ES2197167T3 - Imidazoles trisustituidos con multiples propiedades terapeuticas. - Google Patents
Imidazoles trisustituidos con multiples propiedades terapeuticas.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO GRUPO DE COMPUESTOS DE IMIDAZOLES, A PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS, AL USO DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA CITOQUINA Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS A UTILIZAR EN TAL TERAPIA.
Description
Imidazoles trisustituidos con múltiples
propiedades terapéuticas.
Esta invención se refiere a un grupo nuevo de
compuestos de imidazol, a procesos para su preparación, a su uso en
el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas, y a
composiciones farmacéuticas para utilizar en dicha terapia.
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son
sustancias biológicas producidas por una diversidad de células, como
monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la
IL-1 media en una diversidad de actividades
biológicas, que se cree que son importantes en la inmunorregulación
y otros trastornos fisiológicos como la inflamación (véase, por
ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6,
51 (1984)). La miríada de actividades biológicas conocidas de la
IL-1 incluye la activación de células T helper, la
inducción de fiebre, la estimulación de la producción de
prostaglandina o colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos, la
inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles
plasmáticos de hierro.
Existen muchos estados de enfermedad en los que
está implicada una producción excesiva o no regulada de la
IL-1 en la exacerbación y/o causa de la enfermedad.
Éstos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o
síndrome del choque tóxico, otros estados de enfermedad
inflamatorios agudos o crónicos como la reacción inflamatoria
inducida por endotoxinas o enfermedad del intestino inflamatoria,
tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia,
artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota,
artritis traumática, artritis de rubella y sinovitis aguda. Pruebas
recientes conectan también la actividad IL-1 con la
diabetes y las células \beta pancreáticas.
Dinarello, J. Clinical Immunology,
5(5), 287-297 (1985), reseña las actividades
biológicas que se han atribuido a IL-1. Debe
advertirse que algunos de estos efectos han sido descritos por
otros como efectos indirectos de la IL-1.
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha
implicado en la mediación o exacerbación de una serie de
enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros trastornos
artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por
gram-negativos, síndrome del choque tóxico,
síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesiones por
reperfusión, reacción del receptor hacia el injerto, rechazos de
aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, como gripe,
caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia
secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (``AIDS'',
SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de
queloides, formación de tejido de escara, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o piresis.
El SIDA es el resultado de la infección de
linfocitos T por el virus de la inmunodeficiencia humana (``HIV'',
VIH). Se han identificado al menos tres tipos o cepas de VIH, es
decir, VIH-1, VIH-2 y
VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH,
la immunidad mediada por las células T disminuye y los individuos
infectados manifiestan infecciones graves de oportunistas y/o
neoplasmas no habituales. La entrada del VIH en el linfocito T
requiere la activación del linfocito T. Otros virus, como
VIH-1 y VIH-2, infectan a los
linfocitos T después de la activación de las células T, y esta
expresión de proteínas y/o replicación víricas están mediadas o
mantenidas por dicha activación de las células T. Cuando un
linfocito T activado es infectado por el VIH, el linfocito T debe
continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la
expresión génica del VIH y/o la replicación del VIH. Las
monoquinas, de forma específica TNF, están implicadas en la
expresión de proteínas del VIH y/o replicación vírica mediadas por
células T, desempeñando un papel en el mantenimiento de la
activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia con la
actividad de monoquinas, como mediante la inhibición de la
producción de monoquinas, de forma notable TNF, en un individuo
infectado por VIH ayuda a limitar el mantenimiento de la activación
de células T, reduciendo con ello el avance de la infectividad del
VIH hasta células previamente no infectadas, que produce como
resultado el freno o la eliminación del avance de la disfunción
inmunológica provocada por la infección por VIH. Los monocitos,
macrófagos y células relacionadas, como células de Kupffer y
gliales, también se han implicado en el mantenimiento de la
infección por VIH. Estas células, al igual que las células T, son
dianas para la replicación vírica y el nivel de replicación vírica
depende del estado de activación de las células (véase Rosenberg
et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in
Immunology, vol. 57, (1989)). Se ha demostrado que las monoquinas,
como TNF, activan la replicación de VIH en monocitos y/o macrófagos
(véase Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,
87:782-784 (1990)) y, por tanto, la inhibición de la
producción o actividad de monoquinas ayuda a limitar el avance del
VIH como se indicó anteriormente para las células T.
El TNF también se ha implicado en diversos
papeles en otras infecciones víricas, como el virus de inclusiones
citomegálicas (CMV), el virus de la gripe, y el herpes virus por
razones similares a las indicadas.
La interleuquina-8
(IL-8) es un factor quimiotáctico identificado y
caracterizado por vez primera en 1987. La IL-8 es
producida por diversos tipos celulares, incluyendo células
mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos.
Su producción por células endoteliales es inducida por
IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). Se ha
demostrado que la IL-8 humana actúa sobre
neutrófilos de ratón, cobaya, rata y conejo. Se han aplicado muchos
nombres diferentes a IL-8, como
proteína-1 de activación/atrayente de neutrófilos
(NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos
derivado de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos
(NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos de células T.
La IL-8 estimula una serie de
funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades
quimioatrayentes para los neutrófilos, linfocitos T y basófilos.
Además induce la liberación de histamina de basófilos en individuos
normales y atópicos, así como la liberación de enzimas lisozómicas
y la explosión respiratoria de neutrófilos. También se ha
demostrado que la IL-8 aumenta la expresión en la
superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin
la síntesis proteica de novo; esto puede contribuir a una mayor
adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares.
Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de
neutrófilos. Los trastornos asociados con un aumento en la
producción de IL-8 (que es responsable de la
quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio inflamatorio) se
beneficiarían con los compuestos que suprimen la producción de
IL-8.
La IL-1 y TNF afectan a una
amplia diversidad de células y tejidos, y estas citoquinas, así como
otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de
estados y trastornos de enfermedad. La inhibición de estas
citoquinas resulta beneficiosa para controlar, reducir y aliviar
muchos de estos estados de enfermedad.
Sigue habiendo necesidad de un tratamiento, en
este campo, y de compuestos que son fármacos antiinflamatorios
supresores de citoquinas, es decir, compuestos que son capaces de
inhibir citoquinas, como IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF.
La solicitud de patente internacional WO 93/14081
describe nuevos compuestos de 2,4,5-triarilimidazol
de fórmula (A):
y su uso como inhibidores de
citoquinas.
La solicitud de patente internacional WO 92/10498
y WO 92/10498 describe diversos compuestos de fórmula (B):
y su uso como inhibidores de las enzimas
5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa implicadas en la
oxigenación del metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados, o como
inhibidores de
citoquinas.
La solicitud de patente de EEUU US 3.772.441 se
refiere a poliarilimidazoles de fórmulas (C), (D) y (E):
y su uso como inhibidores de la
inflamación.
\newpage
La solicitud de patente de EEUU US 3.772.441
describe compuestos de
4(5)-(aril)-5(4)-(2,3 ó
4-piridil)-imidazol
2-sustituidos de fórmula (F):
y su uso como inhibidores de la inflamación, la
fiebre y el dolor
nociceptivo.
Esta invención se refiere a los nuevos compuestos
de fórmula (I), y a composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de
enfermedad mediado por citoquinas.
La solicitud describe un método para inhibir la
producción de IL-1 en un mamífero que lo necesita,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I).
La solicitud también describe un método para
inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo
necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La solicitud también describe un método para
inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesita, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de
fórmula (I):
en la que R_{1} es un anillo de
4-piridilo, 4-pirimidinilo o
4-quinolilo, estando dicho anillo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente de alquilo C_{1-4},
halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4},
alquil(C_{1-4})tio,
alquil(C_{1-4})sulfinilo,
CH_{2}OR_{12}, NR_{10}R_{20}, o un anillo
N-heterociclilo, y dicho anillo tiene de 5 a 7
miembros y opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno, azufre o
NR_{15};
R_{4} es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo, estando dicho anillo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de
los cuales se selecciona independientemente, y para un sustituyente
4-fenilo,
4-naft-1-ilo,
5-naft-2-ilo o
6-naft-2-ilo, es
halógeno, ciano, nitro, -C(Z)NR_{7}R_{17},
-C(Z)OR_{16}, -
(CR_{10}R_{20})_{m}COR_{12}, -SR_{5}, -SOR_{5},
-OR_{12}, alquilo C_{1-4} halosustituido,
alquilo C_{1-4}, -ZC(Z)R_{12},
-NR_{10}C(Z)R_{16}, o
-(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}, y que para otras
posiciones de sustitución es halógeno, ciano,
-C(Z)NR_{13}R_{14}, -C(Z)OR_{3},
-(CR_{10}R_{20})_{m}COR_{3},
-S(O)_{m}R_{3}, -OR_{3}, alquilo
C_{1-4} halosustituido, alquilo
C_{1-4},
-(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}C(Z)R_{3},
-NR_{10}S(O)_{m}R_{8},
-NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17},
-ZC(Z)R_{3} o
-(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{13}R_{14};
R_{2} es
alquilo(C_{1-10})N_{3},
-(CR_{10}R_{20})_{n'}OR_{9}, heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}), alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilo(C_{3-7})alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7},
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo
C_{1-10}, arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo,
heteroaril(alquilo C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, (CR_{10}
R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NO_{2},
(CR_{10}R_{20})_{n}CN,
(CR_{10}R_{20})_{n'}SO_{2}R_{18}, (CR_{10}
R_{20})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}
R_{20})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}
R_{20})_{n}N-(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(=NOR_{6})R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})
NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}
R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N-R_{10}C(Z)OR_{10};
en los que los grupos arilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo
C_{1-4}, halógeno,
(CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{t}S
\hbox{(O) _{m} }
R_{18}, SH, (CR_{10}R_{20})NR_{13}R_{14},
NR_{10}C(Z)R_{3} y
NR_{10}S(O)_{m}R_{8}, en los que t es 0 o un
número entero de 1 a 4; y en los que los grupos heterociclilo y
heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
a cuatro grupos seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo C_{1-10}) opcionalmente
sustituido, C(O)OR_{11}, C(O)H,
C(O)(alquilo C_{1-4}), alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}) y NR_{10}R_{20}; y en los que los
grupos cicloalquilo C_{3-7} y
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo C_{1-
4}- sustituido, alquilo C_{1-10}, alquilo
C_{1-10} halosustituido, alquilo
C_{1-10} sustituido con hidroxi,
C(O)OR_{11}, arilo opcionalmente sustituido, y
aril(alquilo C_{1-10}) opcionalmente
sustituido, en los que los restos arilo y arilalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionado de
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}(alquilo C_{1-4}),
amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}-sustituido, alquilo
C_{1-4}, y alquilo C_{1-10}
halosustituido;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a
10;
n' es 0, o un número entero que tiene un valor de
1 a 10;
m es 0, o el número entero 1 ó 2;
Z es oxígeno o azufre;
m' es 1 ó 2;
R_{3} es heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}) o
R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo
los restos -SR_{5} que son
\hbox{-SNR _{7} } R_{17},
y -SOR_{5} que son -SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente
aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, aril(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterociclilo, aroílo, o alcanoílo C_{1-10};
R_{7} y R_{17} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o R_{7} y R_{17} junto con el
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros, y dicho anillo contiene opcionalmente otro
heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10},
alquilo C_{1-10} halosustituido, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo
C_{5-7}, arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo, heteroaril(alquilo
C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}; en los que los
grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno,
-C(Z)R_{11}, alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido, S(O)_{2}R_{18}, arilo
opcionalmente sustituido o aril(alquilo
C_{1-4}) opcionalmente sustituido;
R_{10} y R_{20} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7},
heterociclilo, heterociclil(alquilo
C_{1-10}), arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo o
heteroaril(alquilo C_{1-10});
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
aril(alquilo C_{1-4}) opcionalmente
sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, y dicho anillo contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o
NR_{9};
R_{15} es R_{10} o C(Z)(alquilo
C_{1-4});
R_{16} es alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} halosustituido o cicloalquilo
C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo,
aril(alquilo C_{1-10}), heterociclilo,
heterociclil-(alquilo C_{1-10}), heteroarilo o
heteroaril(alquilo C_{1-10});
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o
arilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) también
pueden utilizarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos
distintos de seres humanos, que necesiten la inhibición de la
producción o inhibición de citoquinas. En concreto, las
enfermedades mediadas por citoquinas para el tratamiento terapéutico
o profiláctico en animales incluyen estados de enfermedad como los
indicados en la presente en la sección ``Métodos de tratamiento'',
pero en particular infecciones víricas. Los ejemplos de estos virus
incluyen, pero no se limitan a infecciones por lentivirus como el
virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis
caprina, el virus visna, o infecciones por maedivirus o retrovirus,
como por ejemplo, aunque no se limita al virus de la
inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia
bovina, o el virus de la inmunodeficiencia canina u otras
infecciones retrovíricas.
En la fórmula (I), los restos R_{1} adecuados
incluyen 4-piridilo, 4- pirimidinilo y
4-quinolilo. Se prefiere más
4-pirimidinilo opcionalmente sustituido y 4-
piridilo opcionalmente sustituido, y lo más preferido es un anillo
de 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes adecuados para los anillos de
heteroarilo R_{1} son alquilo C_{1-4},
halógeno, OH, alcoxi C_{1-4},
alquil(C_{1-4})tio,
alquil(C_{1- 4})sulfinilo, CH_{2}OR_{12},
NR_{10}R_{20} o un anillo N-heterociclilo que
tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente otro heteroátomo
seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15}. Un sustituyente
preferido para todos los restos R_{1} es alquilo
C_{1-4}, en particular metilo, y
NR_{10}R_{20}, preferiblemente cuando R_{10} y R_{20} son
hidrógeno o metilo, y más preferiblemente R_{10} y R_{20} son
hidrógeno. Un sustituyente más preferido es el resto
NR_{10}R_{20}. La colocación preferida en el anillo del
sustituyente R_{1} es, para el derivado de
4-piridilo, la posición 2, como
2-metil-4-piridilo.
La colocación preferida en el anillo de
4-pirimidinilo también es la posición 2, como 2-
metilpirimidina o 2-aminopirimidina.
De forma adecuada, R_{4} es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo, que está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes. Las sustituciones adecuadas
para R_{4} cuando es un resto 4-fenilo,
4-naft-1-ilo,
5-naft-2-ilo o
6-naft-2-ilo son uno
o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de halógeno, -SR_{5}, - SOR_{5}, -OR_{12},
CF_{3} o -(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}, y
para otras posiciones de sustitución en estos anillos, la
sustitución preferida es halógeno, -S(O)_{m}R_{3},
-OR_{3}, CF_{3},
-(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{13}R_{14},
-NR_{10}C(Z)R_{3} y
-NR_{10}S(O)_{m}R_{3}. Los sustituyentes
preferidos para la posición 4 en el fenilo y
naft-1-ilo, y para la posición 5 en
el naft-2-ilo, incluyen halógeno,
en especial flúor y cloro, y -SR_{5} y -SOR_{5}, en los que
R_{5} es preferiblemente alquilo C_{1-2}, más
preferiblemente metilo; de los cuales el flúor y el cloro son más
preferidos, y el más preferido es el flúor. Los sustituyentes
preferidos para la posición 3 en los anillos de fenilo y
naft-1- ilo incluyen: halógeno, en especial flúor y
cloro; -OR_{3}, en especial alcoxi C_{1-4};
CF_{3}, NR_{10}R_{20}, como amino;
-NR_{10}C(Z)R_{3}, en especial
-NHCO(alquilo C_{1-10});
-NR_{10}S(O)_{m}R_{3}, en especial
-NHSO_{2}(alquilo C_{1-10}); y -SR_{3}
y -SOR_{3}, en los que R_{3} es preferiblemente alquilo
C_{1-2}, más preferiblemente metilo. Cuando el
anillo de fenilo está disustituido, preferiblemente son dos restos
halógeno independientes, como flúor y cloro, preferiblemente
dicloro, y más preferiblemente en la posición 3,4.
Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto
fenilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es
fenilo, o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o
sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi
C_{1-4}, metansulfonamido o acetamido, o R_{4}
es fenilo disustituido en la posición 3,4 con cloro o flúor, más
preferiblemente cloro. Más preferiblemente, R_{4} es
4-fluorofenilo.
En la fórmula (I), Z es, de forma adecuada,
oxígeno.
De forma adecuada, R_{2} es
alquilo(C_{1-10})N_{3},
-(CR_{10}R_{20})_{n'}OR_{9}, heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}), alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilo(C_{3-7})alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7},
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo
C_{1-10}, arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo, heteroaril(alquilo
C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NO_{2},
(CR_{10}R_{20})_{n}CN,
(CR_{10}R_{20})_{n'}SO_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
(CR_{10}
R_{20})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}
N-(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(=NOR_{6})R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14},
(CR_{10}
R_{20})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N-R_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{10};
en los que los grupos arilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo
C_{1-4}, halógeno,
(CR_{10}R_{20})_{t} OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
SH, (CR_{10}R_{20})NR_{13}R_{14},
NR_{10}C(Z)R_{3} y
NR_{10}S(O)_{m}R_{8}, en los que t es 0 o un
número entero de 1 a 4; arilo sustituido, aril(alquilo
C_{1-10}) opcionalmente sustituido,
C(O)OR_{11}, C(O)H,
C(O)(alquilo C_{1-4}), alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}) y NR_{10}R_{20}; y en los que los
grupos cicloalquilo C_{3-7} y
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}-sustituido, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1- 10} halosustituido,
alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi,
C(O)OR_{11}, arilo opcionalmente sustituido, y
aril(alquilo C_{1-10}) opcionalmente
sustituido, en los que los restos arilo y arilalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionado de
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}(alquilo C_{1-4}),
amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}-sustituido, alquilo
C_{1-4}, y alquilo C_{1-10}
halosustituido; en los que n es un número entero que tiene un valor
de 1 a 10; m es 0, o el número entero 1 ó 2; n' es 0, o un número
entero que tiene un valor de 1 a 10; y m' es 1 ó 2. Preferiblemente,
n es de 1 a 4.
