DE2931255C2

DE2931255C2 -

Info

Publication number: DE2931255C2
Application number: DE2931255A
Authority: DE
Inventors: Francesco Monza Mailand/Milano It Mauri; Roberto Mailand/Milano It Signorini
Original assignee: RAVIZZA SpA MUGGIO MAILAND/MILANO IT
Current assignee: RAVIZZA SpA MUGGIO MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1978-08-04
Filing date: 1979-08-01
Publication date: 1993-05-13
Also published as: GB2029826A; AT364355B; YU40848B; GR71866B; US4304918A; IT1099589B; BE877887A; IT7826498A0; LU81552A1; JPS5543079A; CH641791A5; DE2931255A1; PT70015A; ATA521179A; JPS6159628B2; GB2029826B; YU186779A; FR2432512B1; NL191059C; NL7905996A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Fluorphenyl)-α-methyl-5-benzoxazol-essigsäure (I) der Formel

Das mit einem Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom ist asymmetrisch, so daß die Verbindung (I) in rechts- oder linksdrehender Form, aber selbstverständlich auch in Form der racemischen Mischung existieren können.

Das Racemat I ist aus J. Medic. Chem. 1975, Bd. 18, Nr. 1, S. 53-58 bekannt, desgleichen die gute entzündungshemmende Wirksamkeit, die beträchtlich höher ist als jene von Phenylbutazon.

Aus der obengenannten Literaturstelle ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I bekannt.

Dieses Verfahren, bei dem als Ausgangsmaterial 4-Hydroxy- 3-nitrophenyl-α-methylacetonitril verwendet wird, umfaßt im wesentlichen die im folgenden schematisch angegebenen Verfahrensschritte:

In Stufe (a) wird 4-Hydroxy-3-nitrophenyl-α-methylacetonitril mit H₂ unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator bei Umgebungstemperatur zur entsprechenden Aminoverbindung umgesetzt.

Die angegebene Ausbeute für diese Stufe beträgt 100%. Die Stufe (b) wird durch Erhitzen der Mischung der beiden Reagentien in Pyridin zuerst 1 h auf 100°C und dann auf 200°C bewirkt.

Schließlich wird die Stufe (c) der Hydrolyse des Nitrils zur Säure mit konz. HCl beschrieben.

Somit beträgt die Gesamtausbeute dieses bekannten Verfahrens etwa 56%.

Es ist auch bekannt, daß bisher kein Verfahren für die Trennung der racemischen Verbindung I in die optischen Antipoden, aus denen sie bestehen, gefunden wurde.

Außerdem ist es aus der DE-OS 27 28 323 bekannt, die optisch aktiven Isomeren von I, ausgehend von den optisch isomeren des 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitrils nach der vorstehend beschriebenen Methode herzustellen, wobei man aber nur eine Ausbeute von 31% erzielt.

Es wurde nun - und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - ein neues Verfahren gefunden, das sowohl die Herstellung der racemischen Verbindung I als auch die direkte Herstellung der einzelnen optischen Antipoden ermöglicht, und zwar mit einer Ausbeute, die wesentlich höher ist als beim bekannten Verfahren, wobei vom gleichen Ausgangsmaterial ausgegangen wird.

Dies bedeutet einen offensichtlichen unmittelbaren großen ökonomischen Vorteil bei der industriellen Herstellung.

Außerdem ist es im Hinblick darauf, daß gemäß dem bekannten Verfahren die reinen optischen Antipoden nicht erhalten werden konnten, äußerst wichtig und es konnte nicht vorhergesehen werden, daß das neue Verfahren direkt und selektiv zu jeder der beiden optisch aktiven Verbindungen mit einer Reinheit von praktisch 100% führt.

Das neue Verfahren gemäß vorliegender Erfindung umfaßt die folgenden Verfahrensschritte:

Gemäß Stufe A) des neuen Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methyl-acetonitril mit einer starken Säure, unter Erhitzen an Rückfluß, z. B. mit konz. Salzsäure, zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt mit einer Ausbeute von 85 bis 90%.

Die 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure wird gemäß Stufe B) durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Kohle als Katalysator bei einer Temperatur von 20 bis 50°C zum entsprechenden 3- Aminosäurederivat reduziert.

Die Hydrierung ergibt eine Ausbeute von 90 bis 95%.

Die letzte Stufe C), in der die Bildung des heterocyclischen Ringes erfolgt, soll jedoch, obwohl es sich um eine einzige Verfahrensstufe handelt, wobei man von der 3-Amino- 4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure ausgeht und ohne Isolierung der Zwischenprodukte direkt zum Benzoxazol- propionsäurederivat gelangt, in zwei aufeinanderfolgenden Schritten durchgeführt werden.

Tatsächlich wird zuerst die 3-Amino-4-hydroxyphenyl-α- methylessigsäure mit p-Fluorbenzoylchlorid in Anwesenheit einer starken Base, insbesondere einer Alkali-Base in wasserfreiem Äthyläther umgesetzt, wobei anfangs mit Eis gekühlt und dann 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die Base wird in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 zugesetzt.

