ES2230171T3 - Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa. - Google Patents

Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa.

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ES2230171T3 ES00980569T ES00980569T ES2230171T3 ES 2230171 T3 ES2230171 T3 ES 2230171T3 ES 00980569 T ES00980569 T ES 00980569T ES 00980569 T ES00980569 T ES 00980569T ES 2230171 T3 ES2230171 T3 ES 2230171T3
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Ralph F. Hall
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que: R1 es un anillo de fenilo, naftil-1-ilo o naftil-2- ilo, anillo que opcionalmente está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCOR3, (CR10R20)vC(O)H, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11 o NR10S(O)2R7; R2 es un resto arilo o arilalquilo, resto que opcionalmente está sustituido una o más veces, independientemente, con alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido con halo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenilo C5-7 alquilo C1-10, halógeno, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7; X es oxígeno; Z es oxígeno o azufre; n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

Description

Compuestos 3,4-dihidro-(1H)quinazolin-2-ona como inhibidores de CSBP/p38 quinasa.
La invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos 5-alcoxiaril-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona, a procedimientos para su preparación, a su uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por CSBP/p38 y a composiciones farmacéuticas a usar en tal terapia.
La transducción de señales intracelulares es el medio por el que las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de superficie de la célula (por ejemplo, una tirosina-quinasa de proteína o G-proteína acoplada de 7 membranas), las proteína-quinasas y fosfatasas junto con las fosfolipasas son una maquinaria esencial por la que la señal se transmite más dentro de la célula [Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína-quinasas se pueden clasificar en 5 categorías, de las que las dos clases más importantes son las tirosina-quinasas y las serina/treonina quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustrato(s) sobre restos específicos de tirosina(s) o serina/treonina(s). [Hunter, T, Methods in Enzymology (Protein Kinase Clasification), pág. 3, Hunter, T.; Sefton, B.M., eds. Vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991].
Para la mayor parte de respuestas biológicas, están implicadas múltiples quinasa intracelulares y una quinasa individual puede estar implicada en más de un episodio de señalización. Frecuentemente, estas quinasas son citosólicas y pueden translocalizarse al núcleo o los ribosomas, donde pueden afectar a episodios transcripcionales y translacionales, respectivamente. Hoy en día se comprende mucho mejor la implicación de quinasas en el control transcripcional que su efecto sobre la traducción, como lo ilustran los estudios sobre la transducción de señales inducida por el factor de crecimiento que implica la MAP/ERK quinasa [Marshall, C.J., Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I., Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T., Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. y Krebs, E.G., FASEB J., 762-735 (1995)].
Si bien muchas rutas de señalización son parte de la homeostasis celular, numerosas citoquinas (por ejemplo, IL-1 y TNF) y algunos otros mediadores de la inflamación (por ejemplo, COX-2 e iNOS) se producen sólo como respuesta a señales de tensión como lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Las primeras indicaciones que sugieren que la ruta de transducción de la señal que conduce a proteína quinasas implicadas en la biosíntesis de citoquina inducida por LPS proceden de los estudios de Weinstein [Weinstein y otros, J. Immunol., 151, 3829 (1993)], pero no se identificaron las proteína quinasa específicas implicadas. Trabajando con la misma perspectiva, Han [Han y otros, Science, 256, 808 (1994)] identificó p38 de murino como una quinasa que es tirosina fosforilada en respuesta a LPS. La prueba definitiva de la implicación de p38 quinasa en la ruta de transducción de señal estimulada por LPS que conduce a la iniciación de la biosíntesis de citoquina proinflamatoria fue proporcionada por el descubrimiento independiente de la p38 quinasa por Lee [Lee y otros, Nature, 372, 739 (1994)] como diana molecular para una nueva clase de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de la p38 (denominada CSBP1 y 2 por Lee) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los que SK&F 86002 era el ejemplo prototipo. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en el intervalo bajo de uM [Lee y otros, Int. J. Immunopharmac., 10(7), 835 (1988)] y presentaban actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee y otros, Annals N.Y. Acad. Sci., 696 149 (1993)].
Actualmente está establecido firmemente que la CSBP/p38 es una de las varias quinasas implicadas en la ruta de transducción de señales tensión-respuesta que es paralela, y en gran parte independiente, a la cascada de quinasas de la proteína-quinasa activada con mitógenos (MAP) (Fig. 1). Las señales de tensión, incluidos LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y tensiones osmóticas, activan las quinasas aguas arriba de la CSBP/p38 que, a su vez, fosforilan la CSBP/p38 en treonina 180 y tirosina 182, lo que da por resultado la activación de CSBP/p38. La MAPKAP quinasa-2 y la MAPKAP quinasa-3 se han identificado como sustratos aguas debajo de CSBP/p38 que, a su vez, fosforila la proteína de choque térmico Hsp 27 (Fig. 1). No se conoce todavía si MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 o Mnk2 están implicados en la biosíntesis de citoquinas o, alternativamente, si esos inhibidores de la CSBP/p38 quinasa pueden regular la biosíntesis de citoquinas bloqueando una corriente, no identificada todavía, aguas debajo de CSBP/p38 [Cohen, P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
Pero lo que se conoce es que, además de inhibir IL-1 y TNF, los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa (SK&F 86002 y SB 203580) rebajan también la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias, entre las que están incluidas IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. Los inhibidores de CSBP/p38 quinasa han puesto de manifiesto que también suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 cistólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelsina. Estos datos y otros adicionales demuestran que la CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citoquinas, sino también en la señalización de citoquinas [CSBP/p38, revisada por Cohen, P., en Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que IL-1 media varias actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunorregulación y otras dolencias fisiológicas tales como la inflamación [vése, por ejemplo, Dinarello y otros, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Entre la miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 están incluidas la activación de células T de ayuda, la inducción de fiebre, la estimulación de prostaglandinas o la producción de colagenasa, la quimiotaxis neutrófila, la inducción de proteínas en fase aguda y la supresión de niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada una producción excesiva o no regulada de IL-1 para exacerbar y/o causar la enfermedad. Entre tales enfermedades están incluidas artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, o enfermedad inflamatoria intestinal; tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artitis por rubeola y sinovitis aguda. Evidencia reciente también liga la actividad de IL-1 a la diabetes y células pancreáticas \beta [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].
Se ha implicado una producción excesiva o no regulada de TNF en la mediación o exacerbación de varias enfermedades, entre las que están incluidas, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa u otras dolencias artríticas; sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico, síndrome de distensión respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del huésped al injerto, rechazos alográficos, fiebre y mialgias debidas a infección tales como gripe, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia, secundaria a síndrome de unmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo afín al SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o piresis.
La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células, incluidas células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales está inducida por IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). IL-8 estimula varias funciones in vitro. Se ha visto que tiene propiedades quimiatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina de los basófilos de individuos normales y atópicos, así como la liberación de enzima lisozomal y el brote respiratorio de neutrófilos. La IL-8, además, aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/ CD18) sobre neutrófilos sin una síntesis de novo de proteínas, lo que puede contribuir a una adherencia mayor de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio) serían beneficiadas por compuestos supresores de la producción de IL-8.
IL-8 y TNF afectan a varias células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y dolencias. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Se espera que la inhibición de la transducción de señales mediante CSBP/p38, que se requiere demás de IL-1, TNF y IL-8 descritos antes, para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (esto es, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelsina), sea un mecanismo muy efectivo para regular la activación excesiva y destructora del sistema inmune. Esta esperanza se basa en las potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de CSBP/p38 quinasa [Badger y otros, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold y otros, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
Sigue habiendo necesidad de un tratamiento, en esta campo, con compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de ciroquinas, esto es, compuestos que son capaces de inhibir la CSBP/p38 quinasa.
La Figura 1 representa la cascada de la p38 quinasa.
La Figura 2 representa un modelo de tos inducida por ácido cítrico.
La Figura 3 representa un modelo hipertusivo inducido por un antígeno o LTD4 en cobaya.
La Figura 4 representa los efectos del dextrometorfano o la codeína en tos inducida por ácido cítrico en cobayas.
Esta invención se refiere al uso de los nuevos compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento a usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/p38 quinasa en un mamífero.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir citoquinas y tratar una enfermedad mediada por citoquinas en un mamífero.
Esta invención se refiere, más específicamente, al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero.
Esta invención se refiere, más específicamente, al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir la producción de IL-6 en un mamífero.
Esta invención se refiere, más específicamente, al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero.
Esta invención se refiere, más específicamente, al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir la producción de TNF en un mamífero.
Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
1
en la que:
R_{1} es un anillo de fenilo, naftil-1-ilo o naftil-2-ilo, anillo que opcionalmente está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{3}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, SR_{5},
S(O)R_{5}, S(O)_{2}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11} o NR_{10}S(O)_{2}R_{7};
R_{2} es un resto arilo o arilalquilo, resto que opcionalmente está sustituido una o más veces, independientemente, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenilo C_{5-7} alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}
C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}
C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7};
X
es oxígeno;
Z
es oxígeno o azufre;
n
es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
m
es 0 o el número entero 1 ó 2;
v
es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;
t
es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{3} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, haterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{v} }
OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, grupos en los que el arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo puede ser opcionalmente sustituido;
R_{4} y R_{14} se selecciona, cada uno independientemente, entre hidrógeno o alquilo C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o arilo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{4}R_{14}, excluyendo los restos SR_{5} que son SNR_{4}R_{14}, S(O)_{2}R_{5} que son SO_{2}H y S(O)R_{5} que son SOH;
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-10}, arilo, arilo alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilo alquilo C_{1-10}, restos que pueden estar parcialmente sustituidos estos restos;
R_{7} es alquilo C_{1-6}, arilo, aril alquilo C_{1-6}, un resto heterocíclicico, heterocíclico alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilo C_{1-10}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de estos restos;
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo- alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7},(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}, cuyos grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilo alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido arilo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{10} y R_{20} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{11} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})OR_{7}, (CR_{10}R_{20})S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, en los que arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo opcionalmenet pueden estar sustituidos;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está dirigida a nuevos compuestos de la fórmula (I) o a sus sales farmacéuticamente aceptables.
El resto R_{1} opcionalmente está sustituido, independientemente, por uno a tres sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{3}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, SR_{5}, S(O)R_{5}, S(O)_{2}R_{5}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{v} }
OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11} o NR_{10}S(O)_{2}R_{7}.
