DE1116221B

DE1116221B - Verfahren zur Herstellung von ªú¼ª-Pentamethylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersaeure

Info

Publication number: DE1116221B
Application number: DEW24062A
Authority: DE
Inventors: Gilbert Cornelius Van Weesem; Emile H Sakal; Dr Wolf-Dieter Vigelius
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1957-09-17
Filing date: 1958-09-10
Publication date: 1961-11-02
Also published as: GB897931A; US2960441A; GB897930A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

kl. 12 ο 25

INTERNATIONALE KL.

C07c;d

W24062IVb/12o

ANMELDETAG: 10. SEPTEMBER 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT! 2. NOVEMBER 1961

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure, die von besonderem Wert als Reizmittel für das zentrale Nervensystem mit hohem therapeutischem Index sind und oral und parenteral ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht werden können. Sie sind insbesondere als Anregungsmittel zur Bekämpfung übermäßiger hypnotischer Zustände, beispielsweise infolge übermäßiger Barbituratdosen, und fernerhin auch als Atem- und Kreislaufstimulantien geeignet.

Besonders wertvolle Salze der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure sind die Ammonium- oder organischen Ammoniumsalze, jedoch können auch Alkali- und Erdalkalisalze hergestellt werden.

Aus den Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 55, 1922, S. 3981 bis 3987, war es bereits bekannt, Cyclohexan-1,1-diessigsäure über das Silbersalz durch Oxydation mit Jod in das Lacton der Cyclohexan-1-hydroxymethyl-1 -essigsäure und dieses durch Behandeln mit Basen in die entsprechenden Salze der freien Oxysäure zu überführen. Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten Cyclohexan-l,l-diessigsäure erfolgte durch Kondensation von Cyclohexan mit Cyanessigsäureäthylester und NH₃ nach Guareschi (Chem. Zentralblatt, 1899, S. 439, und 1897, Bd. I, S. 903) oder auch durch Kondensation von Cyclohexanon und Cyanacetamid und saure Hydrolyse der erhaltenen Kondensationsprodukte (J. Chem. Soc, Bd. 99,-1911, S. 422ff.). Die bisher beschriebenen Verfahren geben aber schlechte Ausbeuten und sind zur fabrikatorischen Durchführung daher nicht geeignet.

Verfahren zur Herstellung

von jSjß-Pentamethylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3,3-Pentamethylen-

4-hydroxybuttersäure

Anmelder:

Warner-Lambert Pharmaceutical Company, Morris Plains, N. J. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. phil. G. Henkel, Patentanwalt, Berlin-Schmargendorf, Auguste-Viktoria-Str. 63

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 17. September 1957 (Nr. 684 425)

Gilbert Cornelius van Weesem, Memmingen, Emile H. Sakal, Brookside, N. J. (V. St. A.), und Dr. Wolf-Dieter Vigelius, Memmingen,

sind als Erfinder genannt worden

Der Reaktionsverlauf des bekannten Verfahrens kann folgendermaßen dargestellt werden:

NCCH₂COOC₂H₅, NH_{3 ?}.

N-NH₄

HCl

H₂SO_{4 ?} /~

CH.COOH

CH₉COOH

CN O

CH₂COOAg

CH₂COOAg
CH₂COOM

CH₂-OH

wobei M einen Basenrest bedeutet. 50 des Cyclohexanons mit 2 Mol Cyanessigsäureäthyl-

Erfindungsgemäß wird die bekannte Verfahrens- ester und 3 Mol alkoholischem Ammoniak unterhalb

weise nun dadurch verbessert, daß die Kondensation O⁰C, wie bei —10°C, durchgeführt, das gebildete

109 737/418

MOH

3 4

Ammoniumsalz des «,a'-Dicyan-^ß'-pentamethylen- extrahiert und mit 1 g Aktivkohle, die später wieder

glutarsäureimids mit etwa 83,6°/_oiger Schwefelsäure abfiltriert wird, behandelt. Beim Ansäuern der Lösung

bei 160 bis 190⁰C hydrolysiert und die Behandlung mit 200 ecm konzentrierter HCl bildet sich ein gelbes

des Disilbersalzes der Cyclohexan-l,l-diessigsäure mit Öl, das abgetrennt wird. Die wäßrige Phase wird

Jod in Gegenwart von Nitrobenzol durchgeführt wird. 5 noch zweimal mit je 100 ecm Benzol extrahiert, und

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nach- Lacton und Extrakte werden im Vakuum destilliert,
stehenden Beispiel erläutert. Ausbeute: 268g, entsprechend 63% der Theorie.