Danach wird 85%ige H₃PO₄, vorzugsweise im Volumenverhältnis 1 : 10, zugesetzt und 2 h auf 100 bis 150°C erhitzt. Darauf wird die Mischung abkühlen gelassen und die kristalline cyclisierte Verbindung durch Zusetzen von kaltem Wasser ausgefällt. Die Gesamtausbeute der Stufe C) beträgt konstant etwa 90%. Das Verfahrensprodukt wird durch Bildung des in Wasser löslichen Ammoniumsalzes und Wiederausfällung der Säure mit Essigsäure gereinigt.

Wie aus der vorhergehenden Beschreibung hervorgeht, stellt das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem vom gleichen Ausgangsmaterial wie beim bekannten Verfahren, das eine gleiche Anzahl von Verfahrensschritten umfaßt, ausgegangen wird, ein weitaus geeigneteres industrielles Verfahren dar, da es eine deutlich höhere Gesamtausbeute liefert, als die herkömmliche Verfahrensweise.

Wie oben bereits erwähnt, besteht ein weiterer äußerst wichtiger sowie überraschender Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Möglichkeit, daß man direkt die einzelnen optischen Antipoden, die das Racemat I bilden, herstellen kann.

Wenn man die rechtsdrehenden Verbindungen der Formel

herstellen will, muß man als Ausgangsverbindung das linksdrehende 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylacetonitril der Formel

verwenden, in welcher Stufe (A) der sauren Hydrolyse eine Inversion der Drehungsrichtung unter Bildung der rechtsdrehenden 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure der Formel

erfolgt.

In den folgenden Stufen B) und C) bleibt die optische Drehrichtung unverändert, wobei man noch rechtsdrehende Aminosäure und schließlich das Verfahrensprodukt I erhält.

Analoges gilt für die Herstellung des linksdrehenden I.

Die in den einzelnen Verfahrensschritten erhaltenen Produkte besitzen eine optische Reinheit von 100%. Im Hinblick auf die verschiedenen chemischen Schritte und die drastischen Temperatur- und Aciditäts- oder Alkalinitätsbedingungen, in welchen sie stattfinden, war nicht vorhersehbar, daß die verschiedenen Zwischenprodukte und/oder Endverbindungen im Laufe des Verfahrens nicht racemisieren oder wenigstens zur Bildung einer wesentlichen Menge eines anderen, nicht mehr entfernbaren Antipoden führen.

Die Trennung des 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylacetonitrils der Formel

in seine optischen Antipoden erfolgt unter Salzbildung mit 1-Ephedrin in der Wärme und Abtrennen der beiden Enantiomeren durch fraktionierte Kristallisation aus 99%igem Äthanol, Chloroform oder Äthylacetat. Die Menge an verwendetem 1-Ephedrin kann von der stöchiometrischen Menge bis zu 50% derselben betragen, ohne daß starke Unterschiede in der Ausbeute auftreten. Das optisch aktive Nitril wird aus seinem Salz mit Ephedrin durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit Essigsäure, bei 50 bis 70°C gewonnen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 Herstellung der (+)-3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure

25 g (0,13 Mol) (-)-3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylacetonitril werden in 210 ml konz. Salzsäure gegossen. Die Mischung wird 2½ h lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Eis gegossen. Es scheiden sich 24 g eines gelben kristallinen Produktes ab, Fp. 113 bis 114°C, [α] = +40° (c=2% in Methanol); Ausbeute 87,3%.

Herstellung der (+)-3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure

24 g (0,114 Mol) (+)-3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure werden in 500 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf 1 g 5% Palladium auf Kohle zugesetzt und bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 35 bis 40°C hydriert wird.

Es wird die theoretische Menge Wasserstoff (etwa 7,5 l) aufgenommen, der Katalysator wird abfiltriert und es wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in Äthyläther aufgenommen. Dabei werden 19 g (+)-3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure erhalten, was einer Ausbeute von 92,2% entspricht. Fp. 162°C, [α] = +50-55° (c=2% in Methanol).

Herstellung der (+)-2-(p-Fluorphenyl)-α-methyl-5-benzoxazolessigsäure

19 g (0,105 Mol) (+)-3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure werden in 211 ml ( 0,105 Mol)N/2 NaOH gelöst, worauf 190 ml Äthyläther zugesetzt werden und mit Eis gekühlt wird.

Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine ätherische Lösung von 16,65 g (0,105 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid in 35 ml wasserfreiem Äthyläther zugegeben.

Die Mischung wird 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert.

Der so erhaltene Feststoff wird unter Rühren zu 220 ml 85%iger H₃PO₄ zugesetzt.

Die Mischung wird 2 h auf 120°C erhitzt und dann abgekühlt, worauf langsam so lange Wasser zugesetzt wird, bis sich eine kristalline Masse abscheidet. Das erhaltene Produkt wird filtriert und getrocknet.

Man erhält 27 g der im Titel genannten Verbindung in einer Ausbeute von 90%, Fp. 146 bis 150°C, [α] = +50° (c=2% in Dimethylformamid).

Nach weiterer Reinigung durch Bildung des Ammoniumsalzes in wässeriger Lösung, Filtrieren über Celite und Ausfällung mit Essigsäure zeigt das getrocknete Produkt die folgenden Eigenschaften: Fp. 162 bis 164°C, [α] = +50° (c=2% in Dimethylformamid).

Beispiel 2 Herstellung der racemischen 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure

35 g (0,182 Mol) 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylacetonitril werden in 300 ml konz. Salzsäure gegossen. Es wird 3 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dabei scheiden sich 34,5 g kristallines Produkt ab, