JP2002526482A - ｐ３８のインヒビター - Google Patents

ｐ３８のインヒビター

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JP2002526482A JP2000574085A JP2000574085A JP2002526482A JP 2002526482 A JP2002526482 A JP 2002526482A JP 2000574085 A JP2000574085 A JP 2000574085A JP 2000574085 A JP2000574085 A JP 2000574085A JP 2002526482 A JP2002526482 A JP 2002526482A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（ＩおよびＩＩ）を有するｐ３８のインヒビターを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明はｐ３８のインヒビターに関する。ｐ３８（哺乳動物のタンパク質キナ
ーゼ）は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激への応答に関与する。本発明はま
たこれらのインヒビターの生成方法にも関する。本発明はまた、本発明のインヒ
ビターを含む薬学的組成物ならびに様々な障害の処置および予防におけるそれら
の組成物の利用方法を提供する。
【０００２】 （発明の背景） タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルに対する様々な細胞応答に関わる。最
近、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見
された。このファミリーのメンバーは、それらの基質をリン酸化によって活性化
するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである［Ｂ．Ｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、３１、ｐｐ．２８９−９８（１９９６）］。ＭＡＰＫはそれ自
体が成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導剤を含む様々なシ
グナルで活性化される。
【０００３】 １つの特に注目すべきＭＡＰＫはｐ３８である。ｐ３８はまた、サイトカイン
抑制性の抗炎症薬と結合するタンパク質（ＣＳＢＰ）およびＲＫとして公知であ
り、リポ多糖類（ＬＰＳ）レセプターＣＤ１４を用いて形質移入され、そしてＬ
ＰＳを用いて誘導されたマウスのｐｒｅ−Ｂ細胞から単離されている。ｐ３８は
単離され配列決定され、そしてヒトおよびマウスにおいてＰ３８をコードするｃ
ＤＮＡも単離され配列決定されている。ｐ３８の活性化はリポ多糖類（ＬＰＳ）
、ＵＶ、アニソマイシン、または浸透圧のショックの処置のようなストレスによ
って、ならびにＩＬ−１およびＴＮＦのようなサイトカインを用いた処理によっ
て刺激された細胞中で観察されている。
【０００４】 ｐ３８キナーゼの阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦの両方の産生の遮断へと導く
。ＩＬ−１およびＴＮＦは、ＩＬ−６およびＩＬ−８のような他の炎症誘発性の
サイトカインの産生を刺激し、急性および慢性炎症性疾患ならびに閉経後の骨粗
鬆症に関わっている［Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３
６、３０５４−６１頁（１９９５）］。
【０００５】 この発見に基づき、ｐ３８は、他のＭＡＰＫと共に、白血球蓄積、マクロファ
ージ／単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多のような炎
症性の刺激に対する細胞応答を媒介する役割を有すると考えられる。さらに、ｐ
３８のようなＭＡＰＫは癌、トロンビン誘発血小板凝集、免疫不全障害、自己免
疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害に関係してきた。
ｐ３８のインヒビターはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２
誘導の阻害を通して疼痛管理の領域に関係してきた。Ｉｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ過剰産生に関係した他の疾患は、ＷＯ ９６／２１６５４に示
されている。
【０００６】 他者はすでに特異的にＭＡＰＫを阻害する薬品の開発を試み始めている。例え
ば、ＰＣＴ公報ＷＯ ９５／３１４５１ではＭＡＰＫ、特にｐ３８を阻害するピ
ラゾール化合物を記載している。しかしながら、これらのインヒビターのインビ
ボでの有効性はまだ研究され続けている。
【０００７】 従って、他の強力な、ｐ３８の活性化と関係した様々な状態の処置に有用なｐ
３８−特異的インヒビターの開発が、いまだ非常に必要とされている。
【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、ｐ３８の強力かつ特異的阻害を示す化合物を提供することによって
、この問題を解決する。
【０００９】 これらの化合物は以下の一般式を有するかまたはその薬学的に受容可能な塩で
ある：
【００１０】
【化９】 ここで、各Ｑ1およびＱ2は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環
系、あるいは芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環、もしくは芳香族炭素環式
環と芳香族ヘテロ環式環の組み合せを含む８〜１０員の二環式環系から独立して
選択される。あるいは、Ｑ1は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環
式環系、あるいは芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環もしくは芳香族炭素環
式環および芳香族ヘテロ環式環の組み合せを含む８〜１０員の二環式環系から選
択され、そしてＱ2は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、あるいは（Ｃ1〜Ｃ4
）分枝または直鎖アルキル（Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、Ｎ
（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、またはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2から
独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含む）から選択される。
Ｑ1を形成する環は、１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、その置換基の
各々は、ハロ；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2、ＯＲ’
、ＣＯ2Ｒ’またはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置換基を必要
に応じて含む、Ｃ1〜Ｃ4アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’ 2 、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’またはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜
３個の置換基を必要に応じて含む、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；ＮＲ’2；Ｏ
ＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2 ；ＳＣＦ3；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；Ｎ（Ｒ
’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ2）Ｒ4；Ｎ’（Ｒ’）Ｒ4；Ｎ（Ｒ 4 ）2；ＯＲ4；ＯＣ（Ｏ）Ｒ4；ＯＰ（Ｏ）3Ｈ2；または；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2
から独立して選択される。
【００１１】 Ｑ2が環系の場合、Ｑ2を形成する環は、４個までの置換基で必要に応じて置換
され、この置換基の各々は、ハロ；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’ 2 、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3、ま
たはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含む
、Ｃ1〜Ｃ4直鎖または分枝アルキル；Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ
（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ
（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3、またはＣＯＮＲ’2から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基を必要に応じて含む、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；ＮＲ
’2、ＯＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；Ｒ3；ＯＲ3；ＮＲ3；Ｓ
Ｒ3；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2
）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2；またはＣＮから独立して選択
される。
【００１２】 Ａは、以下の基
【００１３】
【化１０】 から選択される。
【００１４】 ＴはＯまたはＮＨのいずれかである。
【００１５】 Ｇは、ＮＨ2またＯＨのいずれかである。
【００１６】 Ｒ’は以下から選択される：水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；（Ｃ2〜Ｃ3）−
アルケニルもしくはアルキニル；フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択された１〜
３個の置換基で置換されたフェニル。
【００１７】 Ｒ3は、５〜６員芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環系から選択される。
【００１８】 Ｒ4は、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、もしくはＳＯ2
Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；（Ｃ1〜Ｃ4）分
枝または直鎖アルキル基；Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2
、もしくはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された５〜６員炭素環式環系も
しくはヘテロ環式環系；あるいは、すぐ上に記載されるように必要に応じて置換
された５〜６員の炭素環式環系またはヘテロ環式環系で必要に応じて置換された
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。
【００１９】 Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニルか
ら選択され；各々は、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
’）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、またはＲ3で必要に応
じて置換される。
【００２０】 ＸはＯ、Ｓ、ＮＲまたはＣ（Ｒ）2から選択される。
【００２１】 ＹはＣＲまたはＮである。
【００２２】 ＺはＣＨまたはＮである。
【００２３】 ＭはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、またはＣＨ2である。
【００２４】 ｎは０または１である。
【００２５】 各Ｒは、水素、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2 ）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ2）2、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2から独立して選択さ
れ、ここで２つの隣接したＲは、互いと必要に応じて結合され、それらがそれぞ
れ結合される各Ｙと一緒になって、４〜８員の炭素環式環またはヘテロ環式環を
形成し； 別の実施態様において、本発明は、本発明のｐ３８インヒビターを含む薬学的
組成物を提供する。これらの組成物は様々な障害（例えば、癌、炎症性疾患、自
己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患および
神経変性疾患および神経学的疾患）を処置または予防する方法に利用され得る。
これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法に有用であり