Preferiblemente, R_{2} es un anillo
heterociclilo opcionalmente sustituido, un
heterociclil(alquilo C_{1-10})
opcionalmente sustituido, un alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, un
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2} R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo
C_{1-10}) opcionalmente sustituido, un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{11} o
(CR_{10}R_{20})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}.
Más preferiblemente, R_{2} es un anillo
heterociclilo opcionalmente sustituido, un
heterociclil(alquilo C_{1-10})
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un
grupo (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14} o
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}.
Cuando R_{2} es un anillo heterociclilo
opcionalmente sustituido, el anillo preferiblemente es un grupo
morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Cuando el anillo está
opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden unirse
directamente al nitrógeno libre, como en el grupo piperidinilo o el
anillo pirrol, o al anillo en sí mismo. Preferiblemente, el anillo
es piperidina o pirrol, más preferiblemente piperidina. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido de una a cuatro
veces independientemente con halógeno; alquilo
C_{1-4}; arilo, como fenilo; arilalquilo, como
bencilo; en los que los restos arilo o arilalquilo en sí mismos
pueden estar opcionalmente sustituidos (como en la definición en la
sección a continuación); C(O)OR_{11}, como los
restos C(O)(alquilo _{1- 4}) o C(O)OH;
C(O)H; C(O)(alquilo C_{1-4}),
alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}) (en el que m es 0, 1 ó 2),
NR_{10}R_{20} (en el que R_{10} y R_{20} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}).
Preferiblemente, si el anillo es piperidina, el
anillo se une al imidazol en la posición 4, y los sustituyentes
están directamente sobre el nitrógeno disponible, es decir,
1-formil-4-piperidina,
1-bencil-4-piperidina,
1-metil-4-piperidina,
1- etoxicarbonil-4-piperidina. Si el
anillo está sustituido con un grupo alquilo, y el anillo está unido
en la posición 4, está preferiblemente sustituido en la posición 2
ó 6 o ambas, como 2,2,6,6-
tetrametil-4-piperidina. De forma
similar, si el anillo es pirrol, el anillo se une al imidazol en la
posición 3, y los sustituyentes están directamente sobre el
nitrógeno disponible.
Cuando R_{2} es un grupo
heterociclilo(alquilo C_{1-10})
opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo
morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Preferiblemente, este
resto alquilo es de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4, y lo más
preferible 3, como en un grupo propilo. Los grupos alquilo
heterocíclicos preferidos incluyen, pero no se limitan a restos
morfolinoetilo, morfolinopropilo, pirrolidinilpropilo y
piperidinilpropilo. El anillo heterocíclico en este caso también
está opcionalmente sustituido de forma similar a la indicada
anteriormente para la unión directa del heterociclilo.
Cuando R_{2} es un cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido, o un
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, el grupo
cicloalquilo es preferiblemente un anillo C5 a C6, y dicho anillo
puede estar opcionalmente sustituido 1 o más veces
independientemente con halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo;
hidroxi; alcoxi C_{1-10}, como metoxi o etoxi;
S(O)_{m}alquilo, en el que m es 0, 1 ó 2, como
metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, amino mono- y
disustituido, como el grupo NR_{7}R_{17}; o en el que
R_{7}R_{17} pueden ciclarse junto con el nitrógeno al cual están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incluye
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O/N/S; alquilo
C_{1-10}, como metilo, etilo, propilo, isopropilo
o t-butilo; alquilo halosustituido, como CF_{3};
alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi;
C(O)OR_{11}, como el derivado de ácido libre o
éster metílico; un arilo opcionalmente sustituido, como fenilo; un
arilalquilo opcionalmente sustituido, como bencilo o fenetilo; y en
el que además estos restos arilo también pueden estar sustituidos
una o dos veces con halógeno; hidroxi; alcoxi
C_{1-10}; S(O)_{m}alquilo; amino,
amino mono- y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}S;
alquilo o alquilo halosustituido.
Cuando R_{2} es
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, R_{13} y
R_{14} son como se definen en la fórmula (I), es decir, R_{13} y
R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o aril(alquilo
C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros, y dicho anillo contiene opcionalmente otro heteroátomo
seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{9}. Se reconoce que en
algunos casos esto puede producir el mismo resto que un resto
alquilo C_{1-10} heterocíclico indicado
anteriormente, que también es una variable R_{2} adecuada.
Preferiblemente, R_{13} y R_{14} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, preferiblemente
metilo o bencilo. El término n es preferiblemente de 1 a 4, más
preferiblemente 3 ó 4, y lo más preferible 3, como en un grupo
propilo. Los grupos preferidos incluyen, pero no se limitan a
aminopropilo, (N-metil-N-
bencil)aminopropilo,
(N-fenilmetil)amino-1-propilo
o dietilaminopropilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
R_{11} es, de forma adecuada, hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, en especial metilo. El término n es
preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, como en un
grupo etilo o propilo. Los grupos preferidos incluyen, pero no se
limitan a carboximetil-1-butilo,
carboxi-1-propilo o
2-acetoxietilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, m
es 0, 1 ó 2, y R_{18} es preferiblemente arilo, en especial
fenilo, o alquilo C_{1-10}, en especial metilo. El
término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3,
como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, R_{11} es, de forma
adecuada, hidrógeno, arilo, en especial fenilo, o alquilo
C_{1-10}, en especial metilo o etilo. El término
n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, como en un
grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
R_{18} es, de forma adecuada, alquilo, en especial metilo. El
término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3,
como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un arilo opcionalmente
sustituido, el arilo es preferiblemente fenilo. El anillo de arilo
puede estar opcionalmente sustituido una o más veces,
preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados
independientemente de alquilo C_{1- 4}, halógeno, en especial
flúor o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
-(CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, en especial
amino o mono- o
dialquilamino-(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
en el que m es 0, 1 ó 2; -SH-,
-(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
-NR_{10}C(Z)R_{3} (como -NHCO(alquilo
C_{1-10}));
-NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (como
-NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); t es 0, o
un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, el fenilo está
sustituido en la posición 3 ó 4 con
-(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, y
R_{18} es preferiblemente alquilo C_{1-10}, en
especial metilo.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, el anillo puede estar
opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o
dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, halógeno, en especial flúor o cloro,
(CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
-(CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, en especial
amino o mono- o
dialquilamino-(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
en el que m es 0, 1 ó 2; -SH-,
-(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
-NR_{10}C(Z)R_{3} (como -NHCO(alquilo
C_{1-10}));
-NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (como
-NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); t es 0, o
un número entero de 1 a 4.
Un experto en la técnica reconocerá con facilidad
que cuando R_{2} es un resto
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11} o
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14},
o cualquier grupo sustituido de forma similar, n es preferiblemente
al menos 2, lo cual permite la síntesis de compuestos estables.
Preferiblemente, R_{2} es alquilo
C_{1-4} (ramificado o no), en especial un grupo
metilo, metiltiopropilo, metilsulfinilpropilo, aminopropilo,
N-metil-N- bencilaminopropilo,
dietilaminopropilo, ciclopropilmetilo, morfolinilbutilo,
morfolinilpropilo, morfoliniletilo, piperidina o piperidina
sustituida. Más preferiblemente, R_{2} es un grupo metilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
n-propilo, metiltiopropilo, metilsulfinilpropilo,
morfolinopropilo, morfolinilbutilo, fenilo sustituido con halógeno,
tioalquilo o sulfinilalquilo como un resto metiltio, metilsulfinilo
o metilsulfonilo, piperidinilo,
1-formil-4-piperidina,
1-bencil-4-piperidina,
1-metil-4-piperidina
o
1-etoxicarbonil-4-piperidina.
En todos los casos en la presente en los que
existe un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el
enlace insaturado, es decir, el enlace vinileno o acetileno,
preferiblemente no está unido directamente a los restos nitrógeno,
oxígeno o azufre, por ejemplo en OR_{3}, o para ciertos restos
R_{2}.
Tal como se utiliza en la presente,
``opcionalmente sustituido'', a menos que se defina
específicamente, significa grupos como halógeno, por ejemplo flúor,
cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10}
sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}, como
metoxi o etoxi; S(O)_{m}alquilo, en el que m es 0, 1
ó 2, como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, amino
mono- y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}; o cuando
R_{7}R_{17}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden
ciclarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O/N/S; un grupo
alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{1-10} o cicloalquil(alquilo
C_{1-10}), como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, t-butilo, etc., o ciclopropilmetilo;
alquilo C_{1-10} halosustituido, como CF_{3};
un arilo opcionalmente sustituido, como fenilo, o un arilalquilo
opcionalmente sustituido, como bencilo o fenetilo, en los que estos
restos arilo también pueden estar sustituidos una o dos veces con
halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi
C_{1-10}; S(O)_{m}alquilo; amino,
amino mono- y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17};
alquilo o CF_{3}.
En un subgénero preferido de compuestos de
fórmula (I), R_{1} es 4-piridilo,
2-alquil-4-piridilo,
4-quinolilo, 4-pirimidinilo o
2-amino-4-pirimidinilo;
R_{2} es morfolinilpropilo, aminopropilo, piperidinilo,
N-bencil-4-piperidina
o
N-metil-4-piperidina;
y R_{4} es fenilo o fenilo sustituido una o dos veces con flúor,
cloro, alcoxi C_{1-4}, -
S(O)_{m}alquilo, metansulfonamido o acetamido.
Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula
(I) son en los que R_{2} es distinto de metilo cuando R_{1} es
piridilo, y R_{4} es un fenilo opcionalmente sustituido.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
son muy conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen sales
básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido acético, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
también pueden formarse con un catión farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi.
Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son muy
conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes
alcalinos, alcalino-térreos, de amonio y de amonio
cuaternario.
Las siguientes expresiones y términos, tal como
se utilizan en la presente, se refieren a:
- ``halo'' o ``halógeno'' incluyen los halógenos:
cloro, flúor, bromo y yodo.
- ``alquilo C_{1-10}'' o
``alquilo'', son ambos radicales de cadena lineal y ramificada de 1
a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté
limitada de otra manera, pero no se limitan a metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo,
n-pentilo y similares.
- el término ``cicloalquilo'', tal como se
utiliza en la presente, significa radicales cíclicos,
preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero sin limitarse a
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
- el término ``cicloalquenilo'', tal como se
utiliza en la presente, significa radicales cíclicos,
preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que tienen al menos un enlace que
incluyen, pero no se limitan a ciclopentenilo, ciclohexenilo y
similares.
- el término ``alquenilo'', tal como se utiliza
en la presente, en todos los casos significa un radical de cadena
lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a
menos que la longitud de la cadena esté limitada de otra manera, que
incluye, pero no se limita a etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
- ``arilo'' significa fenilo y naftilo.
- ``heteroarilo'' (por sí mismo o en cualquier
combinación, como ``heteroariloxi'' o ``heteroarilalquilo'') es un
sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros en
el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, como por ejemplo,
pero sin limitarse a pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinoleína,
isoquinoleína, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol,
tiadiazol, triazol, imidazol o benzimidazol.
- ``heterocíclico'' (por sí mismo o en cualquier
combinación, como ``heterociclilalquilo'') es un sistema de anillos
de 4-10 miembros saturados o parcialmente
insaturados, en el que uno o más anillos contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, como
por ejemplo, pero sin limitarse a pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.
- Los términos ``aralquilo'',
``heteroarilalquilo'' o la expresión ``alquilo heterocíclico'', tal
como se utilizan en la presente, significan alquilo
C_{1-4} como se definió anteriormente unido a un
resto arilo, heteroarilo o heterocíclico como también se define en
la presente, a menos que se indique lo contrario.
- ``sulfinilo'' es el óxido S(O) del
sulfuro correspondiente, el término ``tio'' se refiere al sulfuro,
y el término ``sulfonilo'' se refiere al resto
S(O)_{2} totalmente oxidado.
- ``aroílo'' es un C(O)Ar, en el
que Ar es fenilo, naftilo o un derivado de arilalquilo como se
definió anteriormente, y dicho grupo incluye, pero no se limita a
bencilo y fenetilo.
- ``alcanoílo'' es un C(O) (alquilo
C_{1-10}) en el que el alquilo es como se definió
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en
formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos se
incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I)
incluyen:
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-azidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-aminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-metilsulfonilamidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil)aminopropil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil-N-metil)aminopropil]-4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[3-(1-pirrolidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-dietilaminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(1-piperidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metil-tiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metilsulfinil-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[4-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[4-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[3-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[2-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[2-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[4-(4-morfolinil)butil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(2,2-dietoxietil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-formilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-hidroxiiminilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-cianometil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-cloropiridin-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-amino-4-piridinil)imidazol;
1-(4-carboximetil)propil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(4-carboxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboximetil)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboxi)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpiperidin-4-il)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-propil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-carboxietil-4-
piperidinil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
1-metil-4-fenil-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-[3-(clorofenil)]-5-[4-piridinil]imidazol;
1-metil-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
(+/-)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfinil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-fenoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-[3-(feniltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-quinolil)imidazol;
(+/-)-1-(3-fenilsulfinilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-etoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(3-fenilsulfonilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-clorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
4-[4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(pirimid-2-on-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
(E)-1-(1-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(2-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
5-[(2-N,N-dimetilamino)pirimidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-(3,5-
bistrifluorometilfenil)imidazol;
5-[4-(2-aminopirimidinil)]-4-(4-fluorofenil)-1-(2-carboxi-2,2-
dimetiletil)imidazol;
1-(1-formil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
5-(2-amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-4-piperidinil)imidazol;
1-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il)propil-4-(4-fluoro-fenil)-5-(2-amino-4-
pirimidinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2-acetoxietil)-imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpirrolin-3-il)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il)imidazol.
Los compuestos preferidos de fórmula (I)
incluyen:
5-[4-(2-amino)pirimidinil)]-4-(4-fluorofenil)-1-(4-N-morfolino-1-
propil)imidazol;
5-[4-(2-aminopirimidinil)]-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencil-4-
piperidinil)imidazol;
5-(2-amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
5-(2-amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-4-piperidinil)imidazol.
Otro aspecto de la presente invención es el
compuesto 4-fenil-5-(4-
piridil)imidazol. Otro aspecto de la presente invención es
una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente,
y una cantidad eficaz de
4-fenil-5-(4-piridil)imidazol.
Otro aspecto de la presente invención es el nuevo método para
tratar un estado de enfermedad mediado por citoquinas, en un
mamífero que lo necesita, con una cantidad eficaz de
4-fenil-5-(4-piridil)imidazol.
Para los objetivos de la presente, los intervalos
de dosificación, los detalles de la formulación y los métodos de
fabricación son análogos a los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse
aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se
ilustran en los esquemas I y V. Las síntesis que proporcionan estos
esquemas son aplicables para producir compuestos de fórmula (I) que
tienen una diversidad de grupos R_{1}, R_{2} y R_{4}
diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes
opcionales que están protegidos de forma adecuada, para lograr una
compatibilidad con las reacciones indicadas en la presente. La
posterior desprotección, en los casos pertinentes, produce después
los compuestos de la naturaleza que, en general, se describe.
Cuando el núcleo de imidazol se ha estabilizado pueden prepararse
más compuestos de fórmula (I) aplicando técnicas convencionales para
la interconversión de grupos funcionales, muy conocidas en la
técnica.
Por ejemplo: -C(O)NR_{13}R_{14}
a partir de -CO_{2}CH_{3} mediante calentamiento con o sin un
cianuro metálico catalítico, por ejemplo NaCN, y
HNR_{13}R_{14} en CH_{3}OH; -OC(O)R_{3} a
partir de -OH con, por ejemplo, ClC(O)R_{3} en
piridina;
-NR_{10}-C(S)NR_{13}R_{14} a
partir de -NHR_{10} con un alquilisotiocianato o ácido tiociánico;
NR_{6}C(O)OR_{6} a partir de -NHR_{6} con el
cloroformiato de alquilo;
-NR_{10}C(O)NR_{13}R_{14} a partir de
-NHR_{10} mediante tratamiento con un isocianato, por ejemplo
HN=C=O o R_{10}N=C=O;
-NR_{10}-C(O)R_{8} a partir de
-NHR_{10} mediante tratamiento con ClC(O)R_{3} en
piridina; - C(=NR_{10})NR_{13}R_{14} a partir de
-C(NR_{13}R_{14})SR_{3} con
H_{3}NR_{3}^{+}OAc^{-} mediante calentamiento en alcohol;
-C(NR_{13}R_{14})SR_{3} a partir de
-C(S)NR_{13}R_{14} con R_{6}-I
en un disolvente inerte, por ejemplo, acetona;
-C(S)NR_{13}R_{14} (en el que R_{13} o R_{14}
no es hidrógeno) a partir de -C(S)NH_{2} con
HNR_{13}R_{14}-C(=NCN)-NR_{13}R_{14}
a partir de -C(=NR_{13}R_{14})-SR_{3} con
NH_{2}CN calentando en un alcohol anhidro, como alternativa a
partir de -C(=NH)-NR_{13}R_{14} mediante
tratamiento con BrCN y NaOEt en EtOH;
-NR_{10}-C(=NCN)SR_{8} a partir de
-NHR_{10} mediante tratamiento con (R_{8}S)_{2}C=NCN;
-NR_{10}SO_{2}R_{3} a partir de -NHR_{10} mediante
tratamiento con ClSO_{2}R_{3} mediante calentamiento en
piridina; -NR_{10}C(S)R_{3} a partir de
\hbox{-NR _{10} }C(O)R_{8} mediante
tratamiento con el reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)- 1,3,2,4-
ditiadifosfetan- 2,4-disulfuro);
-NR_{10}SO_{2}CF_{3} a partir de -NHR_{6} con anhídrido
tríflico y una base, en los que R_{3}, R_{6}, R_{10},
R_{13} y R_{14} son como se definieron en la fórmula (I) en la
presente.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Haciendo referencia al esquema I, los compuestos
de fórmula (I) se preparan de forma adecuada haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en las
que p es 0, 1 ó 2, y R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se definen
en la presente, o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4}, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y
después, si es necesario, convertir un precursor de R_{1}, R_{2}
y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}.
