо) настоящего изобретения и обозначаются в целом как "ФНО", если в описаний не оговорено иное.
Для целей использования соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли в терапий в бо соответствии со стандартной фармацевтической практикой его вводят в состав фармацевтической композиции.
Позтому настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей зффективное нетоксичное количество соединения формульк(1) и фармацевтически приемлемьйй носитель или разбавитель.
Соединения формульц(1), их фармацевтически приемлемье соли и включающие их фармацевтические композиции могут бьть легко введень любьм способом, традиционно используемьм для введения 65 лекарственньїх препаратов, например, перорально, местно, парентерально или путем ингаляции. Соединения формуль! (1) могут бьіть введеньії в виде традиционньїх дозированньїх форм, приготовленньїх при сочетаний соединения формуль! (1) со стандартньм фармацевтическим наполнителем, в соответствии с известньми процедурами. Соединения формуль! (1) могут бьїть также введень в стандартньїх дозировках в сочетанийи с известньмм вторьім терапевтически активньмм соединением. Такие процедурь! могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в зависимости от того способа, которьй подходит для приготовления нужного препарата. Следует при зтом иметь в виду, что форма и характер фармацевтически приемлемого наполнителя или разбавителя определяются количеством активного ингредиента, с которьім он должен бьть обьединен, способом введения и другими хорошо известньіми переменньіми. Носитель(и) должен бьіть "приемлемьм" в том смьісле, что должен бьіть совместим с другими 7/0 ингредиентами композиции и не должен приносить вреда реципиенту.
Используемьйй фармацевтический носитель может представлять собой либо твердое вещество, либо жидкость. Примерь! твердьїх носителей включают лактозу, терра альбу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и др. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.д. Аналогично, носитель или разбавитель может включать /5 известньй в технике материал, задерживающий разложение, такой, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сами по себе или в сочетании с воском.
Может бьїть использовано множество фармацевтических форм. Так, если применяют твердьйй наполнитель, препарат может иметь форму таблеток, может бьіть помещен в твердую желатиновую капсулу, в виде порошка или пеллета, или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого наполнителя может широко 2о варьировать, но предпочтительно лежит в пределах от 25мг до примерно 1г. В случае использования жидкого носителя препарат может представлять собой сироп, змульсию, мягкую желатиновую капсулу, стерильную иньецируемую жидкость, в таком виде, как ампула или неводная жидкая суспензия.
Соединения формульк(1) могут вводиться местньмм способом, которьій представляет собой не системньй способ введения. Он включает нанесение соегдинения формуль! (1) наружно на зпидермис или в щечньїй карман с об мли закапьввание такого соединения в ухо, глаз, нос, так, что соединение не может в значительном количестве поступать в ток крови. В отличие от него, системное введение относится к пероральному, внутривенному, і) внутрибрюшинному и внутримьішечному способам.
Композиции, пригодньіе для местного введения, включают жидкие или полужидкие препарать, способнье проникать через кожу к месту воспаления, такие, как линименть!, лосьоньі, кремьі, мази или пасть, а также (|З зо Ккапли, пригоднье для введения в ухо, глаз или нос. Активньй ингредиент может составлять для целей местного введения от 0,00195 до 1095(вес/вес), в частности, от 195 до 295 по весу относительно всей композиции. Однако ї- он может составлять до 1090(вес/вес) но предпочтительно составляет менее 5Б90(вес/вес), более со предпочтительно от 0,195 до 195(вес/вес) от всей композиции.
Лосьонь, в соответствии с натоящим изобретением, включают такие из них, которье пригоднь! для внесения о з5 на кожу или в глаза. глазной лосьон может при зтом включать стерильньій водньій раствор, факультативно (ау содержащий бактерицидное вещество, и может бьть приготовлен с помощью методов, аналогичньїх тем, которье применяют для изготовления капель. Лосьоньї или линименть! для нанесения на кожу могут также включать агент, способствующий вьсушиванию и охлаждению кожи, такой, как спирт или ацетон, и/или увлажнитель, Такой, как глицерин или масло, в частности, касторовое масло или арахисовое масло. «
Кремьі, мази или пастьі, в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой полутвердье в с композиции, содержащий активньій ингредиент, для наружного нанесения. Они могут бьіть полученьі при смешиваний активного ингредиента в мелкюизмельченномй или порошковой форме, самого по себе или в ;» растворе, или в суспензий в водной или неводной жидкости, при использований подходящего прибора, с жирньїм или нежирньім основанием. Основание может включать углеводородь, такие, как твердьй, мягкий или
Жидкий парафин, глицерин, пчелиньй воск, металлическое мьло; слизь; масло натурального проийсхождения, б такое, как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; ланолин или его производнье или жирная кислота, такая, как стеариновая кислота или олеийиновая кислота вместе со спиртом, таким, как о пропиленгликоль или макрогель.. Композиция может включать любой поверхностно активньй агент, такой, как о анионное, катионное или нейонное поверхностно активное вещество, в частности, сорбита - новьій зфир или его Пполиоксизтиленовое производное, в композицию могут бьіть также включень! суспендирующие агенть, такие, ш- как натуральнье смольі, производнье целлюлозьій или неорганические материальі, такие, как кремнезем, и с другие ингредиенть, в частности, ланолин.
Капли, в соответствий с настоящим изобретением, могут включать стерильнье воднье или маслянье растворьії или суспензии и могут бьіть приготовленьії при растворениий активного ингредиента в подходящем ов ВОоДдНноМ растворе бактерицидного и/или фунгицидного агента и/или любого подходящего стабилизатора, включая предпочтительно поверхностно-активньій агент. Полученньій раствор может бьіть затем осветлен при (Ф, фильтрованиий, перенесен в подходящий контейнер, которьій запечатьшается и стерилизуется при ка автоклавированиий или с применением любого другого способа поддержания температурьі 98-1007С в течение получаса. Альтернативно, раствор может бьіть простерилизован при фильтрований и перенесен в контейнер с бр помощью асептической техники. Примерь! бактерицидньїх и фунгицидньх агентов, подходящих для включения в состав капель, включают ртутьнитрафенил или ртутьацетатфенил(0,002905), хлорид бензалкония(0,0195) и ацетат хлоргексидина(0,0195). Подходящие растворители для приготовления масляного раствора включают глицерин, разбавленньйй спирт и пропиленгликоль.
Соединения о формуль (1) могут бьть введень парентерально, т. е. с помощью внутривенного, 65 Внутримьішечного, пОодкКожного, внутриназального, внутриректального, внутривагинального или внутрибрюшинного способов введения. Обьічно в качестве предпочтительньїх форм парентерального введения используют подкожньій и внутримьішечньй способ. Для целей такого введения подходящие дозированнье формь! могут бьіть полученьї с помощью традиционной техники. Соединения формуль! (1) могут бьіть также введеньї с помощью ингаляции, т.е. с помощью внутриназальной и оральной техники ингаляционного введения. Соответствующие дозированнье формь! для такого введения, в частности, в виде азрозольной композиции или дозированного ингалятора, могут бьіть получень! с применением традиционной техники.