Preferiblemente, el resto R_{1} es un anillo de fenilo.
Preferiblemente, el resto R_{1} está sustituido por uno o más halógenos como, por ejemplo, flúor o cloro; un alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o alquilo sustituido con halo, tal como CF_{3}.
Para compuestos de fórmula (I), R_{2} opcionalmente está sustituido adecuadamente una o más veces, preferiblemente de 1 a 3 veces, independientemente, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenilo C_{5-7} alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{14} o
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.
Preferiblemente, R_{2} es un arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente, fenilo.
Preferiblemente, el resto R_{2} está sustituido por uno o más halógenos, como flúor o cloro; un alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o alquilo sustituido tal como CF_{3}.
Adecuadamente, n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.
Adecuadamente, m es 0, o el número entero 1 ó 2.
Adecuadamente, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.
Adecuadamente, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.
Adecuadamente, Z es oxígeno o azufre, preferiblemente oxígeno.
Adecuadamente, R_{3} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, en los que el arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroariloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
R_{4} y R_{14} se eligen adecuadamente, cada uno independientemente, entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo o arilo opcionalmente sustituido o arilo alquilo C_{1-4} o, junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que, opcionalmente, contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9}.
Adecuadamente R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{4}R_{14}, excluidos los restos SR_{5} que son SNR_{4}R_{14}, S(O)_{2}R_{5} que son SO_{24}H y S(O)R_{5} que son SOH.
Adecuadamente, R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-10}, arilo, arilo alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilo alquilo C_{1-10}, pudiendo estos restos estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, R_{7} es alquilo C_{1-6}, arilo, aril alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilo alquilo C_{1-6}, pudiendo estar estos restos opcionalmente.
Adecuadamente, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}, grupos en los que arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R_{10} y R_{20}, cada uno independientemente, se seleccionan entre hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Adecuadamente, R_{11} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los radicales arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo.
Tal como se usa aquí, "opcionalmente sustituido" significa, a no ser que se indique lo contrario, grupos tales como halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10} tal como metoxi o etoxi; alcoxi C_{1-10} sustituido con halo; alquilo S(O) tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; NR_{7}R_{17} tal como amino o alquilo C_{1-4} monosustituido o disustituido, o en el que R_{7}R_{17} puede ciclar conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que, opcionalmente, contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S; alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo C_{1-10} sustituido con halo, tal como CF_{2}CF_{2}H o CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, pudiendo estar también sustituidos los restos que contienen arilo, una o dos veces, por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}, S(O)_{m} alquilo; amino, alquil C_{1-4} amino monosustituido y disustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; alquilo C_{1-4} o CF_{3}.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica y entre ellas están incluidas sales de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido enilacético y ácido mandélico.
Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica y entre ellos están incluidos cationes de metales alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.
El término "halo" o "halógenos" se usa aquí para designar los halógenos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo C_{1-10}" o "alquilo" o "alquilo _{1-10}" se usa aquí para designar radicales tanto de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a no ser que se limite de otra forma la longitud de la cadena; están incluidos, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, etc.
El término "cicloalquilo" se usa aquí para designar radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, y entre ellos están incluidos, aunque no únicamente, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término "cicloalquenilo" se usa aquí para designar radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace, y entre ellos están incluidos, aunque no únicamente, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
El término "alquenilo" se usa aquí en todos los casos para designar radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a no ser que se limite de otra forma la longitud de la cadena, y entre ellos están incluidos, aunque no únicamente, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, etc.
El término "arilo" se usa aquí para designar fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" (en sí o en cualquier combinación tal como "heteroariloxi" o "heteroaril alquilo") se usa aquí para designar un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S, tal como, aunque no únicamente, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tidiazol, tetrazol, indol, triazol, imidazol, benzoimidazol, benzofurano o benzotiofeno.
El término "heterocíclico" (en sí o en cualquier combinación tal como "heterociclilalquilo"), tal como se usa aquí, significa un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S, tal como, aunque no únicamente, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, imidazolidina o pirazolidina.
El término "arilalquilo", o "heteroarilalquilo" o "heterociclilalquilo", tal como se usa aquí, significa alquilo C_{1-4}, definido antes, unido a un resto arilo, heteroarilo o heterocíclico, también definidos, a no ser que se indique lo contrario.
El término "sulfinilo", se usa aquí para designar significa el óxido S(O) del correspondiente sulfuro, el término "tio" se refiere al sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto totalmente oxidado S(O)_{2}.
El término "aroílo" se usa aquí para designar significa C(O)Ar, siendo Ar fenilo, naftilo o un derivado arilalquilo, definido antes; tal grupo incluye bencilo o fenetilo, entre otros.
El término "alcanoílo", tal como se usa aquí, significa C(O) alquilo C_{1-10}, siendo alquilo lo definido antes.
Se señala que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, regioisómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos en el ámbito de la invención.
Entre los ejemplos de compuestos de fórmula (I) están incluidos:
1-fenil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona
1-bencil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona y
1-(2,6-difluorofenil)-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos de síntesis que se describen aquí. La síntesis que se proporciona es aplicable para preparar compuestos de fórmula (I) que tienen varios grupos R_{1} y R_{2} diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que están protegidos adecuadamente, para conseguir compatibilidad en las reacciones que aquí se presentan. En tales casos, la posterior desprotección proporciona los compuestos de la naturaleza que se describe en general.
Una vez que se ha establecido el núcleo, se pueden preparar más compuestos de fórmula (I) aplicando métodos estándar para la interconversión de grupos funcionales, bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, C(O)NR_{4}R_{14} a partir de CO_{2}CH_{3} por calentamiento con o sin un catalizador de un cianuro metálico, por ejemplo, NaCN, y HNR_{4}R_{14} en CH_{3}OH; OC(O)R_{3} de OH con, por ejemplo, ClC(O)R_{3} en piridina; NR_{10}-C(S)NR_{4}R_{14} a partir de NHR_{10} con un isotiocianato de alquilo o ácido isociánico; NR_{10}C(O)OR_{7} a partir de NHR_{10} con cloroformiato de alquilo; NR_{10}C(O)NR_{4}R_{14} a partir de NHR_{10} por tratamiento con un isocianato, por ejemplo, HN=C=O o R_{10}-C(O)R_{7} a partir de NHR_{10} por tratamiento con Cl-C(O)R_{7} en piridina; C(=NR_{10})NR_{4}R_{14} a partir de C(NR_{4}R_{14})SR_{3} con H_{3}NR_{3}^{+}OAc^{-} por calentamiento en alcohol; C(NR_{4}R_{14})SR_{3} a partir de C(S)NR_{4}R_{14} con R_{6}-I en un disolvente inerte, por ejemplo, acetona; C(S)NR_{4}R_{14} (en el que ni R_{4} ni R_{14} es hidrógeno) a partir de C(S)NH_{2} con HNR_{4}R_{14}; C(=NCN)-NR_{4}R_{14} a partir de C(=NR_{4}R_{14})-SR_{3} con NH_{2}-CN por calentamiento en alcohol anhidro, alternativamente a partir de C(=NH)-NR_{4}R_{14} por tratamiento BrCN y NaOEt en EtOH; NR_{10}-C(=NCN)SR_{8} a partir de NHR_{10} por tratamiento con 
\hbox{(R _{8} S) _{2} }
C=NCN; NR_{10}SO_{2}R_{3} a partir de NHR_{10} por tratamiento con ClSO_{2}R_{3} por calentamiento en piridina; NR_{10}C(S)R_{6} a partir de NR_{10}C(O)R_{6} por tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2,3,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro]; NR_{10}SO_{2}CF_{3} a partir de NHR_{6} con anhídrido tríflico y una base, siendo R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{4} y R_{14} lo definido aquí en la fórmula (I).
Pueden ser precursores de R_{1} y R_{2} otros grupos R_{1} y R_{2} que se pueden interconvertir aplicando técnicas estándar para interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, cuando un resto es alquilo C_{1-10} sustituido con halo, se puede convertir en el correspondiente derivado alquilo C_{1-10} N_{3} haciendo que reaccione con una sal de azida adecuada y luego, si se desea, se puede reducir al correspondiente compuesto alquilo C_{1-10} NH_{2} que, a su vez, se puede hacer reaccionar con R_{7}S(O)_{2}X, en el que X es halo (por ejemplo, cloro) para obtener el correspondiente compuesto alquilo C_{1-10}NHS(O)_{2}R_{7}.
Alternativamente, cuando el resto es un alquilo C_{1-10} sustituido con halo, se puede hacer reaccionar con una amina R_{4}R_{14}NH para obtener el correspondiente compuesto alquilo C_{1-10} NR_{4}R_{14}, o se puede hacer reaccionar con una sal de un metal alcalino de R_{7}SH para que resulte el correspondiente compuesto alquilo C_{1-10}SR_{7}.
Los grupos protectores adecuados para uso con grupos hidroxilo y grupos nitrógeno son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wiley-Interscience, New York,, 1981. Entre los ejemplos de grupos protectores adecuados de grupos hidroxilo están silil éteres tales como t-butil dimetil éter o t-butil difenil éter, y éteres alquílicos tales como de metilo conectado con una cadena alquilo de unión variable, (CR_{10}R_{20})_{n}.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener de manera conocida, por ejemplo por tratamiento de los compuestos con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
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Esquema 1
2
A los fines que se contemplan, Ra y Rb de los esquemas son R_{2} y R_{1}, respectivamente, definidos para la fórmula (I).