De forma adecuada, Ar es fenilo opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o halógeno. Preferiblemente, Ar es fenilo
o 4-metilfenilo. De forma adecuada, la reacción se
realiza a temperatura ambiente, o con enfriamiento (por ejemplo
desde -50ºC a 10ºC) en un disolvente inerte, como cloruro de
metileno, tetrahidrofurano, tolueno o dimetoxietano, en presencia
de una base apropiada, como
1,8-azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), o una base de guanidina, como
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(TBD). De forma adecuada, p es 0 ó 2, preferiblemente p es 0, en
cuyo caso los intermedios de fórmula (II) son muy estables y capaces
de conservarse durante largo tiempo.
Los precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4} pueden ser otros grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que
pueden interconvertirse aplicando técnicas convencionales para la
interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, un compuesto de
fórmula (I), en la que R_{2} es alquilo C_{1-10}
halosustutuido puede convertirse en el correspondiente derivado de
alquil(C_{1-10})N_{3} haciéndolo
reaccionar con una sal de azida adecuada, y después, si se desea,
puede reducirse para producir el correspondiente compuesto de
alquil(C_{1- 10})NH_{2}, que, a su vez, puede
hacerse reaccionar con R_{18}S(O)_{2}X, en el que
X es halógeno (por ejemplo, cloro) para producir el correspondiente
compuesto de
alquil(C_{1-10})NHS(O)_{2}R_{18}.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I), en
la que R_{2} es alquilo C_{1-10}
halosustituido, puede hacerse reaccionar con una amina
R_{13}R_{14}NH para producir el correspondiente compuesto de
alquil(C_{1-10})NR_{13}R_{14}, o
puede hacerse reaccionar con una sal de metal alcalino de R_{18}SH
para producir el correspondiente compuesto de
alquil(C_{1-10})SR_{18}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (II), según se define en la
presente, con la condición de que cuando ArS(O)_{p}
es tosilo, entonces R_{4} no es fenilo no sustituido.
Los compuestos de fórmula (II) en el esquema I
pueden prepararse mediante los métodos de Van Leusen et al., JOC,
42, 1153 (1977). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) puede
prepararse deshidratando un compuesto de fórmula (IV), en la que
Ar, R_{4} y p son como se definen en la presente.
Los agentes deshidratantes adecuados incluyen
oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de tosilo en
presencia de una base adecuada, como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) R_{4}CHO, en la
que R_{4} es como se define en la presente, con
ArS(O)_{p}H y formamida bajo condiciones
deshidratantes a temperatura ambiente o temperatura elevada, por
ejemplo desde 30ºC a 150ºC, de forma conveniente a reflujo,
opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Como alternativa
puede utilizarse cloruro de trimetilsililo en lugar del catalizador
ácido. Los ejemplos de catalizadores ácidos incluyen ácido
canfor-10-sulfónico, ácido p-
toluensulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.
Los compuestos de fórmula (II), en la que p es 2,
también pueden prepararse haciendo reaccionar, en presencia de una
base fuerte, un compuesto de fórmula (VI) R_{4}CH_{2}NC con un
compuesto de fórmula (VII) ArSO_{2}L_{1}, en las que R_{4} y
Ar son como se definen en la presente, y L_{1} es un grupo
saliente, como halógeno, por ejemplo flúor. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alquil-litios, como
butil-litio o diisopropilamida de litio.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
\breakR_{4}CH_{2}NH_{2} con un formiato de alquilo (por ejemplo, formiato de etilo) para producir una amida intermedia que puede convertirse en el isonitrilo deseado haciéndola reaccionar con un agente deshidratante, como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada como trietilamina.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (VIII)
puede convertirse en un compuesto de fórmula (VI) haciéndolo
reaccionar con cloroformo e hidróxido de sodio en diclorometano
acuoso bajo catálisis de transferencia de fase.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R_{1}CHO con una amina
primaria R_{2}NH_{2}.
Los compuestos de amino de fórmula (VIII) son
conocidos, o pueden prepararse a partir de los alcoholes, oximas o
amidas correspondientes utilizando interconversiones de grupos
funcionales convencionales.
En otro proceso, pueden prepararse compuestos de
fórmula (I) acoplando un derivado adecuado de un compuesto de
fórmula (IX):
en la que T_{1} es hidrógeno, y T_{4} es
R_{4}, o como alternativa, T_{1} es R_{1}, y T_{4} es H, en
la que R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se definieron
anteriormente en la presente, con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno,
un derivado adecuado del anillo de heteroarilo R_{1}H bajo
condiciones de acoplamiento de anillo, para realizar el acoplamiento
del anillo de heteroarilo R_{1} al núcleo de imidazol en la
posición 5; (ii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado
del anillo de arilo R_{4}H, bajo condiciones de acoplamiento de
anillo, para realizar el acoplamiento del anillo de arilo R_{4} al
núcleo de imidazol en la posición
4.
Estas reacciones de acoplamiento de
arilo/heteroarilo son muy conocidas por los expertos en la técnica.
En general, un equivalente sintético organometálico de un anión de
un componentes se acopla con un derivado reactivo del segundo
componente, en presencia de un catalizador adecuado. El equivalente
aniónico puede formarse a partir del imidazol de fórmula (IX), en
cuyo caso el compuesto de arilo/heteroarilo proporciona el derivado
reactivo, o el compuesto de arilo/heteroarilo, en cuyo caso el
imidazol proporciona el derivado reactivo. Por consiguiente, los
derivados adecuados del compuesto de fórmula (IX) o los anillos de
arilo/heteroarilo incluyen derivados organometálicos como
organomagnesio, organocinc, organoestannano y derivados de ácido
borónico, y los derivados reactivos adecuados incluyen los derivados
de bromo, yodo, fluorosulfonato y trifluorometansulfonato. Los
procedimientos adecuados se describen en el documento WO 91/19497,
cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Los derivados de organomagnesio y organocinc
adecuados de un compuesto de fórmula (IX) pueden hacerse reaccionar
con un derivado de halógeno, fluorosulfonato o triflato del anillo
de heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de
acoplamiento de anillo, como un catalizador de paladio(0) o
paladio(II), siguiendo el procedimiento de Kumada et
al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Los
catalizadores adecuados de este tipo incluyen
tetrakis-(trifenilfosina)paladio y
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino)-butano],
opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, como
trietilamina. Además también puede utilizarse un catalizador de
níquel(II), como Ni(II)Cl_{2}(1,2-
bidfenilfosfino)etano, para acoplar el anillo de arilo,
siguiendo el procedimiento de Pridgen, J. Org. Chem., 1982, 47,
4319. Los disolventes de reacción adecuados incluyen
hexametilfosforamida. Cuando el anillo de heteroarilo es
4-piridilo, los derivados adecuados incluyen
4-bromo- y 4-yodopiridina, y los
ésteres de fluorosulfonato y triflato de
4-hidroxipiridina. De forma similar, los derivados
adecuados cuando el anillo de arilo es fenilo incluyen los
derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato y, preferiblemente,
yodo. Los derivados de organomagnesio y organocinc adecuados pueden
obtenerse tratando un compuesto de fórmula (IX) o su derivado de
bromo con un compuesto de alquil- litio, para producir el
correspondiente reactivo de litio mediante desprotonación o
transmetilación, respectivamente. Este intermedio de litio puede
tratarse después con un exceso de haluro de magnesio o haluro de
cinc para producir el correspondiente reactivo organometálico.
Un derivado de trialquilestaño del compuesto de
fórmula (IX) puede tratarse con un derivado de bromuro,
fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente yoduro de un compuesto
de anillo de arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte como
tetrahidrofurano, que preferiblemente contiene hexametilfosforamida
al 10%, en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuado,
como un catalizador de paladio(0), por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, mediante el método
descrito en Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478,
patentes de EEUU 4.719.218 y 5.002.942, o utilizando un catalizador
de paladio(II) en presencia de cloruro de litio opcionalmente
con una base añadida como trietilamina, en un disolvente inerte
como dimetilformamida. Los derivados de trialquilestaño pueden
obtenerse de modo conveniente mediante metalación del
correspondiente compuesto de fórmula (IX) con un agente litiante,
como s- butil-litio o
n-butil-litio, en un disolvente etéreo, como
tetrahidrofurano, o un tratamiento con el derivado de bromo del
correspondiente compuesto de fórmula (IX) con un
alquil-litio, seguido, en cada caso, por un
tratamiento con un haluro de trialquilestaño. Como alternativa, el
derivado de bromo de un compuesto de fórmula (IX) puede tratarse con
un compuesto de heteroaril- o ariltrialquilestaño adecuado en
presencia de un catalizador como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bajo condiciones
similares a las descritas anteriormente.
Los derivados de ácido borónico también son
útiles. Por tanto, un derivado adecuado de un compuesto de fórmula
(IX), como el derivado de bromo, yodo, triflato o fluorosulfonato,
puede hacerse reaccionar con un ácido heteroaril- o arilborónico,
en presencia de un catalizador de paladio, como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio o
PdCl_{2}[1,4-bis}-(difenilfosfino)butano]
en presencia de una base como bicarbonato de sodio, bajo
condiciones de reflujo, en un disolvente como dimetoxietano (véase
Fischer y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas., 84, 439,
1965; Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988; y
Terashimina, M., Chem., Pharm. Bull., 11, 4755, 1985).
También pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo, un
disolvente como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100ºC en
presencia de un catalizador de Pd(II) (véase Thompson, W.J.
et al., J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Los derivados
de ácido borónico adecuados pueden prepararse tratando el derivado
de magnesio o litio con un éster de trialquilborato, como trietil-,
tri-iso-propil- o tributilborato, según procedimientos
convencionales.
En estas reacciones de acoplamiento, se apreciará
con facilidad que debe tenerse una especial atención con respecto a
los grupos funcionales presentes en los compuestos de fórmula (IX).
Así, en general, los sustituyentes de amino y azufre no deben
oxidarse o protegerse.
Los compuestos de fórmula (IX) son imidazoles y
pueden obtenerse mediante cualquiera de los procedimientos descritos
anteriormente en la presente para preparar compuestos de fórmula
(I). En particular, una \alpha-halocetona o
cualquier otra cetona activada de forma adecuada
R_{4}COCH_{2}Hal (para los compuestos de fórmula (IX) en los
que T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para los
compuestos de fórmula (IX) en los que T_{4} es hidrógeno) puede
hacerse reaccionar con una amidina de fórmula
R_{2}NH-C=NH, en la que R_{2} como se definió
para la fórmula (I), o su sal, en un disolvente inerte como un
disolvente de hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, a una
temperatura moderadamente elevada, y, si es necesario, en presencia
de un agente de condensación adecuado como una base. La preparación
de \alpha-halocetonas adecuadas se describe en el
documento WO 91/19497. Los ésteres reactivos adecuados incluyen
ésteres de ácido orgánicos fuertes, como ácido sulfónico de alcano
inferior o ácido arilsulfónico, por ejemplo, ácido metano- o
p-toluensulfónico. La amidina se utiliza preferiblemente como
la sal, de forma adecuada la sal hidrocloruro, que entonces puede
convertirse en la amidina libre in situ, empleando un
sistema de dos fases en el que el éster reactivo es un disolvente
orgánico inerte como cloroformo, y la sal se encuentra en la fase
acuosa a la cual se añade lentamente una disolución de una base
acuosa, en cantidad dimolar, con agitación vigorosa. Las amidinas
adecuadas pueden obtenerse mediante métodos convencionales, véase,
por ejemplo, Garigipati, R., Tetrahedron Letters, 190, 31,
1989.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (IX), en la que T_{1} es hidrógeno, con una
sal de N-acilheteroarilo, según el método descrito
en la patente de EEUU 4.803.279, la patente de EEUU 4.719.218 y la
patente de EEUU 5.002.942, para producir un intermedio en el que el
anillo de heteroarilo se une al núcleo de imidazol y está presente
como un derivado de 1,4-dihidro del mismo, y este
intermediario puede entonces someterse a condiciones de
desacilación reductoras (esquema II). La sal heteroarílica, por
ejemplo, una sal de piridinio, puede preformarse o, más
preferiblemente, prepararse in situ añadiendo un haluro de
carbonilo sustituido (como un haluro de acilo, un haluro de aroílo,
un éster de arilalquilhaloformiato o, preferiblemente, un éster de
alquilhaloformiato, como bromuro de acetilo, cloruro de benzoílo,
cloroformiato de bencilo o, preferiblemente, cloroformiato de
etilo) a una disolución del compuesto de fórmula (IX) en el
compuesto de heteroarilo R_{1}H, o en un disolvente inerte como
cloruro de metileno, al cual se ha añadido el compuesto de
heteroarilo. Las condiciones de desacetilación y oxidación
adecuadas se describen en la patente de EEUU nº 4.803.279, 4.719.218
y 5.002.942, cuyas referencias se incorporan en la presente como
referencia en su totalidad. Los sistemas de oxidación adecuados
incluyen azufre en un disolvente inerte o mezcla de disolventes,
como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno o
mesitileno, bajo condiciones de reflujo o, preferiblemente,
t-butóxido de potasio en t-butanol con aire seco u
oxígeno.
Esquema
II
En otro proceso, ilustrado en el esquema III a
continuación, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
tratando un compuesto de fórmula (X) de modo térmico, o con la ayuda
de un agente ciclante, como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de
fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916; y
Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Los
compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse, por ejemplo, acilando la
correspondiente \alpha-cetoamina con un derivado
de formiato activado, como el anhídrido correspondiente, bajo
condiciones de acilación convencionales, seguido de la formación de
la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona puede derivarse de la
cetona de origen mediante oxaminación y reducción, y la cetona
requerida puede prepararse, a su vez, mediante descarboxilación del
beta-cetoéster obtenido a partir de la condensación
de un éster aril(heteroaril) acético con el componente
R_{1}COX.
Esquema
III
En el esquema IV ilustrado a continuación se
indican dos rutas diferentes que utilizan una cetona (fórmula XI)
para preparar un compuesto de fórmula (I). Se prepara una cetona
heterocíclica (XI) añadiendo el anión de un heterociclo de alquilo,
como 4-metilquinoleína (preparada mediante su
tratamiento con un alquil-litio, como
n-butil-litio) a un éster de
N-alquil-O- alcoxibenzamida, o cualquier otro
derivado activado de forma adecuada con el mismo estado de
oxidación. Como alternativa, el anión puede condensarse con un
benzaldehído, para producir un alcohol que entonces se oxida para
producir una cetona (XI).
Esquema
IV
En otro proceso pueden prepararse compuestos de
fórmula (I) N-sustituidos tratando el anión de una
amida de fórmula (XII): R_{1}CH_{2}NR_{2}COH\eqnum{(XII)} en la
que R_{1} y R_{2} es como se definieron anteriormente en la
presente con:
(a) un nitrilo de fórmula (XIII):
R_{4}CN\eqnum{(XIII)} en la que R_{4} es como se definió
anteriormente en la presente, o
(b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo
cloruro de acilo, de fórmula (XIV): R_{4}COHal\eqnum{(XIV)} en
la que R_{4} es como se definió anteriormente en la presente, y
Hal es halógeno, o un anhídrido correspondiente, para producir un
intermedio bis-acilado, que entonces se trata con una fuente
de amoniaco, como acetato de amonio.
Esquema
V
Una variación de este enfoque se ilustra en el
esquema V anterior. Una amina primaria (R_{2}NH_{2}) se trata
con un heterocilco de halometilo de fórmula R_{1}CH_{2}X para
producir la amina secundaria, que entonces se convierte en la amida
mediante técnicas convencionales. Como alternativa, la amida puede
prepararse como se ilustra en el esquema V mediante alquilación de
la formamida con R_{1}CH_{2}X. La desprotonación de esta amida
con una base de amida fuerte, como di-iso-propilamida de
litio o bis-(trimetilsilil)amida de sodio, seguido de
la adición de un exceso de cloruro de aroílo produce el compuesto
bis-acilado, que entonces se cierra para producir un
compuesto de imidazol de fórmula (I), mediante calentamiento en
ácido acético que contiene acetato de amonio. Como alternativa, el
anión de la amida puede hacerse reaccionar con un arilnitrilo
sustituido para producir el imidazol de fórmula (I)
directamente.
Los grupos protectores adecuados para utilizar
con grupos hidroxilo y el nitrógeno de imidazol son muy conocidos
en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wiley-
Interscience, Nueva York, 1981. Los ejemplos adecuados de grupos
protectores de hidroxilo incluye silil éteres, como
t-butildimetilo o t-butildifenilo, y
alquil éteres, como metilo conectado mediante una cadena alquílica
de enlace variable (CR_{10}R_{20})_{n}. Los ejemplos
adecuados de grupos protectores del nitrógeno de imidazol incluyen
tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de una
manera conocida, por ejemplo mediante su tratamiento con una
cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente
adecuado.