Для всех методов использования описанньїх в настоящем изобретениий соединений формульц(1) режим дневного перорального дозирования варьирует предпочтительно от 0,1 до примерно 8Омг/кг общего веса тела, предпочтительно от 0,2 до ЗОмг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 15мг. Дневной режим дозирования при /о парентеральном введений составляет предпочтительно от 0,їмг до примерно 8Омг/кг общего веса тела, предпочтительно от 0,2 до примерно ЗОмг/кг и более предпочтительно, от примерно 0,5мг до 15мг/кг. Дневной режим дозирования при местном введений составляет предпочтительно от О0,1мг до 15О0мг, при условий введения от одного до четьірех, а предпочтительно от двух до трех раз в день. Дневной режим дозирования при ингаляции составляет предпочтительно от 0,01мг/кг до примерно мг/кг в день. При зтом каждому специалисту 7/5 со средним уровнем знаний в данной области должно бьть ясно, что оптимальное количество и форма представления индивидуальной дозьі соединения формульці) или его фармацевтически приемлемой соли могут бьіть определеньі природой и условиями того заболевания, которое предстоит лечить, формой, способом и местом введения, а также особенностями состояния больного, подвергающегося рассматриваемой терапии, при зтом такие оптимальнье показатели могут бьіть определень! с применением традиционной техники. Кроме 2о того, каждьій специалист со средним уровнем знаний в данной области может оценить оптимальньй способ лечения, т.е. количество доз соединения формульц(1!) или его фармацевтически приемлемой соли, которое следует вводить в день в течение определенного количества дней, причем упомянутьй способ может бьть определен таким специалистом со средним уровнем знаний в данной области с использованием традиционного метода тестирования. с
Далее настоящее изобретение описьюваєется со ссьілкой на биологические примерьі, которье являются о только лишь иллюстративньмми и которье ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие область настоящего изобретения.
Биологические примерь!
Цитокин-ингибирующее действие соединений настоящего изобретения бьло определено іп мімо в ю зо спедующих исследованиях:
Интерлейкин-1(ИЛ-1) -
Моноцить из периферической крови человека бьли вьіделень! и очищень! либо из свежих препаратов крови ду добровольньїх доноров, либо из лейкоцитньїх пленок в банке крови в соответствии с процедурой Колотта с сотр.
ІСоіоца еї аї, ) Іттитої, 1984, 132, 936). Зти моноцить(1 х 1094) помещают на 24-гнездное плато в концентрации о 1 - 2 миллиона/мл в расчете на одну ячейку. Клеткам позволяют слипаться в течение 2 часов, после чего Ге) неслипшиеся клетки удаляют при осторожном промьівании. За 1 час до внесения липополисахаридов(5Онг/мл) к клеткам добавляют исследуемье соединения, и инкубируют культурь! при температуре 37"С еще в течение 24 часов. По окончаниий зтого периода обтирают культуральнье супернатантьі и очищают их от клеток и других « инородньїх тел. После зтого клеточнье супернатанть! сразу же исследуют на биологическую активность ИЛ-1 70 либо по методу Симона с соавт. |Зітоп еї а, У Іттипо! Мефйподіз, 1985, 84, 85) (на основе способности. ИЛ-1 8 с стимулировать интерлейкин-2-продуцирующую клеточную линию(Еї -4)) (секретировать ИЛ-2 во взаимодействий ц с А23187 ионофором) или по методу Ли с соавт. || ее ї аї., 9). Іттипо Тпегару, 1990, 6(1), 1-12) (исследование "» по методу ЗЛИЗА). Бьіло показано, на основе данньїх Примеров 1 - 24, что соединения формуль(1) являются ингибиторами іп міго ИЛ-1, продуцируемого моноцитами человека.
Фактор некроза опухолевьїх клеток(ФНО): б Моноцить! из периферической крови человека бьіли вьіделеньі и очищень! либо из лейкоцитньїх пленок из банка крови, либо из тромбаферезньїх остатком, в соответствии с процедурой Колотта с соавт. |Соіона еї а//, о Іттипої, 1984, 132(2), 936). Моноцить! помещают с плотностью 1 х 105 клеток/мл средь/ячейку в 24-ячеечную (ее) чашку Петри. Клеткам дают слипнуться в течение 1 часа, после чего супернатант отсасьівают, добавляют - 50 свежую среду (мл, ЯРМ1-1640, Витакер Байомедикал Продактс, Витакер, СА ММУпіакег, Віотеадіса! Ргодисів,
УУпйакег САЇ, в которую добавленьі 195 околоплодной сьіворотки теленка плюс пенициллин и стрептомицин(10 сл единиц/мл). Клетки инкубируют в течение 45 минут в присутствий или в отсутствие тестируемого соединения в диапазоне дозировок НМ - 1Омм(соединения солюбилизируют в диметилсульфоксид/зтаноле, так, чтобь конечная концентрация растворителя в культуральной среде составляла 0,595 диметилсульфоксида/0,590 зтанола). Затем добавляют бактериальньй липополисахарид (ЕЕ. Соїї 055; В5 |ЛПСІ|Ї от Сигма Кемикалс
Ко(Зідта Спетісаів Со)| (ІООнг/мл в їОмл фосфатно-буферного раствора), и инкубируют клетки в течение 16 - о 18 часов при температуре 37"С в инкубаторе, содержащем 595 СО». К концу инкубационного периода отделяют іме) клеточньій супернатант от клеток и центрифугируют со скоростью ЗО00боб/мин для удаления клеточньх остатков. После зтого супернатант анализируют на наличие ФНО оактивности с использованием либо 60 радисиммунного метода, либо метода ЗЛИЗА, как описано в МУО 92/10190, а также в работе Беккера с соавт.
ІВескКег еї аї, У Іттипої, 1991, 147, 4307|Ї. Совединения формульк1), как следует из Примеров 1 - 24, являются ингибиторами іп міго ФНО, продуцируемого моноцитами человека.
По-видимому, ингибирующая активность в отношений ИЛ-1ї и ФНО не коррелирует со способностью соединений формульці) участвовать в ингибирований метаболизма арахидоновой кислоть». Более того, б5 способность ингибировать образование простагландина и/или синтеза лейкотриена нестероидньми противовоспалительньми лекарственньми препаратами с мощной циклооксигеназной и липоксигеназной ингибирующей активностью не означает, что такое соединение также обязательно будет ингибировать образование ФНО или ИЛ-1 в нетоксичньх дозах.
