DE896809C

DE896809C - Verfahren zur Herstellung von Thiazolyl-aryl-essigestern

Info

Publication number: DE896809C
Application number: DEF6015A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Bestian
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1951-04-14
Filing date: 1951-04-14
Publication date: 1953-11-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiazolyl-aryl-essigestern Es wurde gefunden, daß Thiazolyl-aryl-essigester der allgemeinen Formel in der R1 einen Thiazolring, R2 einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch erhalten werden, daß man Monoarylacetonitrile, die im Arylrest auch substituiert sein können, in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln mit Halogenthiazolen umsetzt und die so erhaltenen Aryl-thiazolyl-acetonitrile mit Alkoholen in Gegenwart von Wasser und Chlorwasserstoff umsetzt. Gegebenenfalls kann man auch die Aryl-thiazolyl-acetamide, die bei der vorgenannten Arbeitsweise als Nebenprodukte aus den Nitrilen durch Wasseranlagerung entstehen, durch Umsetzung mit Alkoholen in Gegenwart von starken Mineralsäuren, wie trockenem Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. a., in die obenerwähnten Ester überführen.
Die zur Anwendung gelangenden Arylacetonitrile können einen oder mehrere verschiedenartige Substituenten im aromatischen Kern enthalten. Als Beispiele seien genannt: Phenylacetonitril, Naphthylacetonitril, 3-Methoxy-phenylacetonitril, 4-Methoxyphenylacetonitril, 4-Chlorphenylacetonitril u. a.
Die Kondensation zwischen dem Arylacetonitril und dem Halogenthiazol wird in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, wie Natriumamid, Natriumhydrid, Phenylnatrium oder Phenyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, Toluol u. a., durchgeführt. Wegen der Empfindlichkeit des Thiazolringes wird die Kondensation vorteilhaft bei tiefer Temperatur durchgeführt, um eine stärkere Verharzung des Reaktionsproduktes und damit eine Ausbeuteverminderung zu vermeiden.
Die Umwandlung des arylierten Thiazolacetonitrils in die entsprechenden Ester läßt sich nach dem obengenannten erfindungsgemäßen Verfahren in einer Stufe durch Umsetzung mit einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von Wasser und Chlorwasserstoff in sehr guten Ausbeuten durchführen.
Die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen sollen zur Synthese von Arzneimitteln Verwendung finden. Beispiel i 234 g Benzylcyanid und 240 g 2-Chlorthiazol werden in 11 Benzol gelöst, und man kühlt diese Lösung unter gutem Rühren auf - io°. In kleinen Anteilen werden nun 165 g Natriumamid eingetragen. Nach Zusatz von etwa 5o bis 6o g Natriumamid setzt die Kondensation unter Wärmetönung ein.
Die Temperatur kann dabei bis auf 2o bis 3o° ansteigen. Der Rest des Natriumamids wird bei - 5 bis - io° eingetragen. Danach wird i Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und 2 Stunden unter gutem Rühren auf 6o° erwärmt. Bei etwa 2o° werden 500 g Wasser zugefügt und danach Zoo g Essigsäure. Die Benzollösung wird abgetrennt, die wäßrige Schicht ausgeäthert und die organische Lösung getrocknet. Bei der Destillation gehen '322,5 bis 336 g Phenylthiazolyl-(2)-acetonitril (8i bis 840/, der Theorie) bei 178 bis i82° unter g mm über. Aus Cyclohexan kristallisiert das Nitril in derben Kristallen, welche bei 42 bis 44° schmelzen.
Eine Lösung aus öoo g Methanol und Zoo g conc. Salzsäure wird unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Ohne äußere Kühlung werden nun bei io bis i5° 2oo g des obigen Phenyl-thiazolyl-(2)-acetonitrils eingetragen und das Einleiten von Chlorwasserstoffgas fortgesetzt. Die Temperatur soll dabei höchstens bis auf 35° ansteigen; andernfalls muß gekühlt werden. Das mit Chlorwasserstoff gesättigte Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur aufbewahrt und dann in etwa 2 1 Eiswasser gegossen. Es werden 500 g Chloroform zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung und Rühren mit conc. Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Die Chloroformlösung wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und vom als Nebenprodukt entstandenen kristallinen Amid durch Filtration befreit. Die wäßrige Lösung wird der Vollständigkeit halber 2mal mit je 300 g Chloroform ausgeschüttelt; die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation werden 187 g Phenyl-thiazolyl-(2)-essigsäuremethylester (8o,2 °/o der Theorie) erhalten, welcher bei 18o bis i85° unter io mm siedet.