En los ejemplos, todas las temperaturas están en
grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron con un
espectrómetro de masas VG Zab utilizanod bombardeo de átomos
rápidos, a menos que se indique lo contrario. Los espectros de RMN
de ^{1}H (en lo sucesivo ``RMN'') se registraron a 250 MHz
utilizando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las
multiplicidades indicadas son: s = singulete, d = doblete, t =
triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, y ``a'' indica una señal
ancha. ``Sat.'' indica una disolución saturada, ``eq'' indica la
proporción de un equivalente molar de reactivo con relación al
reactivo principal.
La cromatografía de resolución rápida se realiza
en gel de sílice Merck 60 (malla 230-400).
La invención ahora se describirá haciendo
referencia a los siguientes ejemplos, que sólo son ilustrativos y
no deben considerarse una limitación del alcance de la presente
invención. Todas las temperaturas se encuentran en grados
centígrados, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible
y todas las reacciones se realizan bajo condiciones anhidras en una
atmósfera de argón a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo
1
Una disolución de
p-fluorobenzaldehído (13,1 mililitros (en lo
sucesivo ml), 122 milimoles (en los sucesivo mmol)), tiocresol
(16,64 gramos (en lo sucesivo g), 122 mmol), formamida (15,0 ml,
445 mmol) y tolueno (300 ml) se reunió y se calentó hasta el
reflujo del tolueno con la eliminación azeotrópica de H_{2}O
durante 18 h. La reacción enfriada se diluyó con EtOAc (500 ml) y
se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (3 x 100 ml), NaCl
acuoso saturado (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se trituró con éter de petróleo, se filtró y se secó al
vacío para producir 28,50 g del compuesto del título como un sólido
blanco (85%). Punto de fusión (en lo sucesivo p.f.) =
\hbox{119-120ºC.}
El compuesto del ejemplo 1(a) (25 g, 91
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se enfrió hasta -30ºC, y con
agitación mecánica se añadió gota a gota POCl_{3} (11 ml, 110
mmol), seguido de la adición gota a gota de Et_{3}N (45 ml, 320
mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -30ºC. Se
agitó a -30ºC durante 30 minutos y a 5ºC durante 2 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5%
acuoso (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta
500 ml. Esta disolución se filtró a través de un cilindro de 12 x 16
cm de sílice en un gran embudo de vidrio sinterizado con
CH_{2}Cl_{2} para producir 12,5 g (53%) de isonitrilo purificado
como un sólido ceroso marrón claro. IR (CH_{2}Cl_{2}): 2130
cm^{-1}.
Se reunieron
piridin-4-carboxaldehído (2,14 g, 20
mmol), 4-(3- aminopropil)morfolina (2,88 g, 20 mmol), tolueno
(50 ml) y MgSO_{4} (2 g) y se agitaron bajo una atmósfera de argón
durante 18 h. El MgSO_{4} se eliminó mediante filtración y el
filtrado se concentró y el residuo se reconcentró en
CH_{2}Cl_{2} para producir 4,52 g (97%) del compuesto del
título como un aceite amarillo que contenía menos de 5% del
aldehído basándose en la RMN de ^{1}H. RMN de ^{1}H
(CD_{3}Cl): d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J
= 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
El compuesto del ejemplo 1(b) (1,41 g, 5,5
mol), el compuesto del ejemplo 1(c) (1,17 g, 5,0 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se enfriaron hasta 5ºC. Se añadió 1,5,7-
triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(en lo sucesivo TBD) (0,71 g, 5,0 mmol) y la reacción se mantuvo a
5ºC durante 16 h, se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (2 x 15 ml). El EtOAc se extrajo
con HCl 1 N (3 x 15 ml) y las fases ácidas se lavaron con EtOAc (2 x
25 ml), se echó una capa de EtOAc (25 ml) y se hicieron básicas
mediante la adición de K_{2}CO_{3} sólido hasta pH 8,0, y
después NaOH al 10% hasta pH 10. Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con más EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos se
secaron (K_{2}CO_{3}), se concentraron y el residuo se
cristalizó en acetona/hexano para producir 0,94 g (51%) del
compuesto del título. P.f. = 149-150ºC.
Ejemplo
2
A HCl de 3-cloropropilamina (15,1
g, 0,120 moles (en lo sucesivo mol) y H_{2}O (100 ml) se le
añadió piridin-4-carboxaldehído
(9,55 ml, 0,100 mol), después K_{2}CO_{3} (8,28 g, 0,060 mol),
después CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la mezcla se agitó durante 40
min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para producir 17,1 g (94%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): d
8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J =
4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6
Hz, 2H). La presencia de 9% del aldehído resultó evidente mediante
RMN de ^{1}H.
El compuesto del ejemplo 1(b) (6,85 g,
26,6 mmol), el compuesto del ejemplo 2(a) (6,32 g, 34,6
mmol), CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y TBD (4,07 g, 28,4 mmol) se
hicieron reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo
1(d) para producir 3,19 g (38%). P.f. =
139-140ºC.
Ejemplo
3
A una disolución del compuesto del ejemplo
2(b) (250 miligramos (en lo sucesivo mg), 0,79 mmol) y DMF (5
ml) se le añadió NaN_{3} (256 mg, 3,95 mmol) y NaI (12 mg, 0,08
mmol), y la mezcla se calentó hasta 90ºC hasta que finalizó la
reacción basándose en un análisis TLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1).
La reacción enfriada se añadió a Na_{2}CO_{3} al 5% acuoso (20
ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos reunidos se
lavaron con H_{2}O (3 x 25 ml) y se realizó una cromatografía de
resolución rápida (columna de 2,2 x 10 cm) con MeOH al
0-1% en CH_{2}Cl_{2} para producir 254 mg (100%)
del compuesto del título como un sólido blanco. P.f.
64-65ºC.
Ejemplo
4
El compuesto del ejemplo 3, descrito
anteriormente (254 mg, 0,79 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y se
añadió gota a gota a una disolución a 0ºC de LiAlH_{4} 1 N en THF
(1,2 ml, 1,2 mmol), se agitó a 0ºC durante 15 min, se añadió
cuidadosamente EtOAc (4 ml), la mezcla se añadió a NaOH al 10%
enfriado en hielo (15 ml), y el producto se extrajo con EtOAc (4 x
25 ml), se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró para producir un
sólido ceroso (175 mg, 75%). P.f. = 81-82ºC
Ejemplo
5
Al compuesto del ejemplo 4, descrito
anteriormente (79 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se le
añadió Et_{3}N (72 ul, 0,52 mmol) y después cloruro de
metansulfonilo (25 ul, 0,31 mmol). La reacción produjo exotermia en
reflujo de CH_{2}Cl_{2} brevemente. La reacción terminó en 1 min
basándose en TLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1), se vertió sobre NaOH
al 10% (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se
lavaron con H_{2}O (10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se sometieron a una
cromatografía de resolución rápida (1 x 10 cm de sílice) con MeOH
al 0-8% en CH_{2}Cl_{2} para producir 63 mg
(65%). P.f. = 186-187ºC
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó bencilamina como el nucleófilo y la
purificación del producto bruto mediante trituración con hexano
caliente, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco
(rendimiento 32%). P.f. = 125-126ºC.
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó N- bencilmetilamina como el
nucleófilo y la purificación del producto bruto mediante trituración
con hexano caliente, se preparó el compuesto del título como un
sólido blanco (rendimiento 42%). P.f. = 90-91ºC.
Ejemplo
8
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó pirrolidina como el nucleófilo y
la purificación del producto bruto mediante trituración con hexano
caliente, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco
(rendimiento 35%). P.f. = 105-107ºC.
Ejemplo
9
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó dietilamina como el nucleófilo y el
aislamiento del producto mediante extracción con éter dietílico, se
preparó el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento
21%). P.f. = 94-95ºC.
Ejemplo
10
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó piperidina como el nucleófilo y la
purificación del producto bruto mediante trituración con hexano
caliente, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco
(rendimiento 63%). P.f. = 105-108ºC.
Ejemplo
11
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3
anterior, excepto que se utilizó tiometano de sodio como el
nucleófilo y omitiendo el yoduro de sodio, seguido de la
purificación del producto bruto mediante trituración con hexano
caliente, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco
(rendimiento 50%). P.f. = 85-86ºC.
Ejemplo
12
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó
4-(2-aminoetil)morfolina como la amina, se
preparó el compuesto del título como un aceite amarillo claro
(100%) que contenía menos de 10% del aldehído basándose en RMN de
^{1}H. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): d 8,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,28
(s, 1H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,72
(m, 2H), 2,55 (m, 4H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo
20(a) como la imina, se produjo el compuesto del título como
un sólido blanco (21%). P.f. = 114-115ºC.
Ejemplo
13
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a), excepto que se utilizó m- metiltiobenzaldehído como el
aldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco
(73%). P.f. = 103-104ºC.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(b), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la formamida, se preparó el compuesto del título como un
aceite marrón claro (77%). IR (CH_{2}Cl_{2}): 2120 cm^{-1}
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como el isonitrilo, se produjo el compuesto del título como un
sólido blanco (31%). P.f. = 105-106ºC.
Ejemplo
14
El compuesto del ejemplo 13(c) (200 mg,
0,49 mmol) se disolvió en HOAc (4 ml). Se añadió
K_{2}S_{2}O_{8} (151 mg, 0,56 mmol) disuelto en H_{2}O y la
disolución se agitó durante 16 h, se vertió sobre NaOH al 10% acuoso
(50 ml) (la disolución resultante es > pH 10) y se extrajo con
EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos se secaron (K_{2}CO_{3}), se
concentraron y el aceite residual se cristalizó en acetona/hexano
para producir 87 mg (42%) de un sólido blanco. P.f. =
117-118ºC.
Ejemplo
15
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 3-(N-metil- N-
bencilamino)propilamina como la amina (Ueda, T., Ishizaki,
K., Chem. Pharm. Bull, 1967, 15, 228-237) se obtuvo
el compuesto del título como un aceite amarillo claro (100%) que
contenía menos de 10% del aldehído basándose en RMN de ^{1}H. RMN
de ^{1}H (CD_{3}Cl): d 8,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H),
7,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 3,69 (t, J = 11 Hz, 2H),
3,48 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m,
2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo
13(b) como el isonitrilo, y el compuesto preparado en la
etapa previa como la imina, se produjo el compuesto del título como
un sólido blanco (36%). P.f. = 87-88ºC.
Ejemplo
16
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 15(b) como
el sulfuro, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (97%). P.f. = 84-85ºC.
Ejemplo
17
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 4- (metiltio)anilina como
la amina se obtuvo (100%) de un aceite amarillo claro sin cantidades
detectables del aldehído basándose en RMN de ^{1}H. RMN de ^{1}H
(CD_{3}Cl): d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J =
6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (s,
3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (27%). P.f. = 172-173ºC.
Ejemplo
18
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 17(b) como
el sulfuro, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (67%). P.f. = 202-203ºC.
Ejemplo
19
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 3- (metiltio)anilina como
la amina se obtuvo (98%) de un aceite amarillo claro con
aproximadamente 2,5% del aldehído basándose en RMN de ^{1}H. RMN
de ^{1}H (CD_{3}Cl): d 8,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H),
7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,34-6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (42%). P.f. = 155-156ºC.
Ejemplo
20
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 19(b) como
el sulfuro, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (67%). P.f. = 233-234ºC.
Ejemplo
21
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 2- (metiltio)anilina como
la amina se obtuvo (98%) de un aceite amarillo claro con
aproximadamente 8% del aldehído basándose en RMN de ^{1}H. RMN de
^{1}H (CD_{3}Cl): d 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,79
(d, J = 6 Hz, 2H), 7,36-7,00 (m, 4H), 2,47 (s,
3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina y una purificación mediante cromatografía de
resolución rápida con MeOH al 0-1% en
CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto del título como una espuma
blanca no cristalina (53%). P.f. = 59-60ºC.
Ejemplo
22
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 21(b) como
el sulfuro, y una purificación mediante cromatografía de resolución
rápida con MeOH al 0-4% en CH_{2}Cl_{2}, se
produjo el compuesto del título como una espuma blanca no
cristalina (52%). P.f. = 60-165ºC (el punto de
fusión mal definido es probablemente el resultado de una mezcla de
isómeros conformacionales que se indica con claridad en los
espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C de este compuesto).
\newpage
Ejemplo
23
(véase también el ejemplo 2 anterior para un
método alternativo de preparación)
A una disolución del hidrato de la sal sódica del
ácido toluensulfínico (120 g) en agua (750 ml) se le añadió ácido
sulfúrico concentrado (16 ml). Se añadió diclorometano (500 ml) y
se separaron las capas orgánicas y acuosas; las capas acuosas se
extrajeron con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad para producir el ácido sulfínico sólido (71,79 g, 0,46
mol). Éste se añadió a p-fluorobenzaldehído (57,04
g, 0,46 mol) y formamida (62,1 g, 1,38 mol), y la mezcla resultante
se agitó con ácido
canfor-10-sulfónico (21,3 g, 0,092
mol) a 60-65ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 22 horas. Una disolución de bicarbonato de sodio (33,6 g,
0,40 mol) en agua (400 ml) se añadió al producto sólido enfriado en
hielo que se rompió y se agitó durante 30 minutos. El producto bruto
se recogió y se lavó con acetona (220 ml) y después con éter (3 x
220 ml), y se secó para producir el producto deseado, 91,5 g,
64,8%.
A una suspensión del compuesto de la etapa previa
(3,22 g, 10,5 mmol) en dimetoxietano (21 ml) agitado a -10ºC, se le
añadió oxicloruro de fósforo (2,36 ml, 25,3 mmol) gota a gota
durante 5 minutos. Entonces se añadió trietilamina (7,35 ml, 52,5
mmol) gota a gota durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se
vertió sobre una disolución de bicarbonato de sodio saturada (100
ml), y el producto oleoso se extrajo en diclorometano (2 x 30 ml).
Los extractos orgánicos se evaporaron para producir un aceite negro
(3,51 g) que se eluyó en alúmina básica de grado III (60 g)
utilizando diclorometano. Las fracciones del producto reunidas se
evaporaron y se añadió éter para cristalizar el producto deseado,
1,735 g, 57%.
A una disolución del compuesto de la etapa previa
(1,183 g, 4,09 mmol) y el compuesto del ejemplo 2(a) (1,122
g, 6,15 mmol) en dimetoxietano (15 ml) a temperatura ambiente se le
añadió gota a gota durante 10 minutos una disolución de DBU (0,67
ml, 4,51 mmol) en dimetoxietano (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1-1/2 horas y
después se evaporó para dejar un aceite que se eluyó en alúmina
básica de grado III (100 g) para producir el producto deseado, 1,096
g, 85%.
Ejemplo
24
Se reunieron
4-bromobutil-1-ftalimida
(5,0 g, 17,7 mmol) y morfolina (20 ml) y se agitaron durante 3 h,
se diluyeron con Et_{2}O (200 ml) y se filtraron. El sólido se
lavó con más Et_{2}O, y los filtrados reunidos se extrajeron con
HCl 3 N (3 x 25 ml). Las fases ácidas reunidas se lavaron con
Et_{2}O (3 x 50 ml), se echó una capa de EtOAc y se hicieron
básicas mediante la adición d K_{2}CO_{3} sólido hasta que se
detuvo la formación de espuma, y después se añadió NaOH al 10%
acuoso hasta que el pH era > 10. Una extracción con EtOAc (3 x
100 ml), un secado (K_{2}CO_{3}), una concentración y una
filtración de resolución rápida con 1 l de sílice y un lavado
primero con MeOH al 0-4% en CH_{2}Cl_{2} y
después se lava el producto eluido con MeOH al 4% y Et_{3}N al 1%
en CH_{2}Cl_{2} produjo 5,52 g (54%) del compuesto del título
como un sólido blanco.
El compuesto del ejemplo 24(a) (1,0 g,
3,47 mmol), monohidrato de hidrazina (190 \mul, 3,82 mmol) y
CH_{3}OH (20 ml) se reunieron y se agitaron a 23ºC durante la
noche. El CH_{3}OH se eliminó al vacío y el residuo se concentró
hasta la sequedad en EtOH. El residuo se reunió con HCl 2 N (20 ml)
y se agitó durante 2 h, se filtró y el sólido se lavó con H_{2}O.
Los filtrados reunidos se concentraron al vacío y se reconcentraron
en EtOH dos veces para producir una espuma blanca que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 3:1, se agitaron con K_{2}CO_{3}
sólido durante 5 min y se filtraron. El filtrado se concentró para
producir 0,535 g (80%) de un aceite marrón. RMN de ^{1}H
(CD_{3}Cl): 3,7-3,2 (m, 6H),
2,7-2,2 (m, 6), 1,6-1,3 (m, 6H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo
24(b) como la amina, se preparó el compuesto del título como
un aceite amarillo claro (100%) que contenía 30% del aldehído
basándose en RMN de ^{1}H. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,60 (d,
J = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H),
3,7-3,2 (m, 6H), 2,5-2,2 (m, 6),
1,7-1,4 (m, 4H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo
24(c) como la imina, se produjo el compuesto del título
(38%). P.f. = 103-104ºC.
Ejemplo
25
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó un exceso de 100% del compuesto
volátil ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título como
un aceite amarillo claro (100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,65
(d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,07 (m,
1H), 1,01 (m, 4H).
El compuesto de la etapa previa (20 mmol), el
compuesto del ejemplo 1(b) (5,65 g, 22 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se enfriaron hasta 0ºC y se añadió TBD
(2,84 g, 20 mmol). Se agitó a 5ºC durante 2 h, a 23ºC durante 48 h
y se sometió a reflujo durante 4 h. La reacción bruta se filtró
mediante resolución rápida a través de un embudo de vidrio
sinterizado lleno de sílice (1 l de sílice) eluyendo con CH_{3}OH
al 0-4% en CH_{2}Cl_{2}. Un cristalización en
hexano/acetona produjo 839 mg de cristales (15%). P.f. =
129,0-129,5ºC.