Интерлейкин-8(ИЛ-8)
Первичнье зндотелиальнье клетки пупочного канатика человека(«НОМЕС) (Селл Системз, Кирланд, УУА(Сеї
БЗузіетв, Кіпапа, УМА) поддерживают на культуральной среде, содержащей 1595 околоплодной сьіворотки теленка и 1956 С5 - НВО, состоящего из фактора роста фибробластов(ЕОР) и гепарина. Затем клетки разбавляют в 20 раз перед помещением их(25Омкл) на 96б-гнездньіе плато, покрьїтье желатином. Перед использованием проводят замещение культуральной средь! свежей средой(20Омкл). Затем к каждой ячейке 70 добавляют либо буфер, либо исследуемое соединение(25мМкл, в концентрации от 1 до 1О0мкМ) и инкубируют плато в течение 6 часов в увлажненном инкубаторе при температуре 37"С в атмосфере 5956 СО» По окончаний инкубационного периода супернатант отбирают, определяя в нем концентрацию ИЛ-8 с использованием набора
ЗЛИЗА для ИЛ-8, полученного от К 500 Системз(Миннеаполис, ММ) (КО Зувіетв(Міппіароїїв, ММ)). Все приведеннье даннье представляют собой полученнье на основе стандартной кривой средние значения(нг/мл) /5 Ммножества исследованньх образцов, где зто приемлемо, значения ИКоо вьіведень! с использованием методов нелинейного регрессивного анализа.
Тест на специфическое связьівание цитокина с белком
Бьіл разработан метод конкурентного связьивания с использованием радисоактивньїх соединений для проведения первичного скрининга при исследований взаймосвязи структура-активность с получением хорошо 2о воспроизводимьх результатов. Данньій тест имеет ряд преимуществ перед традиционно применяемьми традиционньми методами анализа в связи с тем, что предполагает использование свежевьіделенньїх из организма человека моноцитов в качестве источника цитокинов, а также метод ЗЛИЗА для их количественной характеристики. Кроме того, что упомянутьйй метод более прост в применений, результать! описьіваемого теста на связьшшание отличаются вьсокой корреляцией с данньми биотеста. Бьіл разработай специфичньй, с Ввоспроизводимьійй тест на связьівание ингибитора цитокина(С5ЗА!Ю М) с использованием для зтого цитозольной фракции из ТНР.1 клеток и радисактивного меченого соединения. Так, например, в качестве подходящего і9) представителя радиоактивно меченого соеєдинения из такого СЗАІЮ "М класса ингибиторов цитокина может использоваться 4-(фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-Ї 2)-5--4-пиридил)имидазол. Вкратце, ТНР.1 цитозоль готовят рутинньім способом из клеточного лизата, полученного при препаровке азотом с последующим Ів) низкоскоростньім ЛОК ох од и ввісокоскоростньім 7ТЛ00К ох д- центрифугированием, полученньй при зтом супернатант рассматривают как цитозольную фракцию. ТНР.1 цитозоль инкубируют с соответствующим ге образом разбавленньм лигандом при комнатной температуре в течение заранее определенного периода 0 времени для достижения равновесного связьввания. После зтого образец добавляют к 0-10 колонке и проводят злюцию 20мММ ТАМ, 5Омм р-меркаптозтанола, МаМмз. Собирают фракцию, включающую безнасадочньй обьем и о оценивают уровень радисактивности посредством счета в жидком сцинтилляторе. Бьіло показано, что она (Се) отражает количество связанного радиолиганда, поскольку радисактивньій сигнал аннулируется в присутствий избиьітка холодного лиганда в инкубационной смеси или в случае отсутствия цитозольной фракции. Соединения формульк1) добавляют в различньїх дозах к смеси в тесте на связьвание для достижения ингибирования « связьшвания радисоактивной метки. Значения ИК 5о и Кі; определяют с применением соответственно метода регрессивного анализа и метода на основе скатчард-графика(Зсаїснага ріод). В целом, получают прекрасную - с корреляцию между значениями ИКео соединений, исследованньх в тесте на связьівание и в биотесте, и могут во а многих случаях взаймно заменять друг друга, при тестировании. "» Заявка не. Патент О55ЗН 08/123175(І ее еї аї), зарегистрированньій в сентябре 1993г., раскрьтие которого полностью включено в настоящее описание в качестве ссьілки, описьявает виішеупомянутьй метод скрининга лекарственньїх препаратов с целью идентификации соединений, которне взаймодействуют и связьшваются со (о) специфичньїм к цитокину связьівающимся белком(далее обозначаемьй как ЦССБ(СЗВР)). Однако для целей о настоящего изобретения связьівающийся белок может присутствовать в вьіделенном виде в растворе или в иммобилизованном виде или может бьть видоизменен с помощью методов генной инженерии для Ццелей (ее) зкспрессии на поверхности рекомбинантной хозяйской клетки, такой, как в случае фаговой системь! зкспрессий -1 50 или белков слияния. Альтернативно, в процедуре скрининга могут применяться целье клетки или цитозольнье фракции. Независимо от формьї, в которой находится связьвающийся белок, множество соединений вступают в сл контакт со связьвающимися обелками в условиях, подходящих для образования комплекса соединение/связьівающийся белок и при зтом обнаруживается соединение, ответственное за образование, стимуляцию или подавление указанного комплекса.
Более специфично, тест на связьівание вбіполняют следующим образом:
Материаль!: о Буфер для инкубации: 20мм Трис, їмМ МосСІ» 20мММ, НЕРЕ5, 0,0295 МаМз, хранят при температуре 476. іме) Буфер для злюции: 20мМ Трис, 50мММ 2-меркаптозтанола, МамМз, хранят при температуре 47С. 5-10 Сефадекс: к 400мл НьЬО добавляют 100г Сефадекса 0-10 |Фармация, Уппсала, Швеция(РНагтасіа, Оррзаїа,Змедеп)) бо позволяют набухать при комнатной температуре в течение 2 часов. Декантируют мелкие частицьі и промьівают
З раза. Добавляют Мам» и далее дз с помощью дд. НоО до конечного обьема 500мл и хранят при температуре 4.
Сборньсе колонки:
В реакции связьвания используют тонкую колонку(в виде соломинки), отфильтрованную фритту и 65 колпачок(Копієв, ЗР 420160-000, 420162-002), а также пробирки с низкими сорбирующими свойствами(Мипв).
Цитозольную фракцию ТРН.1 откручивают со скоростью 15000об/мин в течение 5 минут до осветления. ТНР.1 цитозольную фракцию получают при обработке клеток гипотоническим раствором с последующим лизисом их при декомпрессии в атмосфере азота. Ядра и мембраннье фрагментьь удаляют при дифференциальном центрифугирований(10 0004, в течение 1 часа и 100 0009 также в течение 1 часа).
Соединения:
Нерадисактивное соединение 1 с соответствующим ЕН контролем(разбавления делают с использованием буфера для инкубации).
