UA63875C2 - Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment - Google Patents

Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA63875C2
UA63875C2 UA96010110A UA96010110A UA63875C2 UA 63875 C2 UA63875 C2 UA 63875C2 UA 96010110 A UA96010110 A UA 96010110A UA 96010110 A UA96010110 A UA 96010110A UA 63875 C2 UA63875 C2 UA 63875C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
imidazole
fluorophenyl
pyridyl
alkyl
propyl
Prior art date
Application number
UA96010110A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Leroi Adams
Peter William Sheldreik
Timothi Francis Gallagher
Ravi Shenker Garigipati
Jefry Charles Boem
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of UA63875C2 publication Critical patent/UA63875C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новой группеимидазольньїх соединений, к способу их получения и 2 использованию для лечения заболеваний, медиированньх цитокинами, а также к фармацевтическим композициям, применяемь!ім для такой терапии.
Интерлейкин-10ЇМЛ-1) и фактор некроза опухолевьхх клеток(ФНО) представляют собой биологические вещества, продуцируемье различньми клетками, такими, как моноцитьї или макрофаги. Бьіло показано, что
ИЛ-1 опосредует большое число видов биологической активности, которье вьіполняют существенную роль в 70 иммунорегуляции, а также в случає других физиологических состояний, таких, как воспаление |см. Оіпагеїйо еї а|., Кем Іптесі Оізеазе, 1984, 6, 511
Перечень разнообразной биологической активности, присущей ИЛ-1, включает, в том числе, активацию
Т-хелперньїх клеток, индукцию развития лихорадочного состояния, стимуляцию образования простагландина или коллагеназьї, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазьі и супрессию уровня железа в плазме 12 крови.
Бьіло продемонстрировано существование множества болезненньїх состояний, в ходе которьїх избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 приводит к обострению и/или индуцированию заболевания. Перечень таких заболеваний включаеєт ревматоидньій артрит, остеоартрит, зндотоксемию и/или синдром токсического шока, ряд других состояний, возникающих при остром или хроническом воспалении, такие как воспалительнье 20 реакции, индуцированньеє зндотоксином, или воспалительнье заболевания кишечника; туберкулез, атеросклероз, мьшечная дегенерация, истощение, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, артрит, возникший в результате перенесенной краснухи, и острьїй синовит.
Результать! последних исследований вьіявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими р клетками. с 25 Динарелло (|Оіпагейо еї аї., 1985, 5, 5, 287 - 297)| сделал обзор данньїх по биологической активности, Ге) свойственной ИЛ-1. Следует отметить, что некоторье из таких зффектов бьіли ранее описань! другими авторами в качестве непрямого воздействия ИЛ-1.
Избьточное или нерегулируемое образование ФНО оопосредует течение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит о 30 и другие состояния артритной природь!; сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьізванньй - грам-отрицательньіми бактериями, синдром токсического шока, респираторньй дистрессо-синдром взросльх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньій саркоидоз, резорбцию кости, 09 реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, со лихорадку и миалгии, связаннье с инфекцией, такой, как грипп, истощение как последствие инфекции или 32 злокачественного заболевания, истощение как следствие синдрома приобретенного иммунодефицита(СПИидД), іш
СПИД, состояния, связаннье со СПИДоОмМ(АКС), образование келлоидной ткани, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенньій колит или гипертермия.
СПИД развиваєется в результате инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ). При « зтом бьіло идентифицировано, по крайней мере, три вида штаммов ВИЧ, а именно: ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. З7З
Вследствие ВИЧ инфекции, связаннье с иммунитетом Т-клетки, повреждаются, а инфицированньій организм с проявляет признаки тяжелой условно-патогенной инфекции и/или необьічньїх опухолей. Для внедрения ВИЧ в "з Т-лимфоцит необходима активация Т-лимфоцита. Другие вирусьі, такие, как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, инфицируют
Т-лимфоцить! после Т-клеточной активации, при зтом такой процесс Т-клеточной активации вьізьівает или поддерживает зкспрессию вирусного белка и/или репликацию. Как только активированньій Т-лимфоцит 75 инфицируется ВИЧ, упомянутьій Т-лимфоцит должен поддерживаться в активированном состояниий с целью
Ф осуществления зкспрессии ВИЧ гена и/или ВИЧ репликации. Монокиньї, представляющие собой специфические (4) ФНО, участвуют в зкспрессии белков ВИЧ, опосредованной активированньми Т-клетками и/или репликацией вируса через включение в механизм поддержания активированного состояния Т-лимфоцитов. В зтой связи
Со создание помех для проявления монокинами активности посредством, например, ингибирования образования -І 50 моноКиноВ, в частности, ФНО, в ВИЧ инфицированном организме приводит к ограничению процесса поддержания Т-клеточной активации, что, в свою очередь, снижает распространение ВИЧ инфекции на сл неинфицированнье до зтого клетки, приводя в результате к снижению или полностью к подавлению прогрессирования иммунной дисфункции, вьізванной ВИЧ инфекцией. Бьіло показано, что моноцитьї, макрофаги и родственнье клетки, такие, как клетки Куппфера и нейроглиальнье клетки, участвуют в поддержаний ВИЧ 59 инфекции. Такие клетки, как Т-клетки, представляют собой мишени для репликации вирусов, при зтом уровень
ГФ) вирусной репликации зависит от состояния активности клеток. |см. Козепбего еї аі., Те Іттипоїагподепезів ої т НІМ Іптесіоп, Адмапсевз іп Іттипоіоду, 1989, моїЇ. 57). Бьіло показано, что монокинь), такие, как ФНО, активируют ВИЧ репликацию в моноцитах и/или макрофагах |см., Роїї еї аїЇ., Ргос. Маї!Ї, Асад. Зсі., 1990, 87 782 - 784), позтому ингибирование образования или активности монокинов так же, как зто бьіло показано вьіше 60 относительно Т-клеток, помогает ограничивать прогрессирование ВИЧ.
ФНО таюке включается в механизм развития других вирусньїх инфекций, вьіполняя различнье роли на оснований приведенньх вьше свойств и функций, в частности, инфекций, вьізванньїх вирусом цитомегалий(СММУ ), вирусом гриппа и вирусом герпеса.
Интерлейкин-8(ИЛ-8) представляет собой фактор хемотаксиса, впервье идентифицированньй и бо охарактеризованньй в 1987г. ИЛ-8 продуцируют несколько типов клеток, в том числе моноядернье клетки,
фибробластьї, зндотелиальнье клетки и кератиноцить. Его образование зндотелиальньми клетками индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом(ЛПС). Бьіло показано, что человеческий ИЛ-8 действует на нейтрофиль мьши, морской свинки, крьїсьь и кролика. МИЛ-8 бьло присвоено множество различньх наийменований, таких, как нетрофильньїй аттрактант/нейтрофил-активирующий белок-1(НАБ-1), полученньій из моноцита нейтрофильньй фактор хемотаксиса(МПНФХ), фактор активации нейтрофилов(НАФ) и фактор хемотаксиса Т-клеточного лимфоцита.
ИЛ-8 стимулирует множество функций іп мійго. Бьіло показано, что он обладает хемоаттрактивньми свойствами в отношений нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, он индуцирует вьісвобождение 7/0 пистамина из базофилов, как в случаеє здоровьїх, так и атопических организмов, а также вьісвобождение лизосомального фермента и респираторньїй импульс из нейтрофилов. Бьіло также показано, что ИЛ-8 вьізьівает повьішение зкспрессиий МАс-1(2011в/С018) на поверхности нейтрофилов, в отсутствие синтеза белка де помо, что может внести вклад в повьішение адгезий нейтрофилов с зндотелиальньми клетками сосудов. Большое число заболеваний характеризуется наличием массивной инфильтрации нейтрофилов. Условия, связаннье с /5 поввішением образования ИЛ-8 (которьій ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления), включает участие соединений, оказьівающих супрессивное воздействие на образование ИЛ-8.
ИЛ-1 и ФНО воздействуют на большое число клеток и тканей, при зтом упомянутье цитокинь, а также другие цитокиньІ, полученнье из лейкоцитов, представляют собой существенно важнье медиаторь в развитий множества болезненньїх состояний и условий. Ингибирование таких цитокинов позволяет достичь контроля, бнижения вьіраженности патологических признаков и облегчения состояния в случає таких заболеваний. Таким образом, сохраняется потребность в лечении, а в зтой связи, в соединениях, которне представляют собой препаратьії, оказьвающие супрессивное воздействие на цитокин, т. е. потребность в соединениях, которье способньї ингибировать цитокинь, такие, как ИЛ-1, ИЛ-б6, ИЛ-8 и ФНО.
Настоящее изобретение относится к новьім соединениям формульк(1) и к фармацевтическим композициям, с ов бсодержащим соединение формульці!), а таюке к фармацевтически приемлемому разбавителю или о наполнителю.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования цитокинов и к лечению умлекопитающих при наличии в зтом потребности, заболевания, опосредованного цитокином, при зтом описьіваемьй способ лечения включает введение упомянутомумлекопитающему зффективного соединения формульк1). ю зо Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования. умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования МЛ-1, при зтом данньій способ включает введение - упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1). со
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования МЛ-8, при зтом данньій способ включает введение о зв упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1). «о
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования умлекопитающего, при наличии такой потребности, образования ФНО, при зтом данньй способ включает введение упомянутомумлекопитающему зффективного количества соединения формуль(1).
В соответствий с вьішеописанньїм, настоящее изобретение относится к соединению формульк1): «
В Ка ші с и
В;
Яч (22)
Ку представляет собой 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или о 1-бензимидазолил, в которьїх гетероарильное кольцо может бьїть замещено одним или двумя заместителями, о каждьй из которьїх отбирается независимо друг от друга из группьї, включающей С /-алкил, галоген, во гидроксил, С-4-алкокси, Су-4-алкилтио, С.-4-алкилсульфинил, СНоОК 2, МЕКіоКоо или М-гетероциклическое ш- кольцо, упомянутое кольцо которого может содержать от 5 до 7 членов и факультативно включать с дополнительньй гетероатом, отобранньй из кислорода, серьі или МЕ?
К; представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, которьій может бьть факультативно замещен одним или двумя заместителями, каждьй из которьїх отбирается независимо друг от ов друга, и которьій, в случае 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или б-нафт-2-ильного заместителя, является галоген-, циано-, нитро-, -С(2)МК 747, -«СКДОК:в, «СКіоКоо)т СОК.», -ЗКв, -ЗОКв,
Ф) оку», галоген-замещенньм-С..4-алкил, -С4.4-алкил, -2С(2)Кл12, -МКчоС(2)К 16 или -«СКіоКоо)тчАКлоК»ор радикалом ка и которьій для других позиций замещения представляет собой галоген-, циано-, -С(2)МК 4зКч4, -С(2ОК», -(СКіоКоб)т СОКз, -5(О)юЕз, -ОКз, галоген-замещенньй Сі-алкил -С-.5-алкил, -«СКіоКоб)ть МКіоС(2Кз, во 0 ТМечо (От Кв, «МКчо(О)т, МАК7А7, 2О(Д)К» или «(СЕ оКоо)тічК зКч4 радикал;
Ко представляеєет собой С 4.4уалкил-Мз, -«((СКіоМоо)п ОКо, гетероциклил, гетероциклил-С..1о-алкил, С1.10, -алкил, галоген-замещенньй-С..10-алкил, Со л1о-алкенил, Со л1о-алкинил, Сз /-циклоалкил,
Сз.7-цдциклоалкил-С.і 1о-алкил, Св -циклоалкенил, Св 7-циклоалкенил-С.і 1о-алкил, арил, арил-С. о-алкил, гетероарил, гетероарил-С..10-алкил, (СКлоКоо)пО КУ, 65 (СечоКооп З(О)т Кв, «СКчоБоо)п МНОЗ(О)2 Кв, (Сечокоо)п МУЗА, (СКоКобп МО», (СКчоКоо)п СМ,
(СЕКчоКоо)п(О)2Рчв, (СКЧоКооп З(О) ть МК за, (Сечободв СО); (СкчоКодв ОС), (СКчоКодв СОДОЮ, (СечоКооп (2) МАЗКА, (СК оКгоп С(ОМА ОК», (СКчоБоддпмК ост (СКлоКооп МА оС(О)МК за, (СКОБ Око) С(О)МА зАча, (СК обо ОК), (Сечобооп С(-МОК 6), (СК ого) МА оС(-МА о)МА ЗА, (СечоКодпО (2) МА уз ча, (СКОБ) МЕЧоС(2)МА ЗА, (СкКіоКоодп МАК л1оС(2ДОК 0, 5-(К1в)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или 70 4-(К42)-5-(КівК19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил; при зтом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группь! могут бьть факультативно замещень!: п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; п' обозначаєт О или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; т представляет собой О или целое число 1 или 2; 72 представляет кислород или серу; т" обозначаєт 1 или 2;
Кз представляет собой гетероциклил, гетероциклилС 1.10-алЛКИЛ ИЛИ Ка;
К5 представляет собой водород, С ..4-алкил, Со.л-алкенил, Со.--алкинил или МК7К.7, при зтом частицазкКе не может представлять собой - ЗК7УК.7, а частица - ОК», не может бьтть - ЗОН;
Ке представляет собой водород, фармацевтически приемлемьй катион, С4.10-алкил, Сз /7-циклоалкил, арил, арилО).далкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, ароил или С..ралканоил;
К7 и К/7 отбираются независимо друг от друга из водорода или Су .далкила или К7 и К./7 соединяются вместе через азот, к которому они прикрепляются, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 7 с ов членов, при зтом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетерсоатом, отобранньй из кислорода, серьі или МК; (8)
Ка опредставляет собой С 43ралкил, галоген-замещенньй Сі зоалкил: С»озоалкенил, С» оалкинил,
Сз-7циклоалкил, Со 7циклоалкенил, арил, арилс..оалкил, гетероарил, гетероариле.. далкил, (СКіоК2о)п ОК, (СкКіоКодп(О) тів, (СКіоКго)дпічН(О)2Ків, (СТіоКоо)МК.зКі4, при зтом арил, арилалкил, гетероарил, му зо гетероарилалкил могут бьіть факультативно замещень;
Ко представляет водород, -С(2)К 14 или факультативно замещенньй С..зоалкил, 5(0)2Кл8, факультативно - замещенньй арил или факультативно замещенньй арил-С.і лалкил; со
Ечо и Код отбираются независимо друг от друга из водорода или Су .далкила;
К/4 представляет собой водород, С ..1ралкил, Сз.7циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилС) ралкил, арил, о з5 арилс).-оалкил, гетероарил или гетероарилс. оалкил; со
Кі» представляет собой водород или Кв
Кіз и Кіа отбираются независимо друг от друга из водорода или факультативно замещенногос у .далкила, факультативно замещенного арила или факультативно замещенного арилС-алкила или вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при «
ЗОМ упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньй из в с кислорода, серьі или МКо;
Й Кі5 представляет собой МК.) или С(2)-Сі далкил; а Кв представляет собой С. .лалкил, галоген-замещенньй С..далкил или Сз.7циклоалкил;
Ків представляет собой С 44оралкил, Сз.7циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилС .10алкил, гетероарил или гетероарилалкил; б Кліо представляет собой водород, циано-, С..лалкил, Сз.7циклоалкил или арил; или их фармацевтически приемлемье соли. о Новье соединения формульц(1) могут бьіть также использованьії для лечения не только людей, но и в о ветеринариий для лечения другихмлекопитающих, при необходимости ингибирования активности или образования цитокина. В частности, к таким заболеваниям животньїх, опосредованньм цитокином, в случае ш- которьїх с целью терапий или профилактики могут использоваться указаннье вьіше соединения, относятся с такие болезненнье состояния, которніе указань! ранее в разделе "Способь! лечения", но, в первую очередь, к ним относятся вируснье инфекции. Примерь! таких вирусов включают, не ограничиваясь ими, лентивируснье инфекции, такие, как, например, инфекционньій вирус анемии лошадей, козлиньій вирус артрита, висна-вирус ов Мли меди-вирус, или ретровируснье инфекции, такие, как кошачий вирус иммунодефицита(РІМ), бьічий вирус иммунодефицита или вирус иммунодефицита собак, а также другие ретровируснье инфекции.
Ф) В формуле(1) оподходящие К 4-заместители включают 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-хинолил, ка б-изохинолинил, 4-хиназолннил, 1-имидазолил и 1-бензимидозолил, при зтом 4-пиридил, 4-пиримидинил и 4-хинолил предпочтительньі. Более предпочтительньіми являются факультативно замещенньй 4-пиримидинил бо М факультативно замещенньй 4-пиридил, а найболее предпочтительньм является факультативно замещенное 4-пиримидильное кольцо.
Подходящими заместителями для К 4 гетероарильньїх колец являются С алкил, галоген, -ОН,
Сі далкокси-, Сі лалкилтио-, Сі лаалкилсульфинил, СНЬОК 1», МК/оКоо или М-гетероциклильное кольцо, при зтом упомянутое кольцо содержит от 5 до 7 членов и факультативно включает дополнительньій гетероатом, 65 отобранньй из кислорода, серьі или МК.в. Предпочтительньм заместителем для всех МК 1 радикалов является С 1.далкил, в частности, метил, а также МК.:оК»оо, в котором предпочтительно, чтобь! Кір и Код бьіли представленьі водородом или метилом, более предпочтительно, чтобь Кіо и Коо бьіли представлень водородом. Найболее предпочтительньмм заместителем является группировка МК 40К2о. Предпочтительньм месторасположением заместителя К/. в кольце 4-пиридильного производного является 2-ое положение, такое,
Как в случае 2-метил-4-пиридила. Предпочтительное расположение кольца на 4-пиримидиниле также представляет собой 2-ую позицию, в частности, как в 2-метил-пиримидине или в 2-амино-пиримидине.
Соответственно, КК; представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, которье факультативно замещень одним или двумя заместителями. В более предпочтительном случае К у представляет собой фенильное или нафтильное кольцо. Подходящими заместителями для К ; в том случає, 7/0 Когда он является 4-фенилом, 4-нафт-1-илом, 5-нафт-2-илом или б-нафт-2-илом являются один или два заместителя, каждьїй из которьїх независимо друг от друга отбирается из группьї, включающей галоген, -ЗК в, -ЗОКБ, -ОКв, -СЕз, или -(СК.оКоо)тпіМКоКоо, тогда как для других позиций замещения в зтих кольцах предпочтительньіми заместителями являются галоген, -5(О) яз, -ОКЗ, -СЕз, «СКіоКоо)т МК1зКчіа, -МКіоС(2кз и -МКчіоз(О)юКз. Предпочтительнье заместители в 4-ом положении в фениле и нафт-1-иле, а также в 5-ом /5 положений в нафт-2-иле, включают галоген, в особенности фтор и хлор, а также -ЗК5 и -ЗОКб, где Кв представляет собой в предпочтительном варианте С. .оалкил, более предпочтительно - метил; при зтом фтор и хлор являются более предпочтительньіми, а найболее предпочтительнь!м является фтор. Предпочтительнье заместители для 3-го положения в фенильном и нафт-1-ильном кольцах включают: галоген, в частности, фтор и хлор; -ОК5з, в особенности С. лалкокси-; СЕз, МК.оКоо, такой, как амино-; -МК/оС(2)Кз, в особенности -МНОСОз(Сі оалкил); -МКчоз(О)пКа, в особенности МНЗО(С. зоалкил), и -ЗКз и -5ОК»з, где Кз является предпочтительно Сіоалкилом, а более предпочтительно - метилом. В том случає, когда фенильное кольцо имеет двойное замещение, предпочтительно, чтобь! зто бьіли две независимье галогеновье группь, такие, как фтор и хлор, предпочтительно дихлор- и более предпочтительно в 3-ем и 4-ом положении.
Предпочтительно, чтобьі! группировка К/, представляла собой незамещенную или замещенную фенильную с ов группу. Более предпочтительно, когда Ку. представляет собой фенил или фенил, замещенньй в 4-ом положении фтором и/или замещенньй в 3-ем положений фтор-, хлор -, Сі. далкокси-, метансульфонамидо- или і) ацетамидо-группой, или когда К/. представляет собой фенил, дваждь! замещенньій в 3З-ем и 4-ом положений хлором или фтором, более предпочтительно - хлором. Найболее предпочтительно, чтобьі К; представлял собой 4-фторфенил. ю зо В формуле(1) 7 относится к кислороду.
Соответственно, Ко опредставляет собой Со члоралкило М3з, /-«СКіоКоо)пОКо, гетероциклил, - гетероциклилСі оралкил, Сіоалкил, галоген-замещенньй Сізлоалкил, Сочлоалкенил, Созоалкинил, оз
Сз 7циклоалкил, Сз 7циклоалкиле 4 1ралкил, Св 7уциклоалкенил, Св 7уциклоалкениле 4 1оалкил, арил, арилео 4.40 алкил, гетероарил, гетероарилС) зоралкил, (СКлоКоо)пО Ку, (СКлоКобп ЗО) лів; «СКіоКоо (От в, о (СЕКчоКоодп МК ЗА, (СКоКооп МО», (СКоКооп СМ, «о (СКчоКоо)зО» Кв, (СКчоКод (ОО) тім 134, (СКОБ (ОК, (СКчободпО СОКУ, « (СеКчобКодв (ДОК, (СКобоов (ОМА за, (СКчоКодпС(2)МК ОК», - с (СКчоБоддпмК ос, (СЕ оБоо)п'МК ос(2)МК ЗА, . (СКОБ що) СОМ за, (СКОБ ОККО, "» (СечоКодв (УМО о), (СК ого МА оС( Ме 10) МА ЗА, (СкКчіоКгдпО СОМ 134, (СК оБоопічК об(2)МА 134, (СкКіоКоддпчАКл1оС(2ДОК о, 5-(К1в)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или
Ге» 4-(К412)-5-(Кі8К19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил; при зтом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группь! могут бьть факультативно о замещень!; при зтом п представляет собой целое число со значением от 1 до 10, т обозначает 0 или целое
Го! число 1 или 2; п' обозначаєт 0 или целое число, принимающее значения от 1 до 10; а п" обозначаєет 1 или 2.
Предпочтительно п является цельІм числом от 1 до 4. ш- Предпочтительно Ко представляет собой факультативно замещенное гетероциклическое кольцо и с факультативно замещенньй гетерсциклилС..хоралкил, факультативно замещенньій С. ралкил, факультативно замещенньій Сзциклоалкил, факультативно замещенньй Сз.7циклоалкилС. зоралкил, (СКіоКоо)пС(2)ОК 11 группу, (СКіоКоо)пічК за, (СЕКіоКгоп МНЗ(О)2 МЕ в, (СКіоКоо)п (ОО) т в, факультативно замещенньй ариле).. зоалкил,
ІФ) (СКчоКоддпО ча, (СК оКоопС(2)К 11 или то (СеКіоКод)ц МО о). группу.
В более предпочтительном варианте Ко представляет собой факультативно замещенное гетероциклильное бо Кольцо, а таюке факультативно замещенньй гетероциклилС; ралкил, факультативно замещенньй арил, (СЕКчоКоо)п МАК узКуа или (СК обов С(2)К.1 группу.