Ejemplo
26
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó isopropilamina como la amina,
se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo claro
(100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,27
(s, 1H), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3
Hz, 6H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), y sustituyendo la imina de la etapa previa, se preparó
el compuesto del título utilizando una filtración de resolución
rápida de tratamiento modificado de la reacción bruta a través de
sílice (CH_{3}OH al 0- 4% en CH_{2}Cl_{2}). Dos
cristalizaciones en hexano/acetona produjeron el compuesto del
título como agujas de color tostado (30%). P.f. =
179,0-179,5ºC.
Ejemplo
27
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó ciclopropilmetilamina como la
amina, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo
claro (100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H),
8,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H),
1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), y sustituyendo la imina de la etapa previa, se preparó
el compuesto utilizando una filtración de resolución rápida de
tratamiento modificado de la reacción bruta a través de sílice
(CH_{3}OH al 0- 4% en CH_{2}Cl_{2}). Una cristalización en
hexano/acetona produjo el compuesto del título como copos blancos
(62%). P.f. = 162,0-162,5ºC.
Ejemplo
28
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó terc- butilamina como la amina,
se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo claro
(100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,22
(s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), y sustituyendo la imina de la etapa previa, se preparó
el compuesto utilizando una filtración de resolución rápida de
tratamiento modificado de la reacción bruta a través de sílice
(CH_{3}OH al 0- 4% en CH_{2}Cl_{2}) para producir el
compuesto del título como un polvo de color tostado (16%). P.f. =
199,0-200,0ºC.
Ejemplo
29
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 2,2- dietoxietilamina como la
amina, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo
claro (100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H),
8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H),
3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J =
7,3 Hz, 6H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), y sustituyendo la imina de la etapa previa, se preparó
el compuesto utilizando una filtración de resolución rápida de
tratamiento modificado de la reacción bruta a través de sílice
(CH_{3}OH al 0- 4% en CH_{2}Cl_{2}), seguido de una
cromatografía de resolución rápida a través de sílice con EtOAc al
25-100% en hexano) y trituración de la goma
resultante con hexano, para producir el compuesto del título como
un polvo blanco (47%). P.f. = 69,5-70,0ºC.
Ejemplo
30
El producto del ejemplo 29(b) (400 mg,
1,13 mmol), H_{2}O (10 ml), acetona (10 ml) y H_{2}SO_{4}
concentrado (1 l) se reunieron y se sometieron a reflujo durante 24
h. La mayoría de la acetona se eliminó al vacío y el residuo se
reunió con Na_{2}CO_{3} al 5% acuoso y se extrajo con EtOAc, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cristalizó en acetona
para producir el compuesto del título como un polvo blanco (47%).
P.f. = 118,5-119,0ºC.
Ejemplo
31
El producto del ejemplo 30 (317 mg, 1,13 mmol),
hidrocloruro de hidroxilamina (317 mg), piridina (317 \mul) y EtOH
(3,8 ml) se reunieron y se sometieron a reflujo durante 3 h, se
vertieron en Na_{2}CO_{3} al 5% acuoso, y se extrajeron con
EtOAc, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se sometieron a una
filtración de resolución rápida en MeOH al 0-4% en
CH_{2}Cl_{2} para producir 261 mg (78%) del compuesto del título
como un polvo blanco. P.f. = 184,0-185,0ºC.
Ejemplo
32
El producto del ejemplo 31 (250 mg, 0,84 mmol) y
CuSO_{4} se reunieron y se sometieron a reflujo durante 2 h. La
reacción enfriada se sometió a una filtración de resolución rápida
en MeOH al 0-4% en CH_{2}Cl_{2} para producir
129 mg (55%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. =
132,0-133,0ºC.
Ejemplo
33
Se preparó
4-ciano-2-metilpiridina
a partir de 2,6-lutidina según el procedimiento de
la bibliografía (Yamanaka, H., Abe, H., Sakamoto, T., Hidetoshi,
Hiranuma, H., Kamata, A., Chem. Pharm. Bull., 25(7),
1821-1826). Una disolución de
4-ciano-2- metilpiridina (0,367 g,
3,11 mmol) y tolueno (3,5 ml) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota
a gota DIBAL 1 M en hexanos (3,6 ml, 3,6 mmol) mediante una bomba de
jeringa (T < -65ºC). La reacción se calentó hasta 5ºC y se agitó
durante 5 min, se reenfrió hasta -78ºC y se añadió CH_{3}OH (3,5
ml) (T < -40ºC), se calentó hasta 5ºC y se agitó durante 5 min y
después se añadió sal de Rochelle al 25% acuosa, se agitó durante 3
min y después se acidificó hasta < pH 1,0 con H_{2}SO_{4} al
10% acuoso. La fase acuosa se hizo básica mediante la adición de
K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc. Los extractos se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se filtraron a través
de sílice (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 253 mg
(84%) del aldehído. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): d 10,05 (s, 1H),
8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,68
(s, 3H).
El producto de la etapa previa y
4-(3-aminopropil)morfolina se hicieron
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(c) para
producir el compuesto del título como un aceite amarillo que no
contenía aldehído basándose en RMN de ^{1}H. RMN de ^{1}H
(CD_{3}Cl): d 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,46 (s,
1H), 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 6H), 2,60 (s, 1H), 2,35 (m,
6H), 1,90 (m, 2H).
El producto de la etapa previa y el compuesto del
ejemplo 1(b) se hicieron reaccionar mediante el procedimiento
del ejemplo 1(d) para producir el compuesto del título como
un sólido blanco (51% de 33(a)). P.f. =
116-117ºC.
Ejemplo
34
El
2-cloropiridin-4-carboxaldehído
se preparó como se describe en la bibliografía de patentes
(documento WP1 nº de registro 88-258820/37) cuya
descripción se incorpora como referencia en su totalidad en la
presente. Este aldehído se hizo reaccionar con
4-(3-aminopropil)morfolina mediante el
procedimiento del ejemplo 1(c) para producir el compuesto
del título como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl):
\delta 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51
(d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (93%). P.f. = 97,0-97,5ºC.
Ejemplo
35
El compuesto del ejemplo 34(b) (872 mg,
2,18 mmol) e hidrato de hidrazina al 98% (9 ml) se calentaron hasta
115ºC (temperatura del baño) durante 20 h, se enfriaron hasta 23ºC,
se reunieron con H_{2}O (20 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 25
ml). Los extractos reunidos se lavaron con H_{2}O (2 x 20 ml) y
se secaron (Na_{2}SO_{4}). Una cromatografía de resolución
rápida con CH_{3}OH al 0-8% en CH_{2}Cl_{2}
produjo 547 mg (63%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
El compuesto de la etapa previa (100 mg, 0,25
mmol), EtOH absoluto (15 ml) y Ni-Raney (0,4 ml) se
agitaron bajo una atmósfera de H_{2} (275,79 kPa) durante 4 h. Una
cromatografía de resolución rápida con CH_{3}OH al
0-8% en CH_{2}Cl_{2} produjo 34 mg (37%) del
compuesto del título como un sólido blanco. P.f. = 186- 187ºC.
Ejemplo
36
Se hizo reaccionar
piridin-4-carboxaldehído con
metil-4-aminobutirato mediante el
procedimiento del ejemplo 1(c) para producir el compuesto del
título como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl):
\delta 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,8
Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (35%). P.f. = 69,0-70,0ºC.
Ejemplo
37
El compuesto del ejemplo 36 (100 mg, 0,29 mmol),
CH_{3}OH (3 ml) y THF (1,5 ml) se reunieron y la disolución
resultante se trató con una disolución de LiOH (62 mg, 1,5 mmol) en
H_{2}O (1,5 ml), y la disolución resultante se agitó durante 4 h.
La eliminación de los componentes volátiles al vacío, la
redisolución en H_{2}O y una cromatografía a través de
HP-20 con H_{2}O hasta que los eluatos fueron
neutros y después con MeOH acuoso al 25% acuoso produjo el
compuesto del título como la sal de litio; 65 mg (68%). ES (+) MS
m/e = 326 (MH^{+}).
Ejemplo
38
Se hizo reaccionar
piridin-4-carboxaldehído con el
éster metílico de la \beta-alanina mediante el
procedimiento del ejemplo 1(c) para producir el compuesto del
título como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl):
\delta 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,5
Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7
Hz, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (40% de la amina). P.f. = 119,0-120,0ºC.
Ejemplo
39
El compuesto del ejemplo 38(b) se
hidrolizó mediante el procedimiento del ejemplo 37 para producir el
compuesto del título como la sal de litio; 71%. ES (+) MS m/e = 312
(MH^{+}).
Ejemplo
40
Se hizo reaccionar
piridin-4-carboxaldehído con
4-amino-N-bencilpiperidina
mediante el procedimiento del ejemplo 1(c) para producir el
compuesto del título como un aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (9% de la amina). ES (+) MS m/e = 413 (MH^{+}).
Ejemplo
41
Se reunieron dimetilformamida dimetil acetal (55
ml, 0,41 mol) y aldehído pirúvico dimetil acetal (50 ml, 0,41 mol)
y se calentaron hasta 100ºC durante 18 h. El metanol se eliminó al
vacío para producir un aceite.
Una disolución de NaOH (18 g, 0,45 mol) en
H_{2}O (50 ml) se añadió a HCl de guanidina (43 g, 0,45 mol) en
H_{2}O (100 ml), y la disolución resultante se añadió al aceite
descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante
48 h. Una filtración produjo 25 g (50%) del compuesto del
título.
El compuesto de la etapa previa (1,69 g, 10 mmol)
y HCl 3 N (7,3 ml, 22 mmol) se reunieron y se calentaron hasta 48ºC
durante 14 h, se enfriaron, se echó una capa de EtOAc (50 ml) y se
neutralizaron mediante la adición de NaHCO_{3} (2,1 g, 25 mmol)
en pequeñas porciones. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 50
ml) y los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
para producir 0,793 g (64%) del compuesto del título.
El compuesto de la etapa previa y
4-(3-aminopropil)morfolina se hicieron
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(c) para
producir el compuesto del título como un aceite amarillo.
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl): \delta 8,15 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (d,
J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (sa, 2H), 4,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (m,
4H), 2,35 (sa, 4H), 2,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Ejemplo
42
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y 4- aminobencilpiperidina mediante el procedimiento del ejemplo
1(c) para producir el compuesto del título como un aceite
amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (31% de la amina). P.f. = 227-229ºC
(desc.).
Ejemplo
43
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y 2-propilamina mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (32% del aldehído de 2-aminopirimidina). P.f.
= 201-202ºC.
Ejemplo
44
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y 2- ciclopropilmetilamina mediante el procedimiento del ejemplo
1(c) para producir el compuesto del título como un aceite
amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (38% del aldehído de 2-aminopirimidina). P.f.
= 187-188ºC.
Ejemplo
45
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y 1- carboxietilaminopiperidina mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (26% del aldehído de 2-aminopirimidina). P.f.
= 216-218ºC (desc.).
\newpage
Ejemplo
46
Se hicieron reaccionar el
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
preparado en el ejemplo 41 y
1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidina
(Mach, R.H., et al., J. Med. Chem., 36, pp.
3707-3719, 1993) mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (27% del aldehído de 2-aminopirimidina).
El compuesto de la etapa previa se reunió con HCl
4 N en dioxano (5 ml), se agitó durante 10 min, se diluyó con EtOAc
y la fase líquida se decantó. El sólido se lavó dos veces con
Et_{2}O (25 ml) y la fase líquida se decantó. Otra trituración con
EtOH (absoluto) y después con Et_{2}O y un secado al vacío a 50ºC
durante 16 h produjo el compuesto del título como el
trihidrocloruro (41%). P.f. = 265-275ºC (desc.).
Ejemplo
47
Siguiendo el ejemplo del procedimiento del
ejemplo 48(b), excepto que se utilizó benzonitrilo, se
produjo el compuesto del título como un sólido blanco. P.f. =
161-162ºC.
Ejemplo
48
A una disolución en agitación purgada con argón
de cloruro-HCl de 4-picolilo (15 g,
91,4 mmol) y N-metilformamida (53,4 ml, 914 mmol) en
300 ml de THF a la temperatura ambiente se le añadió de forma
discontinua durante un periodo de 20 minutos una suspensión de NaH
al 80% (5,48 g, 183 mmol). La reacción se extinguió 18 h después
mediante la adición de hielo, se repartió entre cloruro de metileno
y agua, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó hasta la sequedad para producir un aceite oscuro. Una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice produjo 10,5
g (76%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
TLC; gel de sílice (CHCl/MeOH 9:1), Rf = 0,54.
A una disolución agitada, cubierta con argón, a
-78ºC de diisopropilamida de litio (en lo sucesivo LDA) (preparada a
partir de 11,2 ml de diisopropilamina en 150 ml de tetrahidrofurano
(en lo sucesivo THF) mediante la adición de 31,9 ml de
n-BuLi 2,5 M en hexanos) se le añadió gota a gota
el producto de la reacción previa (10 g, 66,5 mmol) en 100 ml de
THF. Se continuó con la agitación de la disolución resultante marrón
rojiza a -78ºC durante 40 min, tras lo cual se añadió gota a gota
3-clorobenzonitrilo (18,3 g, 133 mmol) en 100 ml de
THF durante 20 min. Se dejó que la reacción se calentase hasta la
temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se calentó hasta el
reflujo durante 12 h. La reacción se enfrió y se trató de una
manera similar a la reacción anterior. Una cromatografía de
resolución rápida en gel de sílice proporcionó 2,15 g de un aceite
que cristalizó mediante disolución con calentamiento en 10 ml de
acetato de etilo. Después de la cristalización, el sólido se
recogió, se lavó y se secó (0,4 mm de Hg) para producir 1,43 g (8%)
del compuesto del título como un sólido de color tostado claro. P.f.
= 119-121ºC.
Ejemplo
49
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
48(b), excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo
13(b) como el arilnitrilo, se obtuvo el compuesto del título
como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 281 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
50
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 49 como el sulfuro,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS
m/e = 297 (MH^{+}).
Ejemplo
51
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 11 como el sulfuro,
y se extinguió con NH_{4}OH acuoso saturado, se produjo el
compuesto del título como un sólido blanco (0,87 g, 80%). P.f. =
122-123ºC.
Ejemplo
52
El compuesto del ejemplo 51 (0,5087 g, 1,48 mmol)
se disolvió en metanol (8 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La adición de
ácido trifluoroacético (0,12 ml) fue seguida de la adición gota a
gota de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,23 g, 2,22
mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar
durante 1 h, los disolventes se evaporaron. El residuo se repartió
entre H_{2}O y EtOAc, y la fase acuosa se hizo básica mediante la
adición de NaOH 2 N. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título (0,37 g,
69%). P.f. = 146-147ºC.
Ejemplo
53
A una disolución del compuesto del ejemplo
2(b) (0,22 g, 0,70 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió
K_{2}CO_{3} (0,19 g, 1,40 mmol) y fenol (0,10 g, 1,05 mmol).
Después de agitar a 70ºC durante 24 h, la reacción se diluyó con
H_{2}O. La fase orgánica se separó y se concentró, y el residuo se
purificó mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), seguida de una recristalización en
hexano para producir el compuesto del título (0,02 g, 8%) como un
sólido blanco. P.f. = 95-96ºC.
Ejemplo
54
Se siguió el procedimiento del ejemplo 3, excepto
que se utilizó tiofenol como el nucleófilo, se añadieron 2,2 eq de
K_{2}CO_{3} y se omitió el NaI. La reacción enfriada se diluyó
con NaOH al 10% y el producto se extrajo con éter. Una
cromatografía de resolución rápida fue seguida por una
recristalización en hexano para producir el compuesto del título
(0,13 g, 53%) como agujas blancas. P.f. =
98-99ºC.
Ejemplo
55
Se hicieron reaccionar
quinoil-4-carboxaldehído y
4-(3-aminopropil)morfolina mediante el
procedimiento del ejemplo 1(c) para producir el compuesto del
título como un aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (48% de la amina). P.f. = 139,5-140,0ºC.
Ejemplo
56
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 54 como el sulfuro,
y se extinguió con NH_{4}OH acuoso saturado, se produjo el
compuesto del título como un sólido blanco. P.f. =
146,5-148ºC.
\newpage
Ejemplo
57
A una disolución del compuesto del ejemplo
2(b) (0,40 g, 1,26 mmol) en etanol (25 ml) se le añadió
etóxido de sodio (0,8 ml, al 21% en peso en etanol). Después de
someter a reflujo durante 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La concentración del disolvente y
la purificación mediante cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título
(0,05 g, 12%). P.f. = 85-86ºC.
Ejemplo
58
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 52,
excepto que se utilizó el compuesto del ejemplo 56 como el
sulfóxido y se recristalizó en hexano después de una cromatografía,
se produjo el compuesto del título como un sólido blanco. P.f. =
109-110ºC.
Ejemplo
59
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a,b), excepto que se utilizó
3-clorobenzaldehído como el componente aldehído, se
preparó el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), pero sustituyendo el isocianuro preparado en la etapa
previa, se preparó el compuesto del título. MS-DCI
NH_{3} = 383 [M+H].
Ejemplo
60
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), pero sustituyendo el isocianuro preparado en el ejemplo
67(a), se preparó el compuesto del título. P.f. = 106ºC.
Ejemplo
61
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(c), excepto que se utilizó 2- metiltiopirimidin-
4-carboxaldehído (Brederek H. et al., Chem.