、それ故、発作の再灌流／虚血、心臓発作、器官低酸素症の処置または予防のた
めに用いられ得る。本組成物はまた、トロンビン誘導血小板凝集を予防するため
の方法に有用である。これら上記の方法のそれぞれがまた、本発明の一部である
。
【００２６】 別の実施態様において、本発明の化合物はＪｎｋ３インヒビターとして作用し
得る。Ｊｎｋ３は、神経系の発達、維持および修復に関するＭＡＰキナーゼであ
り、そして、中枢神経系におけるストレス誘発ニューロンアポトーシスに重要で
あり得る（Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３８９；８６５−８７０、１９９７）。
これらの化合物は、Ｊｎｋ３が媒介する神経学的疾患の処置方法のために使用さ
れ得る薬学的組成物の処方に使用され得る。
【００２７】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下に詳細
な説明を示す。この説明において、以下の用語を使用する： 用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」とは、飽和もしくは不飽和のいず
れかであり、そして単環式の場合必要に応じてベンゼン融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓ
ｅｄ）され得る、安定な５〜６員の単環式ヘテロ環式環、または８〜１０員の二
環式ヘテロ環式環をいう。各ヘテロ環は、１つ以上の炭素原子、および窒素、酸
素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される。
本明細書中で使用される場合、用語「窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子」と
は、窒素および硫黄の任意の酸化形態を含み、そして任意の塩基性窒素の四級化
形態を含む。ヘテロシクリル基は、安定した構造の生成をもたらす任意の環内の
炭素またはヘテロ原子に結合し得る。そのような基の例には、イミダゾリル、イ
ミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イ
ンダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル
、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリ
ル（ｑｕｉｎｏｘｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリ
ル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チア
ゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニ
ル、アゼピニル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘｏｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル
、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チ
アジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソ
リル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、
ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル（ｔｅｔｒ
ａｈｙｄｒｏｆｕｒｏｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピラノジ
ヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル（ｔｅｔｒａｄ
ｙｒｏｆｕｒｏｆｕｒａｎｙｌ）およびテトラヒドロピラノフラニルが含まれる
。
【００２８】 用語「炭素環式」または「炭素環」は、飽和もしくは不飽和のいずれかであり
、そして単環式の場合必要に応じてベンゼン融合され得る、安定な５〜６員の単
環式炭素環式環または８〜１０員の二環式炭素環式環をいう。
【００２９】 用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸または有機酸および無機塩基また
は有機塩基から誘導される塩形態で使用される本発明に従う化合物をいう。
【００３０】 酸の塩の中には、例えば以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩
、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、重グルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐ
ａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎ
ｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【００３１】 適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＷ4 +（ここで
、Ｗは、Ｃ1〜4アルキルである）が含まれる。水素原子またはアミノ基を有する
生理学的に受容可能な塩には、塩または有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、
酒石酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スル
ホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸）、および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸お
よびスルファミン酸）が含まれる。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に
受容可能な塩は、適切なカチオン（例えば、Ｎａ+、ＮＨ4 +、およびＮＷ4 +（こ
こで、Ｗは、Ｃ1-4アルキル基である））と組み合せた上記化合物のアニオンを
含む。
【００３２】 薬学的に受容可能な塩は、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸お
よびコハク酸などの有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩
、ならびに塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン酸などの無機酸
の塩を含む。
【００３３】 治療用途について、本発明に従う化合物の塩は、薬学的に受容可能である。し
かし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に受容
可能な化合物の調製または精製における用途を見出し得る。
【００３４】 好ましい塩には、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコルビン
酸から形成される塩が含まれる。
【００３５】 用語「化学的に可能な」とは、各原子の化学原子価を満たすような原子の結合
性をいう。例えば、２つの結合を有する酸素原子および４つの結合を有する炭素
原子は、化学的に可能である。
【００３６】 用語「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」とは、分子の１つの原
子のプロトンが、別の原子へ移動する現象をいう。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６９〜７４頁（１９９２）を参照のこと。用語「互変異性
体」とは、このプロトンの移動により生成される化合物をいう。
【００３７】 本発明は、以下：
【００３８】
【化１１】 の一般式を有するｐ３８のインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を提供
する。ここで、各Ｑ1およびＱ2は、独立して、５〜６員環の芳香族炭素環式環系
またはヘテロ環式環系、あるいは芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環または
芳香族炭素環式環と芳香族ヘテロ環式環の組み合わせを含む８〜１０員環の二環
式系から選択される。あるいは、Ｑ1は、５〜６員の芳香族炭素環式環系または
ヘテロ環式環系、あるいは芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環、または芳香
族炭素環式環と芳香族ヘテロ環式環との組合せを含む８〜１０員の二環式環から
選択され、そしてＱ2は、以下から選択される：Ｈ、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’） 2 、または、Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ
’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、もしくはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択
される１〜３個の置換基を必要に応じて含む、（Ｃ1〜Ｃ4）分枝または直鎖アル
キル。
【００３９】 Ｑ1を形成する環は、必要に応じて、１〜４個の置換基で置換され、この置換
基のそれぞれは、以下から独立して選択される：ハロ；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、またはＣＯＮＲ’2から独
立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含むＣ1〜Ｃ4アルキル；Ａ、
Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、またはＣＯＮＲ
’2から独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含む、Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル；ＮＲ’2；ＯＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；
ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（
Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ2
）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｒ4；Ｎ（Ｒ4）2；ＯＲ4；ＯＣ（Ｏ）Ｒ4；ＯＰ（Ｏ）3Ｈ2；
またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2。
【００４０】 Ｑ2が環系である場合、Ｑ2を形成する環は４個までの置換基で必要に応じて置
換され、この置換基のそれぞれは以下から独立して選択される：ハロ；Ａ、Ｔ−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’
）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3、もしくはＣＯＮＲ’2から独立して選択される
１〜３個の置換基を必要に応じて含む、Ｃ1〜Ｃ4直鎖もしくは分枝アルキル；Ｏ
−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、Ｎ
Ｒ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3 、もしくはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じ
て含む、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；ＮＲ’2；ＯＣＦ3；ＣＦ3；ＮＯ2；ＣＯ 2 Ｒ’；ＣＯＮＲ’；Ｒ3；ＯＲ3；ＮＲ3；ＳＲ3；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
’）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；Ｎ＝Ｃ−
Ｎ（Ｒ’）2；またはＣＮ。
【００４１】 Ａは、以下の群から選択される：
【００４２】
【化１２】 Ｔは、ＯまたはＮＨのいずれかである。
【００４３】 Ｇは、ＮＨ2またはＯＨのいずれかである。
【００４４】 Ｒ’は以下から選択される：水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；（Ｃ2〜Ｃ3）−
アルケニルまたはアルキニル；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ
、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されたフェニル。
【００４５】 Ｒ3は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環系から選択される
。
【００４６】 Ｒ4は、以下である：Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、ま
たはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；（Ｃ1 〜Ｃ4）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ
（Ｒ’）2、またはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環