В том случае, когда Ко представляет собой гетероциклил, предпочтительно, чтобьї кольцо представляло собой морфолино-, пирролидинило- или пиперидинило-группу. В том случає, когда кольцо факультативно замещено, заместители могут бьть непосредственно присоединеньі к свободному азоту, как в случає 65 пиперидинило-группьі или пиррольного кольца, или на само кольцо. Предпочтительно, чтобь! кольцо представляло собой пиперидин или пиррол, более предпочтительно пиперидин. Гетероциклическое кольцо может бьть факультативно замещено от одного до Четьюдех раз независимо друг от друга галогеном;
Сі. л-алкилом, арилом, таким, как фенил; арилалкилом, таким, как бензил- при зтом арил- или арилалкил-группь! могут бьіть сами факультативно замещенькц(как описано ниже в разделе определений); С(О)ОК.., таким, как
С(О)С) /-алкил или С(О)ОН группьі; С(О)Н; С(О)Су далкилом; гидрокси-замещенньім С. алкилом; С. 4алкокси;
З(О)тСі.4алкилом(где т обозначает 0, 1 или 2); МКчоК»о (где Кліо и Коо представляют собой независимьсе друг от друга водород или С. далкил).
Предпочтительно, в том случае, если кольцо представляет собой пиперидин, чтобьї кольцо соединялось симидазолом в 4-ом положении, а заместители присоединялись непосредственно к доступному азоту, то есть с 70 образованием 1-формил-4-пиперидина, 1-бензил-пиперидина, 1-метил-4-пи-перидина, 1-зтоксикарбонил-4-пиперидина. Если кольцо замещено алкильной группой и кольцо присоединяется в 4-ом положении, то предпочтительно, чтобьі оно бьіло замещено во 2-ом или б-ом положении или в обоих зтих положениях, подобно, например, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидину. Сходньм образом, если кольцо представляет собой пиррол, зто кольцо присоединяется кимидазолу в З-ем положении, а заместители, так же /5 непосредственно, присоединяются к свободному азоту.
Когда Ко представляет собой факультативно замещенную гетероциклил С /1ралкильную группу, кольцо представляет собой, предпочтительно, морфолино-, пирролидинило- или пиперидинилогруппу.
Предпочтительно, чтобь! такая алкильная часть содержала от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно З или 4, и найболее предпочтительно З, как зто имеет место в случае пропильной группьі. Предпочтительнье го Гетероциклические алкильнье группьі включают, не ограничиваясь ими, морфолинозтильную, морфолинопропильную, пирролидинилпропильную и пиперидинилпропильную части. Гетероциклическое кольцо также может бьіть факультативно замещено образом, аналогичньї/м тому, что бьіл приведен вьіше, относительно непосредственного прикрепления гетероциклила.
В том случае, когда Ко представляет собой Факультативно замещенньй С з 7алкил или факультативно с г5 Замещенньй Сз.7циклоалкил, С. «0алкил, циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно от С5 до
Сб кольцо, при зтом упомянутое кольцо может бьїть факультативно замещено в одном или более случаев і) независимо друг от друга галогеном, таким, как фтор, хлор, бром или йод; гидроксилом; Сі 1оалкоксигруппой, такой, как метокси- или зтоксигруппа; (ОО). алкилом, где т имеет значение 0, 1 или 2, таким, как метилтио-, метилсульфинил- или метилсульфонилгруппа; амином, моно- или дизамещенньм амином, таким, как МК7К.7 (З зо группа; или К7Кі7 могут образовьшвать кольцо при участии атома азота, к которому они прикрепляются, с образованием 5-7--ленного кольца, которое может факультативно включать дополнительньй гетероатом, - отобранньй из О/М/5; С. оралкилом, таким, как метил-, зтил-, пропил-, изопропил- или (-бутил; со галоген-замещенньм алкилом, таким, как СЕз; гидрокси-замещенньм Сі оалкилом; С(О)ОК..1, таким, как свободная кислота или ее производное в виде метилового зфира; факультативно замещенньїм арилом, таким, о з5 как фенил; факультативно замещенньм арилалкилом, таким, как бензил или фенетил; кроме того, указаннье (ау арильнье части могут бьть также замещень в одном или в двух случаях галогеном; гидроксилом;
Сі лоалкокси-группой; З(О)т алкилом; аминогруппой, моно или дизамещенной амино-группой, такой, как в
МА7К.7 группе; алкилом или галоген-замещенньїм алкилом.
В том случае, когда Ко представляет собой (СК 10К2о)п0 МК 4134, Кіз и Кіа соответствуют определениям, « данньм для формуль! (1), в соответствии с которьім К 43 и Ку отбираются независимо друг от друга из з с водорода, факультативно замещенного Сі.ралкила, факультативно замещенного арила или факультативно
Й замещенного арил С. ралкила, или вместе с атомом азота, к которому они прикрепляются, образуют а гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при зтом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньій из кислорода, серьі или МКо. Известно, что в ряде случаев Может происходить образование такой же группировки, как и упомянутая вьіше С 4.1далкильная часть, которая б также представляет собой подходящую Ко переменную. Предпочтительно, чтобь! Кіз и К./4 представляли собой независимо друг от друга водород, Сі.лоалкил, предпочтительно метил или бензил. Значение переменной п о предпочтительно соответствует от 1 до 4, более предпочтительно равняеєется З или 4 и найболее о предпочтительно - З, как в случае пропильной группьі. Предпочтительнье группьї включают, не ограничиваясь 5р Мми, аминопропил, (М-метил-М-бензил)аминопропил, (М-фенилметил) амино-1-пропил или ди-зтиламинопропил. ш- В том случає, когда Ко обозначает (СКіоКоо)пС(2)О141-группу, Кі представляет собой, соответственно, с водород, Сі. зоралкил, в особенности - метильную группу. Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4,более предпочтительно равно 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группьі. Предпочтительнье группьі включают, не оограничиваясь дими, карбоксиметил-1-бутил-, карбокси-1-пропил- /- или вв 2 ацетоксизтил-группу.
В том случае, когда Ко представлен (СК./оКоо)п5(О) т в-группой, т принимаєт значение 0, 1 или 2, а К18 (Ф, представляет собой предпочтительно арил, в особенности фенил, или С 4.4о-алкил, в особенности метил. ка Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4. Более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь. во В том случає, когда Ко представляет собой (СК1оКоо)пОКч1, групу К/4 представляет собой, соответственно, водород, арил, в особенности фенил, или С. 1рдалкильную группу, в особенности метильную или зтильную.
Значение п предпочтительно колеблется от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь.
В том случаеє, когда Ко обозначает (СКіоБКоо)пМНЗ(О)2Кчв группу, Кв представляет собой, соответственно, б5 алкил, в особенности метил. Значение п соответствует, предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае зтильной или пропильной группь.
Когда Ко представляет собой факультативно замещенньій арил, зтот арил предпочтительно является фенилом. Арильное кольцо может бьіть факультативно замещено в одном или в двух случаях, предпочтительно одним или более заместителем, независимо отобранньім из С..хоралкила, галогена, в особенности фтора или
Ххпора, (СКчоКоохОКч1, «(СЕчоКоох МЕчоКоо, В особенности аминогруппьії или моно- или диалкиламиногруппьї, -(СКіоКооЗ(О)пК в, где т представляет собой 0, 1 или 2; -ЗН-, -«СК 10Коб)п. МКузКіа, МКлоС(7)К3 (такой как -МНСО(С 4. хралкил); -МКчо5(О) та (такой, как -МНБЗО» (Су.4ралкил); где Її представляет собой 0 или целое число от 1 до 4. Предпочтительно, чтобьї фенильная группа бьіла замещена в 3-ем или 4-ом положений (СК 1020,
З(О)тКчів радикалом, а К.8 представляет собой, предпочтительно, С. .10-алкил, в особенности метил. 70 В том ослучае, когда Ко представляет собой факультативно замещенную гетероарильную или гетероарилалкильную группу, кольцо может бьіть факультативно замещено в одном или большем количестве случаев, предпочтительно одним или двумя заместителями, отобранньми независимо друг от друга в одном или большем числе случаев, из группьії, включающей С.іалкил, галоген, в особенности фтор или хлор, (СКіобК2гоз ОКчл4 -«(СКіоК2ох МОК о Коо особенности амино или моно- или диалкиламино -(СКіоКоох З(О)тпАКів /5 де т обозначает 0, 1 или 2; -ЗН--(СКчоМ2о)п «"МКузАча, «МКлоС(2)Рз (такой, как -«МНСО(С. оуалкил)); -МАКчо5(О) т
Ка (такой, как -МНБЗО» (С..«ралкил); ї обозначаєт 0 или целое число от 1 до 4.
Каждьй специалист, обладающий средним уровнем знаний в даной области, может без труда определить, что в том случае, когда Ко представляет собой (СК 10Код)пОС(2)К 44 или (СКіоКод)пОС(2) МК./зКіа часть или любую другую сходньім образом замещенную группу, п представляет собой в предпочтительном варианте по 2о крайней мере 2 для того, чтобь! сделать возможнь!м проведение синтеза стабильньхх соединений.
Ко представляет собой предпочтительно С .алкил(разветвленньй или неразветвленньій, в особенности метил, метил-тиопропил, метилсульфинилпропил, аминопропил, М-метил-бензил амино-пропильную группу, дизтиламинопропил, цикло-пропилметил, морфолинилбутил, морфолинилпропил, морфолинил-зтил, пиперидин или замещенньй пиперидин. Более предпочтительно, Ко представляет собой метил, изопропил, бутил, (-бутил, с об Н-пропил, метилтиопропил или метилсульфинилпропил, морфолинопропил, морфолинилбутил, фенил, замещенньїй галогеном, тисалкилом или сульфинилалкилом, такими, как метилтио-, метилтиосульфинильная і) или метилтиосульфонильная часть; пиперидинил, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4- пиперидин, 1-бензил-4-пиперидин, 1-метил-4-пиперидин или 1-зтоксикарбонил-4-пиперидин.
Во всех приведенньїх здесь случаях при наличии алкенильной или алкинильной части в качестве ю зо замещающей группьі, предпочтительна незамещенная связь, то есть виниленовая или ацетиленовая связь, которая не связана непосредственно с частями, содержащими азот, кислород или серу, например, с ОК 3 или, - в некоторьїх случаях, с Ко частями. со
Применяемое в настоящем контексте вьіражение "факультативно замещенньве", если ничего не оговорено особо, обозначает такие группьї, как галоген, то есть фтористую, хлористую, бромистую или йодистую группь!; о зв пидроксил; гидрокси-замещенньй Сіоалкил; С. оалкоксигруппу, в частности, например, метокси- или (9 зтоксигруппу; З(О)» алкил, в котором обозначает 0, 1 или 2, такой, как метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; амино моно и ди-замещенная аминогруппа, такая, как МК 7К.7-группа; или КУК.і7 могут соединяться вместе через азот, к которому они прикрепляются с образованием 5-7--ленного кольца, которое может факультативно включать дополнительньй гетероатом, отобранньй из группьї, включающей О/М/5; «
Сіло-алкил; циклоалкильную или циклопропилалкильную группу, такую, как метил, зтил, пропил, изопропил, /- с ібутил и т. д. или циклопропилметильную группу; галоген-замещенньй Сізоалкил, такой, как СЕ»;
Й факультативно замещенньій арил, такой, как фенил, или факультативно замещенньй арилалкил, такой, как а бензил или фенетил, при зтом указанное арильньсе части могут бьіть также замещень в одном или двух случаях галогеном; гидроксил; гидрокси-замещенньй алкил; С. оалкоксигруппу; З(О)п алкил; амино, моно и ди-замещенную аминогруппу, такую, как в МК7К.7 группе; алкил или СР».
Ге» В предпочтительньїх подсемействах соединений формуль (1) Кі представляет собой 4-пиридил, 2-алкил-4-пиридил, 4-хинолил, 4-пиримидинил или 2-амино-4-пиримидинил; Ко представляет собой і морфолинилпропил, аминопропил, пиперидинил, М-бензил-4-пиперидин или М-метил-4-пиперидин; а Ку о представляет собой фенил или фенил, замещенньй в одном или двух случаях фтором, хлором,
Сі далкоксигруппой, -(О)»4. алкилом, метансульфонамидогруппои или ацетамидогруппой.
Ш- Предпочтительньми подгруппами соединений формуль (1) являются те, в которьіх К 5» отличаєется от с метила, тогда как К. представляет собой пиридил, а К я представляет собой факультативно замещенньй фенил.
Подходящие фармацевтически приемлемье соли хорошо известньї каждому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области, и включают основнье соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, (Ф, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, ка янтарная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, бо фармацевтически приемлемье соли соединений формуль (1) могут бьть таюже образовань с помощью фармацевтически приемлемьх катионов, например, в том случає, когда группа заместителя включает карбокси-группу. Подходящие фармацевтически приемлемьсе катионьі! хорошо известньі! каждому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области, и включают щелочнье и щелочноземельнье катионьї, аммоний и четвертичнье катионьії аммония. 65 Следующие терминь, используемье в данном контексте, обозначают следующее: "гало-группа" или "галогеньі" включают галогень!: хлор, фтор, бром и йод.
"С1-1балкил" или "алкил" - оба относится Кк линейньм или разветвленноцепочечньм радикалам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода; и в том случае, если длина цепи каким-либо образом не ограничена, включают, не ограничиваясь ими, метильную, зтильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, сек-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную и другие подобнье им группь.
Используемьй в настоящем контексте термин "циклоалкил" означает циклические радикальі, содержащие предпочтительно, от З до 8 атомов углерода, которше включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и им подобньсе группь.
Используемьїй в настоящем контексте термин "циклоалкенил" означает циклические радикаль, содержащие, 7/0 предпочтительно, от 5 до 8 атомов углерода, которьіе содержат, по крайней мере, одну связь и включают, не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексенил и им подобньсе группь.
Используемьй в настоящем контексте термин "алкенил" во всех случаях означает линейную или разветвленноцепочечную радикальную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, и в случае, если каким-либо образом длина цепи не ограничена, включают, не органичиваясь ими, зтенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 7/5 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и им подобньсе группь. "арил" обозначаєт фенил и нафтил. "гетероарил'їсам по себе или в любой комбинации, такой, как "гетероарилокси" или "гетероарилалкил") представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой имеется одно или более колец, которье, в свою очередь, содержат один или более гетероатомов, отобранньїх из группьі, состоящей из М, ОО 2о Мли З, и включают, не ограничиваясь ими, пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиздиазол, триазол имидазол или бензимидазол. "гетероциклический"(сам по себе или в любой комбинации, такой, как "гетероциклилалкил") представляет собой насьщщенную или частично ненасьщщенную 4-10--ленную кольцевую систему, в которой одно или более колец содержат один или большее число гетероатомов, отобранньмх из группьї, состоящей из М, О или 5; таких, с г Как, не ограничиваясь ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран илийимидазолидин.
МИспользуемье в настоящем контексте терминь! "аралкил" или "гетероарилалкил" обозначают С .алкил, і) определенньй вьіше, присоединенньй к арильной, гетероарильной или гетероциклической группировке, которая также определена здесь, в том случаеє, если каким-либо образом не указьівается иное. "сульфинил" обозначаєт оксид 5(О) соответствующего сульфида, термин "тис" относится к сульфиду, а ю зо термин "сульфонил" относится к полностью окисленной 5(О)» части. "ароил" обозначаєт С(О) Аг, при зтом Аг обозначаеєт фенильное, нафтильное или арилалкильное - производное, такое, как било определено вьіше; указанная группа включает, не ограничиваясь ими, бензил и со фенетил. "алканоил" обозначает С(О)С. зралкил, при зтом алкил соответствует приведенному вьіше определению. ме)
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и со могут существовать в виде рацемических или оптически активньїх форм. Все зти соединения включень а рамки настоящего изобретения.
Приведеннье примерь! соединений формульї (1) включают: 1-(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; « 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; з с 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; ; » 1--3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол; 1--3-(М-фенилметил)аминопропил/і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол; 1--3-(М-фенилметил-М-метил)аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ге» 1-І3-"1-пирролидинил)пропил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--3-дизтиламинопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; о 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Го! 1-І(З-"метилтио)пропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--2--4-морфолинил)зтил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ш- 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол; сп 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4--3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилсульфинил-фенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(4--«метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--4--4-метилсульфинил)фенил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
Ф) 1-(З-"метилтио)фенил)-4-(4-фрторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; ка 1-(3-метилсульфинил)фенил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1--2-(метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; во 1--2-"метилсульфинил)фенил/)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-4-(4-морфолинил)бутилі1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 65 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-"4-пиридил)имидазол; 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол;
1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-гидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-цианометил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)-имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлорпири-дин-4-ил)имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол; 1--4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-«-4-карбоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 70 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-І3--4-морфолинил)пропил|имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпипери-дин-4-ил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2- припил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-(циклоприпилметил)имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 1-метил-4-фенил-5-(4-пиридил)имидазол; 1-метил-4-ІЗ-(хлорфенил)|-5-(4-пиридил|имидазол; 1-метил-4-ІЗ-метилтиофенил)|-5-(4-пиридил|имидазол; 1-метил-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; (17-)-4--4-фторфенил)-1-(З3--"метилсульфинил)пропил/д|-5-(4-пиридинис)имидазол; 4-(4-фторфенил)-1-(З-метилсульфонил)пропилі|-5-(4-пиридинил)имидазол; сч 1-(З-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-І(З--фенилтисо)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; і) 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол; (49-)-1--3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; ю зо 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; - 1-І(3--4-морфолинил)пропил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол; со 4-І(4-(4-фторфенил)-1-(3--4-морфолинил)пропил/|-5-(пиримид-2-он-4-ил)-имидазол; 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(І3--4-морфолинил)пропил|имидазол; ме) 4-(4-фторфенил)-5-(2--(метилсульфинил)-4-пиримидинил/)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол; «о (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 5-К(2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол; 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-(трифторметил)фенил|имидазол; « 1-І(З3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)фенил|имидазол; з с 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; . 1--циклопропилметил)-4--(З--т-врифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; и?» 1--циклопропилметил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)їимидазол; 1-(3--4-морфолинил)пропилід|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол; 5-(4--2-аминопиримидинилі-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилотил)іуимидазол;
Ге» 1-«1-формил-4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол; о 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол;
Го! 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)имидазол; 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпирролин-3-ил)имидазол;
Ш- 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)имидазол. сп Предпочтительнье соединения формульї (1) включают: 5-(4-(2-амино)пиримидинилі)і-4-(4-фторфенил)-1-(4-М-морфолино-1-пропил)имидазол; 5-І4--2-аминопиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензил-4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол; 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пи-перидинил)имидазол;
Ф) В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, 4-фенил-5-І4-пиридил)имидазолу. ка Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую наполнитель или разбавитель и зффективное количество 4-фенил-5-(4-пиридил)уимидазола. Еще одним бо аспектом настоящего изобретения является новьій метод лечения болезненньїх состояний, опосредованньх цитокином, умлекопитающего, имеющего потребность в таком лечениий, с применением зффективного количества 4-фенил-5-(4-пиридин)имидазола.
Для описьіваемьх в настоящем изобретений целей диапазон дозировок, подробности составления композиций и способь их приготовления аналогичнь! таковьім для соединений формульі (1). 65 Соединения формуль! (1) могут бьіть полученьї с применением процедур синтеза, некоторье из которьх проиллюстрированьі на Схемах 1 и У. Приведеннье на зтих Схемах вариантьі синтеза применимь! для получения соединений формуль! (1), включающих множество различньїх К 4, Ко. и К/. реагирующих групп, которье несут соответствующим образом защищеннье факультативно заместители, при зтом достигается совместимость с приведенньми в настоящем описаний реакциями. Последующая депротекция таких
Защищенньх соединений дает соединения в том виде, в котором они здесь в основном раскрьіваются. При зтом, как только создается имидазольное ядро, дальнейшие на его основе соединения формуль! (1) могут бьть полученьії с использованием хорошо известной стандартной техники осуществления внутренней конверсий функциональньх групп.
Например: получение -С(О)МК.13К:і4 из -СО2СНуз при нагреваний в присутствий или в отсутствие /о Каталитического количества цианида металла, например, МасмМм и НМК/зКі4 в СНзОН; -С(О)Кз из «ОН с участием, например, СІС(О)КЗ в пиридине; -МК.іо-С(5)МК.3Кі4 из - МНК.)о алкилизотиоцианатом или тиоциановой кислотой: МКеС(О)ОК в, из - МНК; с применением алкилхлорформиата; - МРчоС(О)МК 4314 из
МНЕ.0 при обработке изоцианатом, а именно, НМ-С-О или КіоМ-С-О -МАК1о-С(О)кК из МНЕА.о. при обработке в пиридине; -С(-(МКо)МК за из -С(МК413К14)5К3 при взаймодействий с Нз3МК3зОАс- при нагреваний в спирте; 175. -С(МАК13Кч4)ЗЕз из -С(5)МК.3К.іа при взаймодействий с Кб-1 в инертном растворителе, например, в ацетоне; -Ф(5)МАК13Кіа(где Кіз и Кіа отличньі от водорода) в ходе реакции -С(5)МН»а с МНК з3К14-С(-МСМ)-МК 13К44 из -Ф(-МАК43К14)-5К3 с МНЬСМ при нагреваний с безводньм спиртом, альтернативно, из -С(-МН)-МК.4зК14 при обработке ВГСМ и МаОєЕї в ЕН; -МК1оу С(-МСМ)ЗАК аа из - МАКло при обработке (Кез)»С-МСМ; -МАК/оЗО2КУ из
МНЕ.0о при обработке СІЗО» в ходе нагревания в пиридине; -МКчіоб()АК 3 из -МАоОС(Ок в при обработке реактивом Льюисона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфозтан-2,4-дисульфиді; -МР/о5ОоСЕз из -МНК;, в реакции с трифлевьм ангидридом и основанием, при зтом Кз, Кб, Ко, Кіз и Кі4 соответствуют определениям, данньм здесь для формульі (1). 5
Кк.СсНО (У) Аг ОН ВАСНОМН, (МШ) с | й Коппуїніоваюею мо Ге) що . сне ви
Ммаон кснАНСНОо - Що сно, во, РІС / дЕтидеятмек ю
Аг-5(0), : есгент : «о васнамс (у м ві Х Ммнсно Аг 5(0)21л4 (УП) со зібетеів р 22 - «дсьудгайле зрепї ще КІСНО « ВН, со
Вегидгати!ующи й, 35 . агент / І«о)
Аг-5(0), рин ві ке Н и) « - с . й о
Ф в
Ф Схема 1 оз Представленнье на Схеме 1 соединения формуль! (1) приготовлень! соответствующим образом в ходе реакции соединения формуль! (І) с соединением формуль! (ІІІ), где р обозначаєт 0, 1 или 2, Кі, Ко» и Кк, со соответствуют приведенньім вьіше определениям или являются предшественниками групп К 4, Ко» и Ку, а Аг -і 250 представляет собой факультативно замещенную фенильную группу, при зтом далее, при необходимости, происходит превращение предшественника К/, К» и Ку в группу Ку, К» и Ку. сл Аг представляет собой фенил, факультативно замещенньй С далкилом, Сіалкоксигруппой или галогруппой. В предпочтительном варианте Аг представляет собой фенил или 4-метилфенил. Реакция осуществляется при температуре окружающей средьі или при охлаждений(то есть в диапазоне от -50"7 до 107С) 29 в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол или диметоксиметан, в
ГФ) присутствий соответствующего основания, такого, как 1,8-диазабицикло 1(5,4,0| ундек-7-ен (ДБУ), или гуанидинового основания, такого, как 1,5,7-триазабицикло 1(4.4.0 дек-5-ен (ТБД). Соответственно, р по представляет собой 0 или 2, в предпочтительном варианте р обозначает О, в зтом случаеє интермедиать! формуль! (ІІ) характеризуются вьісокой стабильностью и способностью храниться в течение длительного 60 времени.