Der Ester ist ein schwach viskoses gelbes Öl, das bald kristallisiert. Aus Cyclohexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 37 bis 38°.
Das als Nebenprodukt anfallende Phenyl-thiazolyl-(2)-acetamid zeigt den Schmelzpunkt i59°. Die Ausbeute beträgt 35 bis 40 g. Es kann nach dem weiter unten angegebenen Verfahren (Beispiel 3) in den entsprechenden Ester verwandelt werden.
Auf völlig analoge Weise, wie in diesem Beispiel beschrieben, läßt sich auch der entsprechende Phenylthiazolyl-(2)-essigsäureäthylester herstellen, der ein schwach viskoses gelbes Öl darstellt, das bei 135 bis r38° unter 0,3 mm siedet. Das entsprechende Pikrat zeigt den Schmelzpunkt 135 bis z36°. Beispiel 2 Eine benzolische Lösung von 88 Gewichtsteilen 3-Methoxy-benzylcyanid, 72 Gewichtsteilen 2-Chlorthiazol und 25o Gewichtsteilen Benzol wird wie in Beispiel i mit 5o Teilen Natriumamid bei - io bis - i5° umgesetzt. Es wird i Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und 2 Stunden auf 6o° erwärmt. Danach wird Wasser und Essigsäure zugefügt, bis das Reaktionsgemisch neutral ist.
Die Benzollösung wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol ausgeschüttelt. Hierauf werden die organischen Lösungen abgetrennt, getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden gi Gewichtsteile 3-Methoxyphenyl-thiazolyl-(2)-acetonitril vom Siedepunkt 158 bis i63° unter o,6 mm erhalten. Das Nitril ist ein gelbliches, schwach viskoses Öl.
Eine Mischung aus Zoo Gewichtsteilen Methanol und ioo Gewichtsteilen conc. Salzsäure wird unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Bei io bis i5° werden 77,3 Teile des obigen Nitrils eingetragen. Die Temperatur kann dabei auf 3o° ansteigen. Nach etwa 2o Minuten trübt sich die klare gelbe Lösung unter Ausscheidung von Ammoniumchlorid. Unter Rühren wird noch weiter Chlorwasserstoff eingeleitet, bis völlige Sättigung erreicht ist.
Nach 2tägigem Stehen wird in iooo Gewichtsteile Eiswasser gegossen, und hierzu werden 300 Gewichtsteile Methylenchlorid gegeben. Unter guter Kühlung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, und die durch das Amid getrübte Methylenchloridlösung wird abgetrennt und filtriert. Dabei werden 14 Gewichtsteile 3-Methoxyphenyl-thiazolyl-(2)-acetamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 162 bis i63° zeigt.
Beim Eindampfen der Methylenchloridlösung werden 70,3 Teile 3-Methoxyphenyl-thiazolyl-(2)-essigsäuremethylester vom Siedepunkt 164 bis i66° unter o,8 mm erhalten. Das Pikrat kristallisiert aus Methanol in langen gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 132 bis i33°. Beispiel 3 In eine Suspension aus io8 Gewichtsteilen Phenylthiazolyl-(2)-acetamid und 5oo Gewichtsteilen Methanol wird unter Rühren ein trockener Strom Chlorwasserstoff eingeleitet, bis völlige Sättigung erreicht ist. Es wird hierbei nur eine teilweise Lösung wahrgenommen. Dieses Reaktionsgemisch wird nun 8 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt und zum Schluß noch 2 Stunden auf 5o° erwärmt. Anschließend wird die alkoholische Salzsäure soweit wie möglich abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser gelöst und nach Zusatz von 25o Gewichtsteilen Methylenchlorid in der Kälte mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, getrocknet und destilliert.
Es werden dabei zog Gewichtsteile Phenyl-thiazolyl (2)-essigsäure-methylestervom Siedepunkt 154 bis Z56° unter 2 mm erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Thiazolyl-arylessigestern, dadurch gekennzeichnet, daB man Monoarylacetonitrile, die im Arylrest auch substituiert sein können, mit Halogenthiazolen in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln umsetzt und die so erhaltenen Aryl-thiazolyl-acetonitrile mit Alkoholen in Gegenwart von Wasser und Chlorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls auf die hierbei als Nebenprodukte gebildeten Aryl-thiazolyl-acetamide Alkohole in Gegenwart von Veresterungskatalysatoren, wie trockenem Chlorwasserstoff, einwirken läBt.