式環系もしくはヘテロ環式環系；あるいは、すぐ上に記載されたように、必要に
応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくはヘテロ環式環系で必要に応じ
てに置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル。
【００４７】 Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニルか
ら選択され；それぞれが必要に応じて−Ｎ（Ｒ’）2、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、また
はＲ3で置換される。
【００４８】 ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｒ）2から選択される。
【００４９】 ＹはＣＲまたはＮである。
【００５０】 ＺはＣＨまたはＮである。
【００５１】 Ｍは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、またはＣＨ2である。
【００５２】 ｎは０または１である。
【００５３】 各Ｒは、独立して、水素、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ2）2、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2から選択
され、ここで２個の隣接するＲは、必要に応じて互いに結合し、そしてこれらが
それぞれ結合した各Ｙと一緒になって、４〜８員の炭素環式環またはヘテロ環式
環を形成する。
【００５４】 本発明の化合物は、互変異性体として存在し得ることが、当業者に明らかであ
る。このような互変異性体は、一過性であるか、または安定な生成物として単離
可能であり得る。これらの互変異性体は、本発明の範囲内にあると想定される。
これらの化合物はまた、ｐ３８インヒビターであり、そして、本発明の範囲内に
ある。
【００５５】 別の好ましい実施態様により、Ｑ1は１〜３個の置換基を含むフェニルまたは
ピリジルから選択され、ここで少なくとも１個の上記置換基がオルト位に存在し
、かつ上記置換基は独立して以下から選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、
−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、Ｎ
Ｈ2、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−フェニ
ル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−モル
ホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ピペ
ラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モ
ルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、または−Ｏ−（ＣＨ2）2
−Ｎ（ＣＨ3）2。
【００５６】 両方がオルト位にある、少なくとも２個の上記置換基を含むフェニルまたはピ
リジルが、なおより好ましい。
【００５７】 好ましいＱ1のいくつかの特定の例は以下である：
【００５８】
【化１３】 最も好ましくは、Ｑ1は以下から選択される：２−フルオロ−６−トリフルオ
ロメチルフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；２，６−ジクロロフェニル；
２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル；２−クロロ−４−アミノフェニル；２，
６−ジクロロ−４−アミノフェニル；２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル；
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル；２−メトキシ−３，５−ジクロロ
−４−ピリジル；２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニル；または２−ク
ロロ−４−（Ｎ−２−モルホリノ−アセトアミド）フェニル。
【００５９】 好ましい実施態様に従って、Ｑ2は０〜３個の置換基を含むフェニルまたはピ
リジルであり、ここで各置換基は独立して以下から選択される：クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−
ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 3 、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ピロリジンおよび−ＣＨ2ＯＨ。
【００６０】 好ましいＱ2のいくつかの特定の例は以下である：
【００６１】
【化１４】 非置換２−ピリジルまたは非置換フェニル。
【００６２】 Ｑ2が以下から選択される化合物が最も好ましい：フェニル；２−イソプロピ
ルフェニル；３，４−ジメチルフェニル；２−エチルフェニル；３−フルオロフ
ェニル；２−メチルフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；３−クロロ
フェニル；２−カルボメトキシルフェニル；２−カルボキシフェニル；２−メチ
ル−４−クロロフェニル；２−ブロモフェニル；２−ピリジル；２−メチレンヒ
ドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；２−メチル−４−フルオロフェニル
；２−クロロ−４−フルオロフェニル（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｐｈ
ｅｎｙｌ）；２，４−ジフルオロフェニル；２−ヒドロキシ−４−フルオロフェ
ニル（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）または２−メチレン
ヒドロキシ−４−フルオロフェニル。
【００６３】 幾つかの好ましい実施態様が、以下の表１〜３に提供される：
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】 別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｊｎｋ３インヒビターであり得る
。Ｊｎｋ３インヒビターについての好ましい実施態様において、ｎは１である。
Ｊｎｋ３インヒビターは、動物またはヒトへの投与のための薬学的組成物へ処方
され得る。これらの組成物は、Ｊｎｋ３によって媒介される神経学的疾患を処置
する方法のために使用され得る。
【００６７】 別の実施態様に従って、本発明は、上記で同定した式ＩおよびＩＩの化合物を
作製する方法を提供する。
【００６８】 式Ｉ（ここで、ＺはＮであり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲであり、そしてＹはＣ
Ｒである）の本発明のインヒビターについての代表的な全合成スキームを、以下
に記載する：
【００６９】
【化１５】 スキーム１の工程１において、アニリンが、それぞれシアン酸、チオシアン酸
、または１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、尿素、チオ尿素
、またはグアニジンへ変換される。あるいは、３の異なる官能基が、当該分野に
おいて周知である任意の数の他の試薬から得られ得る。工程２において、尿素、
チオ尿素、またはグアニジンが、還流エタノール中、α−クロロケトンまたはα
−ブロモケトンを用いて縮合されて、それぞれ、オキサゾール、チアゾール、ま
たはイミダゾールを得る。工程３において、このアミンがアシル化されて、対応
する尿素を提供する。
【００７０】 類似の合成スキームが、式ＩＩの化合物の生成のために使用され得る。さらに
、当該分野において公知である他の合成スキームが、式ＩおよびＩＩの化合物を
生成するために使用され得る。
【００７１】 本発明のｐ３８インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株で
アッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化ｐ３８のキナーゼ活性または
ＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビト
ロアッセイは、ｐ３８に結合するインヒビターの能力を定量し、そして結合前に
インヒビターを放射標識し、インヒビター／ｐ３８複合体を単離し、そして結合
した放射標識の量を決定するか、または新しいインヒビターを公知の放射リガン
ドに結合したｐ３８とインキュベートする競合実験を実行するかのいずれかによ
り、測定され得る。
【００７２】 本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、ネガティブコントロール処
置した細胞と比較して、インヒビターで処理した細胞における全血もしくはその
細胞画分で産生されるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８の量を決定
するために使用され得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のＥＬＩＳＡ
の使用により決定され得る。
【００７３】 本発明のｐ３８インヒビターの阻害活性の決定に有用なインビボアッセイは、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ誘発アジュバント関節炎を有
するラットにおける、後肢浮腫の抑制である。これは、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、３９２９−３７頁（１９９６）に記載され、こ
の開示は本明細書中で参考として援用される。本発明のｐ３８インヒビターはま
た、関節炎、骨吸収、内毒素性ショックおよび免疫機能の動物モデルにおいて、
アッセイされ得る。これはＡ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９、ｐｐ．１４５
３−６１（１９９６）に記載され、この開示は本明細書中で参考として援用され
る。
【００７４】 ｐ３８インヒビターもしくはその薬学的な塩は、動物もしくはヒトへ投与する
ための薬学的組成物に処方され得る。これらの薬学的組成物（ｐ３８−媒介状態
を処置もしくは防止するために有効な量のｐ３８インヒビターおよび薬学的に受
容可能なキャリアを含む）は、本発明の別の実施態様である。
【００７５】 本明細書中で使用される用語「ｐ３８−媒介状態」は、ｐ３８が役割を果たす
ことが公知の、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。これは、ＩＬ−１
、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の過剰産生により引き起こされる状態を含む
。このような状態には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性疾
患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓
発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血
小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関
連した状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】 処置もしくは予防され得る炎症性疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレ
ルギーおよび成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】 処置もしくは予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫
性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少
症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性
腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬もしくは対宿主性移植片病が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００７８】 処置もしくは予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、骨関節炎および多発
性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】 処置もしくは予防され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白
血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００８０】 処置もしくは予防され得る血管由来障害には、固形潰瘍、眼性新生血管形成、
小児血管腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａｓ）が挙げられる。
【００８１】 処置もしくは予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症性ショックおよび