Предшественники групп Кі, Ко и Ку; могут отличаться от групп Кі, Ко и К; в которье они могут бьть превращень! с применением различньїх стандартньїх методик, применяемьх для проведения внутренней конверсии функциональньїх групп. Например, соединение формуль! (1), в котором Ко представляет собой галоген-замещенньїй С..ралкил, может бьіть превращено в соответствующее С. 39 алкил Мз, производное при бо реакциий с подходящей солью оазида, а затем, при необходимости, может бьть восстановлено в соответствующее С. .1далкил МН» соединение, которое, в свою очередь, может взаймодействовать с К185(0)2Х где Х обозначает галоген(в частности, хлор) с вьіходом соответствующего С..1далкил МНО(О)»Куів соединения.
Альтернативно, соединение формуль (1), в котором Ко представляет собой С 3ралкил, может Ввзаймодействовать с амином КізКіАМН ос ополучением в результате соответствующего С, оалкил-
МАК13Кі4 соединения или может вступать в реакцию с К 85Н солью щелочноземельного металла с образованием в результате реакции соответствующего Суі.хралкил ЗК/в соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формульї (ІЇ), определенньім здесь при условии, что, когда Аг (О)р представляет собой тозил, Кі не может бьіть незамещенньм фенилом. 70 Соединения формуль! (І), приведеннье на Схеме 1, могут бьть полученьь с применением методов
Ван-Лейзена с сотрудниками(Мап І! ейзеп еї еі., ХОС., 1153 (1977)). Например, соединение формульі (ІЇ) может бьть получено при дегидратирований соединения формуль (ІМ), в котором Аг, К 4. и р соответствуют приведенньїм вьіше определениям.
Подходящие для зтой цели дегидратирующие агентьї включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид или 7/5 тозилхлорид в присутствий соответствующего основания, такого, как тризтиламин.
Соединения формуль! (ІМ) могут бьіть полученьі в ходе реакциий соегдинения формуль! (М) К СНО, где Ку соответствует приведенному вьіше определению, с Аг(О)0Н и формамидом в условиях дегидратирования при температуре окружающей средьі или при повьішенной температуре, то есть в диапазоне температур от 30 до 1507"С, приемлема также температура кипения с обратньм холодильником, факультативно в присутствий го Кислотного катализатора. Альтернативно, вместо кислотного катализатора может применяться триметилсилилхлорид. Примерь кислотньїх катализаторов включают камфор-10-сульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, соляную кислоту и серную кислоту.
Соединения формуль! (ІІ), в которьїх р обозначаєт 2, могут бьіть полученьї в ходе реакции, идущей в присутствии сильного основания, соединения формуль! (МІ) К АСНьЬМС, с соединением формульї! (МІЇ) АгЗО»21 4, сч ов де Ку и Аг соответствуют данньім здесь определениям, а І. обозначает уходящую группу, такую, как галоген, в частности, фтор. Подходящие сильнье основания включают алкиль! лития, такие, как литий-бутил или і) литий-диизопропиламид.
Соединения формуль! (МІ) могут бьіть полученьі в ходе реакции соединения формуль! (МІ!) К4СН 5МН2 с алкилформиатом(в частности, с зтилформиатом) с получением промежуточного амида, которьій может бьіть му зо превращен в нужньій изонитрил в ходе реакции с дегидратирующим агентом, таким, как оксалил-хлорид, фосфороксихлорид или тозилхлорид, в присутствиий подходящего основания, такого, как тризтиламин. -
Альтернативно, соединение формульї (МІ) может бьіть превращено в соединение формульі (МІ) посредством со реакции с хлороформом и гидроксидом натрия в водном дихлорметане с применением катализатора фазового перехода. о
Соединения формуль! (ІІ) могут бьїть полученьь при взаймодействий соединения формульй К «СНО с «о первичньїм амином КоМН»
Амино-соединения формульї (МІ) хорошо известньі или могут бьіть полученьі из соответствующих спиртов, оксимов или амидов с использованием стандартньїх методов конверсии функциональньх групп.
В ходе дальнейшего процесса соединения формуль! (1) могут бьіть полученьі! посредством связьівания « подходящего производного соединения формуль (ІХ): з с ВХ. а - і а І: ши н а (о) Ту (95) где Ті обозначаєт водород, а Ту; обозначает К,, или, альтернативно, Т4 обозначает Ку, а Т; является Н, при со зтом Ку, Ко и Ку соответствуют данньім ранее определениям; при условии: (1) когда Ті. обозначаєт водород, для облегчения присоединения гетероарильного кольца К 4 к -і 50 имидазольному ядру в положении 5, в условиях, благоприятствующих связьиіванию кольца, подходящим сп производньїм гетероарильного кольца является КІН; (2) в том случає, когда Т; представляет собой водород, для облегчения присоединения арильного кольца К у с имидазольньім ядром в положений 4 в условиях, благоприятствующих связьиванию с кольцом, подходящим производньїм арильного кольца является К.Н. 59 Такие арил/гетероарил реакции связьншвания хорошо известньі! каждому специалисту, обладающему средним
ГФ) уровнем знаний в данной области. В целом, происходит связьшвание металлорганического синтетического 7 зквивалента аниона одного компонента с реакционно-способньм производньім второго компонента в присутствиий подходящего катализатора. Анионньій зквивалент может бьіть получен либо на основе имидазола формуль (ІХ), в зтом случаеє арил/гетероарильное соединение дает реакционно-способное производное. 60 Соответственно, подходящие производнье соединения формуль (ІХ) или арил/гетероарильнье кольца включают металлоорганические производнье, такие, как магний-органические, цинк-органические, олово-органические и производнье на основе борной кислотьі, кроме того, подходящие производнье включают бромистьсе, йодистье, трисульфонатнье и трифторметансульфонатнье производнье. Приемлемье для таких случаев процедурьї описаньі в УУО 91/19497, раскрьтие которого приведено в настоящем описаний в качестве 69 ссьлки.
Подходящие магний-органические и цинк-органические производнье соединения формуль! (ІХ) могут вступать в реакцию с галогеновьім, трисульфонатньм или трифлатньм производньм гетероарильного или арильного кольца, в присутствий катализатора связьівания, такого, как катализатор на основе палладия (0) или палладия (ІЇ) с применением процедурь! Кумада с соавт. (Китада еї аї., Тейгапедгоп І еЦегв, 1981, 22, 5319).
Подходящие для использования в таких процедурах катализаторь включают тетракис(трифенилфосфин)палладий и Расі»(1,4-бис-(дифенилфосфино)-бутані, факультативно, в присутствий хлорида лития и основания, такого, как тризтиламин. Кроме того, в соответствии с процедурой Придгена (Ргіддеп, У. Ога, Спет., 1982, 47, 4319), для связьивания арильного кольца может использоваться никель (І) /о Катализатор, такой, как МідуСі» (1,2-дифенилфосфино)зтан. Подходящие для использования в такой реакции растворители включают гексаметилфосфорамид. В том случае, когда гетероарильное кольцо представляет собой 4-пиридил, подходящие производнье включают 4-бром- и 4-йод-пиридин, а также фторсульфонатнье и трифлатнье зфирь! 4-гидроксипиридина. Аналогично, подходящие производнье, в том случає, когда арильное кольцо представляет собой фенил, включают бромистье, фторсульфонатнье, трифлатнье, и, /5 предпочтительно, йодистье производнье. Подходящие магний-органические и цинк-органические производнье могут бьіть полученьї при обработке соединения формульї (ІХ) или его бромистого производного алкиллитиевьм соединением с получением соответствующего литиевого реагента, соответственно при депротонирований или трансметаллировании. Литиевьй интермедиат может бьїть затем обработан избьтком галогенида магния или галогенида цинка с получением соответствующего металлоорганического реагента.
Триалкилтиновое производное соединения формуль (ІХ) может бьть обработано бромидньм, трифторсульфонатньім, трифталатньм или предпочтительно, йодистьм производньім соединения на основе арильного или гетероарильного кольца в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, содержащем предпочтительно 1095 гексаметилфосфорамида, в присутствий подходящего связьвающего катализатора, такого, как палладиевьй (0) катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия по описанному в сч об литературе методу (5ІШе, У. Атег. Спет. Бос., 1987, 109, 5478, Патенть США Мо4719218 и 5002942) или с применением палладиевого (ІЇ) катализатора в присутствий хлорида лития, факультативно с добавлением і) основания, такого, как тризтиламин, в инертном растворителе, таком, как диметилформамид. Триалкилтиновье производнье могут бьїть легко полученьїь при металлирований соотвествующего соединения формуль (ІХ) литиевьм реагентом, таким, как 5-бутил-литий или п-бутил-литий, в зфирном растворителе, таком, как (З зо тетрагидрофуран, или при обработке бромистого производного соответствующего соединения формуль! (ІХ) алкиллитием, с последующей обработкой в каждом случаеє триалкилтиновьім галогенидом. Альтернативно, - бромистое производное соединения (ІХ) может бьть обработано соответствующим гетероарил- или со арил-содержащим триалкилтиновьм соединением в присутствий катализатора, такого, как тетракис--трифенилфосфин)палладий, в условиях, близких к описьіїваемь!м вьіше. ме)
Производньюе борной кислотьі также находят применение і Отсюда, может проводиться реакция со взаймодействия подходящего производного соединения (ІХ), такого, как бромистое, йодистое, трифлатное или фторсульфонатное производное, с гетероарил- или арилборной кислотой, в присутствиий палладиевого катализатора, такого, как тетракис-(трифенилфосфин)-палладий или Расі5(1,4-бис--(дифенилфосфино)-бутані в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия, в условиях нагревания при температуре кипячения с « обратньім холодильником, и в присутствиий растворителя, такого, как диметоксизтан (см. Різпег апа Наміпіда, з с Кее. Тгтау. Спет. Рауз. Вавз., 1965, 84, 439; ЗпіесКив, М., Темйапедгтоп ІГен., 1988, 29, 2135; и Тегазпітіа.
М., Рпагт. Виї., 1985, 11, 4755). При зтом могут также использоваться неводнье условия проведения реакции, в ;» частности, растворитель, такой, как ДМФ, при температуре около 100"С, в присутствий Ра) катализатора (см.
Тпотрзоп МУ.), еї аІ., У. Огд. Спет., 1984, 49, 5237). Подходящие производнье могут бьіть полученьі при обработке магниевого или литиевого производного триалкилборатньм зфиром, таким, как тризтилу-, б три-изо-пропил- или трибутилборат, в соответствий со стандартньми процедурами. При проведений таких реакций связьївания следует уделять особое внимание функциональньм группам, имеющимся в соединения о формуль! (ІХ). Так, в целом, амино- или серосодержащие заместители должнь! бьіть в неокисленной форме или о соответствующим образом защищень.
Соединения формульї (1) представляют собой имидазоль, которье могут бьіть полученьї с помощью любой ш- процедурь, ранее оприведенной здесь для целей приготовления соединений формуль: (1). В сл частности, о-гало-етон или любье другие соответствующим образом активированнье кетонь
КСОСсСНн»Наї(для соединений формуль! (ІХ), в которьїх ГТ. представляет собой водород) или К.СОСНоНА|(для соединений формуль (ІХ), в котором ТТ, обозначаеєт водород) может вступать в реакцию с амидином Фформульї КоМН-С-МН, где Ко соответствует определению, данному для соединения формуль! (1), или обозначаєет его соль, в инертном растворителе, таком, как галогенированньй углеводородньій растворитель, і) например, хлороформ, при умеренно повьішенной температуре и, если необходимо, в присутствиий подходящего ко конденсирующего агента, такого, как основание. Получение подходящих о-гало-кетонов описано в УМО 91/19497.
Подходящие реакционноспособнье зфирь! включают зфирь! сильньїх органических кислот, таких, как низшая бо алкансульфоновая или арилсульфоновая кислота, например, метан- или п-толуолсульфоновая кислота. Амидин применяется преимущественно в виде соли, пригодна, в частности, гидрохлористая соль, которая затем может бьть превращена в свободньй амидин, іп зійШ, при использований двухфазной системь), в которой реакционноспособньій зфир находится в инертном растворителе, таком, как хлороформ, а соль - в водной фазе, к которой медленно, при знергичном перемешиваний, добавляют водньій раствор основания, в двумолярном 65 количестве.
Подходящие амидинь! могут бьіть полученьії с применением стандартньїх методов |см., например, Сагідіраїг
К., Теігапеадгоп І еКЦегв, 1989, 31, 1901.
Соединения формуль! (1) могут бьіть также получень! с применением способа, которьій включает реакцию взаймодействия соединения формуль (ІХ), в котором Т.1 обозначаєт водород, с М-ацил гетероарильной солью, в боответствий с методом, раскрьгттьм в Патенте США 4803279, Патенте США 4719218 и в Патенте США 5002942, с получением интермедиата, в котором гетероарильное кольцо присоединено к имидазольному ядру и которое представляет собой его 1,4-дигидропроизводное, далее интермедиат должен бьть помещен в условия окисления-деацилирования(Схема 11). Гетероарильная соль, в частности, пиридиниевая соль, может бьіть либо заранее приготовлена, либо, более предпочтительно, получена іп зйи при добавлений замещенного 7/0 карбонилгалогенида(такого, как ацилгалогенид, ароилгалогенид, арилалкил-галоформиатньй зфир или, предпочтительно, алкил-галоформиатньй зфир, такой, как адцетилбромид, бензоилхлорид, бензил-хлорформиат или, предпочтительно, зтилхлорформиат) к раствору соединения формуль! (ЇХ) в гетероарильном соединений КН или в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, к которому добавляют гетероарильное соединение. Условия, подходящие для деацилирования и окисления, описань! в Патентах США
Мо 4803279, 4719218 и 5002942, ссьілки на которне приведеньії в настоящем описаний. Подходящие для окисления условия включают серу в инертном растворителе или смеси растворителей, такой, как декалин, и диглим, п-димол, ксилол или мезитол, в условиях нагревания при температуре кипячения с обратньм холодильником, или, предпочтительно, калий (-бутоксид в І-бутаноле вместе с сухим воздухом или кислородом. о не т ща ; я з ї щ Ж Б/ДЕКААМК ЯАМ ду г ри што. ре; Бека сс Й ТУ ЧЕ ЩА 7 ве ц пиридинлссе в; е е-рутоксмв! А зоздят й
Схема ЇЇ
В другом способе, приведенном на Схеме І, ниже, соединения формуль! (1) могут бьіть получень! при сч обработке соединения формуль (Х) термически или при помощи циклизующего агента, такого, какоксихлоридї (С) фосфора или пентахлорид фосфора |см. Епде! апа е(едіїси, І іерідз Апп. Спет., 1978, 1916; 5іг2урпу еї аї.,.
Ога. Спет.,1963, 28, 3381)|. Соединения формуль! (1) могут бьїть полученьі, например, при ацилирований соответствующего о-кето-амина активированньм производньмм формиата, таким, как соответствующий ою зр Внгидрид, при соблюдений стандартньїх условий для проведения ацилирования, с получением в дальнейшем имина при действий КоМНо. Аминокетоновоє производноє может бьть получено из исходного кетона при її оксаминирований и восстановлении, а необходимьй кетон может бьть, в свою очередь, получен при со декарбоксилирований бета-кетозфира, полученньм посредством конденсации арильного(гетероарильного) уксусного зфира с К.СОХ компонентом. (зе)
Ана
Та пнюмеояроло Якою ря т -й Рось їл Ф пн дна у наново, но, Т ма т, ви ве я; 2 дкетановаенйї, нн, ЖІ НО в; нь я: о Тосані (К) -
Схема І « 20 На приведенной ниже Схеме ІМ показань! два различньїх способа, в которьїх используют кетон(формульї ІХ) -в для получения соединения формуль (1). Гетероциклический кетон (ХІ) получают при добавлений анионной с формь! алкил-содержащего гетероцикла, такого, как 4-метил-хинолин(приготовленного при обработке его :з» алкил-литием, таким, как н-бутил-литий) к М-алкил-О-алкоксибензамиду, зфиру, или любому другому активированному производному, взятому на одной и той же стадии окисления. Альтернативно, анион может 15 бьіть конденсирован с бензальдегидом с образованием спирта, которьій затем окисляется в кетон (ХІ). о перен Бе оз - висо висо 9 (ее) о) | с | я - лу. р -- ру в вро висо в сл Схема ІМ
По другому способу, М-замещеннье соединения формуль! (1) могут бьіть полученьі при обработке аниона амида формуль (ХІЇ):
КІСНЬМКоСОН (ХІЇ), о где Ку и Ко соответствуют приведенньім ранее определениям: (а) нитрилом формульі (ХІЇ|): ко вАСМ (ХІІ) где Ку. соответствует приведенному ранее определению, или бо (б) избьітком ацил-галогенида, ацилхлорида, формуль! (ХІМ): ксонаї (ХІМ), где К/ соответствует данному ранее определению, а На! представляет собой галоген или соответствующий ангидрид, с получением бис-ацилированного интермедиата, которьій затем обрабатьншвают источником аммония, таким, как ацетат аммония. б5 ванн ве НК я вс 13» В, ке. ф- пен ти р-н Й ро; . о Рушій щ - В, 9 І схо
Схема М
Один вариант такого подхода бьл проиллюстрирован вьіше, на Схеме М. Первичньй амин (КоМН») обрабатьшвают гало-метил-содержащим гетероциклическим соединением формульй КіСНоОХ с получением вторичного амина, которьій превращают далее с помощью стандартной техники в амид. Альтернативно, амид то может бьіть получен, в соответствии со Схемой М, при алкилирований формамида с помощью КІ.СНоХ. При депротонирований зтого амида с применением сильного основания амида, такого, как литий ди-изо-пропиламид или натрий бис-(триметилсилиллуамид, с последующим добавлением избьтка ароил-хлорида получают бис-ацилированное соединение, которое затем, при нагреваниий в уксусной кислоте, содержащей ацетат аммония, закрьівают в имидазольное соединение формуль! (1). Альтернативно, анион амида может вступать в т5 реакцию с замещенньїм арил-нитрилом с получением непосредственно имидазола формульі (1).
В технике известньї подходящие защищающие группьї для гидроксильньїх групп и для азота имидазола, которье описаньй в литературе |в частности, в Ргоїесіпд Сгоурв іп Огдапіс бБупіпевії, Сгеепе Т. МУ.,
УМіеу-Іпіегеспіепсе, Мем Хогк, 19811.
Примерьї подходящих защитньх групп для гидроксила включают силиловье зфирь, такие, как
Іі-бутилдиметил или і-бутил-дифенил, а также алкильнье зфирьї, такие, которне включают метил, связанньй с алкильной цепью различной связью, (СК 40К20)п. Примерь! групп, подходящих для защить! азота имидазола включают тетрагидропиранил.
Фармацевтические соли добавления кислотьї соединений формуль! (1) могут бьіть полученьі известнь!м способом, например, при обработке исходного соединения соответствующим количеством кислоть! в сч присутствиий подходящего растворителя Го)
В приведенньїх примерах все значения температур представлень! в градусах по стоградусной шкале("С).
Масс-спектрьі исследовали на масс-електрометре МО 7ар с использованием бомбардировки бьстрьми атомами, если особо не оговорено иное. 1Н ЯМР спектр(ідалее обозначаемьй просто "ЯМР") записьхвают при 250МГцЦ с применением спектрометра Брукер АМ 250 или Ат 400 (ВгиКег АМ 250 или Ат 400). Мультиплетность й указьівается следующим образом: с. - синглет, д. - дуплет, т. - триплет, Кк. - квартет, м. - мультиплет, тогда їЇчж как ш. указьівает на наличие широкого сигнала. Обозначение "Сат." относится к насьіщенному раствору, зкв. обозначает пропорцию молярньїх зквивалентов реагента относительно основного реагирующего вещества. со
Флеш-хроматографию проводят на Силикагеле 60, Мерк(230-40Омештш). со
Примерь синтеза
Описание настоящего изобретения сопровождается далее ссьилками на следующие примерь, которье і являются лишь иллюстративньми и ни в коей мере не должнь! рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения. Все значения температур приведень! в градусах по стоградусной шкале, все применяемье растворители соответствуют максимально возможной степени чистоть, а все реакции проводятся « дю в безводньїх условиях в атмосфере аргона, если при зтом не оговаривается иное. -о
Пример 1 с 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол :з» а) 4-фторфенил-толилтиометилформамид
Обьединяют раствор п-фторбензальдегида(13,миллилитра(далее -мл); 122миллимолей(далее -ммоль), тиокрезола(16,64грамма(далее - г): 122ммоль), формамида(15,Омл; 445ммоль) и толуола(ЗООмл), и нагревают б» 15 полученную смесь в течение 18 часов при температуре кипения толуола с обратньм холодильником с азеотропньмм удалением водьм. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ЕТАс(5ООмл) и промьівают (95) насьщенньм водньім раствором Ма»СОз3(3 хх 10Омл), насьщенньм водньм раствором Масі(1О0Омл), бо вьісушивают(Ма»ЗО)) и концентрируют. Остаток растирают с петролейньмм зфиром, фильтруют и вьісушивают под вакуумом с получением 28,50г целевого соединения в виде белого твердого вещества(85905), точка -і 50 плавления(далее - Тпл.) - 119-120". сп б) 4-фторфенил-толилтиометилизоцианид
Соединение примера 1(а)Х25г; 9УІммоль) в СНьЬСІ.(ЗО0Омл) охлаждают до температурь -307С и при механическом перемешиваний добавляют по каплям вначале РОСЦІ11мл; 11Оммоль), а затем, тоже по каплям,
ЕБМ(45мл; 320ммоль), поддерживая температуру ниже -307"С. Смесь перемешивают в течение 30 минут при -3072 и в течение 2 часов при 5"С, разбавляют ее СН »Сі»(З0Омл) и промьівают 595-ньім водньім Ма»СОз3(3 х
ГФ) 100мл), внісушивают(Ма»СО») и концентрируют до обьема 500мл. Затем полученньій раствор фильтруют через 7 силикагелевьій цилиндр размером 12 х 1бсм в большой воронке из спекшегося стекла, применяя СН Сі» и получая при зтом 12,5г (5396) очищенного изонитрила в виде слегка коричневатого воскообразного твердого др Вещества. ИК (СНоСІ») 2130см7. в) Пиридин-4-карбоксальдегид-І4-морфолинилпроп-3-ил|)имин
Смешивают пиридин-4-карбоксальдегид(2,14г; 20ммоль), 4-(З-аминопропил) морфолин(2,88г, 20Оммоль), толуол(ібОмл) и М95О4(2г), и перемешивают полученную смесь в атмосфере аргона в течение 18 часов.
Отфильтровьивают М950,0, а полученньй фильтрат концентрируют, и остаток повторно концентрируют из 65 СНьСІ» с получением 4,52г(9795) целевого соединения в виде желтого масла, содержащего по данньм ІН яЯМР менее 595 альдегида. тн ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,69(д., 9У-4,5Гц, 2Н); 8,28(с.,1Н); 7,58(д., 9У-4,5Гц, 2Н); З,84(м.,
6Н); 2,44(м., 6Н); 1,91(м.,2Н). г) 1-І3--4-морфолинил) пропил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Соединение примера 1(6Х1,41г; 5,5ммоль), соединение примера 1(вХ1,17г; 5,Оммоль) и СНьСІ»(1Омл) охлаждают до темпаратурь 5"С. Добавляют 1,5,7-триазабицикло |4,4,6| дек-5-ен, далее обозначаємьй как
ТБД(О,71г; 5,О0ммоль), и вбідерживают реакционную смесь при температуре 5"С в течение 16 часов; разбавляют
ЕЮАСс(ВОмМл) и промьівают насьшщенньм водньім раствором Ма»СОз(2 х 15мл). Фракцию ЕЮАс зкстрагируют ІМ
НС(З х 15мл), кислую фазу промьівают Е(АСсС(2 х 25мл), наслаивают ЕЮАсС(25мл) и подщелачивают вначале с помощью К».СОз до рН 8,0, а затем с помощью 10906-ного МаОН до рН 10. Полученнье фазьі разделяют и 7/0 Зкстрагируют водную фазу дополнительньм количеством ЕФАс(З х 25мл). Зкстракть! внісушивают(КоСоО»), концентрируют, и остаток кристаллизуют в смеси ацетон/гексан с получением 0,94г(5195) целевого соединения,
Тпл. - 149-15076.