Ber., 1964, 3407), se produjo el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado
(2 ml) a 4-(4-fluorofenil)-5-
[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-morfolinil)propil]imidazol
(0,14 g, 0,37 mmol) (preparado en el ejemplo 63) y la mezcla de
reacción se calentó hasta 150ºC durante 18 h. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente se decantó el hidróxido de amonio. El
residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida
eluyendo sucesivamente con metanol al 4% y al 10% en diclorometano,
seguido de eluciones sucesivas con mezclas de
cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90/10/1 y
70/30/3. Una trituración con éter produjo el compuesto del título
como un sólido blancuzco (0,035 g, 24%). ES-MS
(m/z}): 384 (M^{+}+H).
Ejemplo
62
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó 2-
metiltiopirimidin-4- carboxaldehido-
[3-(4-morfolinil)propil]imina
(preparada en el ejemplo 61(a)), se produjo el compuesto del
título como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl):
\delta 8,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,05
(t, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,71 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (sa, 4H), 2,27 (t, J = 6
Hz, 2H), 1,85 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
63
Una disolución de K_{2}S_{2}O_{8} (0,20 g,
0,73 mmol) en agua (5 ml) se añadió a
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol (0,20 g, 0,48 mmol) en
ácido acético glacial (10 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 72 h, la mezcla de reacción se vertió en agua, se
neutralizó con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo
cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron y
se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
resolución rápida eluyendo sucesivamente con metanol al 1%, 2%, 4%
y 10% en diclorometano, para producir el compuesto del título como
un aceite transparente (0,15 g, 73%). RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl):
\delta 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18
(d, J = 5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J
= 5 Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (sa, 4H), 2,33 (t, J = 8 Hz, 2H),
1,94 (m, 2H).
Ejemplo
64
Se hizo reaccionar
piridin-4-carboxaldehído y
2-propenilamina mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo una mezcla del compuesto del título y
1-(2-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol.
Una cromatografía de la mezcla con EtOAc al 0-50%
en hexanos produjo el compuesto del título (43%). P.f. = 173,5-
174,0ºC.
Ejemplo
65
Otra cromatografía de la mezcla del ejemplo
64(b) produjo el compuesto del título (54%). P.f. =
116,0-117,0ºC.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
61(b), excepto que se utilizó dimetilamina acuosa, se
produjo el compuesto del título como un vidrio amarillo.
ES-MS (m/z): 411 (M^{+}+H).
Ejemplo
67
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a,b), excepto que se utilizó
4-trifluorometilbenzaldehído como el componente
aldehído, se preparó el compuesto del título.
La imina preparada en el ejemplo 1(c) se
hizo reaccionar con el isocianuro preparado en la etapa previa
utilizando el procedimiento del ejemplo 1(d) para preparar
el compuesto del título. P.f. = 133ºC.
Ejemplo
68
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a,b), excepto que se utilizó 3- trifluorometilbenzaldehído
como el componente aldehído, se preparó el compuesto del
título.
\newpage
La imina preparada en el ejemplo 1(c) se
hizo reaccionar con el isocianuro preparado en la etapa previa
utilizando el procedimiento del ejemplo 1(d) para preparar
el compuesto del título. ES-MS: 417 (M+H).
Ejemplo
69
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a,b), excepto que se utilizó
3,4-diclorobenzaldehído como el componente aldehído,
se preparó el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), pero sustituyendo la imina preparada en el ejemplo
27(a) y el isocianuro preparado en la etapa previa, se
preparó el compuesto del título. P.f. = 145,5ºC.
Ejemplo
70
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), pero sustituyendo la imina preparada en el ejemplo
27(a) y el isocianuro preparado en el ejemplo 68(a),
se preparó el compuesto del título. P.f. = 105,5ºC.
Ejemplo
71
La reacción de
4-formil-2-metilpiridina
(preparada en el ejemplo 33(a)) y ciclopropilmetilamina
mediante el procedimiento del ejemplo 1(c) produce el
compuesto del título como un aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (62% del aldehído de 2-aminopirimidina). P.f.
= 141,0-141,5ºC.
Ejemplo
72
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(a,b), excepto que se utilizó
3,5-bistrifluorometilbenzaldehído como el componente
aldehído, se preparó el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), pero sustituyendo la imina preparada en el ejemplo
1(c) y el isocianuro preparado en la etapa previa, se preparó
el compuesto del título. P.f. = 136,5-137,5ºC.
Ejemplo
73
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y 3-amino-2,2- dimetilpropionato de
etilo mediante el procedimiento del ejemplo 1(c) para
producir el compuesto del título como un aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (11% de la amina).
El compuesto del ejemplo 73(c) se
hidrolizó mediante el procedimiento del ejemplo 37 para producir el
compuesto del título como la sal de litio; 67%. ES (+) MS m/e =
356.
Ejemplo
74
El
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol
(100 mg, preparado en el ejemplo 40) se disolvió en ácido fórmico al
10%/metanol bajo una atmósfera de argón, y se añadió negro de
paladio (100 mg) mezclado con ácido fórmico al 10%/metanol. La
reacción se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura
ambiente durante dieciseis horas. La mezcla de reacción se evaporó y
el residuo se mezcló en H_{2}O/acetato de etilo y el pH se llevó
a 10. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se evaporaron y el
residuo se sometió a una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice/cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto del
título, un sólido blancuzco. ES (+) MS m/e = 356 (M^{+}).
Ejemplo
75
Se reunieron
1-metilpiperidin-4-ona
(4,22 g, 37 mmol) y una disolución enfriada en hielo de HCl 1 N en
Et_{2}O (37 ml, 37 mmol). Una trituración, seguida de la
evaporación del Et_{2}O a 23ºC bajo una corriente de argón produjo
el hidrocloruro. Se añadió MeOH (114 ml), NH_{4}OAc anhidro
(28,7, 373 mmol) y tamices moleculares 3A. Se agitó durante 10 min
y después se añadió NaCNBH_{3} (2,33 g, 37 mmol), y la mezcla se
agitó durante 1 h. Se acidificó hasta pH < 1 con HCl concentrado
y se lavó con Et_{2}O. La mezcla resultante se hizo básica con
NaOH al 50% acuoso y se extrajo con EtOAc, se secó (K_{2}CO_{3})
y se destiló (bp = 55-60ºC, 15 mm) para producir
3,88 g (88%) del compuesto del título.
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y el compuesto de la etapa previa mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título después de una
purificación mediante cromatografía en sílice con MeOH al
0-10% y Et_{3}N al 0-1% en
CH_{2}Cl_{2}, seguido de una precipitación fraccionada en MeOH
con Et_{2}O, como un sólido amarillo (20% de la amina). P.f. =
235-237ºC (desc.).
Ejemplo
76
Se disolvió el propionaldehído de
2,2-dimetil-3-N-morfolinilo
(Cheney, L.L., J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, pp.
685-686; 855 mg, 5,0 mmol) en Et_{2}O (2 ml), y se
añadió HCl 1 N en Et_{2}O (5 ml, 5 mmol). Se agitó durante 5 minu
y el Et_{2}O se evaporó en una corriente de Ar. El sólido se
disolvió en MeOH anhidro (15 ml), seguido de NH_{4}OAc anhidro
(3,85 g, 50 mmol) y tamices moleculares 3A. Se agitó durante 5 min y
después se añadió NaCNBH_{3} (0,314 g, 4,0 mmol). Se agitó durante
45 min y añadió HCl concentrado hasta que la mezcla de reacción
tenía un pH < 1. El MeOH se eliminó al vació y la mezcla residual
se disolvió en H_{2}O (15 ml) y se extrajo con Et_{2}O (25 ml).
Encima de la fase acuosa se colocó otra porción de Et_{2}O y se
hizo básica mediante la adición de NaOH al 50% acuoso hasta pH >
10. Una extracción con Et_{2}O (3 x 40 ml), un secado
(K_{2}CO_{3}) y una concentración produjo el compuesto del
título (86%).
Se hicieron reaccionar
2-aminopirimidin-4-carboxaldehído
y el producto de la etapa previa mediante el procedimiento del
ejemplo 1(c) para producir el compuesto del título como un
aceite amarillo.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(d), excepto que se utilizó el compuesto de la etapa previa
como la imina, se produjo el compuesto del título como un sólido
blanco (16% de la amina). P.f. = 242-245ºC
(desc.).
Ejemplo
77
Se secaron 500 mg del
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol
a 50ºC durante la noche al vacío y se añadieron a un matraz que
contenía 20 ml de dimetilformamida (en lo sucesivo DMF) secada
(tamices), se trató con NaH (a 0ºC), después se agitó a temperatura
ambiente y se añadió gota a gota bromuro de
2-acetoxietilo. Después de tres días la mezcla se
vertió sobre agua helada, se extrajo con cloruro de metileno, la
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se
separó al vacío. Se realizó una cromatografía de resolución rápida
del residuo sobre sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}- acetona
(85:15) y eluyendo con CH_{3}OH en aumento desde 0 a 10%. Se
obtuvieron dos fracciones del producto principales, y los cortes
puros se reunieron para producir una fracción de elución más lenta
y un isómero de elución más rápida. Estos isómeros se separaron y
se recristalizaron en EtOAc-hexano para producir el
isómero secundario (de movimiento más lento) y el isómero principal
más rápido (el compuesto del título). Una RMN (250 mHz, CDCl_{3})
muestra CH_{2}CH_{2} como singulete a \delta 4,1 ppm, muy
limpio, H-orto a F, triplete t a 6,9 ppm. Calculado:
C: 66,60; H: 4,86; N: 12,92; Encontrado: C: 67,10, 67,03; H: 5,07,
4,94; N: 13,08, 13,09. IR (nujol mull) muestra 1740 cm^{-1}
(definido, éster).
Los compuestos de fórmula (I), o su sal
farmacéuticamente aceptable, pueden utilizarse en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier estado de enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que
esté exacerbado o provocado por una producción de citoquinas
excesiva o no regulada por las células de dicho mamífero, como por
ejemplo, aunque no se limitan a monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
inhibir las citoquinas proinflamatorias, como IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF y, por tanto,
pueden utilizarse en terapias. La IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF afectan a una
amplia diversidad de células y tejidos, y estas citoquinas, así
como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores
inflamatorios importantes y críticos en una amplia diversidad de
trastornos y estados de enfermedad. La inhibición de estas
citoquinas proinflamatorias resulta beneficiosa para controlar,
reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Por consiguiente, la presente descripción
describe un método para tratar una enfermedad mediada por
citoquinas, que comprende administrar una cantidad eficaz para
interferir con las citoquinas de un compuesto de fórmula (I), o su
sal farmacéuticamente aceptable.
En particular, los compuestos de fórmula (I), o
su sal farmacéuticamente aceptable, pueden utilizarse en la
profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser
humano u otro mamífero, que esté exacerbado o provocado por una
producción excesiva o no regulada de IL-1,
IL-8 o TNF por las células de dicho mamífero, como
por ejemplo, aunque no se limitan a monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta
descripción describe un método para inhibir la producción de
IL-1 en un mamífero que lo necesita, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados de enfermedad en los que
la producción excesiva o no regulada de IL-1 está
implicada en exacerbar y/o provocar la enfermedad. Éstos incluyen
artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome del
choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o
crónica, como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o
la enfermedad del intestino inflamatoria, tuberculosis,
aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple,
caquexia, reabsorción ósea, artritis psoriática, síndrome de
Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis de
rubella y sinovitis aguda. Pruebas recientes conectan también la
actividad IL-1 con la diabetes, las células \beta
pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, esta descripción describe un
método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo
necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente
aceptable.
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha
implicado en la mediación o exacerbación de una serie de
enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros trastornos
artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por
gram-negativos, síndrome del choque tóxico,
síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, como osteoporosis,
lesiones por reperfusión, reacción del receptor hacia el injerto,
rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, como
gripe, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia
secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA,
ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de queloides,
formación de tejido de escara, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa
y piresis.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
para tratar infecciones víricas, en las que estos virus son
sensibles a la sobrerregulación por TNF o provocan la producción de
TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en la
presente son los que producen TNF como resultado de la infección, o
los que son sensibles a la inhibición, como mediante una
disminución en la replicación, de modo directo o indirecto, por los
compuestos de fórmula (I) que inhiben el TNF. Estos virus incluyen,
pero no se limitan a VIH-1, VIH-2 y
VIH-3, citomegalovirus (CMV), virus de la gripe,
adenovirus y el grupo de herpes virus, como por ejemplo, pero no se
limitan a Herpes zoster y Herpes virus. Por consiguiente, en otro
aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar a un
mamífero afectado por un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para
inhibir el TNF de un compuesto de fórmula (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
utilizarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos
distintos del ser humano, que necesitan la inhibición de la
producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el
tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados
de enfermedad como los indicados anteriormente, pero en particular
infecciones víricas. Los ejemplos de estos virus incluyen, pero no
se limitan a infecciones por lentivirus como el virus de la anemia
infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna,
o infecciones por maedivirus o retrovirus, como por ejemplo, aunque
no se limita al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el
virus de la inmunodeficiencia bovina, o el virus de la
inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
utilizarse por vía tópica en el tratamiento o la profilaxis de
estados de enfermedad tópicos mediados o exacerbados por una
producción excesiva de citoquinas, como IL-1 o TNF,
respectivamente, como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y
otros trastornos inflamatorios dérmicos como quemaduras solare;
trastornos inflamatorios del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis,
dolor y otros trastornos asociados con la inflamación.
Se ha demostrado que los compuestos de fórmula
(I) inhiben la producción de IL- 8 (interleuquina-8,
NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere
a un método para inhibir la producción de IL-8 en un
mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su
sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados de enfermedad en los que
la producción excesiva o no regulada de IL-8 está
implicada en exacerbar y/o provocar la enfermedad. Estas
enfermedades se caracterizan por una infiltración de neutrófilos
masiva, como psoriasis, enfermedad del intestino inflamatoria,
asma, lesiones por reperfusión cardíacas y renales, síndrome de
insuficiencia respiratoria en adultos, trombosis y
glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con una
mayor producción de IL-8, que es responsable de la
quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio inflamatorio. Por
contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1,
TNF e IL-6), la IL-8 posee la
propiedad exclusiva de estimular la quimiotaxis y activación de
neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de
IL-8 conduce a la reducción directa de la
infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas,
en particular IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF, de forma que se regula disminuyendo
hasta niveles normales, o en algunos casos hasta niveles
subnormales, de manera que se mejora o evita el estado de
enfermedad. Los niveles anómalos de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el
contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF libres (no unidos a células) mayores o iguales que 1 picogramo
por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia
de mRNA de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en
células o tejidos en los que se produce IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF,
respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de
fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, de forma específica
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, está basado en los efectos de los compuestos de fórmula (I)
sobre la producción de IL-1, IL-8 y
TNF en ensayos in vitro que se describen en la presente.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
``inhibición de la producción de IL-1
(IL-6, IL-8 o TNF)'' se refiere
a:
- a)
- una disminución de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o subnormales, mediante la inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas las células, incluyendo, pero no se limitan a monocitos o macrófagos;
- b)
- una infrarregulación, a nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o subnormales;
- c)
- una infrarregulación, mediante la inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un acontecimiento postraduccional; o
- d)
- una infrarregulación, a nivel traduccional, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o subnormales.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
``estado de enfermedad o enfermedad mediada por TNF'' se refiere a
cualquier estado de enfermedad en el que el TNF desempeña un papl,
mediante la producción de TNF en sí mismo, o el TNF provoca que otra
monoquina se libere, como por ejemplo, aunque no se limita a
IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1
es un componente principal, y cuya producción o acción es
exacerbada o se segrega en respuesta a TNF, se considera, por tanto,
un estado de enfermedad mediado por TNF.
Tal como se utiliza en la presente, el término
``citoquina'' se refiere a cualquier polipéptido segregado que
afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula
las interacciones entre las células en la respuesta inmunológica,
inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero no se
limita a monoquinas y linfoquinas, independientemente de la célula
que las produce. Por ejemplo, una monoquina, en general, se indica
que es producida y segregada por una célula mononuclear, como un
macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células también
producen monoquinas, como las células asesinas naturales,
fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales,
astrocitos cerebrales, células estromáticas de la médula ósea,
queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfoquinas, en
general, se indica que son producidas por células de linfocitos.
Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero no se limitan a
interleuquina-1 (IL-1),
interleuquina-6 (IL-6),
interleuquina-8 (IL-8),
factor-alfa de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) y factor-beta de
necrosis tumoral (TNF-\beta).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
``interfiere con citoquinas'' o ``cantidad supresora de
citoquinas'' se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) que provoca una disminución de los niveles in
vivo de la citoquina hasta niveles normales o subnormales,
cuando se administra a un paciente para la profilaxis o tratamiento
de un estado de enfermedad que está exacerbado o provocado por una
producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Tal como se utiliza en la presente, la citoquina
indicada en la frase ``inhibición de una citoquina, para utilizar
en el tratamiento de un humano infectado por VIH'' es una citoquina
que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la
activación de células T y/o la expresión y/o replicación génica de
VIH mediada por células T activadas y/o; (b) cualquier problema
asociado a una enfermedad mediada por citoquinas, como caquexia o
degeneración muscular.
Puesto que el TNF-\beta
(también denominado linfotoxina) tiene una homología estructural muy
grande con el TNF-\alpha (también denominado
caquectina), y puesto que cada uno induce respuestas biológicas
similares y se une al mismo receptor celular, el
TNF-\alpha y el TNF-\beta son
inhibidos por los compuestos de la presente invención y, por tanto,
se denominan en la presente colectivamente como ``TNF'', a menos
que se indique lo contrario de modo específico.