細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】 処置もしくは予防され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ
型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、およびＣＭＶ網膜炎が挙げられる
が、これらに限定されない。
【００８３】 ｐ３８またはＪｎｋ３を阻害する本発明の化合物により処置もしくは予防され
得る神経変性および神経性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳
虚血、てんかん、もしくは外傷性損傷により引き起こされる神経変性疾患が挙げ
られるが、限定されない。
【００８４】 「ｐ３８−媒介状態」にはまた、発作における虚血／再灌流、心臓発作、心筋
虚血、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集が
挙げられる。
【００８５】 さらに、本発明のｐ３８インヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペル
オキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）ともまたいわれる）のような、前炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ）タンパク質の誘導性発現を阻害し得る。従って、他の「ｐ３８−媒介状態
」は、水腫、痛覚消失、発熱および痛み（例えば、神経筋痛、頭痛、ガン痛、歯
痛および関節炎痛）である。
【００８６】 本発明のｐ３８インヒビターにより処置または予防され得る疾患はまた、疾患
の原因であると考えられる、サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ
−８）により簡便に分類され得る。
【００８７】 従って、ＩＬ−１−媒介疾患もしくは状態には、慢性関節リウマチ、変形性関
節症、発作、内毒血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発さ
れる炎症性反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉変性、悪液質、
乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎
、糖尿病、膵臓β−細胞疾患およびアルツハイマー病が挙げられる。
【００８８】 ＴＮＦ−媒介疾患または状態には、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、硅肺症、肺筋肉腫（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、骨吸収疾患、再灌流外傷、対宿主性移植片反応、
同種異系移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、悪液質二次感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣもしくは悪性疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大
腸炎もしくは不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。ＴＮＦ−媒介疾患は、
ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスのようなウイルス性感染をまた
含む；そして、レンチウイルス感染のような獣医学のウイルス性感染には、ウマ
伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイ
ルス；または、ネコの免疫不全ウイルス、ウシの免疫不全ウイルスまたはイヌの
免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルス感染が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００８９】 ＩＬ−８媒介疾患もしくは状態は、大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾
患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流損傷、成人呼
吸窮迫症候群、血栓症および糸状体腎炎）を含む。
【００９０】 さらに、本発明の化合物は、ＩＬ−１もしくはＴＮＦにより引き起こされるか
または増悪される状態を処置または防止するために局所的に使用され得る。この
ような状態には、炎症した関節、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚状態、
結膜炎のような炎症性眼状態、不全麻痺、炎症と関連のある疼痛および他の状態
が挙げられる。
【００９１】 本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩もまた、上
記で確認される障害を処置または防止するための組成物において使用され得る。
【００９２】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および
無機塩基からならびに有機酸および有機塩基から誘導されたものを含む。適切な
酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸
塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデ
シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、
グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンス
ルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａ
ｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩
、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発
明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体とし
て、有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ
金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグ
ネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1-4アルキル）４＋の塩を含む。本発
明はまた、本明細書中に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を
想定している。水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性の生成物
は、このような四級化により得られ得る。
【００９３】 これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとし
ては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タ
ンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリ
シン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリ
ドの混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素重
ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ
、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレ
ート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポ
リエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】 本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、
直腸から、鼻から、頬から（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、膣からもしくは移植リザーバ
ーから投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下
の、静脈の、筋肉内の、関節内の、滑液内の、胸骨内の、クモ膜下の、肝臓内の
、病変内のおよび頭蓋内の注射技術もしくは注入技術を含む。好ましくは、組成
物は経口的に、腹腔内にもしくは静脈内に投与される。
【００９５】 本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性もしくは油性の懸濁液であり得
る。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、
当該分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、
非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中（例えば、１，３−ブタン
ジオールの溶液として）の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使
用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等
張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸
濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性
油を使用し得る。これには、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが含ま
れる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的
受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油、特に、それらのポリオキ
シエチル化型）として、注射可能物の調製に有用である。これら油の溶液もしく
は懸濁液はまた、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方
物において通常使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤の
ような長鎖のアルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な
固体、液体または他の投薬形態の製造において通常使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓ
ｐａｎおよび他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハンサーのような
、他の通常使用される界面活性剤もまた処方のために使用され得る。
【００９６】 本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態で経口的に投与
され得、これらには、カプセル、錠剤、水性懸濁液もしくは溶液が含まれるが、
これらに限定されない。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャ
リアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態の経
口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げら
れる。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、その有効成分は、乳化
剤および懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、特定の甘味料、矯味・矯臭剤ま
たは着色剤もまた添加され得る。
【００９７】 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され
得る。これらは、薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固体であ
るが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する）とを混
合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうお
よびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９８】 特に、処置の標的が、局所的な適用（眼、皮膚もしくは下部腸管の疾患を含む
）により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、本発明の薬学的組成
物はまた局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官
の各々のために容易に調製される。
【００９９】 下部腸管への局所的適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）、または適
切な浣腸処方物においてなされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
【０１００】 局所的適用について、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁されるかま
たは溶解される活性成分を含む、適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の
局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、液化石油、白色（ｗｈｉｔｅ）石油
、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、
乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この
薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に適切なキャリアに懸濁されるかまたは溶解
される活性成分を含む、適切なローションかまたはクリームで処方され得る。適
切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６
０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】 眼への使用について、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整無菌生理食塩水中の
微粉化懸濁液として、または好ましくは、防腐剤（例えば、塩化ベンジルアルコ
ニウム）を含有するかまたは含有しないかいずれかの等張性のｐＨ調製無菌生理
食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼への使用について、薬学的組
成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【０１０２】 本発明の薬学的組成物はまた、鼻のエアロゾルもしくは吸入により投与され得
る。このような組成物は、薬学的処方における分野に周知の技術に従って調製さ
れ、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリテ
ィを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の
可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１０３】 単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得るインヒビター
の量は、処置される宿主、特定の投薬様式に依存して変化する。好ましくは、０
．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を
受ける患者に対して投与され得るように、組成物は処方されるべきである。
【０１０４】 任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（
使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制
限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、処置する医師の判断および処置される特
定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。インヒ
ビターの量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０５】 別の実施態様に従って、本発明は、ｐ３８−媒介状態を処置もしくは防止する
ための方法を提供し、この方法は、上記の薬学的組成物の１つを患者に投与する
工程を包含する。用語「患者」は、本明細書において使用される場合、動物を意
味し、好ましくはヒトである。
【０１０６】 好ましくは、その方法は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性
障害、感染性疾患、変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発
作、血管障害、器官低酸素症、血管増生、心臓肥大、およびトロンビン誘発血小
板凝集から選択される状態の、処置または防止のために使用される。
【０１０７】 別の実施態様に従って、本発明のインヒビターは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ−媒介性疾患もしくは状態の、処置または防止のために使用さ
れる。そのような状態は上記に記載される。
【０１０８】 処置または防止される特定のｐ３８−媒介性状態に依存して、その状態を処置
または防止するために通常投与される追加薬物が、本発明のインヒビターと共に
投与され得る。例えば、増殖性疾患を処置するために、化学療法剤もしくは他の
抗増殖剤が、本発明のｐ３８インヒビターと組み合わせられ得る。
【０１０９】 これらの追加薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、ｐ３８インヒビター
含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単回投薬形態
の一部であり得、単一組成物中のｐ３８インヒビターと共に混合され得る。
【０１１０】 本明細書中に記載される本発明がより十分に理解されるように、以下の実施例
が記載される。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式
においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解され
るべきである。
【０１１１】 式Ｉのチアゾールの合成の実施例を、以下の実施例に記載する。
【０１１２】 （実施例１） （ｐ３８インヒビター化合物の合成） （Ａ．チオウレアの合成）
【０１１３】
【化１６】 ２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、９．９５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の２，６
−ジクロロアニリンを、５０ｍＬの無水Ｃ6Ｈ6中に溶解させた。８．０ｇ（８２
．３ｍｍｏｌ）のイソチオシアン酸カリウムを、この２，６−ジクロロアニリン
の淡褐色溶液に添加した。２０ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸を添加
すると、これは発熱し、混合物が暗い色になった。反応物を、アニリンがＣＨ2
Ｃｌ2薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によって観測されなくなるまで、
加熱還流した。淡黄色の混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽
出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをＣ
Ｈ2Ｃｌ2で溶出し、少量の非極性不純物を除いた。ＣＨ2Ｃｌ2中の２５％ＥｔＯ
Ａｃでの溶出および濾液の真空中でのエバポレーションによって、８．１２ｇ（
収率６１％）のチオウレアを透明な無色の油状物として得た。
【０１１４】 （Ｂ．チアゾールの合成）
【０１１５】
【化１７】 １００ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例１Ａで作製された、１．０４ｇ（４
．７０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロフェニルチオウレアを、２５ｍＬのＥｔＯ
Ｈに溶解した。１．０１ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）の市販の２−ブロモ−４’−フ
ルオロアセトフェノンを、このチオウレアの透明な無色溶液に添加した。この溶
液を、出発物質がＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）分析によって観測されなくなるまで、加
熱還流した。この淡黄色の液体を冷却し、溶媒を真空中でエバポレートして、黄
色の固体を得た。この物質を１，２−ジクロロエタン−アセトンから再結晶し、
１．０６ｇ（収率７０％）のチアゾールを白色固体として得た。
【０１１６】 （Ｃ．ウレアの合成）
【０１１７】
【化１８】 ２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例１Ｂで作製された、３７１．４ｍｇ（
１．０９ｍｍｏｌ）のチオウレアを、７ｍＬのトルエン中の２０％Ｗ／Ｗホスゲ
ンに溶解させた。この懸濁液を、固体チオウレアの全てが溶解するまで、加熱還
流した。この溶液を冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨ中の２．０Ｍ ＮＨ3を添加し、
白色の固体を沈澱させた。この混合物を一晩攪拌し、水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中でエバポレートし、ウ
レアを白色固体として得た。
【０１１８】 （実施例２） （昆虫細胞中でのｐ３８キナーゼのクローニング） ヒトｐ３８キナーゼの２つのスプライシング改変体、ＣＳＢＰ１およびＣＳＢ
Ｐ２を同定した。特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＨｅＬａ
細胞ライブラリ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をテンプレートとして使用するＣＳＢ
Ｐ２ ｃＤＮＡのコード領域を増幅した。ポリメラーゼ連鎖反応生成物をｐＥＴ
−１５ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングした。バキュロウイルス移
入ベクターであるｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を、ｐＥＴ１５ｂ−（Ｈｉｓ）
６−ｐ３８のＸｂａＩ−ＢａｍＨＩフラグメントをプラスミドｐＶＬ１３９２（
Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の相補的部位にサブクローニングすることにより構築し
た。
【０１１９】 プラスミドｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、ＤＮＡ配列決定および発現タン
パク質のＮ−末端配列決定により確認されるように、ｐ３８のＮ−末端にインフ
レームで融合した２３−残基のペプチド（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲ ＧＳ ＨＭＬＥ、ここでＬＶＰＲＧＳはトロンビン切断部位を表す）からなる組換
えタンパク質の合成に関する。Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（
Ｓｆ９）昆虫細胞（ＡＴＣＣ）の単層培養を、Ｔ−フラスコ内２７℃で、１０％
ウシ胎児血清を補充したＴＮＭ−ＦＨ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に維持した
。対数期のＳｆ９細胞を、リポフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して
、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｎｉｃａ 核多角体ウイルス（Ｐｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎ）の線状ウイルスＤＮＡ、および移入ベクターｐＶＬ−（Ｈｉｓ）
６−ｐ３８で同時トランスフェクトした。個々の組換えバキュロウイルスクロー
ンを、１％低溶融アガロースを使用するプラークアッセイにより精製した。
【０１２０】 （実施例３） （組換えｐ３８キナーゼの発現および精製） Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ （Ｔｎ−３６８） Ｈｉｇｈ−ＦｉｖｅTM 細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、振盪フラスコ内２７℃で、Ｅｘｃｅｌ−４０
５タンパク質非含有培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の懸濁液中、増殖さ
せた。１．５×１０6細胞／ｍｌの密度の細胞を、上記の組換えバキュロウイル
スで、感染多重度５で感染させた。組換えｐ３８の発現レベルを、ウサギ抗ｐ３
８抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用する免疫
ブロットにより観察した。Ｐ３８の発現レベルが最高に達した感染７２時間後に
、細胞集団（ｃｅｌｌ ｍａｓｓ）を回収した。
【０１２１】 （Ｈｉｓ）6タグ化ｐ３８を発現する細胞の冷凍細胞ペーストを、５倍容量の
緩衝液Ａ（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ ８．０）、２００ｍＭのＮａＣｌ
、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール、１０％のグリセロール、および０．２ｍ
ＭのＰＭＳＦ）中で解凍した。細胞をマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌ
ｕｉｄｉｚｅｒ）中で機械的に破壊した後、溶解物を３０，０００×ｇで３０分
間遠心分離した。上清を、ＴａｌｏｎTM（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）金属親和性樹脂で
、２〜４ｍｇの期待されるｐ３８あたり１ｍｌの樹脂の比で、４℃で３〜５時間
バッチ式で（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ）インキュベートした。樹脂を５００×ｇで５