Kp.₁₂ 135 bis 138° C.
^ßeisP^iel e) 96,5 g /?,/?'-Pentamethylenbutyrolacton und

a) Eine Mischung von 490,5 g Cyclohexanon und io 251,5 ecm 10%ige wäßrige NaOH werden unter

1131 g Cyanessigsäureäthylester wird auf -1O⁰C ab- Umrühren zum Kochen erhitzt. Nach dem Abkühlen

gekühlt und unter Umrühren ganz langsam mit 2320 g wird die Lösung mit 50 ecm Äther extrahiert, der

ebenfalls auf — 10⁰C abgekühltem, ll%ig^em aiko- Extrakt verworfen, die Lösung anschließend mit 1 g

holischem Ammoniak versetzt, wobei die Temperatur Aktivkohle behandelt, filtriert und im Wasserbad zur

der Mischung ständig unter 0⁰C gehalten wird. 15 Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal

Nachdem alles Ammoniak zugesetzt ist, wird die aus je 750 ecm einer Mischung aus n-Butanol und

Reaktionslösung 4 Tage bei — 10⁰C stehengelassen. Benzol (2:3) umkristallisiert, mit Äther gewaschen

Dann werden die gebildeten Kristalle von der Flüssig- und bei 40° C getrocknet. Die weißen Flitter enthalten

keit befreit, mit 500 ecm Äther gewaschen und bei 1 Mol Kristallwasser.
40⁰C luftgetrocknet. 20 Ausbeute: 94,6g, entsprechend 71% der Theorie.

Ausbeute: 1217 g, entsprechend 98% der Theorie, F. 104 bis 107⁰C nach der Blockmethode,

an Ammoniumsalz des «,Ä'-Dicyan-^ß'-pentamethy- Analyse·

^letSSm^eiSSückflußkühler, Rührer und Pulver- Berechnet ... C50,94%, H8,07%, Na 10,83V.;

trichter versehenen Dreihalskolben wird ein Gemisch 25 S^efunden · · · ^{C 5O}>^8O°/o> H 7,82%, Na 10,85%.
von 2,71 95,6%iger Schwefelsäure (D = 1,85) und Das wasserfreie Salz kann dadurch erhalten werden,

0,721 Wasser auf 160⁰C erhitzt. Dann werden die in daß eine Suspension des Hydrats in Benzol zur Trockne

Stufe a) erhaltenen 1217 g Ammoniumsalz des eingedampft, mit absolutem Äther gewaschen und im

iVx'-Dicyan-^ß'-pentamethylenglutarsäureimids unter Vakuum getrocknet wird. Das wasserfreie Salz ist

Umrühren zugesetzt, die Temperatur auf 190° C erhöht 30 hygroskopisch,

und 5 Stunden auf dieser Höhe gehalten. Dann kühlt Analyse·

man die Mischung über Nacht ab, filtriert den schwär- „ ΰ _A „„„., „,..., . _T ,, _o..,

zen, kristallinen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Berechnet... C 55,66 %, H7,78 %, Na ,84%;

50 ecm Wasser. Der Niederschlag wird in 41 10 %iger gefunden ... C 55,50 %, H 7,58 %, Na 11,38 %.

NaOH gelöst, filtriert und mit 600 ecm konzentrierter 35 ^ Löslichkeit: leicht löslich in Wasser, Methanol und

Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, Äthanol, schwer löslich in Äther und Aceton,
mit Wasser gewaschen und bei 80° C getrocknet. In entsprechender Weise können folgende Salze

Die rohe Cyclohexan-l.l-diessigsäure (850 g) wird hergestellt werden:

in 3,41 siedendem Alkohol gelöst und heiß filtriert. Calciumsalz; das Salz wird aus seiner heißen Lösung

Das hellbraune Filtrat wird mit 61 Wasser verdünnt. 40 in 100 ecm Butanol—Benzol (1:1) durch Zusatz von

Nach dem Abkühlen wird der hellbraune Niederschlag 50 ecm absolutem Alkohol kristallisiert. Die weißen,

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 8O⁰C ge- stabförmigen Kristalle werden mit Äther gewaschen

trocknet. F. 181°C. und im Vakuum bei 50° C getrocknet.