La síntesis de 3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-onas sustituidas con un sustituyente oxígeno en la posición 5 (XRb) se puede hacer a partir de un adecuado 2,3-benzonitrilo disustituido (1). Algunos de estos benzontrilos son adquiribles comercialmente, mientras que otros se pueden preparar a partir de 2-amino-6-halobenzonitrilos disponibles en el comercio, siguiendo procedimientos de la bibliografía, tales como los indicados por Hynes, John B. y otros, J. Hetercycl. Chem., 1988, 25, 1173-1177. La reacción del compuesto (1) con una amina primaria, anilina o heroarilamina apropiada, muchas de las cuales son adquiribles comercialmente, en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido o dimetilformamida dará la amina secundaria (3). En el caso de aminas alifáticas, por lo general, la amina debe tener una capacidad nucleófila suficiente para desplazar el haluro sin añadir una base más fuerte para formar el anión amina, según lo demostrado por Hynes, John B. y otros en J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1173-1177. En el caso de aminas aromáticas tales como anilina, la formación previa del anión usando una base fuerte tal como hidruro sódico o t-butóxido potásico facilitaría la reacción como lo demuestran Mettey, Yvette, y otros, Heterocycles, 1993, 36, 987-993, y Govin, John H., J.Chem. Soc., Perkin Trans. J., 1988, 6, 1331-1335. La reacción de (2) con un alcohol o fenol apropiado, muchos de los cuales son adquiribles comercialmente, en un disolvente apropiado, tal como dimetilsulfóxido o dimetilformamida, dará el éter (3). En muchos casos, se puede añadir una base adecuada tal como un hidruro, un carbonato o una base amina orgánica para facilitar la formación del compuesto (3). La reducción del nitrilo (3) para producir la bencilamina (4) se puede realizar con varios agentes reductores, tales como hidruro de litioaluminio, en un disolvente adecuado tal como dietil éter o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de 0ºC a la de reflujo. La reducción del nitrilo a amina puede efectuarse también por hidrogenación sobre varios catalizadores, tales como níquel Raney, platino o paladio, en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, acetato de etilo o ácido
acético.
Alternativamente, la reducción podría efectuarse usando cualquier agente reductor borano o borohidruro en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dietil éter. La ciclación del compuesto diamino (4) a las 3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-onas (5) deseadas se puede realizar por varios procedimientos de síntesis, de los que sólo unos pocos se ejemplifican aquí. La ciclación se puede hacer usando 1,1-carbonildiimidazol como lo demuestran Takai, Haruki y otros, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1116-1128. La ciclación se puede efectuar también con fosgeno, como lo demuestran Szabo, Janos y otros, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1513-1517. Alternativamente, la ciclación se puede realizar usando cloroformiatos, como lo ejemplifican Kornet, Milton, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29,
103-105.
\newpage
Esquema 2
3
Alternativamente, la síntesis de 3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-onas sustituidas con un sustituyente oxígeno en la posición 5 (XRb) se puede realizar como se indica en el Esquema 2 a partir de un 2-amino-6-sustituido benzonitrilo (6), muchos de los cuales son asequibles comercialmente. La reacción de (6) con un alcohol o fenol apropiado, muchos de ellos comercialmente asequibles, en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido o dimetilformamida dará el éter (7). En muchos casos, se puede añadir una base tal como un hidruro, un carbonato o una base amina orgánica para facilitar la formación del compuesto (7). La reducción del nitrilo (7) para obtener la bencilamina (8) se puede realizar con varios agentes reductores, tales como hidruro de aluminiolitio, en un disolvente adecuado, tal como dietil éter o tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo. La reducción del nitrilo a amina puede efectuarse también por hidrogenación sobre catalizadores tales como níquel Raney, platino o paladio en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, acetato de etilo o ácido acético. Alternativamente, la reducción se puede hacer usando cualesquier agentes reductores borano o hidruro de boro en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o dietil éter. La ciclación del compuesto (8) a las 3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-onas (9) se puede realizar por varios procedimientos de síntesis, de los que sólo unos pocos se ejemplifican aquí. La ciclación se puede ealizar usando 1,1'-carbonildiimidazol como lo demuestran Takai, Haruki y otros, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1513-1517. Alternativamente, la ciclación se puede llevar a cabo usando cloroformiatos, como lo ejemplifican Kornet, Milton, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 103-105. La conversión del compuesto (9) en el compuesto (5) se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (9) con una base adecuada tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido para generar el anión del nitrógeno ácido de la urea. Este anión se alquila luego con un agente de alquilación apropiado tal como un haluro reactivo.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en el hombre, u otro mamífero, que está exacerbada o causada por una producción excesiva o desrregulada de citoquinas por células de tal mamífero, tales como monocitos y/o macrófagos, aunque no exclusivamente.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y, por tanto, se pueden usar en terapia. IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y dolencias. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Consecuentemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacúticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir proteínas inflamatorias inducibles, tales como COX-2, también conocida con otros nombres, como prostaglandina endoperoxidosintasa-2 (PGHS-2) y, por tanto, son utilizables en terapia. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de ciclooxigenas (CO) se producen por la enzima inducible COX-2. Por tanto, la regulación de COX-2, que es responsable para estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas, afecta a una amplia variedad de células y tejidos para los que son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y dolencias. La expresión de COX-1 no está afectada por los compuestos de fórmula (I). Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o ahorrar el riesgo ulcerogénico asociado con la inhibición de COX-1, inhibiendo por ello las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir o aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Es muy notable que estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, se han implicado en el dolor, por ejemplo en la sensibilización de receptores del dolor, o en edemas. Este aspecto del tratamiento del dolor incluye el tratamiento del dolor muscular, el dolor de cabeza, dolor debido al cáncer y dolor debida a artritis. Los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable son utilizables en la profilaxis o terapia de personas u otros mamíferos por inhibir la síntesis de la enzima COX-2.
Consecuentemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento de uso para inhibir la síntesis de COX-2. La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento del hombre u otro mamífero inhibiendo la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables son utilizables en la profilaxis o terapia de un estado de enfermedad en una persona, u otro mamífero, que es causada o exacerbada por una producción excesiva o desrregulada de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por células del mamífero tales como monocitos y/o macrófagos y otras posibles.
Consecuentemente, la invención se refiere, en otro aspecto, al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para uso en la inhibición de la producción de IL-1 en un mamífero.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada una producción excesiva o desrregulada de IL-1 que causa o exacerba la enfermedad. Entre estas enfermedades están incluidas artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, lesión en la cabeza por neurotrauma/cerrada, endotoxemia y/o síndrome de schock tóxico, otros estados de enfermedad aguda o crónica tales como reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, o enfermadad intestinal inflamatoria, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda. Recientemente hay evidencia de que la IL-2 está relacionada también con la diabetes, enfermedades de células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.
El uso de un CSAID para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CSBP puede incluir, aunque no únicamente, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (como se ha indicado antes), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, etc.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento de uso para inhibir la producción de TNF en un mamífero.
La producción excesiva o desrregulada de TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades, entre las que se incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas, sepsis, shock séptico, schock endotóxico, sepsis gram negativa, enfermedad pulmonar inflamatoria, síndrome de distensión respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesión cardíaca, cerebral y renal por reperfusión, reacción del injerto frente al huésped, rechazos alográficos, fiebre y mialgias debidas a infección tales como gripe, infecciones cerebrales, incluida encefalitis (que incluye formas inducidas por HIV), malaria cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, caquexia derivada de infección o malignidad, caquexia derivada del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo afín a SIDA), formación queloide, formación de tejido en cicatrices, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades víricas en las los virus son sensibles a la regulación por hiperproducción por TNF o que lograrán la producción de TNF in vivo. Los virus que se contemplan para este tratamiento son los que produce TNF como resultado de una infección, o los que son sensibles a la inhibición, como puede ser por replicación aminorada, directa o indirectamente, por los compuestos de fórmula (I) inhibidores de TNF. Entre tales virus están incluidos, aunque no limitativamente, HIV-1, HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus (CMV), de gripe, adenovirus y el grupo herpes de virus, como entre otros posibles, herpes zooster y herpes simplex. Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento de uso para el tratamiento de un mamífero afectado por un virus de inmunodeficiencia humana (HIV).
También se sabe que tanto IL-6 como IL-8 se producen durante infecciones por rinovirus (HRV) y que contribuyen a la patogénesis del catarro común y la exacerbación de asma asociada con la infección por HIV (Turner y otros (1998), Clin. Infec. Dis., vol. 26, pág. 840; Teren y otros (1997), Am. J. Resp. Crit. Care Med., vol 155, pág. 1362; Grunberg y otros (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:609, y Zhu y otros, J. Clin. Invest. (1996), 97:421). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales con HRV da por resultado la producción de IL-6 y IL-8 (Subauste y otros, J. Clin. Invest. 1995, 96:549). Las células epiteliales representan el sitio principal para la infección por HRV. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es la manufactura de un medicamento para uso en un tratamiento para reducir la inflamación asociada a una infección por rinovirus, no necesariamente un efecto directo sobre el propio virus.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos no humanos que necesitan que se inhiba la producción de TNF. Entre las enfermedades mediadas por TNF para tratamiento terapéutico o profiláctico en animales están incluidos estados de enfermedad tales como los enunciados antes, pero, en particular, infecciones víricas. El grupo de tales virus incluye, no exclusivamente, infecciones por lentevirus tales como virus de la anemia infecciosa en equinos, virus de artritis caprina, virus visna, virus maedi, o por retrovirus tales como virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en el tratamiento o profilaxis de enfermedades tópicas mediadas por una producción exacerbada o excesiva de citoquinas, tales como por IL-1 o TNF, respectivamente, como pueden ser articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras dolencias inflamatorias de la piel tales como heridas por exposición solar; dolencias inflamatorias en el ojo, incluida conjuntivitis; piresis, dolor y otras dolencias asociadas con inflamación. La enfermedad periodontal también se ha implicado en la producción de citoquinas, tópica y sistémicamente. A ello se debe el uso de compuestos de fórmula (I) para controlar la infección asociada con la producción de citoquinas en infecciones perorales tales como gingivitis y periodontitis, como otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) han demostrado que también inhiben la producción de IL-8 (interlequina-8, NAP). Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento de uso para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada una producción excesiva o desrregulada de IL-8 en cuanto a exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión cardíaca, cerebral y renal por reperfusión, síndrome de distensión respiratoria en adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas a un producción incrementada de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la inflamación. A diferencia de otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF y IL-6), la IL-8 tiene la singular propiedad de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en particular IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de manera que se regula por represión a niveles normales o, en algunos casos, a niveles subnormales, por lo que se mejora o previene el estado de enfermedad. En el contexto de la presente invención constituyen, por ejemplo, niveles anormales de IL-1, IL-6 IL-8 o TNF: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libre (no unido a células) iguales a 1 picogramo por ml o más bajos; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF, está basado en los efectos de los compuestos de fórmula (I) sobre la producción de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen aquí.