Метод определения:
А. Подготовка колонки 70 1. Начинают за 30 минут до ожидаемой злюции реакционной смеси. 2. Добавляют Змл кашиць 0-10 до получения обьема наполненной части колонки, равного 1,5мл. 3. Промьівают 7мл буфером для злюции(наполняют до верха колонки). 4. Срезают колонку снизу до нужного размера. 5. Образец для инкубации 1. Проводят 15-минутную инкубацию при температуре 4"С. 2. Смесь для проведения реакции связьівания: 100мкл цитозоля, ТОмкл соединения 1 или ЕЮН контроля, 10мкл ЗН-соединения 1(молярная концентрация зависит от вида проводимого исследования). 3. "Свободньй" контроль - 100мкл инкубационного буфера вместо цитозольного препарата.
В. Злюция образца 1. Проводят злюцию при температуре 4"7С. 2. Наносят весь обьем реакционной смеси на 0-10 колонку. 3. Добавляют 400мкл буфера для злюции, и отбрасьввают злюат. 4. Добавляют к колонке 5О0Омкл буфера для злюции, собирают злюированньй обьем в 20мл сцинтилляционную ампулу. с 5. Добавляют 15мл сцинтилляционной жидкости "Кеаду Заїе" б. Взбалтьівают и проводят подсчет на жидком сцинтилляционном счетчике в течение 5 минут. і)
Включают "общий контроль на фоновьїй счет"(100мл меченого лиганда).
Г. Обработка полученньх данньх 1. Наносят ОРМ5 в виде вьїходньїх данньїх на график и исследуют его с использованием соответственно ю зо метода регрессионного анализа или программного обеспечения "Ланден лиганд байндинг'(ипаоп Іїдапа ріпаїпо). - 2. Ранжируют по порядку величиньі ИК 50 исследованньїх соединений, сравнивают их с данньми, о полученньїми в биотесте, и строят кривую корреляции.
Тест на связьивание проверяют с помощью критерия; ТНР.1 цитозоль должен демонстрировать насьщаемое о и специфическое связьівание с радисактивно меченьім соединением. Ге)
Получение 4-(фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-(2)-5-«4-пиридил)имидазола (Соединение 1).
Порцию в 2,9мг((0,0059ммоля) 2-(3,5-дибром-4--гидроксифенил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола, соединения (р), растворяют в О,95мл сухого ДМФ и 0,05мл тризтиламина в колбе с кругльмм дном обьемом в « 2,4мл, снабженной маленькой магнитной мешалкой. Добавляют порцию в 1,7мг 595 Ра/С (|Знгельгардт, лот 28845(Епдеїпага Іої 28845)) и прикрепляют колбу к гребенке из нержавеющей стали для подачи тритированного с состава. Смесь дегазируют в результате пропускания четьіре раза через цикл замораживание-откачивание, ц после чего вводят тритированньй газ(5,3Сі, 0,091 ммоля). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной "» температурь, после чего оставляют для знергичного перемешивания в течение 20 часов. Затем смесь замораживают в жидком азоте, удаляют оставшийся тритированньй газ(2,4Сі), а колбу внінимают из гребенки. Переносят реакционную смесь, используя как промьівочную жидкость метанол, З х мл, в 10-мл колбу с кругль!м б дном и затем, помещая ее в условия статического вакуума, удаляют растворители. Затем к остатку добавляют порцию метанола обьемом в 1,5мл и вновь помещают колбу в условия статического вакуума. Повторяют
Мамі последний процесс. В конечном итоге, остаток суспендируют в 1,5мл зтанола и проводят фильтрование смеси (ее) через шприц с наконечником, содержащим фильтр Миллипор(0,45 микрон) вместе с З х примерно 1мл зтанола, применявшегося для промьіваний. Определяют общий обьем фильтра, которьій составляет З,Омл, и общий
Ше уровень радисактивности, равньій 94,2мСі. Раствор должен иметь обьем, равньй 3,9мл, а значение общей сл радисактивности должно составлять 94,2мСі Анализ фильтрата методом ВЗЖХУ (ЦРагіїві 5 005-3 4,бмм внутр. диам. х 25см, Імл/мин при использованиий смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота(70: 30: 01), радиодетектор Кадіотаїййс Ріо-Опе Вейа, включающий пропускание со скоростью Змл/мин Есовзсіпі-Н коктейля
Через обьем клеток, равньй 0,75мл| показал наличие соединения (КК, - бОмин., примерно 3795 от общей радиоактивности) и интермедиата, вьіходящего с перерьвами в различньїх фракциях, которьій является
Ф, предположительно монобромньі!м производньї!м соединения Іа(К, - 11,8 мин, примерно 9905). ко Раствор фильтрате, вьиіпаривают почти досуха в потоке азота, а полученньйй остаток растворяют примерно в 1,2мл смеси, используемой в качестве мобильной фазь в ВЗЖХ. Раствор фракционируют с применением бо метода ВЗОЖХ, условия проведения которого описань! ниже, а пики, соответствующие соединениям | и Іа, а также ЗВ, собирают отдельно.
Метод ВОЖХ
Колонка: Альтекс Ультрасфера(АкКех Міігазрпеге) 10мм внутр. диам. х 25смМ
Мобильная фаза: вода/(ацетонитрил/трифторуксуская кислота(70:30:0,1) 65 Скорость течения: 5мл/мин
Обнаружение в УФ: при 210нм
Наносимьсе обьемьі; 0,05-0,4мкл
Время удерживания: Соединние І - 7,8мин; Соединение Іа - 24мин
Обьединенньй пул фракций, содержащих соединение І имеет обьем 3З2мл и характеризуется концентрацией радисактивной метки, равной 1,52мСі/мл(всего 48,бмСі) Обьединенньй пул фракций, содержащих 5В соєдинениеє Іа ("НІобщеє содержание радиоактивной метки составляеєт 10,1мСі вьіпаривают досуха, а остаток с помощью абсолютного зтанола переносят количественно в стеклянную ампулу для дальнейших исследований.
Порцию соединения 1 обьемом 8мл(12,2мСі) вьиіпаривают досуха под вакуумом при температуре ниже 357С, 70 затем перерастворяют остаток в О0,бмл мобильной фазьі. Весь полученньй обьем вносят в описанную вьіше систему для проведения ВЗЖХ и собирают соответствующие пики. Вьшпаривание собранного злюата под вакуумом при температуре ниже 357"С с последующим перенесением полученного остатка желтого цвета в ампулу с использованием для зтой процедурьі абсолютного зтанола дает раствор(З, мл, 2,44мсСі/мл) соединения І. Порция раствора, предназначенная для проведения исследования методом ЯМР, бьіла вначале 75 Ввніпарена досуха в струе азота и затем перенесена в СО3О0.
Исследование 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-05)-5-(4-пиридил)имидазола, соединения 1.