Пример 2 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-хлорпропил)имин
К солянокислому З-хлорпропиламину(15,1г; 0,120 молей(далее - моль) в Н 250(100мл) добавляют пиридин-4-карбоксальдегид(9У,55мл; 0,100 моль), потом К»СОз3(8,28г; 0,060 моль), затем СНьЬСІ»(100мл) и перемешивают полученную смесь в течение 40 минут. Разделяют полученнье фазь, и водную фазу зкстрагируют дополнительньм количеством СНоСіІ»(2 х 5Омл), вьісушивают(Ма»ЗО)) и концентрируют с 2о получением 17,1((9496Хцелевого соединения).
ТН ЯМР(СОЗСІ): д., 8,69(д., 9-4,5ГцЦ, 2Н); 8,32(с. 1Н); 7,58(д., 9-4,5ГцЦ, 2Н); 3,71(м., 2Н); 3,63(т.,
УбГц, 2Н); 2,24(т., У9-6Гц, 2Н). Данньге. 1Н ЯМР указьівают на очевидное присутствие 995 альдегида. б) 1-(З-хлорпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Соединение примера 1(6)(6,85г; 26,бммоль), соединение примера 2(а)(6б,32г; 34,бммоль), СНоСІ(7Омл) и су ТБД(4,07г; 284ммоль) вводят в реакцию взаймодействия в соответствии с процедурой примера (г) с получением 3,19г(3890)(целевого продукта). Тпл. - 139-140". і)
Пример З 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
К раствору соединения примера 2(6)(250 миллиграмм(далее -мг); 0,7Уммоль) в ДМФ(бмл) добавляют ю Мамз(25бмг; 3,95ммоль) и Ма(12мг; О0,0вммоль), нагревают полученную смесь до 907 и вьідерживают при зтой температуре до тех пор, пока даннье ТСХ анализа не покажут завершения реакции(19:1, СН 5СІ2/мМеон). -
Охлажденную реакционную смесь прибавляют к 596-ному водному раствору Ма 2СО3(20мл) и зкстрагируют о
ЕЮАСІ(З х 25мл). Обьединенньсе зкстракть! промьівают Ньс(З х 25мл) и проводят флзш-хроматографию(колонка 2,2 х 10см) с использованием 0-195 МеоН в СНьсСі», получая 254мг(10095) целевого соединения в виде белого о 3з5 твердого вещества. Тпл. - 64-6570. Ге)
Пример 4 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Описанное вьіше соединение примера 3(254мг; 0,79ммоль) растворяют в ТГФ(2мл) и добавляют по каплям к « находящемуся при температуре 0"С раствору 1М ГІАІН Д(1,2мл; 1,2ммоль), перемешивают при температуре ОС в течение 15 минут, осторожно добавляют ЕАс(4мл) и прибавляют полученную смесь кохлажденному нальду й с 1095-ному раствору МаонН(15мл), после чего продукт зкстрагируют ЕЮАс(4 х 25мл), вьісушивают(К»СО»з3) и ц концентрируют с получением воскообразного твердого вещества(175мг; 75905). Тпл. - 81-8276. "» Пример 5 1-"3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторйенил)-5-"4-пиридил)уимидазол
К описанному вьіше соединению примера 4(79мг; 0,26 мьоль) в СНьЬСіІ»(0,5мл) добавляют ЕїзМ(72мкл;
Ге») 0,52ммоль) и затем метансульфонилхлорид(25мкл; 0О,3'ммоль). Реакция проходит с вьіделением тепла до температурь! кипения СНЬСІі» с обратньім холодильником, в течение короткого времени. Реакция завершается в о течение Тмин на оснований данньїх ТСХ(19:1, СНЬСІ»/МеонН), после чего смесь вьіливают в 1095-ньій МаоН(5мл) (ее) и зкстрагируют ЕТОАс(З х 20Омл). Зкстрактьь промьивают НьО(Т1Омл) и насьшщенньм водньм Масі(1ТОмл),
Ввісушивают(іМазО)), концентрируют и проводят флзш-хроматографию(колонка с силикагелем 1 х 10см) с і использованием 0-895 МеОнН в СНьЬСі» получая бЗмг(6595)(целевого соединения). Тпл. - 186-18770. сл Пример 6 1-(3--М-фенилметил)аминопропид1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения бензиламина в качестве
Нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 3295). Тпл. - 125-12676.
Ф, Пример 7 ко 1-І(3--М-фенилметил-М-метил)аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Применяют процедуру примера 3, за исключением использования М-бензилметиламина в качестве бо нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 4295). Тпл. - 90-91,
Пример 8 1-І(3-"1-пирролидинил)пропилі -4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения пирролидина в качестве 65 нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 3595). Гпл. - 105-107.
Пример 9 1--3З-диметиламинопропил)-4-(4-5--4-пиридил)уимидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения дизтиламина в качестве
Нуклеофильного агента и вьіделения продукта путем зкстракции дизтиловьім зфиром, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 2195). Тпл. - 94-95,
Пример 10 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера З, за исключением применения пиперидина в качестве 7/0 нуклеофильного агента и очистки грубого продукта растиранием с горячим гексаном, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(вьіход 6395). Тпл. - 105-108".
Пример 11 1-І(З-"«метилтио)пропил|)|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Используя процедуру описанного вьіше примера 3, за исключением применения тиометана натрия в /5 качестве нуклеофильного агента, опуская зтап обработки йодидом натрия, с последующей очисткой грубого продукта растиранием с сгорячим гексаном, получают цЦцелевое соединение в виде белого твердого вещества(вьход 50905). Тпл. - 85-86".
Пример 12 1--2--4-морфолинил)зтиліІ-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) пиридин-4-карбоксальдегид-|2-(4-морфолинил)зтил|йимин
С применением процедурьї примера 1(в), за исключением использования 4-(2-аминозтил)уморфолина в качестве амина, получают целевое соеєдинение в виде масла слегка желтоватого цвета(100905), содержащего менее 1095 альдегида на оснований данньх ТН яЯМР. Н ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,68(д.,, У-бГц, 2Н); 8,28(с., 1Н);7,58(д., 9-6Гц, 2Н); 3,82(м., 2Н); 3,72(м., 400, 2,72. (м., 2Н), 2,55(м., 4Н). с 6)1-(2-(4-морфолинил)зтил|/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурьії примера 1(г), за исключением использования соединения примера 2(а) в і9) качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2190). Тпл - 114-115.
Пример 13 1-І(3--4-морфолинил) пропил)|-4-(З3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)уимидазол ю а) М-ІЗ-метилтиофенил-(толилтио) метил||рормамид
С использованием процедурь! примера 1(а), за исключением использования м-метилтиобензальдегида в - качестве альдегида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(7395). Тпл. - 103-104" ее б) З-метилтиофенил-(толилтио)метилизоцианид
С примененейим процедурь! примера 1(б), за исключением использования соединения предьідущей стадии в о качестве формамида, получают целевое соединение в виде масла слегка коричневого цвета(7790). ИКІСН»оСІ») (Те) 2120см7. в). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-4--3-метилтиофенил)5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в « качестве изонитрила, получают целевое соединение в виде твердого вещества(31905). Тпл. - 105-106".
Пример 14 - с 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4--(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а Соединение примера 13(в)(200мг; 0,49ммоль) растворяют в НОАс(4мл). Затем добавляют растворенньй в "» НгО Кк25208(151мг; О0,5бммоль) и перемешивают раствор в течение 16 часов; затем вливают его в 1095-ньй водньій МасоН(5ЗОмл)(полученньй раствор имеет рН более 10) и проводят зкстракцию с использованием ЕЮАсС(З х 25мл). Зкстрактьь вьісушивают(К»СО»3), концентрируют и остаточное масло кристаллизуют из смеси (о) ацетон/гексан с получением 87мг(4295) белого твердого вещества. Тпл. - 117-118". с Пример 15 1-І3-(М-метил-М-бензил) аминопропил/і-4-(З-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)уимидазол (ее) а) Пиридин-4-карбоксальдегид-3-(М-метил-М-бензиламинопропил)имин - 50 С применением процедурь примера (в), за исключением использования 3-(М-метил-М-бензиламино) пропиламина в качестве амина(Меада, Т.; Івпігакі, К.; Спет. Рнагт. ВиїЇ.,, 1967, 15, 228-237), получают целевое сл соединение в виде масла светло-желтого цвета(10095), содержащего не менее 1095 альдегида на оснований данньїх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д. 8,65(д., 9У-7Гц, 2Н); 8,21(с. 1Н); 7,54(д., у-4 5Гц, 2Н); 7,52(м., 5Н); 3,69(т.,
У-11Гц, 2Н); 3,48(с., 2Н); 2,44(т. У - 11Гц, 2Н); 2,18(с., ЗН); 1,91(м., 2Н). 22 б). 1-(3-(М-метил-М-бензил)іаминопропилі-4-(З-метилотиофенил)-5-(4-пиридил)/уимидазол
Ге! С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения примера 13(6) в качестве изонитрила, а также соединения, полученного на предьуддущей стадии в качестве имина, получают де целевое соединение в виде белого твердого вещества(3695) Тпл. - 87-88".
Пример 16 60 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 15(6) в качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(9790).Тпл. - 84-8570.
Пример 17 1--4--"Метилтио)фенил|д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 65 а) Пиридин-4-карбоксальдегид(4-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключенем использования 4-(метилтисо)анилина в качестве амина, получают масло светло-желтого цвета(10095), в котором на оснований данньх "НО ЯМР не обнаруживаєтся определяемьх количеств альдегида. тн ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,75(д., 9У-6Гц, 2Н); 8,47(с, 1Н); 7,74(д., У -6Гц, 2Н) і 7,3О(д., У-8Гц, 2Н); 7,22(д., У-8Гц, 2Н); 2,52(с, ЗН). б) 1-(4-(метилтио)фенил|ц-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2790). Тпл. - 172-173.
Пример 18 1--4--метилсульфинил)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 70 С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 17(6) в качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(6б790). Тпл. - 202-203.
Пример 19 1-І(З-"метилтио)фенил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 3-(метилтио)анилина в качестве амина, получают(9890о) масло светло-желтого цвета, содержащее приблизительно 2,595 альдегида на оснований данньх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д. 8,76(д., У-6Гц, 2Н); 8,44(с. 1Н) 7,74(д., 9-6Гц, 2Н); 7,3О0(д., 9-8Гц, 2Н); 7,34-6,98(м., 4Н); 2,52(с., ЗН). б) 1-(З-"метилтио)фенил/ц-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(4290). Тпл. - 155-15670.
Пример 20 1-(3--"метилсульфинил)фенилі -4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурьї примера 14, за исключением использования соединения примера 19(6) в с качестве сульфида, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(6790). Тпл. - 233-234". о
Пример 21 1--2-"метилтио)фенил/|-4-(4-фрторфенил-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(2-метилтиофенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2-(метилтио)анилина в качестве іс) амина, получают(98905) масло светло-желтого цвета, содержащее приблизительно 895 альдегида на оснований чн данньх "Н ЯМР. "Н ЯМР(СОЗСІ): д 8,75(д 9У-6Гц 2Н); 8,41 (с., 1Н) 7,79(д., 3 - бГц, 2Н); 7,36-7,00(м., 4Н); 2,47(с., ЗН). со б). 1-(2-(метилтио)фенилу)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)/уимидазол с
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в 3о качестве имина и очистки с помощью флзш-хроматографии с использованием 0-195 МеонН в СН»Сі», получают ісе) целевое соединение в виде некристаллического белого пенообразного вещества(53905). Тпл. - 59-60".
Пример 22 1--2-«метилсульфинил)фенил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол «
С применением процедурьі примера 14, за исключением использования соединения примера 21(6б) в качестве сульфида и очистки с помощью флзш-хроматографии с использованием 0-4956 МеоН в СН»Сі», З с получают целевое соединение в виде некристаллического белого пенообразного вещества(5290). Тпл. - "» 60-165"С (Столь большой разброс в определении Тпл., по-видимому, является результатом присутствия смеси " конформационньх изомеров, что четко определяєтся на "Н и С ЯМР-спектрах зтого соєединения).
Пример 23 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Ф (см. также вьіше, Пример 2, содержащий альтернативньй способ получения) оз а) 4-фторфенил-тозилметилформамид
К раствору гидрата натриевой соли толуолсульфиновой кислоть(120г) в воде(75О0мл) добавляют со концентрированную серную кислоту(1бмл). Затем добавляют дихлорметан(5О0Омл) и разделяют органическую и -І 20 водную фазьі; водньій слой зкстрагируют дихлорметаном(2 х 200мл). Обьединеннье органические зкстракть! вьісушивают(Ма»зО)) и вьіпаривают досуха с получением твердой сульфиновой кислотькк71,79г; О,4бмоль). Зтот сл продукт добавляют к п-фторбензальдегиду(57,04г; 0,46 моль) и формамиду(62,1г; 1,3в8моль) и перемешивают полученную смесь с камфор-10-сульфоновой кислотой(21,3г; 0,092моль) при температуре 60-65"С в атмосфере азота в течение 22 часов. После зтого раствор бикарбоната натрия(33,6бг; О0,4Омоль) в воде(40Омл) прибавляют к 25 охлажденному на льду твердому продукту, которьій разрушается, и продолжают перемешивание в течение 30
ГФ) минут. Грубьій продукт собирают и промьївают ацетоном(220мл), а затем зфиром(З3 х 220мл), после чего вьісушивают с получением искомого продукта, 91,5г; 64,8905. іме) б) 4- . ) 4-фторфенил-тозилметилизоцианид
К суспензии соединения предьідущей стадиий(3,22г; 10,5ммоль) в диметоксизтане(21мл), перемешиваеємой 60 при температуре -107"С, добавляют по каплям в течение 5 минут оксихлорид фосфора(2,3бмл; 25,3мМмоль).
Затем добавляют по каплям в течение 10 минут тризтиламин(7,35мл; 52,5ммоль) и вливают реакционную смесь в насьщенньй раствор бикарбоната натрия(1О0Омл), после чего маслянистьй продукт зкстрагируют дихлорметаном(2 х ЗОмл). Органические зкстрактьї вьпаривают с получением масла черного цвета(3,51г), которое злюируют на основном алюмине(Сгаде 111)(б0г) с использованием дихлорметана. Обьединеннье бо фракции продукта виіпаривают и добавляют зфир для кристаллизации искомого продукта, 1,735г; 5795.
в). 1-(З-хлорпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
К раствору соединения предьдущей стадийи(1,183г; 4,09ммоль) и соединения примера 2(аХ1,122г; 6,15ммоль) в диметоксизтане(15мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение 10 минут Ваствор ДБУ(0О,67мл; 4,51ммоль) в диметоксизтане(1Омл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-1/2 часа и затем вьіпаривают с получением масла, которое злюируют на основном алюмине( ОСгаде 111Х(1100г) с получением искомого продукта, 1,096г; 85905.
Пример 24 1-4-(4-морфолинил) бутиліІ-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол 70 а) 4-«4-морфолино)бутил-1-фталимид
Смешивают 4-бромбутил-1-фталимид(5,0Ог; 17,7ммоль) и морфолин(2оОмл) и перемешивают полученную смесь в течение З часов, разбавляют ее Еб(20Омл) и фильтруют. Твердое вещество еще раз промьувают ЕБО и обьединяют фильтрать!, которье затем зкстрагируют ЗМ НС(З х 2Бмл). Обьединеннье кислье фазь промьвают ЕБО(З х 5Омл), наслаивают ЕС ОАс и подщелачивают сначала добавлением твердого К»еСОз до 7/5 прекращения пенообразования, а затем добавлением 1095-ного водного МасоН до достижения рН вьіше 10.
Далее проводят зкстракцию с помощью Еї ОАс(З х 100Омл), внісушивание(К 2СО»3), концентрирование и флзш-фильтрацию; при зтом Тл силикагеля промьівают сначала 0-4956 Меон с СН осі», а затем проводят злюцию продукта 495 Меон и 195 ЕЇЗМ в СНьЬСІ» с получением 5,52г(54965) целевого соединения в виде белого твердого вещества. б) 4--4-морфолино)бутиламин
Смешивают соединение примера 24(аХ1,0г; З3,47ммоль), моногидрат гидразина(19Омкл; 3,82мМмМоль) и
СНзонН(2Омл)., и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 23"С. СНУЗОН удаляют под вакуумом, а остаток концентрируют досуха из ЕЮН. Остаток обьединяют с 2М НСІ(20мл) и перемешивают в течение 2 часов, затем фильтруют, а твердое вещество промьтвают НьО. Обьединеннье фильтрать! концентрируют под с г вакуумом и дваждьй подвергают повторной концентрации из ЕС ОН с получением белой пень), которую растворяют в смеси СН 5СІ2/СНЗОН(З:1), затем перемешивают с твердьм КоСОз в течение 5 минут и і) фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 0,535г(8095) масла коричневого цвета. ІН ЯМР(СОЗзСІ): 3,7-3,2(м., 6Н); 2,7-2,2(м., 6); 1,6-1,3(м., 6К). в) Пиридин-4-карбоксальдегид|4-(4-морфолинил) бутил|)имин ю зо С применением процедурьї примера 1(в), за исключением использования соединения примера 24(6) в качестве амина, получают целевое соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095), содержащего 3095 - альдегида на оснований данньмх ТН ЯМР. Н ЯМР(СОзЗСІ): 8,6О(д.9-6Гц, 2Н); 8,19(с.,1Н); 7,51(д.9У-6ГцЦ, ее) 2Н); 3,7 - 3,2(м.,6Н); 2,5 - 2,2(м.,6); 1,7 - 1,(М.,4Н). г). 1-(4--4-форфолинил)бутил1|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол о
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения примера 24(в) в Ге) качестве имина, получают целевое соединение(38905). Тпл. - 103 - 1047
Пример 25 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол « а) Пиридин-4-карбоксальдегид циклопропиламин
С применением процедурьі примера 1(в), за исключением использования 10090-го избьтка летучего - с циклопропиламина, получают целевоє соєединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "Н а ЯМР(СОЗСІ): 8,65(д.3-6Гц, 2Н); 8,40(с, 1Н); 7,51(д.3-6Гц, 2Н); 3,07(м.1Н); 1,01(м.,4Н). » б) 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Охлаждают до температурь! 0"С смесь соединения предьідущей стадий(2Оммоль), соединения примера 1(6б) (5,65г; 22ммоль) и СНоСІ»(20мл), после чего добавляют ТБД/(2,84г; 20ммоль). Перемешивают полученную смесь (2) при 5"С в течение 2 часов и при 23"С в течение 48 часов и нагревают с обратньм холодильником до с температурь! кипения в течение 4 часов. Проводят флзш-фильтрацию грубой реакционной смеси через воронку из спекшегося стекла, заполненную силикагелем(їл силикагеля), злюируя 0 - 495Н зон в СНьСі». (ее) Кристаллизуют из смеси гексан/ацетон с получением 839мг(1595) целевого соединения. Тпл. - 129,0 - 129,576. - 20 Пример 26 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол сл а) Пиридин-4-карбоксальдегид изопропилимин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования изопропиламина в качестве амина, получают целевоє соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "Н ЯМР(СОзЗСІ): 8,67(д.,5-4,4Гц, 2Н); 827(с., 1Н); 7,59(д., 4-4,43Гц, 2Н); 3,59(м.,1Н); 1,27(д., 9-6,3Гц, 6Н).
ГФ) б) 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают о препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(О0 - 490 СНЗОН в СНьЬСІі»). Две кристаллизации из смеси гексан/ацетон дают целевое соединение в 60 виде рьїжевато-коричневьїхх игольчатьїх кристаллов(30965) Тпл. - 179,0 - 179,52.
Пример 27 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид циклопропилметилимин
С применением процедурьі примера 1(в), за исключением использования циклопропилметиламина в бо качестве амина, получают целевое соединениє в виде масла бледно-желтого цвета(100965). "Н ЯМР(СОЗСІ):
8,69(д., У-4,5Гц, 2Н); 8,27(с, 1Н); 7,61(д., У-4,5Гц, 2Н); 3,55(д., 9У-6,7Гц, 2Н); 1,15(м.,1Н); 0,57(м., 2Н); 0,27(м., 2Н). б) 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0 - 496 СНЗОН в СНьоСІ»). Кристаллизация из смеси гексан/(ацетон дает целевое соединение в виде бельїх хлопьев(б295). Тпл. - 162,0 - 162,576.
Пример 28 1-трет-бутил-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол 70 а) Пиридин-4-карбоксальдегид трет-бутилимин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования трет-бутиламина в качестве амина, получают целевое соединение в виде масла бледно-желтого цвета(1009б5), Шо ЯМР(СОЗСІ): 8,67(д.,9-4,4ГцЦ, 2Н); 8,22(с.,1Н); 7,61(д., 5-4 ,4Гц, 2Н); 1,30(с., 9Н). б) 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0 - 495 СНЗзОН в СНьЬСІ»), приводящий к получению целевого соединения в виде порошка риїжевато-коричневого цвета(16905). Тпл - 199,0 - 200,07.