Tal como se usa aquí, el término "inhibir la producción de IL-1, (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
(a) una disminución de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en una persona a niveles normales o subnormales por inhibición de la liberación de la citoquina por todas las células, entre las que están incluidos, no limitativamente, monocitos o macrófagos;
(b) una regulación por represión, a nivel genómico, de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en una persona a niveles normales o subnormales;
(c) una regulación por represión, por inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como episodio translacional, o
(d) una regulación por represión, a nivel translacional, de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF) en una persona a niveles normales o subnormales.
Tal como se usa aquí, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere a cualquier estado de enfermedad y a todos los estados de enfermedad en que juega un papel el TFN, sea por producción del propio TNF o por causar la liberación de otra monoquina, tal como, aunque no sólo, IL-1, IL-6 o IL-8. Por tanto, un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o secreta en respuesta al TNF, se consideraría un estado de enfermedad mediada por TNF.
Tal como se usa aquí, el término "citoquina" corresponde a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de células y es una molécula que modula las interacciones entre células y la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoiética. Una citoquina incluye, pero no limitativamente, monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, generalmente se considera que una monoquina es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células producen también monoquinas tales como células mortíferas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epiderales y linfocitos B. Generalmente, se consideran linfoquinas las producidas por células linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, aunque no sólo, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral (TNF-\beta).
Tal como se usa aquí, el término "que interfiere citoquina" o "cantidad supresora de citoquina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) que causará una disminución de los niveles in vivo de citoquina a niveles normales o subnormales cuando se administra a un paciente para profilaxis o tratamiento de un estado de una enfermedad que es exacerbada o causada por una producción excesiva o desrregulada de citoquina.
Tal como se usa aquí, la citoquina a que se refiere la frase "inhibición de una citoquina para uso en el tratamiento de una persona infectada con HIV" es una citoquina que está implicada en (a) la iniciación y/o el mantenimiento de la activación de células T y/o (b) cualquier problema asociado a una enfermedad mediada por citoquinas, tal como caquexia o degeneración muscular.
El TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una íntima homología estructural con el TNF-\alpha (también conocido como catequina) y, dado de cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención, por lo que colectivamente se designan aquí "TNF" a no ser que se definan de otra forma.
Varios laboratorios han identificado independientemente un nuevo miembro de la familia de MAP quinasas, denominada alternativamente CSBP, p38 o RK. Se ha observado la activación de esta nueva proteína-quinasa mediante fosforilación dual en diferentes sistemas después de estimulación con un amplio espectro de estímulos tales como tensión fisicoquímica y tratamiento con liposacáridos o citoquinas proinflamatorias tales como interleuquina-1 o factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas, compuestos de fórmula (I) de la presente invención, son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de CSBP/p38/RK quinasa. Estos inhibidores coadyuvan en la determinación de la ruta de señalización implicada en las respuestas inflamatorias. En particular, por vez primera se puede prescribir una ruta definitiva de transducción de señales a la acción de lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en macrófagos. Además de las enfermedades ya mencionadas, se incluye el tratamiento de la apoplejía, neurotraumas, lesiones cardíacas y renales por reperfusión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal crónico, angiogénesis y procesos afines, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células b pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se ensayaron los inhibidores de CSBP en cuanto a la actividad antiinflamatoria en varios modelos animales. Se escogieron sistemas de modelos que eran relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa con el fin de revelar las actividades singulares de los agentes supresores de citoquinas. Los inhibidores presentaban una actividad significativa en muchos de tales estudios in vivo. Es muy notable su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de shock endotóxico. En el último estudio, la reducción del nivel de TNF en plasma se correlacionaba con la supervivencia y la protección frente a la mortalidad relacionada con el shock endotóxico. También tiene gran importancia la eficacia de los compuestos para la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo en un órgano fetal de hueso largo de rata. Griswold y otros, (1988), Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger y otros, (1989), Circ. Shock 27, 51-61; Votta y otros, (1994) in vitro, Bone 15, 533-538; Lee y otros, (1993). B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Son enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado, varias neurovascularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura son crecimiento tumoral y metástasis, ateroesclerosis y ciertas dolencias artríticas. Por tanto, los inhibidores de CSBP quinasa serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados de enfermedad.
El término "proliferación excesiva o incrementada de angiogénesis por vasculatura inapropiada" tal como se usa aquí incluye, aunque no sólo, enfermedades caracterizadas por hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inapropiada", tal como se usa aquí, incluye, aunque no únicamente, enfermedades que se caracterizan por una proliferación de vesículas acompañada de proliferación de tejido, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y ateroesclerosis.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido a la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de la inflamación de las vías respiratorias producida por la inhalación de humo, la producción de quimioquinas en pulmón y la producción de citoquinas. La invención se puede dirigir al tratamiento de la inflamación inducida de las vías respiratorias, derivada de otros trastornos respiratorios tales como infecciones víricas que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. También una enfermedad viral respiratoria tratada conjuntamente con la inflamación de vías respiratorias debida a humo se puede asociar con una infección bacteriana secundaria tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
Se señala que la inflamación puede ser debida a la liberación de citoquinas y quimioquinas de la activación de neutrófilos y otros leucocitos, así como la activación de células endoteliales vasculares y de vías espiratorias.
El tratamiento puede incluir la profilaxis en un grupo que puede ser susceptible de tal inflamación de vías respiratorias. Puede incluir también la reducción de síntomas, o la mejora de síntomas, o la reducción de la severidad, reducción de la incidencia o cualquier otro cambio en la dolencia del paciente, que se logre terapéuticamente.
Las poblaciones de pacientes adecuados para los que esto podría ser profilácticamente beneficioso son bomberos que rutinariamente inhalan humo en el transcurso de sus deberes; uso militar y por civiles en tiempo de guerra.
Como se ha indicado, dentro del ámbito de la invención se puede tratar el humo de causas naturales tales como extractos de plantas, productos naturales de plantas, material sintético, materiales naturales tratados químicamente o productos de origen natural tales como gasóleo, gas u otros combustibles fósiles. Adecuadamente, el tratamiento, que incluye profilaxis, está relacionado con el humo de cigarrillos o/materiales sintéticos/compuestos, tales como los asociados con la demolición de edificios o casas.
Otro aspecto de la presente invención concierne al uso de un inhibidor de CSBP/p38/ quinasa para la manufactura de un medicamento de uso en el tratamiento, incluida profilaxis, de la actividad pertusiva asociada con una inflamación de las vías respiratorias y/o tos en un mamífero.
La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor de la CSBP/p38 quinasa para la manufactura de un medicamento, incluida profilaxis, de trastornos relacionados con tos intensificada por inflamación en un mamífero.
La presente invención está dirigida, también, al uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamente para uso en el tratamiento de la bronquitis eosinofílica y el asma catarral.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en la manufactura de medicamentos para uso en el tratamiento, incluida la profilaxis, de una inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y la tos. El tratamiento, incluida la profilaxis, es apropiado para la bronquitis eosinofílica (ya que ésta es diferente de asma) y para el tratamiento, incluida la profilaxis, del asma catarral. Estos trastornos pueden ser dirigidos al tratamiento de la inflamación inducida de las vías respiratorias que es consecuencia de otros trastornos respiratorios tales como infecciones víricas que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Una infección respiratoria vírica tratada junto con la inflamación de vías respiratorias relacionada con el humo se puede asociar con una infección secundaria bacteriana tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
Los tratornos afines a enfriamiento hipertusivo o con inflamación pueden ser resultado directo o asociado a la actividad eosinifílica. También pueden ser resultado directo o asociado a la producción bloqueante de ciertas citoquinas que pueden mediar estos fenómenos.
El tratamiento al respecto puede incluir la profilaxis en un grupo de tratamiento que puede ser susceptible a tal inflamación de las vías respiratorias y/o la tos. Puede incluir también la reducción o mejoría de los síntomas, reducción de la severidad o la incidencia, o cualquier otro cambio en la dolencia del paciente que mejore el efecto terapéutico.
Clínicamente, la bronquitis eosinofílica se presenta como tos crónica y eosinofilia con esputos, pero sin las anormalidades de las vías respiratorias vistas en el asma. A diferencia de la tos en pacientes sin eosinófilos en esputos, la tos responde a la terapia antiinflamatoria, tal como la de corticoesteroides inhalados (Niimi y otros, Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respiratory Journal, 11(5):1064-9, (1989)).
Los pacientes con asma de la variante tusiva pueden tener también los criterios siguientes: (1) no han sido diagnosticados anteriormente como asmáticos; (2) se quejan de toser durante al menos 3 semanas; (3) no se quejan de respiración jadeante, inspiración y expiración cortas u opresión en el pecho; (4) tienen resultados normales en los exámenes físicos; (5) tienen resultados normales o casi normales en la espirometría; (6) tiene evidencia de hiperrespuesta bronquial durante el ensayo de broncoprovocación, y (7) tienen una respuesta favorable a las medicaciones para el asma (Irwin y otros, Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challeng and 1 week of inhalated bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma, (Archives of Intern. Medicin, 157(17): 1981-1987 (1997)).
A diferencia de los agentes antitusivos convencionales tales como codeína o dextrometorfano, parece que un inhidor de p38-quinasa no tiene un efecto antitusivo directo, pero reduce la eosinofilia de las vías respiratorias y normaliza el estado hipertusivo. Por tanto, el uso de un inhibidor de p38-quinasa reducirá la tos, o el estado hipertusivo, a un nivel normal que se puede tratar adecuadamente con agentes convencionales y/o terapias apropiadas. El uso de inhibidores de p38 permitirá el mantenimiento de pacientes con una capacidad de respuesta tusiva intensificada, especialmente tos no productiva, debida a otros trastornos o tratamientos subyacentes. La capacidad de respuesta tusiva intensificada se puede modular o disminuir usando esta nueva terapia antiinflamatoria.
Consecuentemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por CSBP-quinasa en un mamífero que lo necesita, preferiblemente una persona.