Определение биохимической чистоть! при исследований методом ВЗЖХ
Метод
Колонка: Ультрасфера Октил(МІгазрпеге ОСЦІ) 5мм, 4,бмм внутр. диам. х 25см, Бзакман(ВесКтап)
Мобильная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота ІЗ50:150:0,5(обьем/обьем/обьем)
Скорость течения: 1,0мл/мин
Обнаружение массьї УФ: при 210нм
Обнаружение радисактивности: Детектор радисактивности Рамона-Д Тру-Каунт |Катопа-О, іги-Соип((Тги-Іар зирріу Со) сч
Скорость течения: 5,О0мл/мин
Клеточньй обьем: 0,75мМл о
Время удерживания: 7,/мин
Результат: 98,7
Определение концентрации радисактивной метки при использований сцинтилляционного счетчика ю
Метод
Сцинтиллятор: Рзди СзйфіКеаау Заіе(ВесКтап Іпзігитепів)) -
Устройство: ТМ Аналитик Модель 6881(ТМ Апаїуїс Модеї! 6881) ее)
Зффективность: Автоматический подсчет числа распадов в минуту по кривой затухания
Результат: 2,44мСі/мл і.
Определение удельной активности с помощью масс-спектрометрий Ге)
Метод: СІ-М5, с использованием МН» в качестве газа-реагента
Результ: 20,0Сі/ммоль
Распределение зн; «
Немеченая часть 4490
Единичная метка 43905 - с Двойная метка 1395 « ЗН ЯМ -» Метод
Устройство: Брункер АМ 400(ВгипКег АМ 400)
Вид озксперимента: ЗН ЯМР расцепленного протона; ЗН ЯМР нереасцепленного протона; ЗН ЯМР іа нерасцепленного протона оо Пик, используемьйй в качестве стандарта: Пик растворителя метанола 5 3,3
Растворитель: Метанол-ду бо Результат: Тритий включается исключительно на атомь! углерода, находящиеся в ортоположений к -І 20 ароматической гидроксильной группе
Сводка результатов анализа сл Тест - Результат
Радиохимическая чистота, определенная на основе ВЗЖХ: 98,790
Концентрация радисактивности, определенная на сцинтилляционном счетчике: 2,44мСі/мл
Удельная активность, определенная с помощью масс-спектрометрии: 20,0мСі/ммоль
ГФ) ЗН ЯМР согласуется с предложенной структурой т Все репрезентативнье соединения формульїі (1), Примерь от 1 до 77, за исключением соединения примера 2, которое не бьло исследовано, и соединения примера 72, обладают положительной ингибирующей активностью в реакции связьвания. бо Вьішеприведенное описание полностью раскрьівает настоящее изобретение, включая, в том числе, его предпочтительнье варианть Специфически ораскрьтье в данном описаний модификации (и усовершенствования предложенньїх вариантов охватьваются приведенной ниже формулой изобретения. Не предпринимая дальнейших исследований, каждьій специалист со средним уровнем знаний в данной области может, на основе предшествующего описания, использовать настоящее изобретение с найбольшей отдачей. По 65 зтой причине приведеннье здесь примерь! следует рассматривать только как иллюстративньсе, ни в коей мере не ограничивающие настоящее изобретение.
Вариантьі настоящего изобретения, которье включают отличительнье характеристики или достоинства, определеньі ниже следующим образом.
Claims (19)
1. Замещеннье имидазоль! формульі (1): ОФ 70 ЇМ Що, в; ІЧ в которой то Кі представляет собой 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или 1-бензимидазолил, в которьїх гетероарильное кольцо может бьіть замещено одним или двумя заместителями, каждьй из окоторьїх вьбираеєтся независимо друг от друга из С 3/-алкила, галогена, гидроксила,
Сі. /-алкоксигруппь!, Сі. /-алкилтиогруппьі, Сі. 4-алкилсульфинила, СНЬОК.», МКіоКоо или М-гетероциклического кольца, которое содержит от 5 до 7 атомов и необязательно включаєет дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МК; К; представляет собой фенил, нафт-1-ил, или нафт-2-ил или гетероарил, которьій может бьть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждьй из которьїх вьібирается независимо друг от друга и окоторьій, в случаеє 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или б-нафт-2-ильного заместителей, является галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, -С(2)3МАК 747, -С2ДОК в, ««СКіоКоо)тсСО Ко, см -ЗК5, -ЗОК;, -ОК./», галогензамещенньм Сі/-алкилом, С. -алкилом, -2С(2)Кі», -МКіоС(2)Ків или (о) -(СКіоКоо)тіМКлоКоо, а в случаеє других заместителей является галогеном, цианогруппой, -С(2)МК 434, -(2ДОК5, -СКіоКоо)тСОК., -5(О)тпКз, -ОКу, галогензамещенньїм Сі д-алкилом, С. д-алкилом, «СЕК іоКоо)тічКчос(2)кз, «МАКлоЗ(О) тка; «МКчов(О)теіМАУКІ7, 2О(2)кз или «СЕК оКоо)тічК за; ю зо Ко опредставляет собой С 33о-алкило о Мз, -(СКіоКоб)иОКо, сгетероциклил, гетероциклил-С..10-алкил,
Сі. 1о-алкил, галогензамещенньй С. ло-алкил, Со л1о-алкенил, Со л1о-алкинил, Сз.-циклоалкил, -
Сз.7-цдциклоалкил-С.і 1о-алкил, Св -циклоалкенил, Св 7-циклоалкенил-С.і 1о-алкил, арил, арил-С. о-алкил, со гетероарил, гетероарил-Сіо-алкил, / (СЕКчоМКоо)пОКІУї, 0 (СеіоКоо)пЗ(О)ювчв; 0 (СКіоБ2о)МНВ(О)2 Кв, (СКОБА за, (СкіоКоо)п МО», (СкчіоКоосМ, (СпкіоКоо)п ЗО» Кв, (СКчобооЗ(О)тіМКІзКіа, зв Коб (СКчоКодпо (ОН, (СА обоозп Дю, (СК обо с(гМА зАла, (СК обоз с(ДМА ОК, у (СечоКоддпмечос(аК я, (СК обов МКчоС(О)МА за, (Собою ОКО ЗА а, (СКоБ2о ОКО ЄСаО Ку, (СечоКодп (УМО в), (СкчоБго Ме ос( Ме 15) МАК за, (СкчоК2оп ОС(ОМА 13Аа, (СКіоКоо)а МАО С(ОМАК 13 ча, (СкКіоКооа МКлоС(2ДОК о, 5-(Ків)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или 4-(К412)-5-(Кі8К19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-З3-ил, при зтом циклоалкильная, циклоалкилалкильная, « дю арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная з группь! могут бьіть необязательно замещеньї, с при условий, что Ко не может бьїть метилом, когда К. - 4-пиридил, :з» п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10, п' обозначаєт 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10, т представляет собой 0 или целое число 1 или 2, но 7 обозначает кислород или серу, Ме, ! т" обозначаєт 1 или 2, (65) Кз представляет собой гетероциклил, гетероциклил-С..10-алкил или Кв, со К5 представляет собой водород, С..4-алкил, Со.-алкенил, Со.--алкинил или МК7УК.7, при зтом радикал -ЗК5 не может представлять собой -«5МК7К.7, а радикал -«5ОК»; не может бьіть -БОН, -і 50 Кв представляет собой водород, фармацевтически приемлемьій катион, С4.10-алкил, Сз 7-циклоалкил, арил, сп арил-С. /-алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, ароил или С. 40-алканоил, К»7 и К.7 вьібирают независимо друг от друга из водорода или С.і./-алкила или К;7 и К/7, вместе с атомом азота, к которому они присоединеньі, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов, при зтом упомянутое кольцо может необязательно включать дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МК. в, ГФ) Ка представляет собой С 1430-алкил, галогензамещенньй С..40-алкил, Со о-алкенил, С» о-алкинил, 7 Сз7-циклоалкил, Св7-циклоалкенил, арил, арил-С.4.1о-алкил, гетероарил, гетероарил-С. 4о-алкил, (СечободпО Ку, (СКіоКооп З(О)тчв; (СКіоБг2о)пМНВ(О)2 Кв, (СКОБ) МК 314, при зтом арил, арилалкил, др /Гетероарил и гетероарилалкил могут бьіть необязательно замещеньї, Ко представляет собой водород, -С(2)К 14 или необязательно замещенньй С 440-алкил, З(О)»Кчв, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй арил-С 4 /-алкил, Ко и Коо вьібирают независимо друг от друга из водорода и С. ./-алкила, Кі1 представляет собой водород, С 4.40-алкил, Сз.7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-Сі 10-алкил, арил, арил-С. 4о-алкил, гетероарил или гетероарил-С. 10-алкил, бо Кі» представляет собой водород или Кв,