分間遠心分離して沈澱させ、そして緩衝液Ａでバッチ式で穏やかに洗浄した。樹
脂をスラリー状にし、そしてカラム（ほぼ２．６×５．０ｃｍ）に注ぎ入れて、
緩衝液Ａ＋５ｍＭのイミダゾールで洗浄した。
【０１２２】 （Ｈｉｓ）6−ｐ３８を、緩衝液Ａ＋１００ｍＭのイミダゾールで溶出し、続
けて２リットルの緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭの
β−グリセロホスフェート、５％のグリセロール、２ｍＭのＤＴＴ）に対して、
４℃で一晩透析した。（Ｈｉｓ）6タグを、１ｍｇのｐ３８あたり１．５ユニッ
トのトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を添加し、そして２０℃で２〜３時間
インキュベートすることにより除去した。トロンビンを、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
を添加することによりクエンチし、次いで全サンプルを２ｍｌのベンズアミジン
アガロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ）カラムにロードした。
【０１２３】 フラクションを通る流れを、予め緩衝液Ｂ＋０．２ｍＭのＰＭＳＦで平衡化し
た２．６×５．０ｃｍのＱ−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに、直
接ロードした。ｐ３８を、緩衝液Ｂ中０．６ＭのＮａＣｌまでの２０カラム容量
の直線状の勾配で溶出させた。溶出したタンパク質のピークをプールし、そして
緩衝液Ｃ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５％のグリセロール、５０ｍ
ＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ）に対して、４℃で一晩
透析した。
【０１２４】 透析したタンパク質を、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ（Ａｍｉｃｏｎ）で３〜４ｍｌ
に濃縮し、そして２．６×１００ｃｍ Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ＨＲ（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにかけた。タンパク質を、３５ｍｌ／時間の流速で
溶出した。主ピークをプールし、２０ｍＭのＤＴＴに調整し、１０〜８０ｍｇ／
ｍｌに濃縮し、そして−７０℃でアリコートに冷凍するか、または直ちに使用し
た。
【０１２５】 （実施例４） （ｐ３８の活性化） ｐ３８を、緩衝液Ｂ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＡＴＰ、０．２ｍＭの
Ｎａ２ＶＯ４中、２０℃で３０分間、０．５ｍｇ／ｍｌのｐ３８を０．００５ｍ
ｇ／ｍｌのＤＤ−二重変異体ＭＫＫ６と合わせることにより、活性化した。次い
で、活性化混合物を、１．０×１０ｃｍ ＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）にロードし、そして緩衝液Ｂ中１．０ＭのＮａＣｌまでの２０カラム容量の
直線状の勾配で溶出した。活性化ｐ３８は、ＡＤＰおよびＡＴＰの後から溶出し
た。活性化ｐ３８のピークをプールし、そして緩衝液Ｂ＋０．２ｍＭのＮａ２Ｖ
Ｏ４に対して透析して、ＮａＣｌを除去した。透析したタンパク質を、４．０Ｍ
のストック溶液を添加することで１．１Ｍのリン酸カリウムに調整し、そして１
．０×１０ｃｍの緩衝液Ｄ（１０％のグリセロール、２０ｍＭのβ−グリセロホ
スフェート、２．０ｍＭのＤＴＴ）＋１．１ＭのＫ２ＨＰＯ４で予め平衡化した
ＨＩＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅ）カラムにロードした。タンパク質
を、緩衝液Ｄ＋５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４に対して２０カラム容量の直線状の勾配
で溶出させた。主ピークとして溶出した二重リン酸化ｐ３８をプールして、緩衝
液Ｂ＋０．２ｍＭのＮａ２ＶＯ４に対して透析した。活性化ｐ３８を−７０℃で
保存した。
【０１２６】 （実施例５） （ｐ３８阻害アッセイ） （Ａ．ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化阻害） このアッセイを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェー
ト、１０％のグリセロール、および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．
６）の存在下で行う。代表的なＩＣ５０測定について、ストック溶液を上記の成
分全ておよび活性化ｐ３８（５ｎＭ）を含むように調製する。ストック溶液を、
バイアルに等分割する。一定の容量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター
（反応系中のＤＭＳＯの最終濃度は５％）を、各バイアルに導入し、混合して、
室温で１５分間インキュベートする。ＥＧＦレセプターペプチド（ＫＲＥＬＶＥ
ＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ、ｐ３８触媒キナーゼ反応におけるホスホリル
アクセプター）を、２００μＭの最終濃度で、各バイアルに添加した。キナーゼ
反応を、ＡＴＰ（１００μＭ）で開始させ、そしてバイアルを３０℃でインキュ
ベートする。３０分後、反応系を等容量の１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で
クエンチする。
【０１２７】 リン酸化ペプチドを、ＨＰＬＣ分析により定量する。リン酸化ペプチドの未リ
ン酸化ペプチドからの分離は、逆相カラム（Ｄｅｌｔａｐａｋ、５μｍ、Ｃ１８
１００Ｄ、部品番号０１１７９５）で、それぞれ０．１％のＴＦＡを含有する
水およびアセトニトリルの２重勾配を用いて行う。ＩＣ５０（５０％の阻害を得
るインヒビター濃度）を、インヒビター濃度に対して残存する活性の％をプロッ
トすることにより決定した。
【０１２８】 （Ｂ．ＡＴＰａｓｅ活性の阻害） このアッセイを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェー
ト、１０％のグリセロール、および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．
６）の存在下で行う。代表的なＫｉ測定について、活性化ｐ３８反応のＡＴＰａ
ｓｅ活性におけるＡＴＰについてのＫｍを、インヒビター不在および２つの濃度
のインヒビター存在下で測定する。Ｋｉを速度データからインヒビターの機能お
よびＡＴＰ濃度として決定する。ストック溶液を上記の成分全ておよび活性化ｐ
３８（６０ｎＭ）を含むように調製する。ストック溶液を、バイアルに等分割し
た。一定の容量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター（反応系中のＤＭＳ
Ｏの最終濃度は２．５％）を、各バイアルに導入し、混合して、室温で１５分間
インキュベートする。反応を、種々の濃度のＡＴＰを添加することにより開始さ
せ、次いで３０℃でインキュベートする。３０分後、反応系を５０μｌのＥＤＴ
Ａ（０．１Ｍ、最終濃度）、ｐＨ ８．０でクエンチする。ｐ３８ ＡＴＰａｓ
ｅ活性の産物であるＡＤＰをＨＰＬＣ分析により定量する。
【０１２９】 ＡＤＰのＡＴＰからの分離は、逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１
８、３μｍ、部品番号５−８９８５）で、以下の組成の２重溶媒勾配を用いて行
う：溶媒Ａ−８ｍＭの硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、カタログ番号Ｔ−７１５８）を含有する０．１Ｍのリン酸
緩衝液、溶媒Ｂ−３０％のメタノールを含む溶媒Ａ。
【０１３０】 （Ｃ．ＬＰＳ刺激化ＰＢＭＣにおけるＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、およびＩ
Ｌ−８産生の阻害） インヒビターを、２０ｍＭのストックからＤＭＳＯで連続希釈する。少なくと
も６つの連続希釈物を調製する。次いで、４×のインヒビターストックを、４μ
ｌのインヒビター希釈物を１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地／１０％ウシ胎児血清
に添加することにより調製する。４×のインヒビターストックは、８０μＭ、３
２μＭ、１２．８μＭ、５．１２μＭ、２．０４８μＭ、０．８１９μＭ、０．
３２８μＭ、０．１３１μＭ、０．０５２μＭ、０．０２１μＭなどの濃度でイ
ンヒビターを含有した。４×のインヒビターストックを、使用前に３７℃で予備
加温する。
【０１３１】 新鮮なヒト血液ｂｕｆｆｙ細胞を、Ｂｅｃｔｏｎ＆ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＶａ
ｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ（４ｍｌの血液およびＭｇ2+／Ｃａ2+を含まず管を満
たすのに十分なＤＰＢＳを含有する）中の他の細胞から、１５００×ｇで１５分
間遠心分離することにより分離する。Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ中の勾配の頂部に位
置する末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を除去し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地／１０
％ウシ胎児血清で２回洗浄する。ＰＢＭＣを、５００×ｇで１０分間遠心分離す
ることにより収集する。全細胞数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｈａｍｂ
ｅｒを使用して測定し、そして細胞を、細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清で補
充したＲＰＭＩ１６４０）中、４．８×１０6細胞／ｍｌの濃度に調整する。
【０１３２】 あるいは、抗凝固剤を含有する全血をアッセイに直接使用する。
【０１３３】 １００μｌの細胞懸濁液または全血を、９６−ウェルの細胞培養プレートの各
ウェルに配置する。次いで、５０μｌの４×インヒビターストックを細胞に添加
する。最後に、アッセイにおいて５０μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）作業ストック
（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）溶液（細胞培養培地中１６ｎｇ／ｍｌ）を添加
し、４ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ最終濃度にする。ビヒクルコントロールの全アッセイ
容量もまた、５０μｌの細胞培養培地を添加することにより、２００μｌに調整
する。次いで、ＰＢＭＣ細胞または全血を、加湿した雰囲気中、３７℃／５％Ｃ
Ｏ2で一晩（１２〜１５時間）インキュベートする。
【０１３４】 翌日、細胞を振盪器で３〜５分間混合してから、５００×ｇで５分間遠心分離
する。細胞培養上清を回収し、そしてＩＬ−１ｂ（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ
、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ キット、＃ＤＢＬ５０）、ＴＮＦ−α（ＢｉｏＳｏｕ
ｒｃｅ、＃ＫＨＣ３０１２）、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ６）
およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについて、製造
者の使用説明書に従いＥＬＩＳＡにより分析する。ＥＬＩＳＡデータを使用して
、ＩＣ５０値が導き出される用量−応答曲線を作成する。
【０１３５】 本発明のｐ３８インヒビターは、ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化、なら
びにＬＰＳ−刺激化ＰＢＭＣまたは全血におけるＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ
−６ならびにＩＬ−８の産生を阻害する。
【０１３６】 （Ｄ．ＩＬ−１刺激化ＰＢＭＣにおけるＩＬ−６およびＩＬ−８産生の阻害） このアッセイを、５０μｌのＩＬ−１ｂ作業ストック溶液（細胞培養培地中、
２ｎｇ／ｍｌ）を（ＬＰＳ）作業ストック溶液の代わりにアッセイに添加するこ
とを除いて、上記と全く同じようにＰＢＭＣにおいて行う。
【０１３７】 細胞培養上清を上記に記載されるように回収し、そしてＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇ
ｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ８
）のレベルについて、製造者の使用説明書に従いＥＬＩＳＡにより分析する。Ｅ
ＬＩＳＡデータを使用して、ＩＣ５０値が導き出される用量−応答曲線を算出す
る。
【０１３８】 （Ｅ．ＰＢＭＣにおけるＬＰＳ−誘導プロスタグランジンエンドパーオキシド
シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２、またはＣＯＸ−２）誘導の阻害） ヒト末梢単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮なヒト血液軟膜からＶａｃｕｔａｉｎｅ