Con el fin de usar en terapia un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica galénica convencional. Esta invención, por tanto, se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías convencionalmente usadas para la administración de fármacos, por ejemplo,oralmente, tópicamente, parenteralmente o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulado y prensado o disolución de los ingredientes como sea apropiado para obtener el preparado deseado. Se apreciará que la forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está determinada por la cantidad de ingrediente activo con el que se ha de combinar, la vía de administración u otras variables bien conocidas. El vehículo (los vehículos) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales a quien los recibe.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de tales vehículos sólidos, lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico, etc. Son ejemplos de vehículos líquidos, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua, etc. Análogamente, el vehículo o diluyente puede contener un material que retrasa el tiempo de liberación, bien conocidos en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diesterato de glicerilo, solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia gama de formas farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, el preparado se puede comprimir, se puede poner en forma de pélet o polvo en una cápsula de gelatina dura, o en forma de trocisco o losange. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero, preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, el preparado estará en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda, como líquido estéril inyectable contenido en una ampolla, o como suspensión no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, esto es, por administración no sistémica. Ésta incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en oído, ojo y nariz, de manera que tal compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. A diferencia, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparados líquidos o semilíquidos adecuados para penetrar a través de la piel al sitio de la inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración en el ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso, de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como 10% en peso pero, preferiblemente, comprenderá menos de 5% en peso, más preferiblemente de 0,1% a 1% en peso de la formulación.
Entre las lociones de acuerdo con la presente invención están incluidas las adecuadas para aplicación en la piel u ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa que opcionalmente contiene un bactericida, y se puede preparar por métodos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linementos para aplicación en la piel pueden incluir, también, un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol, o acetona, y/o un agente hidratante tal como glicerol, o un aceite tal como aceite de ricino, o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden hacerse mezclando los ingredientes activos en forma finamente dividida o en polvo, solos o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina sólida, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite natural tal como el de almendra, maíz, cacahuete, de ricino o de oliva; grasa de lana o derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico o ácido oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier tensioactivo tal como un tensiaoctivo aniónico, catiónico o no iónico como éster de sorbitano o un derivado suyo de polietileno. También se pueden incluir agentes suspensivos tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices y materiales siliciosos, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y, preferiblemente, incluye un tensioactivo. La solución resultante se debe clarificar luego por filtración, pasar a un recipiente adecuado y, luego, cerrar y tratar en autoclave o mantener a 98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y pasar al recipiente con una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas, nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorohexidina (0,01%). Entre los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa están incluidos glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración se pueden preparar por técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, esto es, por inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para esta administración, como una formulación de aerosol o un inhalador de una dosis controlada, se pueden preparar por técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso de los compuestos de fórmula (I) descritos aquí, el régimen de dosis diaria será, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosis diaria para administración parenteral será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosis diaria para administración tópica será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro veces al día, preferiblemente 2 o 3 veces al día. El régimen de dosis diaria para administración por inhalación será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un experto en la técnica sabe que la cantidad óptima y la distribución en dosis individuales de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable estará determinada por la naturaleza y extensión de la dolencia que se está tratando, la forma, vía y sitio de administración y el paciente particular que se está tratando, y que el régimen óptimo se puede determinar por técnicas convencionales. Un experto en la técnica apreciará también que el modo óptimo del tratamiento, esto es, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable administrado por día durante un número definido de días, lo puede averiguar un experto en la técnica usando ensayos convencionales del modo de tratamiento.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, que no son el hombre, que necesitan la inhibición de CSBP/p38 o la inhibición o producción de citoquinas. En particular, las enfermedades mediadas por CSBP/p38 a tratar terapéutica o profilacticamente en animales, incluyen los estados de enfermedad indicados aquí en el apartado de Métodos de tratamiento, pero, en particular, enfermedades víricas. El grupo de tales enfermedades por virus incluye, no únicamente, infecciones por lentivirus tales como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna o virus maedi. O infecciones por retrovirus tales como, por ejemplo, virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovíricas.
La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos.
Ejemplos biológicos
Los efectos de inhibición de citoquinas de los compuestos de la presente invención se pueden determinar por los siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos para interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar en varias publicaciones y patentes. En la patente US nº. 5.593.992, expedida a Adams y otros, se pueden encontrar ensayos adecuados para usar en este contexto.
Interleuquina-1 (IL-1)
Se aislan y purifican monocitos de sangre periférica humana de preparaciones recientes de sangre de donantes voluntarios o de bancos de sangre de acuerdo con el procedimiento de Colotta y otros, J. Immunol., 132, 936 (1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se cultivan en placas de 24 pocilos a una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Se deja que las células se adhieran durante 2 h y, transcurrido este tiempo, se eliminan las células no adherentes por un lavado suave. Se añaden luego a las células los compuestos a ensayar 1 hora antes de añadir el liposacárido (50 ng/ml) y los cultivos se incuban a 37ºC durante 24 horas más. Al final de este tiempo, se separa el material sobrenadante del cultivo y se libera de células y residuos. Inmediatamente después se analizan los materiales sobrenadantes en cuanto a la actividad biológica de IL-1, por el método de Simón y otros (J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985), basado en la capacidad de IL-1 de estimular una linea de células que produce interleuquina 2 (EL-4) para secretar IL-2, concertadamente con ionóforo A23187), o por el método de Lee y otros (J. Immuno Therapy, 6 (1), 1-12, (1990), ensayo ELISA).
Ensayo de TNF in vivo
(1). Griswold y otros, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993), o
(2) Boehm y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3929-3937 (1996).
Producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones y ratas
Con el fin de evaluar in vivo la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en roedores, se inyectó LPS en ratones y ratas.
Método con ratones
Se someten a un tratamiento previo (30 min) con compuesto o vehículo ratones macho Balbe/c. Después de 30 mi de tratamiento previo, se administra intraperitonelamente a los ratones LPS (lipopolisacárido de serotipo 055-85 de Esherichia coli, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 25 \mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada (pH 7,0). Dos horas después se sacrifican los ratones por inhalación de CO_{2} y se recogen por sangrado muestras de sangre en tubos de recogida de sangre heparinizada y se almacenan sobre hielo. Se centrifugan las muestras de sangre y el plasma se recoge y almacena a -20ºC hasta que se determina TNF-\alpha por ELISA.
Método con ratas
Se someten a un tratamiento previo con compuesto o vehículo ratas macho Lewis de Charles Rives Laboratories. Después de un determinado tiempo de tratamiento previo, se administra a las ratas intraperitonealmente LPS (lipopolisacárido de serotipo 055-85 de Esherichia coli, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 3,0 mg/kg. Las ratas se sacrifican por inhalación de CO_{2} y de cada rata se recoge, sangre entera heparinizada por punción cardíaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y se recoge el plasma para analizar los niveles de TNF-\alpha por ELISA.
Método ELISA
Los niveles de TNF se midieron usando un ensayo ELISA sandwich descrito por Olivera y otros, Circ. Shock, 37, 301-306 (1992), usando un TNF\alpha monoclonal antimurino de hamster (Genzyme, Boston, MA) como anticuerpo de captura y un GNF-\alpha policlonal antimurino de conejo (Genzyme) como segundo anticuerpo. Para detección se añadió un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL) y seguidamente un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con 1% de peróxido de urea). Los niveles de TNF-\alpha en las muestras de plasma de cada animal se calcularon a partir de la curva estándar generada con TNF-\alpha murino recombinante (Genzyme).
Producción de citoquinas estimulada por LPS en sangre humana entera
Ensayo: Se prepararon concentraciones de los compuestos a ensayar a concentraciones 10 X y se preparó LPS a 1 \mug/ml (conc. final de 50 ng/ml de LPS) y se añadieron en volúmenes de 50 \mul a tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre entera humana heparinizada de voluntarios sanos y se dispensó en tubos eppendorf que contenían compuestos de LPS en volúmenes de 0,4 ml; los tubos se incubaron a 37ºC. Al cabo de 4 horas de incubación, se centrifugaron los tubos a 5000 rpm durante 5 min en una microcentrifugadora TOMY, se retiró el plasma y se congeló a
-80ºC.
Medición de citoquinas: Se cuantificó IL-1 y/o TNF usando tecnología ELISA estándar. Se usó un kit ELISA doméstico para detectar IL-1 y TNF humanos. Se determinaron las concentraciones de IL-1 y TNF a partir de curvas estándar de la citoquina apropiada y se calcularon por análisis de regresión lineal los valores de IC_{50} (concentración que inhibía 50% de la producción de citoquina estimulada por LPS) para el compuesto del ensayo.
Ensayo de la CSBP/p38 quinasa
Este ensayo mide la transferencia de ^{32}P catalizada por CSBP/38 desde [\alpha-^{32}P]ATP a un resto de treonina en un péptido derivado de un receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con la secuencia siguiente: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681). (Véase Gallagher y otros, Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridynil Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
Las reacciones se realizaron en placas de fondo redondo de 96 pocillos (de Corning) en un volumen de 30 ml. Los reactivos contenían (a la concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 8 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de p38 (véase Lee y otros, Nature, 300, n72 pág. 639-746 (dic. 1994)); 2,5 uCi de [g-^{32}P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; 0,1% de BSA; 10% de glicerol; péptido T669 0,67 mM y 2-4-nM de p38 expresada en levadura, activada y purificada. Las reacciones se iniciaron añadiendo [gama-^{32}P]Mg/ATP y se incubó durante 25 min a 37ºC. Se incubaron los inhibidores (disueltos en DMSO) con la mezcla de reacción sobre hielo durante 30 min antes de añadir ^{32}P-ATP. La concentración final de DMSO era de 0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M y el péptido fosforilado se aisló de las mezclas de reacción capturándolo de filtros p81 de fosfocelulosa. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el ^{32}P incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas condiciones, la actividad específica de p38 era de 400-450 pmol/pmol de enzima y la actividad era lineal hasta 2 h de incubación. Los valores de la actividad de quinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato, que eran de 10-15% de los valores totales.
Los compuestos finales representativos de fórmula (I), Ejemplos 1 a 3, presentaban una actividad inhibidora positiva de una IC_{50} < 50 \muM en este ensayo o un ensayo similar de unión.
Ensayo de prostaglandin endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2)
Este ensayo describe un método para determinar los efectos inhibidores de los compuestos de fórmula (I) sobre la expresión de la proteína PGHS-2 humana en monocitos humanos estimulados con LPS. Se puede encontrar en varias publicaciones, incluida la patente US nº. 5.593.992, un ensayo adecuado para la expresión de la PGHS-2 proteína.