Кіз и Кіа вьібирают независимо друг от друга из водорода или необязательно замещенного С. .-алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арил-С 5/-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов, при Зтом упомянутое кольцо может необязательно включать дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МКо, Ку5 представляет собой Ко или С(2)-Сі./-алкил, Кв представляет собой С. .лалкил, галогензамещенньй С../-алкил или Сз 7-циклоалкил, Ків представляет собой С 4.30-алкил, Сз.7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, 7/0 гетероциклил-С..10-алкил, гетероарил или гетероарилалкил, Кліо представляет собой водород, цианогруппу, С.4.4-алкил, Сз.7-циклоалкил или арил, или их фармацевтически приемлемье соли.
2. Соединение по п.ї7, в котором КК. представляет собой необязательно замещенньй 4-пиридил или 4-пиримидинил.
3. Соединение по п. 2, в котором заместитель необязательно представляет собой метил или аминогруппу.
4. Соединение по п. 2, в котором К/ представляет собой необязательно замещенньй фенил.
5. Соединение по п. 4, в котором фенил замещен в одном или более положениях независимо друг от друга галогеном, -ЗКв, -З(О)Кв, -ОК.2, галогензамещенньїм С../-алкилом или С. /-алкилом.
6. Соединение по п.1, в котором К» вьібирается из С.і.10-алкила, необязательно замещенного гетероциклила, го необязательно замещенного гетероциклил-С 3о-алкила, (СКіоКоо)пМ5(О)2Ків, /(СКіоКоо)п (ОО) тв, арил-С..1о-алкила, (СК./оК»оо)пМК43К44, необязательно замещенного С з -диклоалкила или необязательно замещенного Сз.У-циклоалкил-С..10-алкила.
7. Соединение по п. 6, в котором циклоалкильная группа представляет собой С 5- или Со-кольцо, которое может бьть необязательно замещено в одном или нескольких положениях галогеном, гидроксилом, с Сі-ло-алкоксигруппой, (0) палкилом (где т означает 0, 1 или 2), МК7К-7, Сі. ло-алкилом, галогензамещенньм алкилом, гидроксилзамещенньм С..10-алкилом, -С(О)ОК.4 или необязательно замещенньїм арилом. і)
8. Соединение опо п. б, в котором необязательно замещенньй гетероциклический или гетероциклил-С1.10-алкильньій радикал необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга представляющих собой водород, С 3.5-алкил, арил, арилалкил, С(0)ОК.ї, С(О)Н,. С(О)С. /-алкил, ю зо гпидроксилзамещенньй С..1о-алкил, С. «-алкоксигруппу, З(О)у-алкил (где т обозначаєет 0, 1 или 2) или МКчоК»2о, где Кіо и К2о независимо друг от друга представляют собой водород или Су.4-алкил. -
9. Соединение по п.1, в котором Ко представляет собой морфолинопропил, пиперидин, М-метилпиперидин со или М-бензилпиперидин.
10. Соединение по п.1, представляющее собой: і) 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, «о 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, « 1-(3--М-фенилметил)аминопропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, з с 1-І3--М-фенилметил-М-метил)аминопропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І3-"1-пирролидинил)пропил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ; » 1--3-дизтиламинопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(З-(«метилтио)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ге» 1--2--4-морфолинил)зтил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол, о 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4--3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Го! 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-Ї(3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)|-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ш- 1-(4--«метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, сп 1--4--(метилсульфинил)фенил/)і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(З3-"метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3--"метилсульфинил)фенилі-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-(метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-"метилсульфинил)фенил/)і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ф) 1-4-(4-морфолинил)бутилі1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ка 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, во 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-"4-пиридил)имидазол, 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-гидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 65 1-цианометил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)-4-(4-рфторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлорпиридин-4-ил)уимидазол, 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол, 1--4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-«-4-карбоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил|имидазол, 70 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--2-пропил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(циклопропилметил)имидазол, 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол, (17-)-4--4-фторфенил)-1-(З-метилсульфонил)пропил/|-5-(4-пиридил)имидазол, 4-(4-фторфенил)-1-(З-метилсульфинил)пропил/)|-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(З3-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(ІЗ--фенилтио)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол, (49-)-1--3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-фрторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, сч 4-(4-(4-фторфенил)-1-(3--4-морфолинил)пропил|-5-пиримид-2-он-4-ил)уимидазол, 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(3--4-морфолинил)пропил|имидазол, і) 4-(4-фторфенил)-5-(2--(метилсульфинил)-4-пиримидинил/)-1-ІЗ3-(4-морфолинил)пропил|имидазол, (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ю зо 5-К(2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-(трифторметил)фенил|имидазол, - 1-І(З3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)фенил|имидазол, со 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, 1--циклопропилметил)-4--(З--т-врифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, ме) 1--циклопропилметил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)имидазол, «о 1-(3--4-морфолинил)пропилід|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол, 5-І4--2-аминопиримидинил))|-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилзтил)имидазол, 1-«1-формил-4-пиперидинил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол, « 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол, з с 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)имидазол, Й или их фармацевтически приемлемье соли. и?» 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-140 и фармацевтически приемлемьїй наполнитель или разбавитель.