Пример 29 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид 2,2-дизтоксизтиламин
С применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2,2-дизтоксизтиламина в качестве амина, получают целевоє соединение в виде масла бледно-желтого цвета(10095). "ЯН ЯМР(СОЗСІ): 8,69(д.,
У-44Гц, 2Н); 8,28(с, 1); 7,6О(д., 9У-44Гц, 2Н); 4,82(т., 9У-51Гц, 1); 3,82(д., 9У-51Гц, 1Н); 3,72(м., 28); ДЦ СЄ
З, 12(м., 2Н); 3,57(м., 2Н); 1,21(т., 9У-7,ЗГц, 6Н). о б) 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), заменяя имин на соединение предьідущей стадии, получают препарат, используя модифицированньй вариант флзш-фильтрации грубой реакционной смеси через силикагель(0-495 СНЗОН в СНоСі») с последующей флзш-хроматографией на силикагеле(с примнением 25-10095 МУ
Ес в гексане) и растиранием полученной камеди с гексаном, что приводит к получению целевого соединения в виде белого порошка(4795). Тпл. - 69,5-70,076. -
Пример 30 (ее) 1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают продукт примера 29(6)(400мг; 1,13ммоль), НьО(1Омл), ацетон(1Омл) и концентрированную о НоЗОД(1мл) и нагревают полученную смесь при температуре кипения с обратньімм холодильником в течение 24 (ОО часов. Большая часть ацетона удаляется под вакуумом, а остаток обьеединяют с 590-ньім водньім Ма 5СО3, и зкстрагируют ЕЮАс; внісушивают(Ма»зО)), концентрируют и кристаллизуют из ацетона с получением целевого соединения в виде белого порошка(4795). Тпл. - 118,5-11976 «
Пример 31 1ггидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол - с Смешивают продукт примера З30(317мг; 1,13ммоль), гидроксиламинагидрохлорид(З17мг), пиридин(З17мкл) и а ЕЮНІЗ,вмл) и нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение З часов, после чего ,» вливают полученную смесь в 590-ньій водньій Ма»СО»з и зкстрагируют ЕЮАс; внісушивают(Ма»5ЗО)) и проводят флзш-фильтрацию с использованием 0-496 МесонН в СНоСі», получая при зтом 261мг(7895) целевого соединения в виде белого порошка. Тпл. - 184,0-185,076. (о) Пример 32 с 1-цианометил-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают продукт примера 31(25Омг; 0,84ммоль) и СизО), после чего полученную смесь нагревают при (ее) температуре кипения с обратньім холодильником в течение 2 часов. Проводят флзаш-фильтрацию охлажденной реакционной смеси с использованием 0-496 МеоОН в СНьЬСіІ», получая в результате 129мг(55965) целевого - - о соединения в виде белого порошка. Тпл. - 132,0-133,076. сл Пример 33 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид--4-ил)уимидазол а) 4-формил-2-метилпиридин
В соответствии с описанной в литературе методикой (МатапаКка, Н., Абе, Н., Закатоїйю, Т.; Ніадефовпі,
Нігапита, Н.; Катаїйа, А/ Спет. РНпапгт. Ви. 25(7), 1821-1826) получают 4-циано-2-метилпиридин на основе
ІФ) 2,6-лютидина. Далее, к охлажденноному до -787С раствору 4-циано-2-метилпиридинг(0,367г; З,11ммоль) и іме) толуола(3,5мл) оприбавляют по каплям с помощью шприц-насоса 1М СІВАЇ в гексане(З3,бмл;
З,бммоль)(температура ниже -65"С). Затем реакционную смесь нагревают до 5"С и перемешивают в течение 5 бо минут; вновь охлаждают до температурь -787С и добавляют СНЗОН(З,5мл)(температура ниже -40"С); нагревают до температурьі 5"С и перемешивают в течение 5 минут, а затем добавляют 2595-ньій водньій раствор соли
Рошелла, перемешивают в течение З минут и подкисляют смесь до рН менее 1,0 с помощью 1095-ной водной
НьЗО,). Водньій слой подщелачивают путем добавления твердого К»СОз и зкстрагируют ЕАс. Зкстракть внісушивают(Ма»ЗО)), концентрируют и фильтруют через силикагсль(290о МеОН в СНоОСіІ») с получением б5 253мг(8490) альдегида. Шо ЯМР(СОзЗСІ): д. 10,05(с. 1Н); 8,74(д,, 9У - 7Гу 1Н); 7,51(с. 1); 7,ЗО0(д.,, У 7ГЦц, 1): 2,68(с., ЗН).
б) Пиридин-4-карбоксальдегид|3-«4-морфолинил)пропил|имин
С применением процедурь примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия продукта, полученного на предьідущей стадии, и 4-(З-аминопропил)морфолина с получением целевого соединения в виде масла желтого цвета, не содержащего альдегида на оснований ІН яЯМР. ТН ЯМР(СОзЗСІ): д. 8,57(д., У -5,0Гц 1Н) 8,25(с, 1Н); 7,46(с. 1Н); 7,З6б(д, У-5,0Гц 1Н); 3,71(м.,6Н); 2,6О(с. 1Н) 2,35(м., 6Н); 1,90(м., 2Н). 1-І(З3--"морфолинил)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия соединения, полученного на предьідущей стадии, с соединением примера 1(б), что дает в итоге целевое соединение в виде белого твердого 70 вещества (5195 из ЗЗ(а)| Тпл. - 116-11776.
Пример 34 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил|-5-(-2-хлорпиридин-4-ил)уимидазол а) 2-хлорпиридин-4-карбоксальдегид ІЗ-«4-морфолинил)пропил|)имин 2-хлорпиридин-4-карбоксальдегид получают в соответствий с описанием, имеющимся в патентной 75 литературе(М/РІ Асе. Мо88-258820/37), указанньій патент включен полностью в качестве ссьілки в настоящее описание. Зтот альдегид взаймодействует с 4-(З3-аминопропил)уморфолином по процедуре примера (в) с образованием целевого соединения в виде желтого масла. тн ЯМР(СОЗСІ): ві 8,45(д., У - 51Гц 1Н); 8,24(0. 1Н); 7,63(с. 1Н); 7,51(д., 9 - 51Гц 1), 3,72(м., 6Н); 2,44(м., 6Н); 1,91с(м., 2Н). б) 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ3--4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлор-4-пиридинил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, полученного на предьідущей стадии, в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(939б).
Тпл. - 97,0-97,576.
Пример 35 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол с а) 4-(4-фторфенил)-1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-5-(2-гидразинил-4-пиридинил)имидазол о
Соединение примера 34(б) (872мг; 2,18ммоль) и 9895-ньій гидрат гидразина(Умл) нагревают до температурь! 115"С(температура бани) в течение 20 часов, затем охлаждают до 23"С, смешивают с НьО(20мл) и зкстрагируют ЕЮАС(З х 25мл). Обьєединеннье зкстракть! промьівают Н2О(2 х 20мл) и вьісушивают(Ма2504). В результате флзш-хроматографии с применением 0-890 СНЗОН в СН2СІ2 получают 547мг(6б390) целевого МУ соединения в виде белого твердого вещества. б) 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропилі|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол -
Соединение, полученное на предьдущей стадиий(10Омг; 0,25ммоль), абсолютньй ЕЮН(1І5мл) и Раней (ее)
Мі(Капеу МіХ0О,4мл) взбалтьвшают в атмосфере водорода(45фунт/кв.дюйм) в течение 4 часов. В результате флзш-хроматографии с использованием 0-896 СНЗОН в СНьЬСіІ» получают З4мг(3790) целевого соединения в со виде белого твердого вещества. Тпл. - 186-18770. (се)
Пример 36 1-4-карбоксиметил)пропил-4-(4-рторфенил)-5--4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(4-карбоксиметилбутил)имин «
Проводят реакцию пиридин-4-кгрбоксальдегида с метил-4-аминобутиратом с применением процедурь примера 1(в), получая при зтом целевоє соединение в виде желтого масла. "Н ЯМР(СОзЗСІ): ь 8,69(д., т с У-5,8Гц, 2Н); 8,27(с., 1Н); 7,56(д., У-5,8Гц, 2Н); 3,70(м., 2Н); 2,31(т., У-8,0Гц, 2Н); 2,08(м.,2Н). ч б) 2-(4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол ни С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, полученного на предьідущей стадии, в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(359605). Тпл. - 69,0-70,076. (2) Пример 37 о 1--4-Карбоксипропил)-4-(4-оторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
Смешивают соединение примера 36(100мг, 0,29ммоль), СНЗзОН(Змл) и ТГФ(1,5мл) и обрабатьвают со полученньїй раствор раствором ГІОН(б2мг; 1,5ммоль) в Н»О(1,5мл); полученную смесь перемешивают в течение -1 50 4 часов. Затем проводят удаление летучих компонентов под вакуумом, перерастворяют остаток в Н 20 и хроматографируют его на НР-20 вначале с использованием НоО до достижения нейтральной реакции злюатов, сл а затем 2595-ньім водньім Меон, что приводит к получению целевого соединения в виде соли лития; б5мг(68905).
ЕБ(У М т/е-326(МНю).
Пример 38 22 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазол
Ге! а) Пиридин-4-карбоксальдегид(З-карбоксиметил)зтилимин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с ко метиловьмм зфиром В-аланина, получая в результате целевое соединение в виде масла желтого цвета. 1Н
ЯМР(СОзЗСІ): ьо 8,б8(д., -4,5ГЦ, 2Н); 8,33(с. 1); 7,57(д., 9-4,5Гц, 2Н); З93(, 9У-6,7Гц, 2Н); з,68(с., 60 З3Н);2,76(т., У-6,7Гц, 2Н). б) 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-Фторфенил)-5-(4-пиридил)уимидазолЗВ-219302
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(409о на основе амина). Тпл. - 119,0-120,076. 65 Пример 39 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С использованием процедурьії примера 37 подвергают гидролизу соединение примера 38(б) с получением целевого соєдинения в виде соли лития:(7195). ЕБ(-)М5 т/е - 312(МН).
Пример 40 1-41-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) Пиридин-4-карбоксальдегид(1-бензилпиперидин-4-ил)имин;
Проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с 4-амино-М-бензиллпиперидином с использованием процедурь! примера 1(в), получая целевое соединение в виде желтого масла. 6)1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидззол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьдущей стадий примера в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(995 на оснований амина). ЕБ(УМ5 т/е-413(МН).
Пример 41 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фрторфенил)-1-І(І3--4-морфолинил)пропил|)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид диметилацеталь
Смешивают диметилацеталь диметилформамида(5б5мл; 0,41моль) и диметилацеталь пировиноградного альдегида(5Омл; 0,41моль) и нагревают полученную смесь до 100"С в течение 18 часов. Под вакуумом удаляют метанол с получением масла.
Добавляют раствор Маон|(18г; 0,45 моль) в Н»О(5Омл) к раствору солянокислого гуанидина(43Зг; 0,45моль) и затем приливают полученньй раствор к описанному вьше маслу. Полученную смесь перемешивают при температуре 23"С в течение 48 часов. Фильтрованием зтой смеси получают целевое соединение в количестве 254(5096). б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид
Смешивают соединение, полученное на предьідущей стадий(1,69г; їОммоль) и Зн НСІ(7,Змл; 22ммоль) и Ге! нагревают полученную смесь до 48"С в течение 14 часов; охлаждают, наслаивают ЕОАс(5Омл) и затем о нейтрализуют добавлением мальїх порций Мансо»з(2,1г; 25ммоль). Зкстрагируют водную і фазу с применением
ЕЮАс(5 х 5Омл), после чего зкстрактьї вьісушивают(Ма»5О)) и концентрируют с получением 0.793г, (6490) целевого соединения. в) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид ІЗ--4-морфолинил)пропил|)йимин ІС о)
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию с участием соединения, приготовленного на предьідущей стадии, и 4-(З3-аминопропил)морфолина с получением целевого соединения в виде желтого пасла. ге г) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фрторфенил)-1-3--4-морфолинил)пропил|имидазол 5В 216385 (ее)
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения, приготовленного на с предьідущей стадии в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. /Н
ЯМР(СОЗСІ): во 8 15(д, 9-5,4Гц, 1Н); 7,62(с. 1) 746б(ідд., 2Н); 7,00(т., 9-86Гц, 2Н); бБО(д, 9у-54Гц 1Н); 5,09(шд.,с., 2Н); 4,34(т., У-7,ОГц, 2Н); 3,69(м., 4Н); 2,35(шд., с., 4Н); 2,24(т., 9У-4,6Гц, 2Н); 1,84(м., 2Н).
Пример 42 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)уимидазол « а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия т с 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с 4-амино-бензил-пиперидином с получением целевого соединения в в виде желтого масла. » б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3195 на оснований амина). (2) Тпл. - 227-229" С(разлож.). о Пример 43 5-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-Фторфенил)-1-(2-пропил)уимидазол со а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид 1-(2-пропил)имин - 20 ІФ; применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбаксальдегида с 2-пропиламином с получением целевого соединения в виде желтого сл масла. б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(2-пропил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3296 на оснований
Ге! 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 201-20276.
Пример 44 де 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-рторфенил)-1--"циклопропилметил)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(іциклопропилметил)имин 60 ІФ; применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с 2-циклопропилметиловь!м амином с получением целевого соединения в виде желтого масла. б) 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--циклопропилметил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в б5 качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(3895 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 187-18870.
Пример 45 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-Фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)уимидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-карбокси-зтил-4-пиперидинил)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида со 1-карбоксизтил-4-аминопиперидином с о получением целевого соединения в виде желтого масла. б) 5-(-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в /о качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(26б95 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 216-218"С(разлож).
Пример 46 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--4-пиперидинил)имидазол а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-е-бутокси-карбонил-4-аминопиперидин)имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида, приготовленного в примере 41, с 1-4-бутоксикарбонил-4-иминопиперидином(Масі К. Н, еї аїІ., У. Мед. Спет, 36, р.3707-3719, 1993) с получением целевого соединения в виде желтого масла, б) 5-(4-(-2-амино)пиримидинил/)-4-(4-фторфенил)-1-(1-4-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(2795 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). в) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)уимидазол 5В 220025
Соединение, приготовленное на предьідущей стадии, смешивают с 4н НСІ в диоксане(бмл), перемешивают в сч об Течение 10 минут, разбавляют ЕАс и декантируют жидкую фазу. Твердоеє вещество дваждьі промьівают с помощью ЕБО(25мл), и декантируют жидкую фазу. Затем проводят растирание с ЕЮН(адс) и с ЕГО далее і) вьісушивают под вакуумом при температуре 50"С в течение 16 часов, получая в итоге целевое соединение в виде тригидрохлорида(4195). Тпл. - 265-275" С(разлож.).
Пример 47 ю зо 1-метил-4-фенил-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 48(б), за исключением использования бензонитрила, получают целевое - соединение в виде белого твердого вещества. Тпл. - 161-16276. со
Пример 48 1-метил-4-ІЗ-(хлорфенил)|-5-(4-пиридинил)имидазол ме) а) М-(4-пиридинилметил)-М-метилформамид «о
К перемешиваемому раствору 4-пиколилхлорид-НСІ(15г; 91,4ммоль) и М-метилформамида(53,4мл; 914ммоль) в ЗООмл ТГФ, через которьій продувают аргон, добавляют при комнатной температуре порциями в течение 20 минут суспензию 8090-ного Ман(5,48г; 18З3ммоль). Реакцию останавливают через 18 часов добавлением льда; смесь распределяют между метиленхлоридом и водой, промьшвают водой и солевьм « 0 раствором, вьісушивают над Мо5О; и вьшаривают досуха с получением темного масла. С применением /-7- с флзш-хроматографии на силикагеле получают 10,5г(7695) целевьїх соединений в виде масла бледно-желтого цвета. ТСХ; силикагель(9:1 СНСІ/МеОЕ) К, - 0,54. ;» б) 1 -метил-4-ІЗ--хлорфенил))|-5-(4-пиридинил)имидазол
При перемешиваний под аргоном при температуре -787С к раствору диизопропиламина лития(далее
ЛДА)Х(полученного из 11,2мл диизопропиламида в 150мл тетрагидрофурана(далее ТГФ) добавлением 31,9мл
Ге» 2,5М п-Вш і в гексанах), добавляют порциями продукт, полученньій в результате предьідущей реакций(10ОГг; 6б,бммоль) в 10О0мл ТГФ. Продолжают перемешивание полученного красновато-коричневого раствора при о температуре -78"С в течение 40 минут; с зтого момента добавляют по каплям в течение 20 минут раствор
Го! З-хлорбензонитрила(18,3г; 133ммоль) в 100мл ТГФ. Температуру реакционной смеси повьішают до комнатной, перемешивают смесь в течение одного часа и нагревают с обратньім холодильником до температурь! кипения в ш- течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатьшвают тем же образом, что и в предьудущей сп реакции. Далее проводят флзш-хроматографию на силикагеле с получением 2,15г масла, которое кристаллизуют при растворенийи с нагреванием в 10мл зтилацетата. После кристаллизации собирают твердое вещество, промьівают и вьісушивают(О,4мм ртутного столба) с получением 1,43г(890) целевого соединения в ов виде твердого вещества слегка рьїжеватого цвета. Гпл. - 119-12176.
Пример 49
Ф) 1-метил-4--Зметилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол ка С применением процедурь! примера 48(6), за исключением использования соединения примера 13(6) в качестве арилнитрила, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. ЕБ() М5 т/е - 281(МН во.
Пример 50 1-метил-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурь! примера 14, за исключением использования соединения примера 49 в качестве сульфида, получают целевое соєдинениє в виде белого твердого вещества. ЕБ(ю) М5 т/е - 297(МН). 65 Пример 51 (17-)-4--4-фторфейил)-1-ІЗ--«метилсульфонил)пропил/д|-5-(4-пиридинил)имидазол
С применением процедурь! примера 14, за исключением использования соединения примера 11 в качестве сульфида и остановки реакциий добавлением насьщенного водного МНАОН, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(0,87г; 8095). Тпл. - 122-1287С
Пример 52 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-"(«метилсульфонил)пропил|-5-(4-пиридинил)имидазол
Соединение примера 51(0,5087г, 1,48ммоль) растворяют в метаноле(8мл) и охлаждают до температурь 0".
Добавляют трифторуксусную кислоту(0,12мл), затем по каплям прибавляют метахлорпероксибензойную кислоту(0,23г; 2,22ммоль), растворенную с СНЬСІ»(1Омл). После перемешивания в течение 1 часа вьіпаривают /о Вастворители. Остаток распределяют между НО и ЕЮАс и подщелачивают водную фазу добавлением 2М
Ммаон. Отделяют органическую фазу, виісушивают(Ма5зО 4) и концентрируют, а остаток чистят с применением флзш-хроматографиийи(силикагель, 5906 Меон/СНьсСіІ») с получением целевого соединения(0,37г; 6990). Тпл. - 146-14776.
Пример 53 1-(З3-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
К раствору соединения из примера 2(6)(0,22г; 7Оммоль) в ацетонитриле(1Омл) добавляют К 5С2О3(0,19Г; 1,4Оммоль) и фенол(0,10г; 1,05ммоль). После перемешивания при температуре 70"С в течение 24 часов реакционную смесь разбавляют Н 20. Органическую фазу отделяют, концентрируют, а остаток чистят с помощью флзш-хроматографиийи(силикагель, 596 Меон/СНьЬсСіІ»), после чего проводят перекристаллизацию в 2о Гексане с получением целевого соединения(0О,22г; 8965) в виде белого твердого вещества. Тпл. - 95-96".
Пример 54 1-І(З--фенилтисо)пропил/|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Применяют процедуру примера З, за исключением использования тиофенола в качестве нуклеофильного агента, добавляя 2,2з3кв. К2СО»з3, и исключая обработку М аи 0 Реакционную смесь охлаждают, разбавляют сч дв ЛОбо-ньім МаонН и зкстрагируют продукт зфиром. После зтого проводят Флзш-хроматографию с последующей перекристаллизацией из гексака с получением целевого соединения(0,13г; 5395) в виде бельїх игольчатьх і) кристаллов. Тпл. - 98-99.
Пример 55 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол ю зо а) Хиноил-4-карбоксальдегид ІЗ3--4-морфолинил)пропил|)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия хиноил-4-карбоксальдегида с - 4-(3-аминопропил)морфолином с получением целевого соединения в виде желтого масла. со б). 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в о
Зз5 Качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(4875 на оснований амина). (ау
Тпл. - 139,5-140,076.
Пример 56 (4-/-у -1-(3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Применяя процедуру примера 14, за исключением использования соединения примера 54 в качестве « сульфида, и останавливая реакцию добавлением насьіщенного водного МНАОН, получают целевое соединение 7-3) с в виде белого твердого вещества. Тпл. - 146,5-14876.
Пример 57 ; » 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
К раствору примера 2(6)(0,40г; 1,2бммоль) в зтаноле(25мл) добавляют зтокенд натрия(0,мл; 21 вес.9о в зтаноле). После нагревания при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 16 часов смесь
Ге» охлаждают, разбавляют НьО и зкстрагируют Е(ОАс. Далее проводят концентрирование растворителя и очистку с применением флзш-хроматографии(силикагель, 5906 Меон/СН2СІ2) с получением в результате целевого і соединения(О,05г; 12905). Тпл. - 85-8670.
Го! Пример 58 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол ш- С применением процедурь! примера 52, за исключением использования соединения примера 56 в качестве с сульфоксида и повторной кристаллизации из гексана с последующей хроматографией, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества. Тпл. - 109-110.
Пример 59 1-І3--4-морфолинил)пропил|-4-(3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол а) З-хлорфенил-толилтиометилизоцианид (Ф, С применением процедурь примера 1(а,б), за исключением использования трихлорбензальдегида в ка качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. б). 1-І(3--4-морфолинил)пропил/і-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол 60 С применением процедурь! примера 1(г) с заменой на изоцианид, приготовленньій на предьудущей стадии, получают целевое соединение. М5-ОСІ МНЗ-З83|М НІ.
Пример 60 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
С применением процедурьі примера 1(г) с заменой на изоцианид, приготовленньй в примере 67(а), получают 65 целевое соединение. Тпл. - 10676.
Пример 61
4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(пиримид-2-он-4-ил)уимидазол а) 2-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегид (3-(4-морфолинил)пропил|имин с применением процедурь! примера 1(в), за исключением использования 2-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегида(Вгедегеск Н. ЕЇ. АїЇ., Спет. Вег., 1964, 3407) получают целевое соединение в виде желтого масла. б) 4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил/|-5-(пиримид-2-он-4-ил)уимидазол
Добавляют концентрированньй воДдНьй гидроксид аммония(2мл) Кк 4-(4-фторфенил)-5-(2--«метилсульфинил)-4-пиримидинил/-1-(3--4-морфолинил)пропилі|) имидазолу(0О,14г; 70. 9,37ммоль) |(полученному в примере 63 ) и нагревают полученную смесь до 1507С в течение 18 часов. Затем охлаждают смесь до комнатной температурь и декантируют гидроксид аммония. Остаток чистят флзш-хроматографией с применением для злюции последовательно 495 и 1095 метанола в дихлорзтане, а затем смесей 90/10/1 и 70/30/3 хлороформ/метанол/концентрированньій гидроксид аммония. Растирают с зфиром получая и целевое соединение в виде твердого вещества грязновато-белого цвета(0,035г; 24905). 75 ЕЗМ5(т/г2) ЗВА(М' НН).
Пример 62 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-І3--4-морфолинил)пропил|)имидазол с применением процедурь! примера "о, за исключением использования 2-метилтиопиримидин-4-Карбоксальдегид-І3--4-морфолинил)пропил!имина (полученного в примере 61(а)|, 2о получают целевое соединение в виде желтого масла. ТЯ ЯМР(СОзЗСІ): ві 8,31(д., 9У-ИГц 1); 7,64(с. 1Н); 7,4Абідд., 2Е); 7,05(т., 9У-8Гц, 2Н); 6б,81(д,, 9У-5Гц 1): 442(т., 9-7,5ГЦ, 2Н); З3,71(т., )е5Гц, 4Н); 2,58(с.,
ЗН); 2,27(т., У-6Гц, 2Н); 1,85(м., 2Н).
Пример 63 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилсульфинил)-4-пиримидинилі/-і-(3--4-морфолинил) пропил|)имидазол Га
Раствор К25208(0,20Г; О,7Зммоль) в воде(5мл) добавляют К 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(3--4-морфолинил)пропил|имидазолу(0,20г; 048мМммоль) в і9) ледяной уксусной кислоте(1Омл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 чесов реакционную смесь вьіливают в воду нейтрализуют с применением водного концентрированного раствора гидроксида аммония и четьіреждь зкстрагируют дихлорметаном. Органические фазьі обьединяют и ю внпариваютО Остаток чистят флзш-хроматографией с применением для злюции последовательно 195, 295, 490 и 10965 метанола в дихлорметане с получением в итоге целевого соединения в виде прозрачного масла(О,15г; - 7390). 1Н ЯМР(СОЗСІ): ьо 8,57(д., УИГц, 1Н); 7,77(с. 1); 7,47(дд., 2Н); 7,18(д., 9У-5Гц 1); 7,09(Т., 9-9Гц, оо 2ЮК); 4,56(м., 2Н); 3,72(т., У-5Гц, 4Н); З,00(с., ЗН); 2,40(шд.,с., 4Н); 2,33(т., У-8Гц, 2Н); 1,94(м., 2Н).