Ensayo de TNF-\alpha en una lesión traumática del cerebro
Este ensayo proporciona el examen de la expresión de mRNA del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro que derivan de una lesión traumática del cerebro (TBI) inducida experimentalmente por percusión lateral de fluidos en ratas. Puesto que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento de nervios (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas de astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión de genes de
TNF-\alpha juega un papel importante en la respuesta tanto aguda como regeneradora de un trauma del sistema nervioso central. Se puede encontrar un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856.
Modelo de lesión en el SNC para mRNA de IL-b
Este ensayo caracteriza la expresión regional de mRNA de interleuquina-1\beta(IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro que siguen a una lesión traumática del cerebro (TBI) por percusión lateral de fluidos en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que, después de la TBI, la expresión lateral de mRNA de IL-1\beta está estimulada regionalmente en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales de citoquinas, tales como IL-1\beta, juegan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas postraumáticas en una lesión cerebral. Se puede encontrar un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856.
Ensayo de angiogénesis
Se trata de un ensayo, descrito en el documento WO 97/32583, para determinar la angiogénesis inflamatoria que se puede usar para demostrar que la inhibición de citoquinas parará la destrucción en el tejido de una proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.
Métodos con rinovirus
Se compran de la American Type Culture Collection (ATCC) líneas de células, serotipo 39 de rinovirus y el virus de gripe A/PR/8/34. Se cultivaron células BEAS-2B de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por ATCC usando BEGM (medio de crecimiento epitelial bronquial) comprados a Clonetics Corp. Las células de cultivo HELA, usadas para detección y titulación de virus, se mantienen en medio esencial mínimo de Eagle que contiene 10% de suero fetal bovino, l-glutamina 2 mM y tampón HEPES 10 mM (MEM).
En estos estudios se usa una modificación del método dado por Subauste y otros, referencia anterior, para la infección in vitro de células epiteliales bronquioales humanas con rinovirus. Se cultivan células BEAS-2B (2x10^{5}/pocillo) en pocillos revestidos con colágeno durante 24 h antes de infectar con rinovirus. Se añade rinovirus tipo 39 a los cultivos de células y se incuba a 34ºC durante 1 h, después de lo cual se reemplaza el inóculo con un medio fresco y se incuban los cultivos durante 72 h más a 34ºC. Se recoge el material sobrenadante 72 horas después de la infección y se determina la concentración de proteína de citoquinas por ELISA usando kits adquiribles comercialmente (R&D Systems). El rendimiento de virus se determina también a partir del material sobrenadante de los cultivos usando un ensayo de microtitulación en cultivos de células HELA (Subauste y otros, referencia anterior, 1995) En los cultivos tratados con inhibidores de p38-quinasa se añade el fármaco 30 min antes de infectar. Se prepara una provisión de los compuestos en DMSO (fármaco 10 mM) y se almacena a -20ºC.
Para la detección de p38-quinasa, los cultivos se incuban en medio basal sin factores de crecimiento y aditivos para reducir los niveles endógenos de p38 quinasa activada. Las células se cosechan al cabo de tiempos variables después de añadir rinovirus. La detacción de p38-quinasa de tirosina fosforilada por inmunotransferencia se analiza con un kit comercial y se realiza de acuerdo con las instrucciones del fabricante (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BilLabs Inc.).
En algunos experimentos, las células BEAS-2B se pueden infectar con virus de gripe (cepa A/PR/8/34) en vez de rinovirus. El material sobrenadante del cultivo se cosecha 48 y 72 horas después de la infección y se determinan por ELISA las citoquinas como se ha descrito antes.
Células y virus: Se hace crecer A/PR/8/34 subtipo H1N1 (VR-95 de la American Type Culture Collection,
Rockville, MD) en la cavidad alantoica de huevos de 10 días de gallina. Después de incubar a 37ºC y enfriar durante 2,5 horas a 4ºC, se cosecha el fluido alantoico, se combina y se entrifuga (1000 rcf, 15 min, 4ºC) para eliminar las células. Se divide en partes alícuotas el material sobrenadante y se almacena a -70ºC. El título del cultivo de virus es de 1,0 x 10^{10} de dosis infectiva de cultivo de tejido/ml (TCID_{50}).
Procedimiento de inoculación: Se adquieren de Charles River, Raleigh, NC, ratones Balb/cAnNcr1Br hembra, de 4-6 semanas de edad. Los animales se infectan intranasalmente. Se inyectan a los ratones intraperitonealmente cetamina (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) y xilazina (5 mg/kg, Miles, Shawnee Mission, Ks) y luego se inoculan con 100 TCDID_{50} de PR8 diluido en PBS en 20 \mul. Se observa diariamente si los animales presentan signos de infección.
Titulación del virus: Al cabo de varios tiempos después de la infección, se sacrifican los animales y se recogen asépticamente los pulmones. Se homogeneizan los tejidos en viales que contienen perlas de vidrio de 1 micra (Biospec Products, Bertlesville, OK) y 1 ml de medio esencial mínimo de Eagles. Por centrifugación a 1.000 rcf durante 15 min a 4ºC se eliminan restos de células y el material sobrenadante se diluye serialmente en células de riñón canino Madin-Darby (MDCK). Después de 5 días de incubación a 37ºC (5% de CO_{2}), se añaden por pocillo 50 \mul de glóbulos rojos de sangre de gallina y se lee la aglutinación al cabo de 1 h a temperatura ambiente. El título del virus se expresa como la dosis que infecta al 50% el cultivo del tejido (TCID_{50}) calculada por regresión logística.
ELISA: Los niveles de citoquina se miden por ELISA cuantitativo usando kits disponibles comercialmente. Se homogeneizan muestras de la oreja usando un disgregador de tejidos en PBS. Se eliminan restos de tejidos por centrifugación a 14.000 rpm durante 5 min. Las concentraciones y umbrales de ciotoquina se determinan conforme a lo descrito por el fabricante; IL-6, IFN-\gamma y KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ensayo de la mieloperoxidasa: La actividad de la mieloperoxidasa (MPO) se determina cinéticamente como describen Bradley y otros (1982). En resumen, se homogeneizan córneas de conejo en bromuro de hexadecil-trimetilamonio (HTAB) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) que está disuelto en tampón de fosfato potásico 0,5 M (J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Después de la homogeneización, las muestras se someten a congelación-descongelación-sonicación (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernono Hills, Il) 3 veces. Las suspensiones se clarifican por centrifugación a 12.500 x g durante 15 min a 4ºC. La actividad enzimática de la MPO se determina por el cambio colorimétrico en la absorbancia durante una reacción de 0,175 mg/ml de dihidrocloruro de O-dianisidina (ODI) (Chemical Co. St. Louis, Mo) con peróxido de hidrógeno al 0,0002% (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo). Las mediciones se realizan usando un espectrofotómetro Beckman Du 640 (Fullerton, Ca) provisto de un dispositivo de control de la temperatura. Se añaden 50 \mul de material a ensayar a 950 \mul de ODI y se mide el cambio de la absorbancia a una longitud de onda de 460 nm durante 2 min a 25ºC.
Pletisomografía de cuerpo sangre entero: Se ponen ratones infectados con virus de gripe en una cámara de pletisomógrafo de cuerpo entero con un volumen interior de aproximadamente 350 ml. Se aplica a la cámara una corriente de aire de 1 l/min y se miden y registran los cambios de caudal con un sistema Buxco XA de adquisición de datos y de análisis respiratorio (Buxco Electronics, Sharon, CT). Se deja que los animales se aclimaten a la cámara del pletismógrafo durante 2 min antes de registrar los datos del caudal. Las medidas en las vías respiratorias como Pehn (pausa intensificada). Penhn ha revelado antes ser un índice de la obstrucción del paso de aire y se correlaciona con una presión intrapleural aumentada. El algoritmo para calcular Pehn es el siguiente:
Penh = [tiempo de expiración/tiempo de relajación)-1] x (corriente pico de expiración/corriente pico de inspiración), siendo el tiempo de relajación la cantidad de tiempo requerida para expirar el 70% del volumen del ciclo.
Determinación de la saturación de oxígeno arterial: Se usó un oxímetro veterinario Nonin 8500V manual con sensor lingual (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) para determinar diariamente la saturación de oxígeno arterial % de SpO2 como se ha descrito (Sidwell y otros, 1992, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 36:473-476).
Resultados Inhibición de la producción de citoquina por inhibidores específicos de p38 quinasa
De forma consistente con informes publicados, se detectan IL-6, IL-8 y GM-CSF después de 72 horas de infección de células BEAS-2B con rinuvirus 39 (multiplicidad de infección; MOI 1,0) (Figura 1). La producción de IL-6,
IL-8 y GM-CSF no está mediada por IL-1 o TNF producido en respuesta a la infección por rinuvirus, puesto que la adición de anticuerpos neutralizantes de IL-1 y TNF a cultivos infectados no redujo la cantidad de IL-6, IL-8 o GM-CSF producido (no representado). La infección productiva de células se confirma por titulación de los materiales sobrenadantes infecciosos de células BEAS-2B sobre monocapas de HELA. Hay una replicación baja pero consistente de virus durante un período de cultivo de 72 h que da por resultado un aumento de 1,22 \pm 0,3 Log_{10} de TCID_{50} sobre el inóculo inicial (n = 6 experimentos).
Para investigar el papel de la transducción de señal de la p38-quinasa en la producción de rinovirus por células epitelieles, se pueden ensayar inhibidores específicos de p38-quinasa en cultivos de células BEAS-2B infectadas con rinovirus.
Otros datos sobre este método se pueden encontrar en la solicitud de PCT US00/25386 presentada el 15 de septiembre de 2.000.
Activación de p38-quinasa por infección con rinuvirus
La presencia de p38-quinasa fosforilada de tirosina se mide por inmunotransferencia al cabo de diversos tiempos después de añadir el virus a cultivos de BEAS-2B. La infección con rinovirus de células BEAS-2B da por resultado un aumento de la p38 quinasa fosforilada que dependía de la dosis y el tiempo. El aumento de p38-quinasa fosforilada es evidente por la exposición durante 15 min al rinovirus 39 (MOI 10), aparecía un pico en 30 min después de la adición de rinovirus y permaneció alto durante 60 min después de la infección (Figura 3). Además, la fosforilación de la p38-quinasa de tirosina inducida por rinovirus dependía de la dosis. Cuando las células se cultivan en ausencia de virus, no había aumento de la cuantía de la fosforilación de la p38-quinasa en ninguno de los momentos en que se hicieron los ensayos. Eran comparables niveles globales de proteína de p38-quinasa entre todos los grupos, lo que indica que la infección por virus causa la forforilación de la p38-quinasa sin una síntesis de novo de la proteína.
Efectos sobre la infección in vitro con virus de gripe
La exposición de células BEAS-2B con virus de gripe (A/PR(8/34, MOI 1,0) también da por resultado la elaboración de IL-8 e IL-6 medida 48-72 horas después de la infección, aunque los niveles secretados de proteína son más bajos que los obtenidos con la infección por rinovirus.
Modelo de exposición al humo de cigarrillos
Se desarrolló un modelo de murino de inhalación de humo de cigarrillos para explorar una relación de la circulación de leucocitos y la producción de quimioquinas y citoquinas de pulmón. Se expusieron ratones Balbe/c a humo generado de cigarrillos comerciales sin filtro durante un tiempo especificado y se obtuvieron muestras al cabo de tiempos variables durante la postexposición. Este modelo se presenta más detalladamente más adelante, a diferencia de otros modelos de extracto de humo conocidos en la técnica.
Se establece un modelo de exposición al humo de cigarrillos en ratones, en el que los ratones se ponen, 6 a la vez, en una pequeña cámara de dosificación de plexiglas unida a una bomba peristáltica cuya entrada está conectada a un soporte de un cigarrillo comercial sin filtro (Lucky Strike^{MC}). Junto con aire fresco, se aporta humo a la cámara hasta que se consume el cigarrillo (aproximadamente 5 minutos). Durante 1-3 días consecutivos se utilizan varios cigarrillos (2-4 por día, distanciados 2-3 h). Los animales se sacrifican con una sobredosis de pentobarbital aproximadamente 18 horas después de la exposición final. Se realiza un lavado broncoalveolar con solución salina tamponada con fosfato para la enumeración de células inflamatorias y se congelan partes alícuotas de BAL y pulmones para el análisis d citoquinas. La exposición al humo da por resultado un aumento, relacionado con el tiempo y el número de cigarrillos, de los neutrófilos de las vías respiratorias y el contenido de quimioquinas de pulmón (KC) y citoquinas (IL-6).
Para evaluar el papel de un inhibidor de p38 MAP quinasa en esta respuesta inflamatoria, los ratones se tratan con un inhibidor de p38-quinasa, un compuesto de fórmula (I) a aproximadamente 30 mg/kg p.o. o i.d. La reducción de los niveles de KC (un homólogo murino de IL-8) se estima 1 día después de la exposición (antes de la neutrofilia) y los niveles atenuados de neutrofilia e IL-6 en pulmón se estiman después de 3 días de exposición al cigarrillo.
Modelos de tos hipertusiva
Seguidamente se describe un ejemplo de cómo determinar la utilidad de inhibidores de p38 en el tratamiento de trastornos hipertusivos o tos intensificada con inflamación.
Primeramente se estima la actividad antitusiva directa del compuesto en cuestión por un período de tratamiento previo de 10 a 30 minutos para inyección intraperitoneal o un período de tratamiento previo de 1 hora para administración oral. Los animales (cobayas) se someten luego a un desafío de tos inducida por inhalación de ácido cítrico. En la Figura 2 se presenta el modelo de tos inducida por ácido cítrico.
Los efectos del compuesto se evalúan luego sobre la base de la respuesta hipertusiva que se produce 72 horas después de la exposición por aerosol al antígeno o la exposición a LTD4. El tratamiento de los animales se realiza con el fármaco antes y/o después del desafío con antígeno o LTD4, pero no el día en que se desafía con ácido cítrico. El modelo hipertusivo inducido por antígeno o LTD4 se presenta en la Figura 3.
En la Figura 4 se presentan los efectos de agentes antitusivos conocidos, dextrometorfano y codeína sobre la tos inducida por ácido cítrico en cobayas.
La inhalación de ácido cítrico (CA, 0,4% durante 1 min) induce de 11 a 15 toses durante la exposición y un período de control de 12 min en cobayas conscientes. La exposición de animales sensibilizados a ovalbúmina inhalada da por resultado un estado hipertusivo (aumento de 50-80% en la incidencia de tos inducida por CA) durante varios días, lo que se correlaciona positivamente con eosinofilia en vías respiratorias determinada por lavado
broncoalveolar.
Análogamente, la inhalación de LTD4 (10 \mug/ml durante 1 min) aumenta la incidencia de tos y los eosinófilos en vías respiratorias 72 h después de la exposición.
Ejemplos de síntesis
La invención se describirá ahora por referencia a los ejemplos siguientes. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones transcurren en condiciones anhidras en atmósfera de argón, a no ser que se indique lo contrario.
En los Ejemplos, todas las temperaturas son en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo con átomos rápidos, o en un espectrómetro de masas de ionización por electroproyección en plataforma de micromasas al modo de ion positivo usando CH_{3}CN/CH_{3}OH 95:5 con 1% de ácido fórmico como disolvente vehículo, a no ser que se indique lo contrario. Los espectros de ^{1}H RMN se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son:
s = singlete; t = triplete; q = cuartete; m = multiplete, y anc indica una señal ancha. sat. significa solución saturada, equiv significa la proporción de un equivalente molar de reactivo en relación al reactivo principal.
La cromatografía rápida se realiza sobre gel de sílice Merck 60 (malla 230-400).
Ejemplo 1 1-fenil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona (a) 2-fluoro-6-(fenilamino)benzonitrilo.
Se disolvió anilina (4,66 g, 50 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió en porciones hidruro sódico seco del 95% (1,51 g, 60 mmol) y la mezcla presentó un color púrpura intenso mientras que se agitaba a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0ºC en baño de hielo y se añadió 2,6-difluorobenzonitrilo (7,15 g, 50 mmol) disuelto en dimetilsulfóxido (5 ml); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua (5x), salmuera (1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} al 0,25% en hexano, resultando el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. ES (+) MS m/e = 213 (MH^{+}).
(b) 2-fenoxi-6-(fenilamino)benzonitrilo
Se generó fenóxido sódico disolviendo fenol (0,36 g, 3,83 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y añadiendo hidruro sódico (0,087 g, 3,6 mmol). Después de que cesara el desprendimiento de gas, se evaporó el disolvente y se añadió 2-fluoro-6-(fenilamino)benzonitrilo (0,6 g, 2,83 mmol) disuelto en dimetilsulfóxido (10 ml). La mezcla se calentó a 110ºC mientras que se agitaba bajo argón durante 4 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (5 x), salmuera (1 x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto, que se cromatografió luego sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} al 10-40% en hexano, resultando el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. p.f. 146-147ºC.
(c) 2-fenoxi-6-(fenilamino)bencilamina
Se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 ml) el producto del ejemplo 1b anterior, 2-fenoxi-6-(fenilamino)benzonitrilo (0,4 g, 1,4 mmol) y se agitó bajo argón en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió en porciones, a lo largo de 10 min, hidruro de aluminiolitio (0,28 g, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sulfato sódico anhidro; seguidamente se apagó la reacción añadiendo una solución saturada de sulfato sódico anhidro recientemente preparada. Se evaporó el disolvente y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se evaporó. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-3% de metanol en cloruro de metileno, se obtuvo el compuesto del título como sólido amorfo blanco. ES (+) MS m/e = 274 (M-NH_{3})^{+}.
(d) 1-fenil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona
El producto del Ejemplo 1c anterior, 2-fenoxi-6-(fenilamino)bencilamina, (0,165 g, 0,57 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,120 g, 0,74 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío el disolvente, obteniéndose un producto en bruto que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-2% de metanol en cloruro de metileno; se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido amorfo blanco. p.f. 225-227ºC.
Ejemplo 2 1-bencil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona (a) 2-fenoxi-5-aminobenzonitrilo
Se disolvió fenol (2,06 g, 22 mmol) en dimetilsulfóxido seco (25 ml) y se añadió en porciones hidruro sódico (0,53 g, 22 mmol); la mezcla se agitó bajo argón durante 1 h. Se añadió 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (2,72 g, 20 mmol) y la mezcla se calentó a 110ºC durante la noche. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (5 x) y salmuera (1 x), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un producto en bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexano; se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco. p.f. 66-67ºC.
(b) 2-fenoxi-6-aminobencilamina
El producto del Ejemplo 2a anterior, 2-fenoxi-6-aminobenzonitrilo, (1,5 g, 7,14 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se agitó bajo argón en baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió en porciones, a lo largo de 10 min, hidruro de aluminiolitio (0,53 g, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sulfato sódico anhidro; seguidamente se apagó la reacción añadiendo una solución saturada de sulfato sódico anhidro recientemente preparada. Se evaporó el disolvente y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se evaporó. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-3% de metanol en cloruro de metileno, se obtuvo el compuesto del título como sólido amorfo blanco. Por recristalización en tetracloruro de carbono/hexano se obtuvo un sólido cristalino blanco. p.f. 69-71ºC.
(c) 5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona
El producto del Ejemplo 2b anterior, 2-fenoxi-6-aminobencilamina, (0,22 g, 1,03 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (8 ml) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,2 g, 1,24 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente en vacío, obteniéndose el producto en bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol en cloruro de metileno, resultando el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. P.f. 278-280ºC.
(d) 1-bencil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona.
El producto del Ejemplo 2c anterior, 5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona (0,08 g, 0,33 mmol) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió hidruro sódico (0,0084 g, 0,35 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC en baño de aceite. Se presentó desprendimento de gas y se obtuvo una solución transparente. Se añadió bromuro de bencilo (0,060 g, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó en vacío, resultando un producto en bruto que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-4% de metanol en cloruro de metileno, obteniéndose un sólido amorfo blanco. Por recristalización en acetato de etilo/hexano se obtuvo el compuesto del título como un compuesto cristalino blanco. p.f. 171-173ºC.
Ejemplo 3 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona (a) 2-fluoro-6-(2,6-difluorofenilamino)benzonitrilo
Se disolvió 2,6-difluoroanilina (1,29 g, 10 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió en porciones hidruro sódico seco, del 95% (0,24 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2,6-difluorobenzonitrilo (0,463 g, 3,3 mmol) disuelto en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua (5 x) y salmuera (1 x), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto que luego se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-25% de CH_{2}Cl_{2} en hexano, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amorfo blanco. p.f. 145-146ºC.
(b) 2-fenoxi-6-(2,6-difluorofenilamino)benzonitrilo
Se generó fenóxido sódico disolviendo fenol (0,25 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y añadiendo hidruro sódico (0,065 g, 2,7 mmol). Cuando cesó el desprendimiento de gas, se evaporó el disolvente y se añadió
2-fluoro-6-(2,6-difluorofenilamino)benzonitrilo (0,335 g, 1,35 mmol) disuelto en dimetilsulfóxido (5 ml). La mezcla se calentó a 110ºC mientras que se agitaba bajo argón. Se evaporó en vacío el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (5 x) y salmuera (1 x), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto que luego se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-40% de CH_{2}Cl_{2} en hexano; se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. p.f. 150-153ºC.
(c) 2-fenoxi-6(fenilamino)bencilamina
El producto del Ejemplo 1b anterior, 2-fenoxi-6-(2,6-difluorofenilamino)benzonitrilo (0,34 g, 1,06 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (40 ml) y se agitó bajo argón en baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de aluminiolitio (0,384 g, 10,1 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sulfato sódico anhidro; se apagó la reacción añadiendo a la mezcla una solución saturada de sulfato sódico anhidro recientemente preparada. Se evaporó el disolvente y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se evaporó. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con 40% de cloruro de metileno/hexano al que se había añadido 3% de metanol y purificando seguidamente por HPLC de Gilson, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco. p.f. 113-116ºC.
(d) 1-(2,6-difluorofenil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona
El producto del Ejemplo 1c anterior, 2-fenoxi-6-(2,6-difluorofenilamino)bencilamina, (0,159 g, 0,49 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (6 ml) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,102 g, 0,63 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo. El disolvente se evaporó en vacío, obteniéndose un producto en bruto que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-3% de metanol en cloruro de metileno; se obtuvo el intermedio imidazol 1-ácido carboxílico[2-(2,6-difluoro-fenilamino)-6-fenoxifenilamida. La imidazol 1-ácido carboxílico[2-(2,6-difluorofenilamino)-6-fenoxifenilamida se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió hidruro sódico seco del 95% (0,025 g, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto, que luego se cromatografío sobre gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en CH_{2}Cl_{2}; se obtuvo así el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. p.f. 199-201ºC.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
4
en la que:
R_{1} es un anillo de fenilo, naftil-1-ilo o naftil-2-ilo, anillo que opcionalmente está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{3}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, SR_{5},
S(O)R_{5}, S(O)_{2}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11} o NR_{10}S(O)_{2}R_{7};
R_{2} es un resto arilo o arilalquilo, resto que opcionalmente está sustituido una o más veces, independientemente, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}alquiloC_{1-10},cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenilo C_{5-7} alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}
C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}
C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7};
X
es oxígeno;
Z
es oxígeno o azufre;
n
es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
m
es 0 o el número entero 1 o 2;
v
es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2;
t
es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{3} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, haterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, 
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{v} }
OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, grupos en los que el arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo puede ser opcionalmente sustituido;
R_{4} y R_{14} se selecciona, cada uno independientemente, entre hidrógeno o alquilo C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido o arilo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{4}R_{14}, excluyendo los restos SR_{5} que son SNR_{4}R_{14}, S(O)_{2}R_{5} que son SO_{2}H y S(O)R_{5} que son SOH;
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-10}, arilo, arilo alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilo alquilo C_{1-10}, restos que pueden estar parcialmente sustituidos estos restos;
R_{7} es alquilo C_{1-6}, arilo, aril alquilo C_{1-6}, un resto heterocíclicico, heterocíclico alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilo C_{1-10}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de estos restos;
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo- alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7},(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}, cuyos grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilo alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido arilo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{10} y R_{20} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{11} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilo alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilo alquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})OR_{7}, (CR_{10}R_{20})S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, en los que arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroariloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o alquilo sustituido por halógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el sustituyente es un halógeno o varios halógenos.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o alquilo sustituido por halógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el sustituyente es un halógeno o varios halógenos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
1-fenil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona
1-bencil-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona o
1-(2,6-difluorofenil)-5-fenoxi-3,4-dihidro-(1H)-quinazolin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en:
(a) el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero, o
(b) el tratamiento de un catarro corriente o una infección viral causada por rinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de gripe, virus de paragripe, virus sincitial respiratorio, o adenovirus en un ser humano, o
(c) el tratamiento, incluida la profilaxis, de una inflamación de las vías respiratorias inducida por humo en un ser humano, o
(d) el tratamiento, incluida la profilaxis, de tos intensificada por una inflamación en un mamífero.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la manufactura de un medicamento para:
(a) el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero, o
(b) el tratamiento de un catarro corriente o una infección viral causada por rinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de gripe, virus de paragripe, virus sincitial respiratorio, o adenovirus en un ser humano, o
(c) el tratamiento, incluida la profilaxis, de una inflamación de las vías respiratorias inducida por humo en un ser humano, o
(d) el tratamiento, incluida la profilaxis, de tos intensificada por una inflamación en un mamífero.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
WO2001038314A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
JP2003517471A (ja) * 1999-11-23 2003-05-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オンおよびそのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用
ES2230171T3 (es) 1999-11-23 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa.
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006137421A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 局所投与剤
JP2007266464A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置の製造方法
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
JP2021501130A (ja) 2017-10-05 2021-01-14 フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド ＤＵＸ４の発現を低減するためのｐ３８阻害剤の使用

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DD201677A5 (de) 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
WO1983002613A1 (fr) 1981-07-20 1983-08-04 Sallmann, Alfred Composes oxazoiques a triple substitution
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
JPS60226882A (ja) 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US4565875A (en) 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
IE914327A1 (en) 1990-12-13 1992-06-17 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
EP0565582A4 (en) 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp NOVEL CYTOKINE SUPPRESSIVE ANTI-INFLAMMATORY DRUGS.
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
DE69322254T2 (de) 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Pyridyl-substituierte imidazole
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US6008235A (en) 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
AU7629594A (en) 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
DK0672041T3 (da) 1993-10-01 2002-02-25 Novartis Ag Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
DE69433501T2 (de) 1993-11-08 2004-11-04 Smithkline Beecham Corp. Oxazole zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
ES2205167T3 (es) 1996-01-11 2004-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
US6875769B2 (en) 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
PL336990A1 (en) 1997-05-22 2000-07-31 Searle & Co 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38
HUP0001880A3 (en) 1997-05-22 2002-03-28 G D Searle & Co Chicago Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
DE69826695T2 (de) 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
PT988301E (pt) 1997-06-12 2006-10-31 Aventis Pharma Ltd Acetais ciclicos de imidazolilo
EP1023066A4 (en) 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999003837A1 (en) 1997-06-30 1999-01-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
DE69836563T2 (de) 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
US6162613A (en) 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
WO1999057253A2 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallizable jnk complexes
CN1147476C (zh) 1998-05-05 2004-04-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
GB9809869D0 (en) 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
EP1077971A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 G.D. SEARLE &amp; CO. 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
AU748397B2 (en) 1998-05-15 2002-06-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
ATE282590T1 (de) 1998-05-15 2004-12-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
CN1302296A (zh) 1998-05-22 2001-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 新的2－烷基取代咪唑化合物
ES2258331T3 (es) 1998-05-22 2006-08-16 Scios Inc. Compuestos heterociclicos y procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardiaca y otros trastornos.
CA2333157A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
JP2002517486A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
WO2000001688A1 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ID27652A (id) 1998-08-04 2001-04-19 Astrazeneca Ab Turunan amida yang digunakan sebagai inhibitor produksi sitokina
US6599910B1 (en) 1998-08-20 2003-07-29 Smithkline Beecham Corporation Substituted triazole compounds
IL141724A0 (en) 1998-08-28 2002-03-10 Scios Inc INHIBITORS OF P38-α KINASE
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
DK1117653T3 (da) 1998-10-01 2003-05-26 Astrazeneca Ab Quinolin- og quinazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer af cykokin-merierede sygdomme
US6649617B1 (en) 1998-10-07 2003-11-18 Smithkline Beecham Corporation Treatment for stroke management
EP1261334A1 (en) 1998-10-20 2002-12-04 Omeros Corporation Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
HK1041483B (zh) 1998-10-23 2004-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 雙環氮雜環
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
CA2350081A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
CA2355075C (en) 1998-12-16 2009-12-08 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
WO2000039116A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000281588A (ja) 1999-03-30 2000-10-10 Sankyo Co Ltd ガンの予防又は治療薬及びそのスクリーニング方法
CN1281604C (zh) 1999-06-03 2006-10-25 帝国脏器制药株式会社 取代吡唑化合物
EP1189628A1 (en) 1999-06-24 2002-03-27 Pharmacia Corporation Combination of tumor necrosis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors for the treatment of inflammation
EP1223924A4 (en) 1999-09-17 2004-07-14 Smithkline Beecham Corp USE OF CSAIDS AGAINST RHINOVIRUS INFECTION
WO2001038314A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
JP2003517471A (ja) 1999-11-23 2003-05-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オンおよびそのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用
ES2230171T3 (es) 1999-11-23 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa.
MY141144A (en) 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
MXPA02012909A (es) 2000-07-24 2004-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones mejoradas de dosis oral de 1-(5-ter-butil -2-p-tiolil2h -pirazol-3 -il)-3-(4-2 (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen -1-il) -urea.
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
AU2002246677B2 (en) 2000-12-20 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. (Halo-Benzo Carbonyl)Heterocyclo Fused Phenyl p38 Kinase Inhibiting Agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60015599T2 (de) 2005-11-03
EP1235814B1 (en) 2004-11-03
EP1235814A1 (en) 2002-09-04
WO2001038312A1 (en) 2001-05-31
US7053099B1 (en) 2006-05-30
AU1781601A (en) 2001-06-04
ATE281439T1 (de) 2004-11-15
EP1235814A4 (en) 2003-05-28
DE60015599D1 (de) 2004-12-09
JP2003514899A (ja) 2003-04-22

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US6469018B1 (en) Compounds
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BRPI0609579A2 (pt) compostos
EA012875B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ CSBP/RK/p38
US6759410B1 (en) 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
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HK1111411A (en) Novel compounds