ｒ ＣＰＴ（Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で遠心分離することによ
り単離する。１５×１０6細胞を、１０％のウシ胎児血清、５０Ｕ／ｍｌのペニ
シリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミン
を補充したＲＰＭＩ １６４０を含有する６−ウェルの組織培養皿に播種する。
本発明のインヒビターをＤＭＳＯ中０．２、２．０、および２０μＭの最終濃度
で添加する。次いで、ＬＰＳを４ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加して、酵素の発現
を誘導する。最終培養容量は、１０ｍｌ／ウェルである。
【０１３９】 ３７℃、５％のＣＯ2で一晩インキュベートした後、細胞をかき集めて回収し
、続いて遠心分離し、次いで上清を除去し、そして細胞を氷冷したＤＰＢＳ（ダ
ルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）で２回洗浄す
る。細胞を、１μｌのベンゾナーゼ（ＭｅｒｃｋのＤＮＡｓｅ）を含有する５０
μｌの冷溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、１５０ｍ
ＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１％のデオキシコール酸、０
．１％のＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２％のアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、１０
μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、２ｍＭのＰＭＳＦ
、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ）中で、１０分間氷上で溶解させる
。各サンプルのタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）および標準
としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。次いで、各サンプルのタンパク
質濃度を、冷溶解緩衝液で１ｍｇ／ｍｌに調整する。１００μｌの溶解液に、等
容量の２×ＳＤＳ ＰＡＧＥローディング緩衝液を添加し、そしてサンプルを５
分間煮沸する。タンパク質（３０μｇ／レーン）を、４〜２０％ ＳＤＳ ＰＡ
ＧＥ勾配ゲル（Ｎｏｖｅｘ）上でサイズ分画し、続いて２０％のメタノールを含
むＴｏｗｂｉｎ移動緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ、１９２ｍＭのグリシン）中、
１００ｍＡで２時間、電気泳動法によりニトロセルロース膜上に移す。膜を、ブ
ロック化緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で補充されたＤＰＢＳ中５％の無
脂乾燥乳）を用いて、室温で１時間前処理し、そしてＤＰＢＳ／０．１％のＴｗ
ｅｅｎ−２０で３回洗浄する。膜を、ブロック化緩衝液中の抗ＣＯＸ−２モノク
ローナル抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１：
２５０希釈物を用いて、４℃で一晩インキュベートする。ＤＰＢＳ／０．１％の
Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した後、膜を、ブロック化緩衝液中、室温で１時間
、マウスＩｇに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗血清（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）の１：１０００希釈物とともにインキュベートする。次いで、膜を再
度ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で３回洗浄し、そしてＥＣＬ検出シス
テム（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌTM ＣＬ−ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓ
ｔｅｍ、Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、ＣＯＸ−２の発現レベルを測定した。
【０１４０】 本発明者らは、本明細書中にこれまで、本発明の多数の実施態様を示してきた
が、本発明者らの基本的な構築が、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供
するために変更され得ることは明らかである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月３０日（２０００．１０．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 他者はすでに特異的にＭＡＰＫを阻害する薬品の開発を試み始めている。例え
ば、ＰＣＴ公報ＷＯ ９５／３１４５１ではＭＡＰＫ、特にｐ３８を阻害するピ
ラゾール化合物を記載している。しかしながら、これらのインヒビターのインビ
ボでの有効性はまだ研究され続けている。ＷＯ９８／２７０９８はまた、ｐ３８
インヒビターを開示する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】削除
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 263/28 Ｃ０７Ｄ 263/28 277/48 277/48 277/56 277/56 // Ａ６１Ｋ 31/4168 Ａ６１Ｋ 31/4168 31/4172 31/4172 31/421 31/421 31/426 31/426 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ベミス， ガイ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02476， アーリントン， アップルトン ストリート 256 (72)発明者 コクラン， ジョン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01845， ノース アンドーバー， ロイ ヤル クレスト ドライブ ナンバー３ 24 Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD15 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA03 BB14 BC01 4C086 AA01 AA02 BC38 BC69 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA54 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26 ZB32 ZC20

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物およびその薬学的に受容な塩であっ
    て： 【化１】 ここで、 各Ｑ1およびＱ2は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環系、あ
    るいは芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環、もしくは芳香族炭素環式環およ
    び芳香族ヘテロ環式環の組み合せを含む８〜１０員の二環式環系から独立して選
    択され；または ここで Ｑ1は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環系、あるいは芳香
    族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環、もしくは芳香族炭素環式環および芳香族ヘ
    テロ環式環の組み合せを含む８〜１０員の二環式環系から選択され、そしてＱ2
    は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、あるいは（Ｃ1〜Ｃ4）分枝または直鎖ア
    ルキル（Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、
    ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、またはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される
    １〜３個の置換基を必要に応じて含む）から選択され； ここで： Ｑ1は、１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基の各々は、ハロ
    ；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’
    またはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含
    む、Ｃ1〜Ｃ4アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2 、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’またはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置換
    基を必要に応じて含む、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；ＮＲ’2；ＯＣＦ3；ＣＦ 3 ；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；ＳＣＦ3；
    ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）
    Ｃ（Ｏ）Ｒ4；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ2）Ｒ4；Ｎ’（Ｒ’）Ｒ4；Ｎ（Ｒ4）2；ＯＲ4
    ；ＯＨ；３，４メチレンジオキシ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ4；ＯＰ（Ｏ）3Ｈ2；またはＮ
    ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2から独立して選択され；ならびに ここで： 環系の場合、Ｑ2は、４個までの置換基で必要に応じて置換され、該置換基の
    各々は、ハロ；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ3Ｈ2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ
    ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3、またはＣＯＮＲ’2か
    ら独立して選択される１〜３個の置換基を必要に応じて含む、Ｃ1〜Ｃ4直鎖また
    は分枝アルキル；Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ 3 Ｈ2、ＮＲ’2、ＮＲ’2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ＝Ｃ
    −Ｎ（Ｒ’）2、Ｒ3、またはＣＯＮＲ’2から独立して選択される１〜３個の置
    換基を必要に応じて含む、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；ＮＲ’2、ＯＣＦ3；Ｃ
    Ｆ3；ＮＯ2；ＣＯ2Ｒ’；ＣＯＮＲ’；Ｒ3；ＯＲ3；ＮＲ3；ＳＲ3；Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ3；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ’）2；Ｓ
    ＣＦ3；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）2；ＯＨ；メチレンジオキシ；またはＣＮから独立し
    て選択され； ここでＡは、基 【化２】 から選択され、 ＴはＯまたはＮＨのいずれかであり；そして Ｇは、ＮＨ2またＯＨのいずれかであり； ここで、Ｒ’は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル；（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニルま
    たはアルキニル；フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
    ヒドロキシ、メチルもしくエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置
    換されたフェニルから選択され； ここで、Ｒ3は、５〜６員の芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系から選択さ
    れ； ここで、Ｒ4は、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、または
    ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；（Ｃ1〜Ｃ 4 ）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ
    ’）2、もしくはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換された、５〜６員の炭素環
    式またはヘテロ環式環系；あるいは５〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環系（
    （Ｃ1〜Ｃ4）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、ＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、Ｃ
    ＯＮ（Ｒ’）2またはＳＯ2Ｎ（Ｒ2）2で必要に応じて置換されている）で必要に
    応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり； ここで、Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ3）−アル
    ケニルから選択され；各々は、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ’）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、またはＲ3で
    必要に応じて置換され； ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲまたはＣ（Ｒ）2から選択され； ここで、ＹはＣＲまたはＮであり； ここで、ＺはＣＨまたはＮであり； ここで、ＭはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、またはＣＨ2であり； ここで、ｎは０または１であり； ここで、各Ｒは、水素、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ2）−Ｎ（Ｒ2）2、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2から独立し
    て選択され、ここで２つの隣接したＲは、互いと必要に応じて結合され、それら
    がそれぞれ結合される各Ｙと一緒になって、４〜８員の炭素環式環またはヘテロ
    環式環を形成し； ここで、Ｑ1が１〜３個の置換基で置換され、Ｑ2が環系であり、ＸがＮＲまた
    はＣ（Ｒ）2であり、そしてｎが１である場合、ＭはＣ＝ＯまたはＣＨ2ではなく
    ；ＹがＮであり、そして／またはＸがＮＲであり、ＺがＣＨであり、ｎが０であ
    り、そしてＱ1が置換または非置換フェニルもしくはチエニル基である場合、Ｑ2 はＨでなく；そしてＹがＣＨであり、ＸがＳであり、ＺがＣＨであり、そしてｎ
    が０である場合、Ｑ2はＨでない、 化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Ｑ1が、以下から独立し
    て選択される１〜３個の置換基を含む、フェニルまたはピリジルから選択され：
    クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ
    3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、ＮＨ2、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ3）2
    、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ピロリジン、−
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン
    、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3） 2 、または−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、そしてここで、少なくとも１つの
    該置換基がオルト位に存在する、化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑ1が少なくとも２つの置換基を含み、該置換基の両方がオ
    ルト位に存在する、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、ここでＱ1が以下： 【化３】 から選択される、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、Ｑ1が以下：２−フルオ
    ロ−６−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；２，６−
    ジクロロフェニル；２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル；２−クロロ−４−ア
    ミノフェニル；２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル；２，６−ジクロロ−３
    −アミノフェニル；２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル；２−メトキシ
    −３，５−ジクロロ−４−ピリジル；２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフ
    ェニルまたは２−クロロ−４−（Ｎ−２−モルホリノ−アセトアミド）フェニル
    、から選択される、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、Ｑ2がフェニルまたはピ
    リジルから選択され、ここで、Ｑ2は必要に応じて３個までの置換基を含み、該
    置換基の各々が以下：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピ
    ル、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−Ｃ（Ｏ
    ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ピロリ
    ジンおよび−ＣＨ2ＯＨ、から独立して選択される、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、Ｑ2が以下： 【化４】 、非置換２−ピリジルまたは非置換フェニル、 から選択される、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、Ｑ2が以下：フェニル；
    ２−イソプロピルフェニル；３，４−ジメチルフェニル；２−エチルフェニル；
    ３−フルオロフェニル；２−メチルフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニ
    ル；３−クロロフェニル；２−カルボメトキシフェニル；２−カルボキシフェニ
    ル；２−メチル−４−クロロフェニル；２−ブロモフェニル；２−ピリジル；２
    −メチレンヒドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；２−メチル−４−フル
    オロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニ
    ル；２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニルまたは２−メチレンヒドロキシ−４
    −フルオロフェニルから選択される、化合物。
  9. 【請求項９】 ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＸがＮＲである、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＹがＣＲであり、ここで該ＲがＨである、請求項１に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が以下の化合物１〜１２のいずれか１つから選
    択される、請求項１に記載の化合物： 【化５】 。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が以下の化合物１３〜２４のいずれか１つから
    選択される、請求項１に記載の化合物： 【化６】 。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が以下の化合物２５〜３６のいずれか１つから
    選択される、請求項１に記載の化合物： 【化７】 。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が以下： 【化８】 である、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬
    学的に受容可能なキャリアを包含する、組成物。
  18. 【請求項１８】 患者における炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害
    、増殖性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／
    虚血、心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロン
    ビン誘発血小板凝集またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンター
    ゼ−２に関連した状態を処置または予防する方法であって、該方法が、ｐ３８を
    阻害するための有効量で請求項１７に記載の組成物を該患者に投与する工程を包
    含する、方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、急性膵炎、
    慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群から選択される炎症性疾
    患を処置または予防するために使用される、方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、糸球体腎炎
    、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレー
    ブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減
    少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発
    性硬化症、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬もしくは対宿主性移植
    片病から選択される自己免疫性疾患を処置または予防するために使用される、方
    法。
  21. 【請求項２１】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、変形性関節
    症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から選択される破壊性骨障害を処置
    または予防するために使用される、方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、急性骨髄性
    白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、または多発性骨髄腫
    から選択される増殖性疾患を処置または予防するために使用される、方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、敗血症、敗
    血症性ショック、または細菌性赤痢から選択される感染性疾患を処置または予防
    するために使用される、方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、急性肝炎感
    染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択されるウイルス性疾患を処置または
    予防するために使用される、方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、アルツハイ
    マー病、パーキンソン病、大脳虚血から選択される神経変性疾患または外傷性損
    傷により引き起こされる神経変性疾患を処置または予防するために使用される、
    方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、発作におけ
    る虚血／再灌流あるいは心筋虚血、腎性虚血、心臓発作、器官低酸素症またはト
    ロンビン誘発血小板凝集を処置または予防するために使用される、方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、浮腫、発熱
    、無痛覚症または疼痛から選択されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシ
    ンターゼ−２と関連した状態を処置または予防するために使用される、方法。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の方法であって、前記疼痛が、神経筋痛
    、頭痛、癌痛、歯痛または関節炎痛から選択される、方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１８に記載の方法であって、該方法が、固形腫瘍、
    眼の新生血管形成、または乳児血管腫から選択される脈管形成障害を処置または
    予防するために使用される、方法。
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