Пример 64 о (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол Ге) а) Пиридин-4-карбоксальдегид(2-пропенил)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия пиридин-4-карбоксальдегида с 2-пропиниламином с получением целевого соединения в виде желтого масла. « б) (Е)-1-«1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в 00 с качестве имина, получают смесь целевого соединения и ц 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидззола. После хроматографирования смеси с применением "» для злюции 0-5095 ЕЮАс в гексанах получают целевое соединение(4390). Тпл. - 173,5-174,070.
Пример 65 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол
Ге») Дальнейшее хроматографированиеє смеси из опримера 64(б) оприводит ок ополучению целевого соединения(54905). Тпл. - 116-11770 о Пример 66 (ее) 5-К2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-рторфенил) 1-(3--4-морфолинил)пропил|)имидазол і С применением процедурь! примера 61(б), за исключением использования водного диметиламина, получают сл целевое соєдинениеє в виде желтой стеклообразной массьі. ЕЗМ5(т/2): 411(М'Н).
Пример 67 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-"«трифторметил)-фенил|)имидазол а) 4-трифторметилфенил-толилтиометилизоцианид
С применением процедурь! примера (а, б), за исключением использования 4-трифторметилбензальдегида в о качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. іме) б). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-5-(4-пиридинил)-4-І4--(трифторметил)фенил)имидазол
С применением процедурь примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в 60 примере 1(в), с изоцианидом, приготовленньмм на предьдущей стадии, получая в результате целевое соединение. Тпл. - 13376.
Пример 68 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)-фенил|)имидазол а) З-трифторметилфенил-толилтиометилизоцианид 65 С применением процедурь! примера (а, б), за исключением использования З-трифторметилбензальдегида в качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение.
б). 1-(3--4-морфолинил)пропил/)|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ-«трифторметил)фенил)имидазол
С применением процедурь примера 1(г) проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 1(в), с изоцианидом, приготовленньм на предьдущей стадии, получая в результате целевое сСоединение. ЕЗМ5З - 417(М'нН).
Пример 69 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол а) 3,4-дихлорфенил-толилтиометилизоцианид
С применением процедурь! примера 1(а, б). за исключением использования 3,4-дихлорбензальдегида в /о качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. б) 1-"циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)-имидазол
Применяя процедуру примера 1(г), проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 27(г), с изоцианидом, приготовленньм на. предьдущей стадии, в результате чего получают целевое соединение. Тпл. - 145 576.
Пример 70 1--циклопропилметил)-4-(З3-т-рифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)-имидазол
Применяя процедуру примера 1(г), проводят реакцию взаймодействия имина, приготовленного в примере 27(г), с изоцианидом, приготовленньмм в примере б8(а), получая в результате целевое соединение. Тпл. - 105,576.
Пример 71 1--(циклопропилпетил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)уимидазол а) 2-метилпиридин-4-карбоксальдегид(циклопропилметил)имин
С применением процедурь! примера 1(в) проводят реакцию взаймодействия 4-формил-2-метилпиридина, приготовленного в примере З3(а), с циклопропилметиламином с получением в результате целевого соединения с ов В виде желтого масла. б) 1-(циклопропилметил)-4-4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)-имидазол і)
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(б295 на оснований 2-аминопиримидинальдегида). Тпл. - 141,0 - 141,576. ю зо Пример 72 1-(3--4-морфолинил)пропилд|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистри-фторметилфенил)имидазол - а) 3,5-бистрифторметилфенил-толилтиометилизоцианид со с применением процедурь! примера 1а, б), за исключением использования 3,5-бистрифторметилбензальдегида в качестве альдегидного компонента, получают целевое соединение. о б). 1-І3--4-морфолинил)пропил/д|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол «о
Применяя процедуру примера 1(г) с заменой на имин, приготовленньй в примере 1(в), и изоцианид, приготовленньй на предьідущей стадии, получают целевое соединение. Тпл. - 136,5 - 137,57.
Пример 73 5-І4--2-аминопиримидинил))|2-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилзтил)имидазол « а) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид (зтил-3-амино-2,2-диметилпропионат з с с применением процедурь! примера Чо проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида с о зтил-3-амино-2,2-диметилпропионатом с ополучением Ццелевого ;» соединения в виде желтого масла. б) 5-(4--2-аминопиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбоксизтил)-2,2-диметилпропил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в б качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(1195 на оснований амина). в) 5-(4--2-аминопиримидинил))|-4-(4-фтороенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилазтил)имидазол, литиевая соль о С применением процедурьії примера 37 проводят гидролиз соединения 73(б) с получением целевого
Го) соединения в виде литиевой соли; (6795). ЕБ(-)М5 т/е - 356.
Пример 74
Ш- 1-«1-формил-іїпиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол сп 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-имидазол(1ООмг; приготовлен в примере 40) растворяют в смеси 1095о-ная муравьиная кислота/метанол в атмосоере аргона и добавляют палладий черньій(10Омг), перемешанньй со смесью 1090-ная муравьиная кислоте/метанол. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнаткой температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь вьіпаривают, а остаток перемешивают со смесью НоО/зтилацетат, доводя рН до 10. Слои разделяют, и (Ф, зкстрагируют водную базу зтилацетатом. Обьединеннье органические фракции вьпаривают, а остаток ка подвергают флзш-хроматографии (силикагель/метиленхлорид/метанол) с получением целевого соединения в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. ЕБ(АМ5 т/е - ЗБ1(МН 7. во Пример 75 5-(2-амино-4-пиримидицил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол а) 4-амино-1-метилпиперидин
Смешивают 1-метилпиперидин-4-он(4,22г; З/ммоль) и ледянок раствор їн НСІ в Еб2О(З7Умл; З7ммоль).
Проводят растирание с последующим вьіпариванием Еб2О при температуре 23"С в потоке аргона с получением 65 гидрохлорида. После зтого добавляют МеоН(114мл), безводньій МНОАс(28,7; 37Зммоль) и молекулярное сито
ЗА. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего добавляют МасмкнН 3(2,33г; 37ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение еще одного часа. Затем подкисляют смесь до рН меньше 1, применяя концентрированную НС, и промьівают Е(Ї2О. Полученную смесь подщелачивают с помощью 5095-ного водного Маон и зкстрагируют ЕеОдАс; вьісушивают(К».СО»з) и отгоняют(Ткип. - 55 - 60"С, 15мм) с получением 3,88г(8895) целевого соединения. б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид(1-метилпиперидин-4-ил)-имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида и соединения предьдущей стадии с получением целевого соединения з виде желтого масла. 70 с) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидил-4-ил)уимидазол
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение после очистки с применением хроматографии на силикагеле с использованием 0 - 1095 Меон и 0 - 195 ЕБМ в СНЬСІ» с последующим фракционньім осаждением из Меон с помощью ЕбО; твердое вещество желтого цвета(209о по амину). Тпл. - 235 - 237"С(разлож.).
Пример 76 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол а) М-1-амино-2,2-диметлпропил)морфолин 2,2-диметил-3-М-морфолинилпропионовьій альдегид (Спепеу 1. 1|., 9У. Атег. Спет. Зос., 1951, 73, р.б85-686)(855мг, 5,0ммоль) растворяют в Еб2О(2мл) и добавляют 1М НСІ в ЕБО(5мл; ммоль). Перемешивают го полученную смесь в течение 5 минут и вьпаривают ЕБО в струе аргона. Твердьй продукт растворяют в безводном Меон(1бмл), затем добавляют безводньій МНАОАс(3,85г; 5О0ммоль) и молекулярнье, сита ЗА.
Перемешивают полученную смесь в течение 5 минут, после чего добавляют МасмвВн 3(0,314г; 4,Оммоль).
Перемешивают реакционную смесь в течение. 45 минут и добавляют концентрированную НОСІ до тех пор, пока рН реакционной смеси не станет ниже 1. Удаляют Меон под вакуумом, а остаток растворяют в Н 2О(15мл) и сч ов Зкстрагируют ЕбО(25мл). На водную фазу наслаивают новую порцию ЕБО и подщелачивают с помощью добавления 5095-ного водного МасонН до достижения рН более 10. Затем зкстрагируют с помощью ЕГ2О(3 х і) 4Омл), внісушивают(К»СО»з) и концентрируют с получением целевого соединения(869б5). б) 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегид|3-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропил|имин с применением процедурь! примера 1Т(в) проводят реакцию взаймодействия ю зо 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида и продукта предьідущей стадии с получением целевого соединения в виде желтого масла. - в). 1--2,2-диметил-З3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол со
С применением процедурь! примера 1(г), за исключением использования соединения предьідущей стадий в качестве имина, получают целевое соединение в виде белого твердого вещества(1695о на оснований амина). о
Тпл. - 242-245"С(разлож.). «о
Пример 77 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)уимидазол 5ООмг 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола вьісушивают при температуре 50"С под вакуумом в течение ночи, после чего помещают его в колбу, содержащую 20Омл вьісушенного(сито) диметилформамида(в « дальнейшем - ДМФ), и обрабатьвают МаН(при 0"С); затем перемешивают при комнатной температуре и ше) с добавляют по каплям 2-ацетоксизтилбромид. По прошествий трех дней реакционную смесь вливают в ледяную воду и зкстрагируют метиленхлоридом; водную фазу промьівают водой, вьісушивают над сульфатом натрия и ;» отгоняют под вакуумом. Далее проводят флзш-хроматографию остатка на силикагеле с использованием смеси
СНоСіІ»-ацетон(85:15) и злюированиег СНЗОН в концентрации, повьішающейся от 0 до 1095. Получают две оснОовНньх фракции продукта, чистье фракции обьединяют, получая смесь более медленно и более бьстро б злюйируемьїх изомеров. Зти изомерь! оттоняют и перекристаллизовьівают из смеси Е(Ас-гексан с получением минорного изомера(движущегося медленнеє) и бьістрого основного изомера(целевое соединение). ЯМР о (250МГц, СОСІз) показьівает СНЬСНО в виде синглета при лі 4,1 ррт, очень чистьй, Н-орто к Е, триплет т. при
Го) 6,9 ррт.. По расчету(в 95): С - 66,60; Н - 4,86 М - 12,92. Обнаружено: С - 67,10; 67,03; Н - 5,07; 4,94; М - 13,08; 13,09. ИК (пцісо! тиї) показьівает 1740см" (острьй, зфир).
Ше Методь обработки сл Соединение формульц!) или их фармацувтически приемлемье соли могут бьїть использовань! в производстве медикамента для профилактики или терапевтического применения в случае любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое усугубляется избьіточньм или нерегулируемьм образованием цитокина в таких клетках млекопитающих, как моноцить! и/или макрофаги, не ограничиваясь только названньіми клетками. о Соединения формульк(1) обладают способностью ингибировать предвоспалительнье цитокинь, такие, как ко ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО и в зтой связи используются в терапии. ИЛ-1, ИЛ-б6, ИЛ-8 и ФНО воздействуют на множество клеток и тканей, позтому зти цитокинь, так же, как и другие цитокиньї, производнье от лейкоцитов, бо представляют собой существенно важнье медиаторьї воспаления, сопровождающие большое число болезненньїх состояний и условий. МИнгибирование таких предвоспалительньїх цитокинов приводит к достижению контроля, снижения вьраженности и облегчения течения многих из зтих воспалительньх состояний.
В соответствии с зтим, настоящее изобретение относится к способу лечения цитокин-опосредованного 65 заболевания, которьій включает введение с целью подавления цитокина зффективного количества соеєдинения формульц(1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности, соединения формульц(!) или их фармацевтически приемлемье соли используются в профилактике или лечениий любого заболевания у человека или другого млекопитающего, которое либо вьізьівается либо ухудшается в случає избьіточной или нерегулируемой продукции ИЛ-1, ИЛ-8 или ФНО такими Клетками млекопитающих, которне представляют собой, не ограничиваясь ими, моноцить! и/или макрофаги.
В соответствии с зтим, другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования образования ИЛ-1 у млекопитающего, при наличиий потребности в таком ингибированийи, которьій включает введение указанному млекопитающему зффективного количества соединения формульці!) или его фармацевтически приемлемой соли. 70 Избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 опосредует возникновение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, остеоартрит, зндотоксемию и/или синдром токсического шока, другие острье или хронические воспалительнье состояния, такие, как воспалительная реакция, индуцированная зндотоксином, или воспаление кишечника, туберкулез, атеросклероз, мьішечная дегенерация, множественньій склероз, истощение, резорбцию кости, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, /5 травматический артрит, артрит, возникший в результате перенесенной краснухи, и острьій синовит. Результать последних исследований вьіявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими
В-клетками.
В другом своем аспекте настоящее изобретение отнгосится к способу ингибирования у млекопитающего, при наличии такой потребности, образования ФНО, при зтом данньій способ включает введение упомянутому 2о Млекопитающему зффективного количества соединения формульцї!) или его фармацевтически приемлемой соли.
Избьіточное или нерегулируемое образование ФНО опосредует возникновение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие состояния артритной природьі, сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьізванньй с ов грам-отрицательньми бактериями, синдром токсического шока, респираторньй дистресо-синдром взросльх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньійсаркоидоз, резорбцию кости, такую, і) как остеопороз, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии, связаннье с инфекцией, такой, как грипп, истощение вследствие инфекции или злокачественного заболевания, истощение, вторичное относительно синдрома приобретенного (У зо Мммунодефицита(СПИД), СПИД, состояния, связаннье со СПИДомМ(АКс), образование келлоидной ткани, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенньїй колит и гипертермия. -
Соединения формульк1) используются также для лечения вирусньїх инфекций, в тех случаях, когда вирусь со проявляют чувствительность к позитивной регуляции под действием ФИО или обнаруживают образование ФНО іп мімо. Рассматриваемье в настоящем описаний вирусь!ї, которне поддаются предлагаемому способу лечения, о з5 Включают те из них, которніе чувствительнь! к ингибированию, такому, как снижение репликации, прямое или (ау непрямоє, посредством ФНО-ингибирующих соединений формульц(1!). Такие вирусьі включают, не ограничиваясь ими, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, а также вирус цитомегалий(СММ ), вирус гриппа, аденовирус и вирусьї группьі герпеса, которье включают, не ограничиваясь ими, вирус Зостер и простой вирус. В соответствии с зтим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится Кк способу лечения « Млекопитающего, пораженного вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ), которьій включаєт введениє тв) с млекопитающему, при необходимости такого лечения, зффективного количества ФНО-ингибирующего соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли. ;» Соединения формульц(1) могут также находить применение при лечении других, отличньїх от человека млекопитающих, в сочетаний с используемьми в ветеринарии способами, при необходимости ингибировать образование ФНО. Перечень заболеваний животньїх, опосредованньїх ФНО, в случає которьїх показано б применение описьіваемьх соединений, с целью терапиий или профилактики, включает отмеченнье вьше болезненньюе состояния, и в особенности вируснье инфекции. Примерь таких вирусов включают, не о ограничиваясь ими, лентивируснье инфекции, такие, как вирус инфекционной анемии лошадей, козлиньй вирус о артрита, висна вирус, а также медивируснье или ретровируснье инфекции, которье включают, не 5р ограничиваясь ими, вирус иммунодефицита кошеквик), бьчий вирус иммунодефицита или вирус ш- иммунодефицита собак, а также другие ретровируснье инфекции. с Соединения формульк1) могут также находить применение при местном использований для лечения или профилактики тех местньїх болезненньїх состояний, течение или обострение которьїх связано с избьіточньмМ образованием цитокина, таких, как, соответственно, ИЛ-1 или ФНО, которье включают, в частности, воспаление ов свяЗоК, зкзему, псориаз, а также другие воспалительнье состояния кожи, такие, как солнечньй ожог; воспалительнье заболевания глаз, включающие коньюнктивит; гипертермию, боль и другие состояния, (Ф, связанньсе с развитием воспаления. ка Бьіло также показано, что соединения формульц(1) ингибируют образование ИЛ-8(интерлейкин-8, НАБ).
Соответственно, в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования бо образования ИЛ-8 у млекопитающего, при необходимости такого ингибирования, которьій включает введение упомянутому млекопитающему зффективного количества соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Имеется множество болезненньїх состояний, в обострении и/или возникновений которьїх принимает участие избьіточное или нерегулируемое образование ИЛ-8. Зти болезни характеризуются массивной инфильтрацией 65 нейтрофилов, к числу которьїх относится, например, псориаз, воспаление кишечника, астма, реперфузионное повреждение сердца и почек, респираторньій дистрессо-синдром взросльїх, тромбоз и гломерулонефрит. Все зти заболевания связань! с увеличенной продукцией ИЛ-8, которьій отвечает за хемотаксис нейтрофилов к месту воспаления. В отличие от других воспалительньїх цитокинов(ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6), ИЛ-8 обладаєт уникальнь!м свойством способствовать транспорту нейтрофилов и их активации. В зтой связи, ингибирование образования
ИЛ-8 должно вести к прямому снижению инфильтрации нейтрофилов.
Соединения формульк(1) вводятся в количестве, достаточном для ингибирования цитокина, в частности,
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, продукция которьїх снижается при такой регуляции до нормального уровня, или в некоторьїх случаях, до субнормальньїх уровней с тем, чтобь! смягчить течение или предупредить развитие болезненного состояния. Аномальнье уровни ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, в контексте настоящего изобретения 7/0 Включают: (1) уровень свободного(не связанного с клеткой) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, которьйй вьіше или равен 1 пикограмму на мл; (2) связанньій с клеткой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, любой из них; или (3) МРНК к ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО в количестве, превьиішающем их уровень в тех клетках и тканях, в которьїх соответственно
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО продуцируются.
Открьїтие того факта, что соединения формуль(1) представляют собой ингибиторь! цитокинов, а именно:
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, основьіваєтся на воздействиий соединений формульк1) на образование ИЛ-1, ИЛ-8 и
ФНО в исследованиях іп міїго, которне приведень! в настоящем описаний.
Приведенньій в настоящем описаний термин "ингибирующий образование ИЛ-1 ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) относится Кк: а) снижению избьточного іп мімо уровня цитокина(йЛлЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней посредством ингибирования іп мімо вьісвобождения цитокина всеми клетками, включая, но не ограничиваясь ими, моноцить! или макрофаги; б) регуляции по типу отрицательной обратной связи на уровне генома избьточного іп мімо уровня цитокинасгил-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней; в) регуляцию по типу отрицательной обратной связи, посредством ингибирования прямого синтеза с ов цИитокинацсил-т, ИЛ-6б, ИЛ-8 или ФНО) на посттранляционном уровне; или г) регуляции по типу отрицательной обратной связи на уровне трансляции избьіточного іп мімо уровня і) цитокинасгил-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) в организме человека до нормального или субнормального уровней.
Примененньй в настоящем описаний термин "болезнь или болезненное состояние, опосредованнье ФНО" относился к любому или всем болезненньім состояниям, в которьїх функционирует ФНО, либо посредством ю образования самого ФНО, либо посредством воздействия через ФНО на вьісвобождение монокина, такого, как
ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, не ограничиваясь ими. Болезненное состояние, в котором, например, ИЛ-1 представляет - собой основной компонент, а образование или действие связано с ФНО, будет, в зтой связи, рассматриваться со как болезненное состояние, опосредованное ФНО.
Примененньй в настоящем описаний термин "цитокин" относится к любому секретируемому полипептиду, о з5 Которьій воздействует на функции клетки, или представляет собой молекулу, модулирующую взаймодействие (ду между клетками в случае иммунной, воспалительной или гемопозтической реакции. Цитокин включает, не ограничиваясь ими, монокиньї и лимфокиньі, независимо от того, какие клетки продуцируют их. Например, считается, что монокин продуцирует и секретирует моноядерная клетка, такая, в частности, как макрофаг или моноцит. Однако, многие другие клетки также могут продуцировать монокиньі, такие, как естественнье « Киплернье клетки, фибробласть, базофиль, нейтрофиль, зндотелиальнье клетки, астроцить! мозга, - с стромальнье клетки костного мозга, зпидермальнье кератиноцить! и В-лимфоцить!. Считается, что лимфокинь! продуцируют лимфоцитарнье клетки. Примерь цитокинов включают, не ограничиваясь ими, ;» интерлейкин-1(ИЛ-1), интерлейкин-6(ИЛ-6), интерлейкин-8(ИЛ-8), альфа фактор некроза опухолевьх клеток(ФНО-о) и бета фактор некроза опухолевьїх клетокг(ФНО-Д).
Примененньй в настоящем описаний термин "цитокин-подавляющее" или "цитокин-супрессивное
Ге»! количество" относится к зффективному количеству соединений формульк(1), которое вьізьівает снижение іп мімо уровня цитокина до нормального или субнормального уровня, в случае его введения пациенту с целью о профилактики или лечения болезненного состояния, которое обостряется или вьізьіваєтся избьіточньмМ или
Го) нерегулируемь!м образованием цитокина.
В контексте настоящего описания под цитокином в следующей фразе "ингибирование цитокина с целью і использования для лечения ВИЧ-инфицированного организма человека" понимают цитокин, которьйй участвует 4 в (а) инициации и/или поддержаний активации Т-клеток и/или зкспрессии ВИЧ гена, опосредованной активированньіми Т-клетками и/или репликации и/или (б) любого цитокин-опосредованного осложнения болезни, такого, как истощение или мьішечная дегенерация.
Поскольку ФНО-Д(известньй таюке как лимфотоксин) имеет тесную структурную гомологию с
ФНО-о(известньїм так же, как кахектин) и поскольку каждьїй из них индуцирует сходнье биологические реакции о и связьіваєтся с одними и теми же клеточньіми рецепторами, и ФНО-о, и ФНО-Д ингибируются соединениями їмо) настоящего изобретения и обозначаются в целом как "ФНО", если в описаний не оговорено иное.
Для целей использования соединения формульк(1) или его фармацевтически приемлемой соли в терапий в бо соответствии со стандартной фармацевтической практикой его вводят в состав фармацевтической композиции.
Позтому настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей зффективное нетоксичное количество соединения формульк(1) и фармацевтически приемлемьйй носитель или разбавитель.
Соединения формульц(1), их фармацевтически приемлемье соли и включающие их фармацевтические композиции могут бьть легко введень любьм способом, традиционно используемьм для введения 65 лекарственньїх препаратов, например, перорально, местно, парентерально или путем ингаляции. Соединения формуль! (1) могут бьіть введеньії в виде традиционньїх дозированньїх форм, приготовленньїх при сочетаний соединения формуль! (1) со стандартньм фармацевтическим наполнителем, в соответствии с известньми процедурами. Соединения формуль! (1) могут бьїть также введень в стандартньїх дозировках в сочетанийи с известньмм вторьім терапевтически активньмм соединением. Такие процедурь! могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в зависимости от того способа, которьй подходит для приготовления нужного препарата. Следует при зтом иметь в виду, что форма и характер фармацевтически приемлемого наполнителя или разбавителя определяются количеством активного ингредиента, с которьім он должен бьть обьединен, способом введения и другими хорошо известньіми переменньіми. Носитель(и) должен бьіть "приемлемьм" в том смьісле, что должен бьіть совместим с другими 7/0 ингредиентами композиции и не должен приносить вреда реципиенту.
Используемьйй фармацевтический носитель может представлять собой либо твердое вещество, либо жидкость. Примерь! твердьїх носителей включают лактозу, терра альбу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и др. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.д. Аналогично, носитель или разбавитель может включать /5 известньй в технике материал, задерживающий разложение, такой, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сами по себе или в сочетании с воском.
Может бьїть использовано множество фармацевтических форм. Так, если применяют твердьйй наполнитель, препарат может иметь форму таблеток, может бьіть помещен в твердую желатиновую капсулу, в виде порошка или пеллета, или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого наполнителя может широко 2о варьировать, но предпочтительно лежит в пределах от 25мг до примерно 1г. В случае использования жидкого носителя препарат может представлять собой сироп, змульсию, мягкую желатиновую капсулу, стерильную иньецируемую жидкость, в таком виде, как ампула или неводная жидкая суспензия.