12. Способ лечения цитокин-медиированного заболевания у нуждающегося в нем млекопитающего, в б котором осуществляют введение упомянутому млекопитающему зффективного количества соединения формульї! (І) по п.1. о
13. Способ по п.12, в котором млекопитающее страдает цитокин-медиированньім заболеванием из группь, о включающей ревматоидньій артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие Состояния артритной природь, сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьзванньй ш- грам-отрицательньіми бактериями, синдром токсического шока, астму, респираторньій дистрессо-синдром с взросльїх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньій саркоидоз, заболевание резорбции кости, остеопороз, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию отторжения аллотрансплантата, болезнь Крона, язвенньій колит или гипертермию.
14. Способ по п.12, в котором болезненное состояние медиируется ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или фактором некроза опухолевьїх клеток. (Ф,
15. Способ по п.13, в котором цитокин-медиируемое болезненное состояние представляет собой астму или ка артрит.
16. Способ получения соединения (І) по п.1, в котором проводят взаймодействие соединения формульі (І): 60 АК- 01 р Ї вино с соединением формульї (ІІ): б5
РЕ а , Н где р обозначает 0, 1 или 2, К/, Ко и К; соответствуют определению, данному в п.ї7 или являются предшественниками групп Ку, ЕК» и Ку, а Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а затем, в случае необходимости, предшественник Кі, Ко и К; группьі превращают в соответствующую Ку, Р» и К, группу. 70 17. Способ получения соединения по п.16, отличающийся тем, что в соеєдинении формульиь! (ІЇ), когда Аге(О) р представляет собой тозил, Ку; не является незамещенньім фенилом.
18. Способ получения соединения по п.16, отличающийся тем, что в соединений формульі (Ії) р обозначаєт 0 или 2.
19. Способ ингибирования цитокинов у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, в котором 75 осуществляют введение упомянутому млекопитающему зффективного количества 4-фенил-5-(4-пиридил)имидазола. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 2о науки України. с щі 6) ІС) ча (ее) (зе) (Се) -
с . и? (о) (95) (ее) - 50 сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9273393A | 1993-07-16 | 1993-07-16 | |
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-15 | Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA63875C2 true UA63875C2 (en) | 2004-02-16 |
Family
ID=22234840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA96010110A UA63875C2 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-15 | Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (5) | EP0708768B1 (uk) |
JP (4) | JPH09500137A (uk) |
CN (2) | CN1050126C (uk) |
AP (1) | AP484A (uk) |
AT (2) | ATE291576T1 (uk) |
AU (1) | AU694130C (uk) |
BR (2) | BR9407079A (uk) |
CA (1) | CA2167311A1 (uk) |
CZ (1) | CZ11996A3 (uk) |
DE (2) | DE69434316T2 (uk) |
DK (1) | DK0708768T3 (uk) |
DZ (1) | DZ1798A1 (uk) |
ES (2) | ES2197167T3 (uk) |
FI (1) | FI960177A (uk) |
HK (4) | HK1049658A1 (uk) |
HU (1) | HUT75313A (uk) |
IL (2) | IL110296A (uk) |
MA (1) | MA23270A1 (uk) |
MY (1) | MY116478A (uk) |
NO (4) | NO316881B1 (uk) |
NZ (2) | NZ269457A (uk) |
PL (4) | PL181723B1 (uk) |
PT (1) | PT708768E (uk) |
RU (1) | RU2140918C1 (uk) |
SG (1) | SG52368A1 (uk) |
SI (1) | SI0708768T1 (uk) |
SK (1) | SK282342B6 (uk) |
TW (1) | TW330934B (uk) |
UA (1) | UA63875C2 (uk) |
WO (1) | WO1995002591A1 (uk) |
ZA (1) | ZA945193B (uk) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3857751A (en) * | 1971-11-15 | 1974-12-31 | Tufdura Ltd | Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US6613789B2 (en) | 1994-07-28 | 2003-09-02 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation |
PL321292A1 (en) * | 1995-01-12 | 1997-11-24 | Smithkline Beecham Corp | Novel xchemical compounds |
GB9500580D0 (en) * | 1995-01-12 | 1995-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JPH11503110A (ja) * | 1995-02-17 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il−8受容体拮抗剤 |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US6369068B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
US6083949A (en) * | 1995-10-06 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
DE19540027A1 (de) * | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
ZA9610687B (en) | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
AP9700912A0 (en) * | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
US5756499A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
EP0883402A4 (en) * | 1996-01-11 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Corp | NEW CYCLOALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES |
EP1005343A1 (en) * | 1996-03-08 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Use of csaid?tm compounds as inhibitors of angiogenesis |
JP2000507558A (ja) * | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
DE69733135T2 (de) * | 1996-06-10 | 2006-03-02 | Merck & Co., Inc. | Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung |
WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US5945418A (en) * | 1996-12-18 | 1999-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6608060B1 (en) | 1996-12-18 | 2003-08-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US5929076A (en) * | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
CA2294057A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
EP0994870A4 (en) | 1997-06-19 | 2002-10-23 | Smithkline Beecham | NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST |
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
CA2295762A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Ravi Shanker Garigipati | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
WO1999017776A1 (en) | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkenyl substituted compounds |
AU9449398A (en) * | 1997-10-10 | 1999-05-03 | Imperial College Innovations Ltd. | Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions |
JP3337992B2 (ja) * | 1997-11-04 | 2002-10-28 | ファイザー製薬株式会社 | 5−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法 |
AR017219A1 (es) | 1997-12-19 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento |
GB9809869D0 (en) * | 1998-05-09 | 1998-07-08 | Medical Res Council | Inhibition of protein kinases |
AU760527C (en) | 1998-05-22 | 2004-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds |
US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
AU4273099A (en) | 1998-06-24 | 2000-01-10 | Medical Research Council | Polypeptides, polynucleotides and uses thereof |
AU4395399A (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-24 | Sankyo Company Limited | Five-membered heteroaryl compounds |
US6207687B1 (en) * | 1998-07-31 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
CA2341370A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
ATE258055T1 (de) | 1998-11-04 | 2004-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine |
US6239279B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
US20020065296A1 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-30 | Bayer Corporation | Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US7122666B2 (en) | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
WO2001038313A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS |
EP1235814B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS |
US7053098B1 (en) | 1999-11-23 | 2006-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-Dihydro-(1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP/P38 kinase inhibitors |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