Para utilizar un compuesto de fórmula (I) o su
sal farmacéuticamente aceptable en terapias, normalmente se formula
en una composición farmacéutica según la práctica farmacéutica
convencional. Esta invención, por tanto, también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz y no
tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que
los incorporan pueden administrarse, de modo conveniente, mediante
cualquiera de las vías que se utilizan convencionalmente para la
administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral, tópica,
parenteral o mediante inhalación. Los compuestos de fórmula (I)
pueden administrarse en formas de dosificación convencionales
preparadas combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos
farmacéuticos convencionales según procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (1) también pueden administrarse en
dosificaciones convencionales junto con otro compuesto
terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden
implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes
según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que
la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable viene dictado por la cantidad de ingrediente activo con
el que se combina, la vía de administración y otras variables muy
conocidas. El(los) vehículo(s) debe(n) ser
``aceptable(s)'' en el sentido de ser compatible(s)
con los otros ingredientes de la formulación y no debe(n)
ser perjudicial(es) para el receptor de la misma.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos
son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares.
Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o
diluyente puede incluir un material de retraso en el tiempo muy
conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo, por sí solos o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas
farmacéuticas. Por tanto, si se utiliza un vehículo sólido, la
preparación puede formarse en comprimidos, colocarse en una cápsula
de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos, o en forma de un
trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido varía
ampliamente, pero preferiblemente será desde aproximadamente 25 mg
a aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la
preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido inyectable estéril como una ampolla o una
suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no
sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula
(I) de forma externa a la epidermis o la cavidad bucal, y la
instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de forma
que el compuesto no se introduzca significativamente en la corriente
sanguínea. Por contraste, la administracin sistémica se refiere a
la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o
semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta
el sitio de la inflamación, como linimentos, lociones, cremas,
ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración al
ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la
administración tópica, desde 0,001% a 10% p/p, por ejemplo desde 1%
a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto
como 10% p/p, pero preferiblemente comprende menos de 5% p/p, más
preferiblemente desde 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones según la presente invención incluyen
las adecuadas para la aplicación a la piel o el ojo. Una loción
ocular puede comprender una disolución acuosa estéril que contiene
opcionalmente un bactericida, y puede prepararse mediante métodos
similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o
linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un
agente para acelerar el secado y enfriar la piel, como un alcohol o
acetona, y/o un humectante, como glicerol, o un aceite como aceite
de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas según la presente
invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para
la aplicación externa. Pueden fabricarse mezclando el ingrediente
activo en forma finamente dividida o en polvo, por sí sólo o en
disolución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la
ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La
base puede comprender hidrocarburos como parafina dura, blanda o
líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un
aceite de origen natural, como aceite de almendras, maíz,
cacahuete, ricino o aceite; lanolina anhidra o sus derivados, o un
ácido graso como ácido estérico u oleico junto con un alcohol como
propilenglicol, o un macrogel. La formulación puede incorporar
cualquier agente tensioactivo adecuado, como un tensioactivo
aniónico, catiónico o no iónico, como éster de sorbitán o un
derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse
agentes suspensores como gomas naturales, derivados de celulosa o
materiales inorgánicos, como sílices silicáceas, y otros
ingredientes como lanolina.
Las gotas según la presente invención pueden
comprender disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles,
y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una
disolución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida
y/o cualquier otro conservante apropiado, y preferiblemente incluyen
un agente tensioactivo. La disolución resultante pueden entonces
aclararse mediante filtración, trasladarse a un recipiente adecuado
que entonces se sella y se esteriliza mediante autoclave o
manteniéndose a 98-100ºC durante media hora. Como
alternativa, la disolución puede esterilizarse mediante filtración
y trasladarse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los
ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la
inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (al
0,002%), cloruro de benzalconio (al 0,01%) y acetato de
clorhexidina (al 0,01%). Los disolventes apropiados para la
preparación de una disolución oleosa incluyen glicerol, alcohol
diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse por vía parenteral, es decir, mediante administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Las formas subcutánea e
intramuscular de administración parenteral se prefieren en general.
Las formas de dosificación apropiadas para esta administración
pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Los compuestos
de fórmula (I) también pueden administrarse mediante inhalación, es
decir, mediante administración por inhalación intranasal y oral. Las
formas de dosificación apropiadas para esta administración, como
una formulación en aerosol o un inhalador de dosis dosificada
pueden prepararse mediante técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos en la
presente para los compuestos de fórmula (I), el régimen de
dosificación oral diario será preferiblemente desde aproximadamente
0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total,
preferiblemente desde aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más
preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de
dosificación parenteral diario será desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente
desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más
preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen
de dosificación tópico diario será preferiblemente desde 0,1 mg a
150 mg, administrados de una a cuatro veces diarias,
preferiblemente dos o tres veces diarias. El régimen de dosificación
por inhalación diario será preferiblemente desde aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg diario. Un experto en la
técnica también reconocerá que la cantidad y espaciamiento óptimos
de las dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I), o
su sal farmacéuticamente aceptable, vendrán determinados por la
naturaleza y grado del trastorno que se está tratando, la forma,
vía y sitio de administración, y el paciente concreto que se está
tratando, y que estos óptimos pueden determinarse mediante técnicas
convencionales. Un experto en la técnica también apreciará que el
curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un
compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable,
administrado diariamente durante un número definido de días, puede
ser determinado por un experto en la técnica utilizando ensayos de
determinación del curso del tratamiento convencionales.
La invención se describirá a continuación
haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos, que sólo
son ilustrativos y no deben considerarse una limitación del alcance
de la presente invención.
Se determinaron los efectos inhibidores de
citoquinas de los compuestos de la presente invención mediante los
siguientes ensayos in vitro:
\newpage
Se aislaron y purificaron monocitos de sangre
periférica humanos de preparaciones de sangre fresca de donantes
voluntarios, o de linfa cuajada de bancos de sangre, según el
procedimiento de Colotta et al., J. Immunol., 132,
936 (1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se colocaron en placas de
24 pocillos a una concentración de 1-2 millones/ml
por pocillo. Se dejó que las células se adhirieran durante 2 horas,
después de lo cual las células no adherentes se retiraron mediante
un lavado suave. Entonces se añadieron los compuestos de ensayo a
las células durante 1 h antes de la adición de lipopolisacáridos (50
ng/ml), y los cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 h más. Al
final de este periodo se retiraron los sobrenadantes del cultivo y
se aclararon eliminando las células y todos los residuos. Los
sobrenadantes del cultivo entonces se ensayaron inmediatamente para
detectar actividad biológica IL-1, mediante el
método de Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85
(1985) (basándose en la capacidad de IL-1 para
estimular una línea celular productora de interleuquina 2
(EL-4) para segregar IL-2,
conjuntamente con el ionóforo A23187), o mediante el método de Lee
et al., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12
(1990) (ensayo ELISA). Se demostró que los compuestos de fórmula
(I), según se evidencia por los ejemplos 1 a 24, son inhibidores de
IL-1 in vitro producida por monocitos
humanos.
Se aislaron y purificaron monocitos de sangre
periférica humanos a partir de linfa cuajada de bancos de sangre o
de residuos de plaquetaféresis, según el procedimiento de Colotta
et al., J. Immunol., 132(2), 936 (1984). Los
monocitos se colocaron en placas con una densidad de 1 x 10^{6}
células/ml de medio/pocillo en placas de 24 pocillos. Se dejó que
las células se adhirieran durante 1 hora, después de lo cual el
sobrenadante se aspiró y se añadió medio fresco (1 ml,
RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker,
CA) que contenía suero de ternera fetal al 1% más penicilina y
estreptomicina (10 unidades/ml). Las células se incubaron durante
45 minutos en presencia o ausencia de un compuesto de ensayo en
intervalos de dosis de 1 nM-10 mM (los compuestos se
solubilizaron en dimetilsulfóxido/etanol, de forma que la
concentración final de disolvente en el medio de cultivo es
dimetilsulfóxido al 0,5%/etanol al 0,5%). Entonces se añadió
lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055:B5 [LPS] de Sigma
Chemicals Co.) (100 ng/ml en 10 ml de disolución salina tamponada
con fosfato), y los cultivos se incubaron durante
16-18 horas a 37ºC en un incubador de CO_{2} al
5%. Al final del periodo de incubación se retiraron los
sobrenadantes del cultivo de las células, y se centrifugaron a 3000
rpm para eliminar los residuos celulares. El sobrenadante entonces
se ensayó para detectar actividad TNF utilizando un
radioinmunoensayo o un ensayo ELISA, según se describe en el
documento WO 92/10190, y en Becker et al., J. Immunol., 1991,
147, 4307. Se demostró que los compuestos de fórmula (I),
según se evidencia por los ejemplos 1 a 24, son inhibidores de TNF
in vitro producido por monocitos humanos.
La actividad inhibidora de IL-1 y
TNF no parece correlacionarse con la propiedad de los compuestos de
fórmula (I) para mediar en la inhibición del metabolismo del ácido
araquidónico. Además, la capacidad para inhibir la producción de
prostaglandinas y/o la síntesis de leucotrienos por fármacos
antiinflamatorios no esteroideos con potente actividad inhibidora
de ciclooxigenasa y/o lipooxigenasa no significa que el compuesto
necesariamente también inhibe la producción de TNF o
IL-1, en dosis no tóxicas.
Células endoteliales de cordón umbilical humano
primarias (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se mantuvieron en
medio de cultivo suplementado con suero bovino fetal al 15% y
CS-HBGF al 1% que consiste en aFGF y heparina. Las
células entonces se diluyen 20 veces antes de colocarse en placas
(250 \mul) en placas de 96 pocillos revestidas con gelatina.
Antes de utilizarse, el medio de cultivo se sustituye por medio
fresco (200 \mul). Entonces se añade tampón o compuesto de ensayo
(25 \mul a concentraciones entre 1 y 10 \muM) a cada pocillo en
pocillo cuadruplicados, y las placas se incuban durante 6 h en un
incubador humidificado a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Al
final del periodo de incubación se retira el sobrenadante y se
ensaya para determinar la concentración de IL-8
utilizando un kit de ensayo ELISA para IL-8 obtenido
de R&D Systems (Minneapolis, MN). Todos los datos se presentan
como valor medio (ng/ml) de múltiples muestras basándose en una
curva patrón. Se generan las IC_{50}, cuando resulta apropiado,
mediante análisis de la regresión no lineal.
Se desarrolló un ensayo de unión radiocompetitivo
para proporcionar una selección primaria altamente reproducible
para estudios de estructura-actividad. Este ensayo
proporciona muchas ventajas frente a los bioensayos convencionales,
que utilizan monocitos humanos recién aislados como fuente de
citoquinas, y ensayos ELISA para cuantificarlas. Además de ser un
ensayo mucho más fácil, el ensayo de unión se ha convalidado de
forma extensiva para que se correlacione en alto grado con los
resultados del bioensayo. Se desarrolló un ensayo de unión de
inhibidor de citoquinas CSAID™ específico y reproducible utilizando
la fracción citosólica soluble de células THP.1 y un compuesto
marcado de forma radiactiva. Por ejemplo, un compuesto marcado de
forma radiactiva adecuado de esta clase de inhibidores de citoquinas
CSAID™ es 4- (fluorofenil)-
2-(4-hidroxifenil-3,5-t_{2})-5-(4-piridil)imidazol.
Brevemente, el citosol de THP.1 se preparó de forma rutinaria a
partir de un lisado celular obtenido mediante cavitación de
nitrógeno, seguido de una centrifugación a baja velocidad de 10 K x
g, y una centrifugación de alta velocidad de 100 K x g, cuyo
sobrenadante se denominó fracción citosólica. El citosol de THP.1
se incubó con radioligando diluido de forma apropiada a temperatura
ambiente durante un tiempo predeterminado para permitir la unión
para lograr el equilibrio. La muestra se añadió a una columna
G-10 y se eluyó con TRN 20 mm,
b-mercaptoetanol 50 mM, NaN_{3}. La fracción que
incluía el volumen vacío se recogió y se ensayó la radiactividad
mediante recuento de centelleo líquido. Se determinó que esto
refleja el radioligando unido, puesto que la señal radiactiva es
abrogada por la presencia de un exceso de ligando frío en la mezcla
de incubación, o cuando no está presente fracción citosólica. Se
añadieron los compuestos de fórmula (I) en diversas dosis al ensayo
de unión para lograr la inhibición de la unión del marcador
radiactivo. Se determinaron las IC_{50}, así como los valores de
K_{i}, mediante análisis de la regresión y análisis de gráficas
Scatchard, respectivamente. En general, existe una correlación
excelente entre la IC_{50} de los compuestos ensayados en el
ensayo de unión y el bioensayo, y pueden utilizarse de forma
intercambiable en muchos casos.
La solicitud de patente USSN 08/123175 de Lee et
al., presentada en septiembre de 1993, cuya descripción se
incorpora como referencia en la presente en su totalidad, describe
el anterior método indicado para seleccionar fármacos para
identificar compuestos que interaccionan y se unen a la proteína de
unión específica a citoquinas (en lo sucesivo CSBP). Sin embargo,
para los fines de la presente, la proteína de unión puede estar en
una forma aislada en una disolución, o en una forma inmovilizada, o
puede producirse mediante ingeniería genética para que se exprese
sobre la superficie de células hospedantes recombinantes, como en
el sistema de presentación de fagos, o como proteínas de fusión.
Como alternativa, pueden emplearse células enteras o fracciones
citosólicas que comprenden las CSBP en el protocolo de selección.
Independientemente de la forma de la proteína de unión, una
pluralidad de compuestos se pone en contacto con la proteína de
unión bajo condiciones suficientes para formar un complejo de
compuesto/proteína de unión, y se detecta un compuesto capaz de
formar, potenciar o interferir con dichos complejos.
De forma más específica, el ensayo de unión se
realiza como sigue:
Tampón de incubación: Tris 20 mM,
MgCl_{2} 1 mM, Hepes 20 mM, NaN_{3} al 0,02%, conservado a 4ºC.
Tampón de elución: Tris 20 mM, 2-mercaptoetanol 50
mM, NaN_{3}, conservado a 4ºC. G-10 Sephadex:
añadir 100 g de Sephadex G-10 (Pharmacia, Uppsala,
Suecia) a 400 ml de dd H_{2}O y permitir que se hinche a
temperatura ambiente durante 2 horas. Decantar los finos y lavar 3
veces. Añadir NaN_{3} y dd H_{2}O suficiente hasta 50 ml, y
conservar a 4ºC.
Columna de montaje: columna de paja,
filtro de vidrio poroso y punta (Kontes, SP
420160-000, 420162-002). En la
reacción de unión se utilizaron tubos Lowsorb (Nunc). El citosol de
THP.1 se centrifugó a 15000 rpm durante 5 min para aclarar. El
citosol de THP.1 se preparó mediante tratamiento hipnótico de las
células y lisis mediante descompresión en nitrógeno. Los núcleos y
los fragmentos de membrana se eliminaron mediante centrifugación
diferencial (10.000 g durante 1 hora y 100.000 g durante 1
hora).
Compuestos: compuesto I no radiactivo con
el correspondiente control de EtOH (las diluciones se realizaron en
tampón de incubación) y ^{3}H-compuesto I (las
diluciones se realizaron en tampón de incubación).
- 1.
- Comenzar 30 min antes de la elución anticipada de la mezcla de reacción.
- 2.
- Añadir 3 ml de suspensión G-10 a la columna para alcanzar un volumen del lecho de 1,5 ml.
- 3.
- Enjuagar con 7 ml de tampón de elución (llenar hasta la parte superior de la columna).
- 4.
- Cortar las columnas hasta el tamaño.
- 1.
- 15 min de incubación a 4ºC.
- 2.
- Mezcla de la reacción de unión: 100 \mul de citosol, 10 ul de compuesto I frío o control de EtOH, 10 \mul de _{3}H-compuesto I (la concentración molar depende de la naturaleza del estudio).
- 3.
- Control ``libre'' = 100 \mul de tampón de incubación en lugar de citosol.
- 1.
- Eluir a 4ºC.
- 2.
- Añadir el volumen de reacción total a la columna G-10.
- 3.
- Añadir 400 \mul de tampón de elución a la columna y rechazar el eluato.
- 4.
- Añadir 500 \mul de tampón de elución a la columna, recoger el volumen eluido en un vial de centelleo de 20 ml.
- 5.
- Añadir 15 ml de fluido de centelleo Ready Safe.
- 6.
- Agitar en vórtice y hacer el recuento en un contador de centelleo líquido durante 5 minutos. Incluir un ``control de cuentas de entrada total'' (10 \mul de ligando marcado).
- 1.
- Representar gráficamente DPMS como salida y analizar mediante análisis de la regresión y el programa para ordenador ``unión de ligando Lundon'' para la deteminación de IC50 y Kd/Ki, respectivamente.
- 2.
- Ordenar en fila las IC50 de los compuestos ensayados en el bioensayo y compararlas con las generadas en el ensayo de unión y establecer una curva de correlación.
El ensayo de unión también fue convalidado
mediante el siguiente criterio: el citosol de THP.1 demostró ser
saturable y presentar una unión específica del compuesto marcado de
forma radiactiva.