Ausbeute: 585 g, entsprechend 65% der Theorie. Ausbeute: 2 g, entsprechend 10% der Theorie.

c) Eine Aufschlämmung der in Stufe b) erhaltenen 45 F. 205° C.
585 g Cyclohexan-lJ-diessigsäure in 6,61 Wasser Analyse·

wird mit 438 ecm 25%igem, wäßrigem Ammoniak " ^e^am 'rmnim ^ -,„*-,„,

versetzt und so lange gerührt, bis sich alles gelöst hat. ^Bef ^cJ^net · · ■ £ 56,52%, H 7,91 %, Ca 0,47%;

Zu der filtrierten Lösung werden 994 g in 1,51 Wasser S^efunden · · ■ ^{C 56}>⁸⁵ °/o, ^{H 8}>⁰⁹ %, Ca 10,28 %.

aufgelöstes Silbernitrat hinzugefügt. Der Niederschlag 50 Das Salz ist hygroskopisch, leicht löslich in Wasser

wird abfiltriert und so oft wieder in Wasser aufge- und schwer löslich in Äthanol,
schlämmt und von neuem filtriert, bis das Wasch- Ammoniumsalz; das Salz wird in 20 ecm Äthanol

wasser nitratfrei ist (Ringtest als Eisennitrososulfat). gelöst und durch Zusatz von 20 ecm Aceton in Form

Das weiße Salz wird im Dunkeln bei 6O⁰C im Vakuum weißer, stabförmiger Kristalle kristallisiert,
getrocknet. 55 Ausbeute: 10,5g, entsprechend 55,5% der Theorie.

Ausbeute: 1140g, entsprechend 94,3 % der Theorie. F. 104 bis 105,5°C unter Zersetzung.

d) Eine Mischung der in Stufe c) erhaltenen 1140 g Analyse·

des Disilbersalzes der Cyclohexan-U-diessigsäure, ' ηκτηοι um no; m*™,

700 g Jod und 71 Nitrobenzol werden 3 Stunden unter Berechnet ... C 57,12 %, H 10,12 %, N 7,40 %;

heftigem Umrühren auf 160⁰C erhitzt. Nach dem Ab- 60 gefunden ... C 57,31 %, H 9,98%, N 7,32%.

kühlen wird das Silberjodid abfiltriert und mit 200 ecm _ Das Salz ist leicht löslich in Wasser, Methanol und

Nitrobenzol ausgewaschen. Das Filtrat wird mit dem Äthanol und schwer löslich in Aceton, Äther und

Waschnitrobenzol vereinigt und im Vakuum destilliert. Petroläther.

Das ß,]8'-Pentamethylenbutyrolacton (268 g) destilliert Bariumsalz; das Salz wird in 100 ecm heißem

zwischen 135 und 150° C bei einem Druck von 65 Butanol—Benzol (1:1) gelöst und mit 100 ecm Äthanol

12 mm Hg. vermischt. Die Lösung wird filtriert und so lange

Zwecks Entfärbung wird das Produkt in 700 ecm tropfenweise mit Aceton versetzt, bis schwache

10%iger wäßriger NaOH gelöst, mit 100 ecm Äther Trübung auftritt. Beim Stehenlassen bei 40⁰C werden

feine weiße Kristalle erhalten, die mit 10 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.

Eine Schmelzpunktbestimmung ist nicht möglich, da die Substanz in einem weiten Temperaturbereich, ohne zu schmelzen, sintert.

Analyse:

Berechnet ... C 45,07%, H 6,30%, Ba 28,62%; gefunden ... C 44,93%, H 6,73%, Ba 28,44%.

Das hygroskopische Salz ist leicht löslich in Wasser und Benzol und schwer löslich in Äthanol, Aceton und Äther.

Piperidinsalz; das Salz wird dreimal aus Aceton umkristallisiert und im Vakuum über P₂O₅ bei 50° C getrocknet; man erhält rechteckige, weiße Kristalle. F. 103 bis 104,5° C.