US6627647B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents |
FR2823747B1 (fr) * | 2001-04-24 | 2003-05-23 | Oreal | Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires |
FR2823751B1 (fr) * | 2001-04-24 | 2003-05-23 | Oreal | Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires |
WO2002094267A1 (fr) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Sankyo Company, Limited | Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
DK1580188T3 (da) | 2002-02-11 | 2012-02-06 | Bayer Healthcare Llc | Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer |
RU2217196C2 (ru) * | 2002-02-28 | 2003-11-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Способ индукции дифференцировки клеток |
CN101597262A (zh) * | 2002-03-05 | 2009-12-09 | 特兰斯泰克制药公司 | 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物 |
ATE479683T1 (de) | 2002-11-05 | 2010-09-15 | Glaxo Group Ltd | Antibakterielle mittel |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
ME00294B (me) | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
KR101296884B1 (ko) * | 2005-03-11 | 2013-08-14 | 젠야쿠코교가부시키가이샤 | 활성 성분으로서 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 면역억제제 및 항암제 |
EP2470510B1 (en) | 2009-09-30 | 2014-05-14 | TransTech Pharma, LLC | Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease. |
WO2011051858A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Pfizer Inc. | Imidazole derivatives as casein kinase inhibitors |
CN104387301B (zh) * | 2014-11-11 | 2016-05-04 | 常州大学 | 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法 |
CN113350352A (zh) | 2015-03-23 | 2021-09-07 | 墨尔本大学 | 呼吸性疾病的治疗 |
CN110753688A (zh) * | 2017-05-03 | 2020-02-04 | 墨尔本大学 | 用于治疗呼吸系统疾病的化合物 |
CN110531023B (zh) * | 2019-10-08 | 2024-06-14 | 安徽理工大学 | 一种薄层色谱分析仪 |
CN114112812B (zh) * | 2021-10-29 | 2024-05-24 | 华北电力大学 | 相变颗粒测试装置、固-液相变机理可视化实验台及方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
US3929807A (en) * | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
AU9169991A (en) * | 1990-12-13 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
WO1992010190A1 (en) * | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
-
1994
- 1994-07-12 IL IL11029694A patent/IL110296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 AP APAP/P/1994/000654A patent/AP484A/en active
- 1994-07-13 DZ DZ940081A patent/DZ1798A1/fr active
- 1994-07-14 MY MYPI94001844A patent/MY116478A/en unknown
- 1994-07-14 MA MA23584A patent/MA23270A1/fr unknown
- 1994-07-15 EP EP94923503A patent/EP0708768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 AT AT02079534T patent/ATE291576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 ES ES94923503T patent/ES2197167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 RU RU96103386/04A patent/RU2140918C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 AT AT94923503T patent/ATE236896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 NZ NZ269457A patent/NZ269457A/en unknown
- 1994-07-15 PL PL94332405A patent/PL181723B1/pl unknown
- 1994-07-15 PL PL94312614A patent/PL181705B1/pl unknown
- 1994-07-15 SI SI9430449T patent/SI0708768T1/xx unknown
- 1994-07-15 PL PL94332408A patent/PL181721B1/pl unknown
- 1994-07-15 HU HU9503855A patent/HUT75313A/hu unknown
- 1994-07-15 EP EP02079534A patent/EP1291346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 CN CN94193161A patent/CN1050126C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 BR BR9407079A patent/BR9407079A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-15 UA UA96010110A patent/UA63875C2/uk unknown
- 1994-07-15 JP JP7504744A patent/JPH09500137A/ja active Pending
- 1994-07-15 CA CA002167311A patent/CA2167311A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-15 PL PL94332406A patent/PL181694B1/pl unknown
- 1994-07-15 ZA ZA945193A patent/ZA945193B/xx unknown
- 1994-07-15 DE DE69434316T patent/DE69434316T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 CZ CZ96119A patent/CZ11996A3/cs unknown
- 1994-07-15 WO PCT/US1994/007969 patent/WO1995002591A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-15 EP EP02076582A patent/EP1227092A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-15 PT PT94923503T patent/PT708768E/pt unknown
- 1994-07-15 ES ES02079534T patent/ES2237650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 EP EP02076580A patent/EP1227091A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-15 AU AU73354/94A patent/AU694130C/en not_active Ceased
- 1994-07-15 NZ NZ329994A patent/NZ329994A/xx unknown
- 1994-07-15 SK SK47-96A patent/SK282342B6/sk unknown
- 1994-07-15 DE DE69432463T patent/DE69432463T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 SG SG1996003561A patent/SG52368A1/en unknown
- 1994-07-15 DK DK94923503T patent/DK0708768T3/da active
- 1994-07-15 EP EP02076581A patent/EP1229035A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-04 TW TW083109192A patent/TW330934B/zh active
-
1996
- 1996-01-15 NO NO960173A patent/NO316881B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-15 FI FI960177A patent/FI960177A/fi unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100546-7A patent/BR1100546A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-04 IL IL12431898A patent/IL124318A0/xx unknown
- 1998-06-17 CN CN98115012A patent/CN1218801A/zh active Pending
- 1998-12-16 HK HK03100349.5A patent/HK1049658A1/zh unknown
- 1998-12-16 HK HK03100350.1A patent/HK1049659A1/zh unknown
- 1998-12-16 HK HK98113635A patent/HK1012392A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 HK HK03100345.9A patent/HK1049657A1/zh unknown
-
2001
- 2001-02-19 NO NO20010839A patent/NO20010839D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-19 NO NO20010838A patent/NO20010838D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-19 NO NO20010837A patent/NO20010837D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-10 JP JP2003412020A patent/JP2004083600A/ja active Pending
- 2003-12-10 JP JP2003412024A patent/JP2004149541A/ja active Pending
- 2003-12-10 JP JP2003412029A patent/JP2004099622A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA63875C2 (en) | Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment | |
RU2196139C2 (ru) | 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP3264492B2 (ja) | ピリジル置換イミダゾール | |
USRE43481E1 (en) | Diazepan derivatives or salts thereof | |
US6288062B1 (en) | Oxazoles for treating cytokine mediated diseases | |
US9663466B2 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors | |
JPH06501708A (ja) | イミダゾリジノン化合物 | |
JPH11513017A (ja) | イミダゾール化合物 | |
US9062035B2 (en) | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin D synthase | |
JPH11510511A (ja) | 2,5−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法 | |
TW201625626A (zh) | 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物 | |
SA99200059A (ar) | مركبات إميدازول جديدة مستبدلة | |
US9365558B2 (en) | Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors | |
JPH11510510A (ja) | 2−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法 | |
JP2002507992A (ja) | 新規な置換イミダゾール化合物 | |
KR20050109583A (ko) | 나트륨 채널 차단제로서의 바이아릴 치환된 트리아졸 | |
JP2008501732A (ja) | Ccr5拮抗剤としての化合物 | |
JP2747013B2 (ja) | ブテン酸又はプロペン酸誘導体 | |
KR100366169B1 (ko) | 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸 | |
US20040106793A1 (en) | Oxazoles for treating cytokine mediated diseases | |
JPH08268949A (ja) | ジフェニルメチレン誘導体 | |
JP2000351764A (ja) | N−置換−N’−置換−ウレア誘導体及びTNF−α産生阻害剤としてのその使用 |