Una porción de 2,9 mg (0,0059 mmol) de
2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-4-(4-
fluorofenil)- 5-(4-piridil)imidazol, el
compuesto I(p), se disolvió en 0,95 ml de DMF seco y 0,05 ml
de trietilamina en un matraz de fondo redondo de 2,4 ml equipado con
un barra de agitación magnética pequeña. Se añadió una porción de
1,7 mg de Pd al 5%/C (Engelhard, lote 28845), y el matraz se unió al
colector de tritio de acero inoxidable. La mezcla se desgasificó
mediante cuatro ciclos de congelación-bombeo-
descongelación, y después se introdujo tritio gaseoso (5,3 Ci, 0,091
mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura
ambiente y se agitó vigorosamente durante 20 h. La mezcla se
congeló en nitrógeno líquido, se eliminó el tritio gaseoso remanente
(2,4 Ci), y el matraz se retiró del colector. La mezcla de reacción
se trasladó, utilizando 3 x 1 ml de metanol como enjuagues, a un
matraz de fondo redondo de 10 ml, y los disolventes se eliminaron
mediante transferencia al vacío estática. Se añadió una porción de
1,5 ml de metanol al residuo, y después se eliminó mediante
transferencia al vacío estática. Se repitió este último proceso.
Por último, el residuo se suspendió en 1,5 ml de etanol y se filtró
a través de un filtro de punta de jeringa Millipore (0,45
micrones), junto con los enjuagues de 3 x aproximadamente 1 ml de
etanol. Se determinó que el volumen filtrado total era 3,9 ml, y la
radiactividad total 94,2 mCi. Se determinó que la disolución tenía
3,9 ml, y la radiactividad total era 94,2 mCi. Un análisis de HPLC
del filtrado (Partisil 5 ODS-3, 4,6 mm D.I. x 25
cm, 1 ml/min de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 70:30:01,
radiodetector Radiomatic Flo-One Beta con 3 ml/min
de cóctel Ecoscint-H a través de una célula de 0,75
ml) demostró la presencia del compuesto I (R_{t} = 60 min,
aproximadamente 37% de radiactividad total), y un intermedio
discreto que probablemente sea el derivado de monobromo del
compuesto Ia (R_{t} = 11,8 min, aproximadamente 9%).
La disolución del filtrado se evaporó hasta casi
la sequedad con una corriente de nitrógeno, y el residuo se
disolvió en aproximadamente 1,2 ml de la fase móvil de HPLC. La
disolución se separó mediante HPLC como se muestra a continuación, y
los picos que se corresponden con los compuestos I, Ia y SB se
recogieron por separado.
Columna: Altex Ultrasphere, 10 mm D.I. x 25
cm
Fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético 70:30:0,1
Caudal: 5 ml/min
Detección de UV: 210 nm
Volúmenes de inyección: 0,05-0,4
ml
Tiempos de retención: 7,8 min, compuesto I; 24
min, compuesto Ia
Las fracciones reunidas del compuesto I tenían un
volumen total de 32 ml, y la concentración radiactiva era de 1,52
mCi/ml (total 48,6 mCi). Las fracciones reunidas de SB compuesto Ia
[^{3}H] (un total de 10,1 mCi) se evaporaron hasta la sequedad y
el residuo se trasladó cuantitativamente a un vial de vidrio
utilizando 3,8 ml de etanol absoluto para su posterior
análisis.
Una porción de 8 ml (12,2 mCi) del compuesto I se
evaporó hasta la sequedad al vacío a <35ºC, y después se
redisolvió en 0,5 ml de fase móvil. El volumen completo se inyectó
en el sistema de HPLC descrito anteriormente, y el pico apropiado se
recogió. La evaporación del eluato recogido al vacío a <35ºC y
la tranferencia del residuo amarillo a un vial con etanol absoluto
proporcionó una disolución (3,8 ml, 2,44 mCi/ml) del compuesto I.
La porción de esta disolución utilizada para los análisis de RMN
primero se evaporó hasta la sequedad utilizando una corriente de
nitrógeno y después se suspendió en CD_{3}OD.
Análisis de
4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil-3,5-t_{2})-5-(4-
piridil)imidazol (compuesto I)
Método
Columna: Ultrasphere Octyl, 5 mm, 4,6 mm D.I. x
25 cm, Beckman
Fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético 350:150:0,5 (v/v/v)
Caudal: 1,0 ml/min
Detección de masas: UV a 210 nm
Detección de la radiactividad: detector de flujo
de radiactividad Ramona-D
Escintilador: Tru-Count
(Tru-Lab Supply Co.)
Caudal: 5,0 ml/min
Volumen de la célula: 0,75 ml
Tiempo de retención: 7,7 min
Resultado: 98,7
Método
Escintilador: Ready Safe (Beckman Instruments,
Inc.)
Instrumento: TM Analytic modelo 6881
Eficacia: Cálculo de DPM automático a partir de
la curva de extinción
Resultado: 2,44 mCi/ml
Método: CI-MS, gas
reactivo NH_{3}
Resultado: 20,0 Ci/mmol
Distribución de ^{3}H:
Sin marcar 44%
Marcador único 43%
Marcador doble 13%
Método
Instrumento: Brunker AM 400
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Experimento: \+ Protón desacoplado RMN de ^{3} H\cr \+ Protón no
acoplado RMN de ^{3} H\cr \+ Protón no acoplado RMN de
^{3} H\cr}
Referencia de los picos: pico de disolvente de
metanol \delta 3,3
Disolvente: metanol-d_{4}
\newpage
| Ensayo | Resultado |
| Pureza radioquímica determinada | 98,7% |
| mediante HPLC | |
| Concentración de la radiactividad | 2,44 mCi/ml |
| determinada mediante recuento de | |
| centelleo | |
| Actividad específica determinada | 20,0 Ci/mmol |
| mediante espectrometría de masas | |
| 20,0 Ci/mmol | |
| RMN de ^{3}H | concuerda con la |
| estructura propuesta |
Todos los compuestos representativos de fórmula
(I), ejemplos 1 a 77, menos el compuesto del ejemplo 2 (no ensayado)
y el compuesto del ejemplo 72, han demostrado una actividad
inhibidora positiva en este ensayo de unión.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} es un anillo de
4-piridilo, 4-pirimidinilo o
4-quinolilo, estando dicho anillo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente de alquilo C_{1-4},
halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4},
alquil(C_{1-4})tio,
alquil(C_{1-4})sulfinilo,
CH_{2}OR_{12}, NR_{10}R_{20}, o un anillo
N-heterociclilo, y dicho anillo tiene de 5 a 7
miembros y opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno, azufre y NR_{15};
R_{4} es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo, estando dicho anillo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de
los cuales se selecciona independientemente, y para un sustituyente
4-fenilo,
4-naft-1-ilo,
5-naft-2-ilo o
6-naft-2-ilo, es
halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17},
C(Z)OR_{16},
(CR_{10}R_{20})_{m}COR_{12}, SR_{5}, SOR_{5},
OR_{12}, alquilo C_{1-4} halosustituido, alquilo
C_{1-4}, ZC(Z)R_{12},
NR_{10}C(Z)R_{16}, o
(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}, y que para otras
posiciones de sustitución es halógeno, ciano,
C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{3},
(CR_{10}R_{20})_{m}COR_{3},
S(O)_{m}R_{3}, OR_{3}, alquilo
C_{1-4} halosustituido, alquilo
C_{1-4},
(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}C(Z)R_{3},
NR_{10}S(O)_{m}R_{8},
NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17},
ZC(Z)R_{3} o
(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{13}R_{14};
R_{2} es
alquilo(C_{1-10})N_{3},
(CR_{10}R_{20})_{n'}OR_{9}, heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}), alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilo(C_{3-7})alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7},
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo
C_{1-10}, arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo, heteroaril(alquilo
C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, (CR_{10}
R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10} R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NO_{2},
(CR_{10}R_{20})_{n}CN,
(CR_{10}R_{20})_{n'}SO_{2}R_{18},
\break(CR_{10} R_{20})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10} R_{20})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}N-(OR_{6})C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}N-R_{10}C(Z)OR_{10};
en los que los grupos arilo y arilalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados
de alquilo C_{1-4}, halógeno,
(CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
SH, (CR_{10}R_{20})NR_{13}R_{14},
NR_{10}C(Z)R_{3} y
NR_{10}S(O)_{m}R_{8}, en los que t es 0 o un
número entero de 1 a 4;
y en los que los grupos heterociclilo y
heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a
cuatro grupos seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido,
aril(alquilo C_{1-10}) opcionalmente
sustituido, C(O)OR_{11}, C(O)H,
C(O)(alquilo C_{1-4}), alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}) y NR_{10}R_{20};
y en los que los grupos cicloalquilo
C_{3-7} y
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}- sustituido, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquilo C_{1-10} sustituido con
hidroxi, C(O)OR_{11}, arilo opcionalmente
sustituido, y aril(alquilo C_{1-10})
opcionalmente sustituido, en los que los restos arilo y arilalquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
seleccionado de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}-sustituido, alquilo
C_{1-4}, y alquilo C_{1-10}
halosustituido;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a
10;
n' es 0, o un número entero que tiene un valor de
1 a 10;
m es 0, o el número entero 1 ó 2;
Z es oxígeno o azufre;
m' es 1 ó 2;
R_{3} es heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}) o
R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2- 4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo los restos
SR_{5} que son SNR_{7}R_{17}, y SOR_{5} que son SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente
aceptable, alquilo C_{1- 10}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, aril(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterociclilo, aroílo, o alcanoílo C_{1-10};
R_{7} y R_{17} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4},
o R_{7} y R_{17} junto con el nitrógeno al cual están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, y dicho anillo
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno,
azufre y NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10},
alquilo C_{1-10} halosustituido, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo
C_{5-7}, arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo, heteroaril(alquilo
C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n} NHS(O)_{2}R_{18}
o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}; en los que los
grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{11},
alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido,
S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o
aril(alquilo C_{1-4}) opcionalmente
sustituido;
R_{10} y R_{20} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7},
heterociclilo, heterociclil(alquilo
C_{1-10}), arilo, aril(alquilo
C_{1-10}), heteroarilo o heteroaril(alquilo
C_{1-10});
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
aril(alquilo C_{1-4}) opcionalmente
sustituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, y dicho anillo contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{9};
R_{15} es R_{10} o C(Z)(alquilo
C_{1-4});
R_{16} es alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} halosustituido o cicloalquilo
C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo,
aril(alquilo C_{1- 10}), heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-10}), heteroarilo
o heteroaril(alquilo C_{1-10});
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o
arilo;
en la que, a menos que se indique lo contrario,
arilo representa fenilo o naftilo; heteroarilo representa un
sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros, en el que uno o
más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en N, O y S; heterociclilo representa un sistema de
anillos de 4 a 10 miembros saturados o parcialmente insaturados, en
el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; y los
sustituyentes opcionales se seleccionan de halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}- sustituido, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, arilo y aril(alquilo
C_{1-10});
o su sal farmacéuticamente aceptable;
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que en la fórmula (I), R_{1} es un 4-piridilo
o 4-pirimidinilo opcionalmente sustituidos.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que el sustituyente opcional es metilo o NR_{10}R_{20}.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que en la fórmula (I), R_{4}
es un fenilo opcionalmente sustituido.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el fenilo está sustituido una o más veces independientemente
con halógeno, -SR_{5}, -S(O)R_{5}, - OR_{12},
alquilo C_{1-4} halosustituido o alquilo
C_{1-4}.
6. Una composición según la reivindicación 4, en
la que R_{4} es fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o
sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi
C_{1-4}, metansulfonamido o acetamido, o R_{4}
es fenilo disustituido en la posición 3,4 con cloro o flúor.
7. Una composición según la reivindicación 6, en
la que R_{4} es 4- fluorofenilo.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que en la fórmula (I), R_{2}
se selecciona de alquilo C_{1-10}, heterociclilo
opcionalmente sustituido, heterociclil(alquilo
C_{1-10}) opcionalmente sustituido,
(CR_{10}R_{20})_{n}NS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
aril(alquilo C_{1-10}),
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido, o
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que R_{2} es 3-(4- morfolino)propilo, piperidina,
N-metilpiperidina o
N-bencilpiperidina.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto seleccionado de:
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-azidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-aminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-metilsulfonilamidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil)aminopropil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil-N-metil)aminopropil]-4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[3-(1-pirrolidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-dietilaminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(1-piperidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metil-tiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metilsulfinil-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[4-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[4-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[3-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[2-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[2-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[4-(4-morfolinil)butil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(2,2-dietoxietil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-formilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-hidroxiiminilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-cianometil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-cloropiridin-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-amino-4-piridinil)imidazol;
1-(4-carboximetil)propil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(4-carboxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboximetil)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboxi)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpiperidin-4-il)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-propil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-carboxietil-4-
piperidinil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
1-metil-4-fenil-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-[3-(clorofenil)]-5-[4-piridinil]imidazol;
1-metil-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
(+/-)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfinil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-fenoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-[3-(feniltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-quinolil)imidazol;
(+/-)-1-(3-fenilsulfinilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-etoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(3-fenilsulfonilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-clorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
4-[4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(pirimid-2-on-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
(E)-1-(1-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(2-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
5-[(2-N,N-dimetilamino)pirimidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-(3,5-
bistrifluorometilfenil)imidazol;
5-[4-(2-aminopirimidinil)]-4-(4-fluorofenil)-1-(2-carboxi-2,2-
dimetiletil)imidazol;
1-(1-formil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
5-(2-amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-4-piperidinil)imidazol;
1-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il)propil-4-(4-fluoro-fenil)-5-(2-amino-4-
pirimidinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2-acetoxietil)-imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpirrolin-3-il)imidazol;
o
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il)imidazol:
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-
fluorofenil)-
1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)imidazol,
o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula (I), según se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal
farmacéuticamente aceptable, para utilizar en terapias.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I), según
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para tratar un estado de enfermedad mediado por citoquinas.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
el estado de enfermedad mediado por citoquinas se selecciona de
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otros trastornos artríticos, sepsis, choque
séptico, choque endotóxico, sepsis por
gram-negativos, síndrome del choque tóxico, asma,
síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesiones por
reperfusión, reacción del receptor hacia el injerto, rechazos de
aloinjertos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I), según
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para tratar la inflamación.
16. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} es un anillo de
4-piridilo, 4-pirimidinilo o
4-quinolilo, estando dicho anillo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente de hidroxilo,
alquil(C_{1-4})sulfinilo o
CH_{2}OR_{12}; y
R_{2}, R_{4} y R_{12} son como se
definieron en la reivindicación 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{2} es
alquilo(C_{1-10})N_{3},
-(CR_{10}R_{20})_{n'}OR_{9},
cicloalquilo(C_{3-7})alquilo
C_{1-10},
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo
C_{1-10}, (CR_{10}
R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NO_{2},
(CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}
R_{20})_{n'}SO_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z) NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}N-(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}C(=NOR_{6})R_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}
o
(CR_{10}R_{20})_{n}N-R_{10}C(Z)OR_{10};
y en los que los grupos cicloalquilo
C_{3-7} y
cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-10} pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}- sustituido, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halosustituido, alquilo C_{1-10} sustituido con
hidroxi, C(O)OR_{11}, arilo opcionalmente
sustituido, y aril(alquilo C_{1-10})
opcionalmente sustituido, en los que los restos arilo y arilalquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
seleccionado de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-10}, S(O)_{m}(alquilo
C_{1-4}), amino, amino mono- y dialquilo
C_{1-4}-sustituido, alquilo
C_{1-4}, y alquilo C_{1-10}
halosustituido, en los que arilo representa fenilo o naftilo;
y
R_{1}, R_{4}, R_{6}, R_{9}, R_{10},
R_{13}, R_{14}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, Z, n, n', m y m'
son como se definieron en la reivindicación 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto que es:
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-azidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-aminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-metilsulfonilamidopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil)aminopropil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-fenilmetil-N-metil)aminopropil]-4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[3-(1-pirrolidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(3-dietilaminopropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(1-piperidinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metil-tiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(N-metil-N-bencil)aminopropil]-4-(3-metilsulfinil-fenil)-5-(4-
piridil)imidazol;
1-[4-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[4-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[3-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[2-(metiltio)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-[2-(metilsulfinil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[4-(4-morfolinil)butil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-ciclopropilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(2,2-dietoxietil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-formilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-hidroxiiminilmetil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-cianometil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-cloropiridin-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(2-amino-4-piridinil)imidazol;
1-(4-carboximetil)propil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-(4-carboxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboximetil)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(3-carboxi)etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-imidazol;
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpiperidin-4-il)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-propil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-carboxietil-4-
piperidinil)imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
1-metil-4-fenil-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-[3-(clorofenil)]-5-[4-piridinil]imidazol;
1-metil-4-(3-metiltiofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-metil-4-(3-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol;
(+/-)-4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfinil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-fenoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-[3-(feniltio)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-(4-quinolil)imidazol;
(+/-)-1-(3-fenilsulfinilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(3-etoxipropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(3-fenilsulfonilpropil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3-clorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridil)imidazol;
4-[4-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(pirimid-2-on-4-il)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
(E)-1-(1-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
1-(2-propenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-imidazol;
5-[(2-N,N-dimetilamino)pirimidin-4-il]-4-(4-fluoro-fenil)-1-[3-(4-
morfolinil)propil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpirid-4-il)imidazol;
1-[3-(4-morfolinil)propil]-5-(4-piridinil)-4-(3,5-
bistrifluorometilfenil)imidazol;
5-[4-(2-aminopirimidinil)]-4-(4-fluorofenil)-1-(2-carboxi-2,2-
dimetiletil)imidazol;
1-(1-formil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)imidazol;
5-(2-amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-4-piperidinil)imidazol;
1-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il)propil-4-(4-fluoro-fenil)-5-(2-amino-4-
pirimidinil)imidazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2-acetoxietil)-imidazol;
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-bencilpirrolin-3-il)imidazol;o
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il)imidazol:
o su sal farmacéuticamente aceptable.
19. El
5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4-il)imidazol,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
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