Analyse:

Berechnet... C 65,34%, H 10,58%, N 5,44%; gefunden ... C 65,37%, H 10,52%, N 5,33%.

Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Äthanol und heißem Aceton.

Kaliumsalz; das Salz wird mit 100 ecm warmem Aceton aufgenommen und Butanol tropfenweise bis zur völligen Lösung zugesetzt. Beim Abkühlen entstehen weiße Flitter. F. 154 bis 156⁰C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

Morpholinsalz; das rohe Salz wird in 20 ecm heißem Benzol—Äther (1:1) gelöst, filtriert, die Kristalle abgetrennt und zweimal mit je 20 ecm Äther gewaschen, bis weiße, kubische Kristalle vorliegen. F. 68 bis 69,5°C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 60,20%, H 9,72%, N 5,41%; C 60,28%, H 9,79%, N 5,22%.

C 51,40%, H 7,19%, K 18,60%; C 51,40%, H 7,41%, K 18,54%.

Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol und Essigsäureäthylester und schwer löslich in Benzol, Petroläther, Äther, Hexan und Dioxan.

1-Desoxyephedrinsalz; das klebrige, gelbe rohe Salz wird in 20 ecm Benzol aufgenommen, die Lösung filtriert und das Benzol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch Reiben mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden in 30 ecm warmem Äther gelöst, die Lösung filtriert und abgekühlt. Durch Umkristallisieren aus 10 ecm Aceton—Äther (1:10) werden weiße Kristallnadeln gewonnen. F. 59,5 bis 6I⁰C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 70,98%, H 9,72%, N 4,36%; C 71,00%, H 9,68%, N 4,61%.

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Das Salz ist leicht löslich in Wasser, Methanol, Äthanol und Aceton.

1-Ephedrinsalz; das rohe, klebrige Salz wird in 20 ecm Benzol aufgenommen, die Lösung durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit und durch Reiben mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden mit _ 5 ecm Äther gewaschen und zweimal aus je 20 ecm Äther—Aceton (10:1) zu weißen Nadeln umkristallisiert. F. 77,5 bis 79°C.

_ Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan und Essigsäureäthylester und schwer löslich in Äther, Petroläther und Hexan.

In ähnlicher Weise können auch andere Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von /?,/?-Pentamethylenbutyrolacton bzw. der Salze der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure durch Reaktion von 1 Mol Cyclohexanon mit 2 Mol Cyanessigsäureäthylester in Gegenwart von 3 Mol alkoholischem Ammoniak, saure Hydrolyse des erhaltenen Ammoniumsalzes des «,oc'-Dicyan-ß,/3'-pentamethylenglutarsäureimids, anschließende Behandlung des freien Imids mit Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen, Umwandlung der erhaltenen Cyclohexan-l,l-diessigsäure in ihr Disilbersalz durch Behandlung mit einem Silbersalz, Erhitzen des Disilbersalzes mit Jod und gegebenenfalls Behandlung des dabei erhaltenen /3,/3-Pentamethylenbutyrolactons mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des Cyclohexanons mit Cyauessigsäureäthylester und alkoholischem Ammoniak bei Temperaturen unterhalb 0°C, wie bei — 10°C, die Hydrolyse des Ammoniumsalzes des <x, tx' - Dicyan -ß,ß'- pentamethylenglutarsäureimids und freien Imids in einer Stufe mit etwa 83,6 "/oigar Schwefelsäure bei 160 bis 190°C und die Behandlung des Disilbersalzes der Cyclohexan-l.l-diessigsäure mit Jod in Gegenwart von Nitrobenzol durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Kalium- oder Calciumhydroxyd, Ammoniak oder eine organische Base verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Morpholin, Piperidin, 1-Desoxyephedrin oder 1-Ephedrin verwendet.

Analyse:

Berechnet ... C 67,62%, H 9,26%, N 4,15%; gefunden ... C 67,53%, H 9,36%, N 4,31%.

Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Äthanol und Benzol und schwer löslich in Äther, Petroläther und Cyclohexan.

In Betracht gezogene Druckschriften: Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 55, 1922, S. 3981 bis 3987;

Chem. Zentralblatt, 1899, S. 439, und 1897, Teil I, S. 903;
J. Chem. Soc, Bd. 99, 1911, S. 422.