Соединения формульк(1) могут вводиться местньмм способом, которьій представляет собой не системньй способ введения. Он включает нанесение соегдинения формуль! (1) наружно на зпидермис или в щечньїй карман с об мли закапьввание такого соединения в ухо, глаз, нос, так, что соединение не может в значительном количестве поступать в ток крови. В отличие от него, системное введение относится к пероральному, внутривенному, і) внутрибрюшинному и внутримьішечному способам.
Композиции, пригодньіе для местного введения, включают жидкие или полужидкие препарать, способнье проникать через кожу к месту воспаления, такие, как линименть!, лосьоньі, кремьі, мази или пасть, а также (|З зо Ккапли, пригоднье для введения в ухо, глаз или нос. Активньй ингредиент может составлять для целей местного введения от 0,00195 до 1095(вес/вес), в частности, от 195 до 295 по весу относительно всей композиции. Однако ї- он может составлять до 1090(вес/вес) но предпочтительно составляет менее 5Б90(вес/вес), более со предпочтительно от 0,195 до 195(вес/вес) от всей композиции.
Лосьонь, в соответствии с натоящим изобретением, включают такие из них, которье пригоднь! для внесения о з5 на кожу или в глаза. глазной лосьон может при зтом включать стерильньій водньій раствор, факультативно (ау содержащий бактерицидное вещество, и может бьть приготовлен с помощью методов, аналогичньїх тем, которье применяют для изготовления капель. Лосьоньї или линименть! для нанесения на кожу могут также включать агент, способствующий вьсушиванию и охлаждению кожи, такой, как спирт или ацетон, и/или увлажнитель, Такой, как глицерин или масло, в частности, касторовое масло или арахисовое масло. «
Кремьі, мази или пастьі, в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой полутвердье в с композиции, содержащий активньій ингредиент, для наружного нанесения. Они могут бьіть полученьі при смешиваний активного ингредиента в мелкюизмельченномй или порошковой форме, самого по себе или в ;» растворе, или в суспензий в водной или неводной жидкости, при использований подходящего прибора, с жирньїм или нежирньім основанием. Основание может включать углеводородь, такие, как твердьй, мягкий или
Жидкий парафин, глицерин, пчелиньй воск, металлическое мьло; слизь; масло натурального проийсхождения, б такое, как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; ланолин или его производнье или жирная кислота, такая, как стеариновая кислота или олеийиновая кислота вместе со спиртом, таким, как о пропиленгликоль или макрогель.. Композиция может включать любой поверхностно активньй агент, такой, как о анионное, катионное или нейонное поверхностно активное вещество, в частности, сорбита - новьій зфир или его Пполиоксизтиленовое производное, в композицию могут бьіть также включень! суспендирующие агенть, такие, ш- как натуральнье смольі, производнье целлюлозьій или неорганические материальі, такие, как кремнезем, и с другие ингредиенть, в частности, ланолин.
Капли, в соответствий с настоящим изобретением, могут включать стерильнье воднье или маслянье растворьії или суспензии и могут бьіть приготовленьії при растворениий активного ингредиента в подходящем ов ВОоДдНноМ растворе бактерицидного и/или фунгицидного агента и/или любого подходящего стабилизатора, включая предпочтительно поверхностно-активньій агент. Полученньій раствор может бьіть затем осветлен при (Ф, фильтрованиий, перенесен в подходящий контейнер, которьій запечатьшается и стерилизуется при ка автоклавированиий или с применением любого другого способа поддержания температурьі 98-1007С в течение получаса. Альтернативно, раствор может бьіть простерилизован при фильтрований и перенесен в контейнер с бр помощью асептической техники. Примерь! бактерицидньїх и фунгицидньх агентов, подходящих для включения в состав капель, включают ртутьнитрафенил или ртутьацетатфенил(0,002905), хлорид бензалкония(0,0195) и ацетат хлоргексидина(0,0195). Подходящие растворители для приготовления масляного раствора включают глицерин, разбавленньйй спирт и пропиленгликоль.
Соединения о формуль (1) могут бьть введень парентерально, т. е. с помощью внутривенного, 65 Внутримьішечного, пОодкКожного, внутриназального, внутриректального, внутривагинального или внутрибрюшинного способов введения. Обьічно в качестве предпочтительньїх форм парентерального введения используют подкожньій и внутримьішечньй способ. Для целей такого введения подходящие дозированнье формь! могут бьіть полученьї с помощью традиционной техники. Соединения формуль! (1) могут бьіть также введеньї с помощью ингаляции, т.е. с помощью внутриназальной и оральной техники ингаляционного введения. Соответствующие дозированнье формь! для такого введения, в частности, в виде азрозольной композиции или дозированного ингалятора, могут бьіть получень! с применением традиционной техники.
Для всех методов использования описанньїх в настоящем изобретениий соединений формульц(1) режим дневного перорального дозирования варьирует предпочтительно от 0,1 до примерно 8Омг/кг общего веса тела, предпочтительно от 0,2 до ЗОмг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 15мг. Дневной режим дозирования при /о парентеральном введений составляет предпочтительно от 0,їмг до примерно 8Омг/кг общего веса тела, предпочтительно от 0,2 до примерно ЗОмг/кг и более предпочтительно, от примерно 0,5мг до 15мг/кг. Дневной режим дозирования при местном введений составляет предпочтительно от О0,1мг до 15О0мг, при условий введения от одного до четьірех, а предпочтительно от двух до трех раз в день. Дневной режим дозирования при ингаляции составляет предпочтительно от 0,01мг/кг до примерно мг/кг в день. При зтом каждому специалисту 7/5 со средним уровнем знаний в данной области должно бьть ясно, что оптимальное количество и форма представления индивидуальной дозьі соединения формульці) или его фармацевтически приемлемой соли могут бьіть определеньі природой и условиями того заболевания, которое предстоит лечить, формой, способом и местом введения, а также особенностями состояния больного, подвергающегося рассматриваемой терапии, при зтом такие оптимальнье показатели могут бьіть определень! с применением традиционной техники. Кроме 2о того, каждьій специалист со средним уровнем знаний в данной области может оценить оптимальньй способ лечения, т.е. количество доз соединения формульц(1!) или его фармацевтически приемлемой соли, которое следует вводить в день в течение определенного количества дней, причем упомянутьй способ может бьть определен таким специалистом со средним уровнем знаний в данной области с использованием традиционного метода тестирования. с
Далее настоящее изобретение описьюваєется со ссьілкой на биологические примерьі, которье являются о только лишь иллюстративньмми и которье ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие область настоящего изобретения.
Биологические примерь!
Цитокин-ингибирующее действие соединений настоящего изобретения бьло определено іп мімо в ю зо спедующих исследованиях:
Интерлейкин-1(ИЛ-1) -
Моноцить из периферической крови человека бьли вьіделень! и очищень! либо из свежих препаратов крови ду добровольньїх доноров, либо из лейкоцитньїх пленок в банке крови в соответствии с процедурой Колотта с сотр.
ІСоіоца еї аї, ) Іттитої, 1984, 132, 936). Зти моноцить(1 х 1094) помещают на 24-гнездное плато в концентрации о 1 - 2 миллиона/мл в расчете на одну ячейку. Клеткам позволяют слипаться в течение 2 часов, после чего Ге) неслипшиеся клетки удаляют при осторожном промьівании. За 1 час до внесения липополисахаридов(5Онг/мл) к клеткам добавляют исследуемье соединения, и инкубируют культурь! при температуре 37"С еще в течение 24 часов. По окончаниий зтого периода обтирают культуральнье супернатантьі и очищают их от клеток и других « инородньїх тел. После зтого клеточнье супернатанть! сразу же исследуют на биологическую активность ИЛ-1 70 либо по методу Симона с соавт. |Зітоп еї а, У Іттипо! Мефйподіз, 1985, 84, 85) (на основе способности. ИЛ-1 8 с стимулировать интерлейкин-2-продуцирующую клеточную линию(Еї -4)) (секретировать ИЛ-2 во взаимодействий ц с А23187 ионофором) или по методу Ли с соавт. || ее ї аї., 9). Іттипо Тпегару, 1990, 6(1), 1-12) (исследование "» по методу ЗЛИЗА). Бьіло показано, на основе данньїх Примеров 1 - 24, что соединения формуль(1) являются ингибиторами іп міго ИЛ-1, продуцируемого моноцитами человека.
Фактор некроза опухолевьїх клеток(ФНО): б Моноцить! из периферической крови человека бьіли вьіделеньі и очищень! либо из лейкоцитньїх пленок из банка крови, либо из тромбаферезньїх остатком, в соответствии с процедурой Колотта с соавт. |Соіона еї а//, о Іттипої, 1984, 132(2), 936). Моноцить! помещают с плотностью 1 х 105 клеток/мл средь/ячейку в 24-ячеечную (ее) чашку Петри. Клеткам дают слипнуться в течение 1 часа, после чего супернатант отсасьівают, добавляют - 50 свежую среду (мл, ЯРМ1-1640, Витакер Байомедикал Продактс, Витакер, СА ММУпіакег, Віотеадіса! Ргодисів,
УУпйакег САЇ, в которую добавленьі 195 околоплодной сьіворотки теленка плюс пенициллин и стрептомицин(10 сл единиц/мл). Клетки инкубируют в течение 45 минут в присутствий или в отсутствие тестируемого соединения в диапазоне дозировок НМ - 1Омм(соединения солюбилизируют в диметилсульфоксид/зтаноле, так, чтобь конечная концентрация растворителя в культуральной среде составляла 0,595 диметилсульфоксида/0,590 зтанола). Затем добавляют бактериальньй липополисахарид (ЕЕ. Соїї 055; В5 |ЛПСІ|Ї от Сигма Кемикалс
Ко(Зідта Спетісаів Со)| (ІООнг/мл в їОмл фосфатно-буферного раствора), и инкубируют клетки в течение 16 - о 18 часов при температуре 37"С в инкубаторе, содержащем 595 СО». К концу инкубационного периода отделяют іме) клеточньій супернатант от клеток и центрифугируют со скоростью ЗО00боб/мин для удаления клеточньх остатков. После зтого супернатант анализируют на наличие ФНО оактивности с использованием либо 60 радисиммунного метода, либо метода ЗЛИЗА, как описано в МУО 92/10190, а также в работе Беккера с соавт.
ІВескКег еї аї, У Іттипої, 1991, 147, 4307|Ї. Совединения формульк1), как следует из Примеров 1 - 24, являются ингибиторами іп міго ФНО, продуцируемого моноцитами человека.
По-видимому, ингибирующая активность в отношений ИЛ-1ї и ФНО не коррелирует со способностью соединений формульці) участвовать в ингибирований метаболизма арахидоновой кислоть». Более того, б5 способность ингибировать образование простагландина и/или синтеза лейкотриена нестероидньми противовоспалительньми лекарственньми препаратами с мощной циклооксигеназной и липоксигеназной ингибирующей активностью не означает, что такое соединение также обязательно будет ингибировать образование ФНО или ИЛ-1 в нетоксичньх дозах.
Интерлейкин-8(ИЛ-8)
Первичнье зндотелиальнье клетки пупочного канатика человека(«НОМЕС) (Селл Системз, Кирланд, УУА(Сеї
БЗузіетв, Кіпапа, УМА) поддерживают на культуральной среде, содержащей 1595 околоплодной сьіворотки теленка и 1956 С5 - НВО, состоящего из фактора роста фибробластов(ЕОР) и гепарина. Затем клетки разбавляют в 20 раз перед помещением их(25Омкл) на 96б-гнездньіе плато, покрьїтье желатином. Перед использованием проводят замещение культуральной средь! свежей средой(20Омкл). Затем к каждой ячейке 70 добавляют либо буфер, либо исследуемое соединение(25мМкл, в концентрации от 1 до 1О0мкМ) и инкубируют плато в течение 6 часов в увлажненном инкубаторе при температуре 37"С в атмосфере 5956 СО» По окончаний инкубационного периода супернатант отбирают, определяя в нем концентрацию ИЛ-8 с использованием набора
ЗЛИЗА для ИЛ-8, полученного от К 500 Системз(Миннеаполис, ММ) (КО Зувіетв(Міппіароїїв, ММ)). Все приведеннье даннье представляют собой полученнье на основе стандартной кривой средние значения(нг/мл) /5 Ммножества исследованньх образцов, где зто приемлемо, значения ИКоо вьіведень! с использованием методов нелинейного регрессивного анализа.
Тест на специфическое связьівание цитокина с белком
Бьіл разработан метод конкурентного связьивания с использованием радисоактивньїх соединений для проведения первичного скрининга при исследований взаймосвязи структура-активность с получением хорошо 2о воспроизводимьх результатов. Данньій тест имеет ряд преимуществ перед традиционно применяемьми традиционньми методами анализа в связи с тем, что предполагает использование свежевьіделенньїх из организма человека моноцитов в качестве источника цитокинов, а также метод ЗЛИЗА для их количественной характеристики. Кроме того, что упомянутьйй метод более прост в применений, результать! описьіваемого теста на связьшшание отличаются вьсокой корреляцией с данньми биотеста. Бьіл разработай специфичньй, с Ввоспроизводимьійй тест на связьівание ингибитора цитокина(С5ЗА!Ю М) с использованием для зтого цитозольной фракции из ТНР.1 клеток и радисактивного меченого соединения. Так, например, в качестве подходящего і9) представителя радиоактивно меченого соеєдинения из такого СЗАІЮ "М класса ингибиторов цитокина может использоваться 4-(фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-Ї 2)-5--4-пиридил)имидазол. Вкратце, ТНР.1 цитозоль готовят рутинньім способом из клеточного лизата, полученного при препаровке азотом с последующим Ів) низкоскоростньім ЛОК ох од и ввісокоскоростньім 7ТЛ00К ох д- центрифугированием, полученньй при зтом супернатант рассматривают как цитозольную фракцию. ТНР.1 цитозоль инкубируют с соответствующим ге образом разбавленньм лигандом при комнатной температуре в течение заранее определенного периода 0 времени для достижения равновесного связьввания. После зтого образец добавляют к 0-10 колонке и проводят злюцию 20мММ ТАМ, 5Омм р-меркаптозтанола, МаМмз. Собирают фракцию, включающую безнасадочньй обьем и о оценивают уровень радисактивности посредством счета в жидком сцинтилляторе. Бьіло показано, что она (Се) отражает количество связанного радиолиганда, поскольку радисактивньій сигнал аннулируется в присутствий избиьітка холодного лиганда в инкубационной смеси или в случае отсутствия цитозольной фракции. Соединения формульк1) добавляют в различньїх дозах к смеси в тесте на связьвание для достижения ингибирования « связьшвания радисоактивной метки. Значения ИК 5о и Кі; определяют с применением соответственно метода регрессивного анализа и метода на основе скатчард-графика(Зсаїснага ріод). В целом, получают прекрасную - с корреляцию между значениями ИКео соединений, исследованньх в тесте на связьівание и в биотесте, и могут во а многих случаях взаймно заменять друг друга, при тестировании. "» Заявка не. Патент О55ЗН 08/123175(І ее еї аї), зарегистрированньій в сентябре 1993г., раскрьтие которого полностью включено в настоящее описание в качестве ссьілки, описьявает виішеупомянутьй метод скрининга лекарственньїх препаратов с целью идентификации соединений, которне взаймодействуют и связьшваются со (о) специфичньїм к цитокину связьівающимся белком(далее обозначаемьй как ЦССБ(СЗВР)). Однако для целей о настоящего изобретения связьівающийся белок может присутствовать в вьіделенном виде в растворе или в иммобилизованном виде или может бьть видоизменен с помощью методов генной инженерии для Ццелей (ее) зкспрессии на поверхности рекомбинантной хозяйской клетки, такой, как в случае фаговой системь! зкспрессий -1 50 или белков слияния. Альтернативно, в процедуре скрининга могут применяться целье клетки или цитозольнье фракции. Независимо от формьї, в которой находится связьвающийся белок, множество соединений вступают в сл контакт со связьвающимися обелками в условиях, подходящих для образования комплекса соединение/связьівающийся белок и при зтом обнаруживается соединение, ответственное за образование, стимуляцию или подавление указанного комплекса.
Более специфично, тест на связьівание вбіполняют следующим образом:
Материаль!: о Буфер для инкубации: 20мм Трис, їмМ МосСІ» 20мММ, НЕРЕ5, 0,0295 МаМз, хранят при температуре 476. іме) Буфер для злюции: 20мМ Трис, 50мММ 2-меркаптозтанола, МамМз, хранят при температуре 47С. 5-10 Сефадекс: к 400мл НьЬО добавляют 100г Сефадекса 0-10 |Фармация, Уппсала, Швеция(РНагтасіа, Оррзаїа,Змедеп)) бо позволяют набухать при комнатной температуре в течение 2 часов. Декантируют мелкие частицьі и промьівают
З раза. Добавляют Мам» и далее дз с помощью дд. НоО до конечного обьема 500мл и хранят при температуре 4.
Сборньсе колонки:
В реакции связьвания используют тонкую колонку(в виде соломинки), отфильтрованную фритту и 65 колпачок(Копієв, ЗР 420160-000, 420162-002), а также пробирки с низкими сорбирующими свойствами(Мипв).
Цитозольную фракцию ТРН.1 откручивают со скоростью 15000об/мин в течение 5 минут до осветления. ТНР.1 цитозольную фракцию получают при обработке клеток гипотоническим раствором с последующим лизисом их при декомпрессии в атмосфере азота. Ядра и мембраннье фрагментьь удаляют при дифференциальном центрифугирований(10 0004, в течение 1 часа и 100 0009 также в течение 1 часа).
Соединения:
Нерадисактивное соединение 1 с соответствующим ЕН контролем(разбавления делают с использованием буфера для инкубации).
Метод определения:
А. Подготовка колонки 70 1. Начинают за 30 минут до ожидаемой злюции реакционной смеси. 2. Добавляют Змл кашиць 0-10 до получения обьема наполненной части колонки, равного 1,5мл. 3. Промьівают 7мл буфером для злюции(наполняют до верха колонки). 4. Срезают колонку снизу до нужного размера. 5. Образец для инкубации 1. Проводят 15-минутную инкубацию при температуре 4"С. 2. Смесь для проведения реакции связьівания: 100мкл цитозоля, ТОмкл соединения 1 или ЕЮН контроля, 10мкл ЗН-соединения 1(молярная концентрация зависит от вида проводимого исследования). 3. "Свободньй" контроль - 100мкл инкубационного буфера вместо цитозольного препарата.
В. Злюция образца 1. Проводят злюцию при температуре 4"7С. 2. Наносят весь обьем реакционной смеси на 0-10 колонку. 3. Добавляют 400мкл буфера для злюции, и отбрасьввают злюат. 4. Добавляют к колонке 5О0Омкл буфера для злюции, собирают злюированньй обьем в 20мл сцинтилляционную ампулу. с 5. Добавляют 15мл сцинтилляционной жидкости "Кеаду Заїе" б. Взбалтьівают и проводят подсчет на жидком сцинтилляционном счетчике в течение 5 минут. і)
Включают "общий контроль на фоновьїй счет"(100мл меченого лиганда).
Г. Обработка полученньх данньх 1. Наносят ОРМ5 в виде вьїходньїх данньїх на график и исследуют его с использованием соответственно ю зо метода регрессионного анализа или программного обеспечения "Ланден лиганд байндинг'(ипаоп Іїдапа ріпаїпо). - 2. Ранжируют по порядку величиньі ИК 50 исследованньїх соединений, сравнивают их с данньми, о полученньїми в биотесте, и строят кривую корреляции.
Тест на связьивание проверяют с помощью критерия; ТНР.1 цитозоль должен демонстрировать насьщаемое о и специфическое связьівание с радисактивно меченьім соединением. Ге)
Получение 4-(фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-(2)-5-«4-пиридил)имидазола (Соединение 1).
Порцию в 2,9мг((0,0059ммоля) 2-(3,5-дибром-4--гидроксифенил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола, соединения (р), растворяют в О,95мл сухого ДМФ и 0,05мл тризтиламина в колбе с кругльмм дном обьемом в « 2,4мл, снабженной маленькой магнитной мешалкой. Добавляют порцию в 1,7мг 595 Ра/С (|Знгельгардт, лот 28845(Епдеїпага Іої 28845)) и прикрепляют колбу к гребенке из нержавеющей стали для подачи тритированного с состава. Смесь дегазируют в результате пропускания четьіре раза через цикл замораживание-откачивание, ц после чего вводят тритированньй газ(5,3Сі, 0,091 ммоля). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной "» температурь, после чего оставляют для знергичного перемешивания в течение 20 часов. Затем смесь замораживают в жидком азоте, удаляют оставшийся тритированньй газ(2,4Сі), а колбу внінимают из гребенки. Переносят реакционную смесь, используя как промьівочную жидкость метанол, З х мл, в 10-мл колбу с кругль!м б дном и затем, помещая ее в условия статического вакуума, удаляют растворители. Затем к остатку добавляют порцию метанола обьемом в 1,5мл и вновь помещают колбу в условия статического вакуума. Повторяют
Мамі последний процесс. В конечном итоге, остаток суспендируют в 1,5мл зтанола и проводят фильтрование смеси (ее) через шприц с наконечником, содержащим фильтр Миллипор(0,45 микрон) вместе с З х примерно 1мл зтанола, применявшегося для промьіваний. Определяют общий обьем фильтра, которьій составляет З,Омл, и общий
Ше уровень радисактивности, равньій 94,2мСі. Раствор должен иметь обьем, равньй 3,9мл, а значение общей сл радисактивности должно составлять 94,2мСі Анализ фильтрата методом ВЗЖХУ (ЦРагіїві 5 005-3 4,бмм внутр. диам. х 25см, Імл/мин при использованиий смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота(70: 30: 01), радиодетектор Кадіотаїййс Ріо-Опе Вейа, включающий пропускание со скоростью Змл/мин Есовзсіпі-Н коктейля
Через обьем клеток, равньй 0,75мл| показал наличие соединения (КК, - бОмин., примерно 3795 от общей радиоактивности) и интермедиата, вьіходящего с перерьвами в различньїх фракциях, которьій является
Ф, предположительно монобромньі!м производньї!м соединения Іа(К, - 11,8 мин, примерно 9905). ко Раствор фильтрате, вьиіпаривают почти досуха в потоке азота, а полученньйй остаток растворяют примерно в 1,2мл смеси, используемой в качестве мобильной фазь в ВЗЖХ. Раствор фракционируют с применением бо метода ВЗОЖХ, условия проведения которого описань! ниже, а пики, соответствующие соединениям | и Іа, а также ЗВ, собирают отдельно.
Метод ВОЖХ
Колонка: Альтекс Ультрасфера(АкКех Міігазрпеге) 10мм внутр. диам. х 25смМ
Мобильная фаза: вода/(ацетонитрил/трифторуксуская кислота(70:30:0,1) 65 Скорость течения: 5мл/мин
Обнаружение в УФ: при 210нм
Наносимьсе обьемьі; 0,05-0,4мкл
Время удерживания: Соединние І - 7,8мин; Соединение Іа - 24мин
Обьединенньй пул фракций, содержащих соединение І имеет обьем 3З2мл и характеризуется концентрацией радисактивной метки, равной 1,52мСі/мл(всего 48,бмСі) Обьединенньй пул фракций, содержащих 5В соєдинениеє Іа ("НІобщеє содержание радиоактивной метки составляеєт 10,1мСі вьіпаривают досуха, а остаток с помощью абсолютного зтанола переносят количественно в стеклянную ампулу для дальнейших исследований.
Порцию соединения 1 обьемом 8мл(12,2мСі) вьиіпаривают досуха под вакуумом при температуре ниже 357С, 70 затем перерастворяют остаток в О0,бмл мобильной фазьі. Весь полученньй обьем вносят в описанную вьіше систему для проведения ВЗЖХ и собирают соответствующие пики. Вьшпаривание собранного злюата под вакуумом при температуре ниже 357"С с последующим перенесением полученного остатка желтого цвета в ампулу с использованием для зтой процедурьі абсолютного зтанола дает раствор(З, мл, 2,44мсСі/мл) соединения І. Порция раствора, предназначенная для проведения исследования методом ЯМР, бьіла вначале 75 Ввніпарена досуха в струе азота и затем перенесена в СО3О0.
Исследование 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксифенил-3,5-05)-5-(4-пиридил)имидазола, соединения 1.
Определение биохимической чистоть! при исследований методом ВЗЖХ
Метод
Колонка: Ультрасфера Октил(МІгазрпеге ОСЦІ) 5мм, 4,бмм внутр. диам. х 25см, Бзакман(ВесКтап)
Мобильная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота ІЗ50:150:0,5(обьем/обьем/обьем)
Скорость течения: 1,0мл/мин
Обнаружение массьї УФ: при 210нм
Обнаружение радисактивности: Детектор радисактивности Рамона-Д Тру-Каунт |Катопа-О, іги-Соип((Тги-Іар зирріу Со) сч
Скорость течения: 5,О0мл/мин
Клеточньй обьем: 0,75мМл о
Время удерживания: 7,/мин
Результат: 98,7
Определение концентрации радисактивной метки при использований сцинтилляционного счетчика ю
Метод
Сцинтиллятор: Рзди СзйфіКеаау Заіе(ВесКтап Іпзігитепів)) -
Устройство: ТМ Аналитик Модель 6881(ТМ Апаїуїс Модеї! 6881) ее)
Зффективность: Автоматический подсчет числа распадов в минуту по кривой затухания
Результат: 2,44мСі/мл і.
Определение удельной активности с помощью масс-спектрометрий Ге)
Метод: СІ-М5, с использованием МН» в качестве газа-реагента
Результ: 20,0Сі/ммоль
Распределение зн; «
Немеченая часть 4490
Единичная метка 43905 - с Двойная метка 1395 « ЗН ЯМ -» Метод
Устройство: Брункер АМ 400(ВгипКег АМ 400)
Вид озксперимента: ЗН ЯМР расцепленного протона; ЗН ЯМР нереасцепленного протона; ЗН ЯМР іа нерасцепленного протона оо Пик, используемьйй в качестве стандарта: Пик растворителя метанола 5 3,3
Растворитель: Метанол-ду бо Результат: Тритий включается исключительно на атомь! углерода, находящиеся в ортоположений к -І 20 ароматической гидроксильной группе
Сводка результатов анализа сл Тест - Результат
Радиохимическая чистота, определенная на основе ВЗЖХ: 98,790
Концентрация радисактивности, определенная на сцинтилляционном счетчике: 2,44мСі/мл
Удельная активность, определенная с помощью масс-спектрометрии: 20,0мСі/ммоль
ГФ) ЗН ЯМР согласуется с предложенной структурой т Все репрезентативнье соединения формульїі (1), Примерь от 1 до 77, за исключением соединения примера 2, которое не бьло исследовано, и соединения примера 72, обладают положительной ингибирующей активностью в реакции связьвания. бо Вьішеприведенное описание полностью раскрьівает настоящее изобретение, включая, в том числе, его предпочтительнье варианть Специфически ораскрьтье в данном описаний модификации (и усовершенствования предложенньїх вариантов охватьваются приведенной ниже формулой изобретения. Не предпринимая дальнейших исследований, каждьій специалист со средним уровнем знаний в данной области может, на основе предшествующего описания, использовать настоящее изобретение с найбольшей отдачей. По 65 зтой причине приведеннье здесь примерь! следует рассматривать только как иллюстративньсе, ни в коей мере не ограничивающие настоящее изобретение.
Вариантьі настоящего изобретения, которье включают отличительнье характеристики или достоинства, определеньі ниже следующим образом.

Claims (19)

2 Формула винаходу
1. Замещеннье имидазоль! формульі (1): ОФ 70 ЇМ Що, в; ІЧ в которой то Кі представляет собой 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или 1-бензимидазолил, в которьїх гетероарильное кольцо может бьіть замещено одним или двумя заместителями, каждьй из окоторьїх вьбираеєтся независимо друг от друга из С 3/-алкила, галогена, гидроксила,
Сі. /-алкоксигруппь!, Сі. /-алкилтиогруппьі, Сі. 4-алкилсульфинила, СНЬОК.», МКіоКоо или М-гетероциклического кольца, которое содержит от 5 до 7 атомов и необязательно включаєет дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МК; К; представляет собой фенил, нафт-1-ил, или нафт-2-ил или гетероарил, которьій может бьть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждьй из которьїх вьібирается независимо друг от друга и окоторьій, в случаеє 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или б-нафт-2-ильного заместителей, является галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, -С(2)3МАК 747, -С2ДОК в, ««СКіоКоо)тсСО Ко, см -ЗК5, -ЗОК;, -ОК./», галогензамещенньм Сі/-алкилом, С. -алкилом, -2С(2)Кі», -МКіоС(2)Ків или (о) -(СКіоКоо)тіМКлоКоо, а в случаеє других заместителей является галогеном, цианогруппой, -С(2)МК 434, -(2ДОК5, -СКіоКоо)тСОК., -5(О)тпКз, -ОКу, галогензамещенньїм Сі д-алкилом, С. д-алкилом, «СЕК іоКоо)тічКчос(2)кз, «МАКлоЗ(О) тка; «МКчов(О)теіМАУКІ7, 2О(2)кз или «СЕК оКоо)тічК за; ю зо Ко опредставляет собой С 33о-алкило о Мз, -(СКіоКоб)иОКо, сгетероциклил, гетероциклил-С..10-алкил,
Сі. 1о-алкил, галогензамещенньй С. ло-алкил, Со л1о-алкенил, Со л1о-алкинил, Сз.-циклоалкил, -
Сз.7-цдциклоалкил-С.і 1о-алкил, Св -циклоалкенил, Св 7-циклоалкенил-С.і 1о-алкил, арил, арил-С. о-алкил, со гетероарил, гетероарил-Сіо-алкил, / (СЕКчоМКоо)пОКІУї, 0 (СеіоКоо)пЗ(О)ювчв; 0 (СКіоБ2о)МНВ(О)2 Кв, (СКОБА за, (СкіоКоо)п МО», (СкчіоКоосМ, (СпкіоКоо)п ЗО» Кв, (СКчобооЗ(О)тіМКІзКіа, зв Коб (СКчоКодпо (ОН, (СА обоозп Дю, (СК обо с(гМА зАла, (СК обоз с(ДМА ОК, у (СечоКоддпмечос(аК я, (СК обов МКчоС(О)МА за, (Собою ОКО ЗА а, (СКоБ2о ОКО ЄСаО Ку, (СечоКодп (УМО в), (СкчоБго Ме ос( Ме 15) МАК за, (СкчоК2оп ОС(ОМА 13Аа, (СКіоКоо)а МАО С(ОМАК 13 ча, (СкКіоКооа МКлоС(2ДОК о, 5-(Ків)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или 4-(К412)-5-(Кі8К19)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-З3-ил, при зтом циклоалкильная, циклоалкилалкильная, « дю арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная з группь! могут бьіть необязательно замещеньї, с при условий, что Ко не может бьїть метилом, когда К. - 4-пиридил, :з» п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10, п' обозначаєт 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10, т представляет собой 0 или целое число 1 или 2, но 7 обозначает кислород или серу, Ме, ! т" обозначаєт 1 или 2, (65) Кз представляет собой гетероциклил, гетероциклил-С..10-алкил или Кв, со К5 представляет собой водород, С..4-алкил, Со.-алкенил, Со.--алкинил или МК7УК.7, при зтом радикал -ЗК5 не может представлять собой -«5МК7К.7, а радикал -«5ОК»; не может бьіть -БОН, -і 50 Кв представляет собой водород, фармацевтически приемлемьій катион, С4.10-алкил, Сз 7-циклоалкил, арил, сп арил-С. /-алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, ароил или С. 40-алканоил, К»7 и К.7 вьібирают независимо друг от друга из водорода или С.і./-алкила или К;7 и К/7, вместе с атомом азота, к которому они присоединеньі, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов, при зтом упомянутое кольцо может необязательно включать дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МК. в, ГФ) Ка представляет собой С 1430-алкил, галогензамещенньй С..40-алкил, Со о-алкенил, С» о-алкинил, 7 Сз7-циклоалкил, Св7-циклоалкенил, арил, арил-С.4.1о-алкил, гетероарил, гетероарил-С. 4о-алкил, (СечободпО Ку, (СКіоКооп З(О)тчв; (СКіоБг2о)пМНВ(О)2 Кв, (СКОБ) МК 314, при зтом арил, арилалкил, др /Гетероарил и гетероарилалкил могут бьіть необязательно замещеньї, Ко представляет собой водород, -С(2)К 14 или необязательно замещенньй С 440-алкил, З(О)»Кчв, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй арил-С 4 /-алкил, Ко и Коо вьібирают независимо друг от друга из водорода и С. ./-алкила, Кі1 представляет собой водород, С 4.40-алкил, Сз.7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-Сі 10-алкил, арил, арил-С. 4о-алкил, гетероарил или гетероарил-С. 10-алкил, бо Кі» представляет собой водород или Кв,
Кіз и Кіа вьібирают независимо друг от друга из водорода или необязательно замещенного С. .-алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арил-С 5/-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов, при Зтом упомянутое кольцо может необязательно включать дополнительньй гетероатом, вьібранньй из кислорода, серьі или МКо, Ку5 представляет собой Ко или С(2)-Сі./-алкил, Кв представляет собой С. .лалкил, галогензамещенньй С../-алкил или Сз 7-циклоалкил, Ків представляет собой С 4.30-алкил, Сз.7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, 7/0 гетероциклил-С..10-алкил, гетероарил или гетероарилалкил, Кліо представляет собой водород, цианогруппу, С.4.4-алкил, Сз.7-циклоалкил или арил, или их фармацевтически приемлемье соли.
2. Соединение по п.ї7, в котором КК. представляет собой необязательно замещенньй 4-пиридил или 4-пиримидинил.
3. Соединение по п. 2, в котором заместитель необязательно представляет собой метил или аминогруппу.
4. Соединение по п. 2, в котором К/ представляет собой необязательно замещенньй фенил.
5. Соединение по п. 4, в котором фенил замещен в одном или более положениях независимо друг от друга галогеном, -ЗКв, -З(О)Кв, -ОК.2, галогензамещенньїм С../-алкилом или С. /-алкилом.
6. Соединение по п.1, в котором К» вьібирается из С.і.10-алкила, необязательно замещенного гетероциклила, го необязательно замещенного гетероциклил-С 3о-алкила, (СКіоКоо)пМ5(О)2Ків, /(СКіоКоо)п (ОО) тв, арил-С..1о-алкила, (СК./оК»оо)пМК43К44, необязательно замещенного С з -диклоалкила или необязательно замещенного Сз.У-циклоалкил-С..10-алкила.
7. Соединение по п. 6, в котором циклоалкильная группа представляет собой С 5- или Со-кольцо, которое может бьть необязательно замещено в одном или нескольких положениях галогеном, гидроксилом, с Сі-ло-алкоксигруппой, (0) палкилом (где т означает 0, 1 или 2), МК7К-7, Сі. ло-алкилом, галогензамещенньм алкилом, гидроксилзамещенньм С..10-алкилом, -С(О)ОК.4 или необязательно замещенньїм арилом. і)
8. Соединение опо п. б, в котором необязательно замещенньй гетероциклический или гетероциклил-С1.10-алкильньій радикал необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга представляющих собой водород, С 3.5-алкил, арил, арилалкил, С(0)ОК.ї, С(О)Н,. С(О)С. /-алкил, ю зо гпидроксилзамещенньй С..1о-алкил, С. «-алкоксигруппу, З(О)у-алкил (где т обозначаєет 0, 1 или 2) или МКчоК»2о, где Кіо и К2о независимо друг от друга представляют собой водород или Су.4-алкил. -
9. Соединение по п.1, в котором Ко представляет собой морфолинопропил, пиперидин, М-метилпиперидин со или М-бензилпиперидин.
10. Соединение по п.1, представляющее собой: і) 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, «о 1-(З-хлорпропил)-4--4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-азидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-аминопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-метилсульфонамидопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, « 1-(3--М-фенилметил)аминопропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, з с 1-І3--М-фенилметил-М-метил)аминопропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І3-"1-пирролидинил)пропил|-4-(4-рторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ; » 1--3-дизтиламинопропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3-"1-пиперидинил)пропил/д-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(З-(«метилтио)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ге» 1--2--4-морфолинил)зтил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол, о 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)|-4--3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Го! 1-І3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)-4-(3-метилтиофенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-Ї(3-(М-метил-М-бензил)аминопропил|)|-4-(3-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ш- 1-(4--«метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, сп 1--4--(метилсульфинил)фенил/)і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(З3-"метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3--"метилсульфинил)фенилі-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-(метилтио)фенил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-"метилсульфинил)фенил/)і-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, Ф) 1-4-(4-морфолинил)бутилі1-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ка 1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-изопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, во 1-циклопропилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5-"4-пиридил)имидазол, 1--2,2-дизтоксизтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-формилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-гидроксииминилметил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 65 1-цианометил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|)-4-(4-рфторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|-5-(2-хлорпиридин-4-ил)уимидазол, 4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил/|-5-(2-амино-4-пиридинил)имидазол, 1--4-карбоксиметил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-«-4-карбоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-карбоксиметил)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-карбокси)зтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-"1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 5-(-2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-І3--4-морфолинил)пропил|имидазол, 70 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1--2-пропил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(циклопропилметил)имидазол, 5--2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-карбоксизтил-4-пиперидинил)имидазол, 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол, (17-)-4--4-фторфенил)-1-(З-метилсульфонил)пропил/|-5-(4-пиридил)имидазол, 4-(4-фторфенил)-1-(З-метилсульфинил)пропил/)|-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(З3-феноксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(ІЗ--фенилтио)пропил/)|-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(4-фторфенил)-5-(4-хинолил)имидазол, (49-)-1--3-фенилсульфинилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-(3-зтоксипропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--3-фенилсульфонилпропил)-4-(4-фрторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-4-(З3-хлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, сч 4-(4-(4-фторфенил)-1-(3--4-морфолинил)пропил|-5-пиримид-2-он-4-ил)уимидазол, 4-(4-фторфенил)-5-(2-(метилтио)-4-пиримидинил/)-1-(3--4-морфолинил)пропил|имидазол, і) 4-(4-фторфенил)-5-(2--(метилсульфинил)-4-пиримидинил/)-1-ІЗ3-(4-морфолинил)пропил|имидазол, (Е)-1-(1-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 1--2-пропенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, ю зо 5-К(2-М,М-диметиламино)пиримидин-4-ил|-4-(4-фторфенил)-1-ІЗ-(4-морфолинил)пропил|имидазол, 1-І(3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-І4-(трифторметил)фенил|имидазол, - 1-І(З3--4-морфолинил)пропил|-5-(4-пиридинил)-4-ІЗ--трифторметил)фенил|имидазол, со 1--циклопропилметил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, 1--циклопропилметил)-4--(З--т-врифторметилфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, ме) 1--циклопропилметил)-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилпирид-4-ил)имидазол, «о 1-(3--4-морфолинил)пропилід|-5-(4-пиридинил)-4-(3,5-бистрифторметилфенил)имидазол, 5-І4--2-аминопиримидинил))|-4-(4-фторфенил)-1-(2-карбокси-2,2-диметилзтил)имидазол, 1-«1-формил-4-пиперидинил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазол, 5-(2-амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-метил-4-пиперидинил)имидазол, « 1--2,2-диметил-3-морфолин-4-ил)пропил-4-(4-фторфенил)-5-(2-амино-4-пиримидинил)имидазол, з с 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2-ацетоксизтил)имидазол, Й или их фармацевтически приемлемье соли. и?» 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-140 и фармацевтически приемлемьїй наполнитель или разбавитель.
12. Способ лечения цитокин-медиированного заболевания у нуждающегося в нем млекопитающего, в б котором осуществляют введение упомянутому млекопитающему зффективного количества соединения формульї! (І) по п.1. о
13. Способ по п.12, в котором млекопитающее страдает цитокин-медиированньім заболеванием из группь, о включающей ревматоидньій артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие Состояния артритной природь, сепсис, септический шок, зндотоксический шок, сепсис, вьзванньй ш- грам-отрицательньіми бактериями, синдром токсического шока, астму, респираторньій дистрессо-синдром с взросльїх, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочньій саркоидоз, заболевание резорбции кости, остеопороз, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию отторжения аллотрансплантата, болезнь Крона, язвенньій колит или гипертермию.
14. Способ по п.12, в котором болезненное состояние медиируется ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или фактором некроза опухолевьїх клеток. (Ф,
15. Способ по п.13, в котором цитокин-медиируемое болезненное состояние представляет собой астму или ка артрит.
16. Способ получения соединения (І) по п.1, в котором проводят взаймодействие соединения формульі (І): 60 АК- 01 р Ї вино с соединением формульї (ІІ): б5
РЕ а , Н где р обозначает 0, 1 или 2, К/, Ко и К; соответствуют определению, данному в п.ї7 или являются предшественниками групп Ку, ЕК» и Ку, а Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а затем, в случае необходимости, предшественник Кі, Ко и К; группьі превращают в соответствующую Ку, Р» и К, группу. 70 17. Способ получения соединения по п.16, отличающийся тем, что в соеєдинении формульиь! (ІЇ), когда Аге(О) р представляет собой тозил, Ку; не является незамещенньім фенилом.
18. Способ получения соединения по п.16, отличающийся тем, что в соединений формульі (Ії) р обозначаєт 0 или 2.
19. Способ ингибирования цитокинов у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, в котором 75 осуществляют введение упомянутому млекопитающему зффективного количества 4-фенил-5-(4-пиридил)имидазола. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 2о науки України. с щі 6) ІС) ча (ее) (зе) (Се) -
с . и? (о) (95) (ее) - 50 сл іме) 60 б5
UA96010110A 1993-07-16 1994-07-15 Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment UA63875C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA63875C2 true UA63875C2 (en) 2004-02-16

Family

ID=22234840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96010110A UA63875C2 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP1291346B1 (uk)
JP (4) JPH09500137A (uk)
CN (2) CN1050126C (uk)
AP (1) AP484A (uk)
AT (2) ATE291576T1 (uk)
AU (1) AU694130C (uk)
BR (2) BR9407079A (uk)
CA (1) CA2167311A1 (uk)
CZ (1) CZ11996A3 (uk)
DE (2) DE69432463T2 (uk)
DK (1) DK0708768T3 (uk)
DZ (1) DZ1798A1 (uk)
ES (2) ES2237650T3 (uk)
FI (1) FI960177A0 (uk)
HK (4) HK1049658A1 (uk)
HU (1) HUT75313A (uk)
IL (2) IL110296A (uk)
MA (1) MA23270A1 (uk)
MY (1) MY116478A (uk)
NO (4) NO316881B1 (uk)
NZ (2) NZ329994A (uk)
PL (4) PL181723B1 (uk)
PT (1) PT708768E (uk)
RU (1) RU2140918C1 (uk)
SG (1) SG52368A1 (uk)
SI (1) SI0708768T1 (uk)
SK (1) SK282342B6 (uk)
TW (1) TW330934B (uk)
UA (1) UA63875C2 (uk)
WO (1) WO1995002591A1 (uk)
ZA (1) ZA945193B (uk)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ302117A (en) * 1995-01-12 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
JP2001508395A (ja) * 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
US5977103A (en) * 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1005343A4 (en) * 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corp USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
AU708883B2 (en) * 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
JP2001519381A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
JP2001526230A (ja) * 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU4273099A (en) 1998-06-24 2000-01-10 Medical Research Council Polypeptides, polynucleotides and uses thereof
AU4395399A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ATE266399T1 (de) * 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
CN101613321A (zh) 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
DK1864665T3 (da) * 2005-03-11 2012-07-23 Zenyaku Kogyo Kk Immunsuppressivt middel indeholdende en heterocyklisk forbindelse som aktiv bestanddel
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
PT2493876E (pt) * 2009-10-28 2014-03-20 Pfizer Derivados de imidazol como inibidores de caseína cinase
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
EP3273955A4 (en) 2015-03-23 2019-05-01 The University of Melbourne TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
KR930703321A (ko) * 1990-12-13 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
MY116478A (en) 2004-02-28
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
PT708768E (pt) 2003-08-29
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
CN1218801A (zh) 1999-06-09
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
NO10837A (no) 1996-01-15
AU7185098A (en) 1998-08-27
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
HUT75313A (en) 1997-05-28
SI0708768T1 (en) 2003-10-31
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
CN1050126C (zh) 2000-03-08
AU694130B2 (en) 1998-07-16
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
AP484A (en) 1996-04-23
NZ329994A (en) 1999-07-29
ZA945193B (en) 1995-04-20
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
CN1129447A (zh) 1996-08-21
PL312614A1 (en) 1996-04-29
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
SG52368A1 (en) 1998-09-28
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
NO960173L (no) 1996-01-15
PL181705B1 (pl) 2001-09-28
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
FI960177A (fi) 1996-01-15
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
CZ11996A3 (en) 1996-10-16
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
IL110296A (en) 1999-12-31
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
AU7335494A (en) 1995-02-13
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
NZ269457A (en) 1998-08-26
NO10839A (no) 1996-01-15
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
SK4796A3 (en) 1997-01-08
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
NO316881B1 (no) 2004-06-14
TW330934B (en) 1998-05-01
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
NO960173D0 (no) 1996-01-15
PL181723B1 (pl) 2001-09-28
BR1100546A (pt) 2004-08-31
ES2197167T3 (es) 2004-01-01
IL124318A0 (en) 1998-12-06
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
NO10838A (no) 1996-01-15
AU694130C (en) 2002-12-05
SK282342B6 (sk) 2002-01-07
BR9407079A (pt) 1996-08-27
IL110296A0 (en) 1994-10-21
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
AU705568B2 (en) 1999-05-27
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
PL181721B1 (en) 2001-09-28
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
CA2167311A1 (en) 1995-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA63875C2 (en) Substituted imidazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment
RU2196139C2 (ru) 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP3264492B2 (ja) ピリジル置換イミダゾール
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
US6288062B1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
US9663466B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
JPH06501708A (ja) イミダゾリジノン化合物
JPH11513017A (ja) イミダゾール化合物
US9062035B2 (en) Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin D synthase
JPH11510511A (ja) ２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法
TW201625626A (zh) 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物
SA99200059A (ar) مركبات إميدازول جديدة مستبدلة
US9365558B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
JPH11510510A (ja) ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法
JP2002507992A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
KR20050109583A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 바이아릴 치환된 트리아졸
JP2008501732A (ja) Ｃｃｒ５拮抗剤としての化合物
JP2747013B2 (ja) ブテン酸又はプロペン酸誘導体
KR100366169B1 (ko) 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸
US20040106793A1 (en) Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
JPH08268949A (ja) ジフェニルメチレン誘導体
JP2000351764A (ja) Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びＴＮＦ−α産生阻害剤としてのその使用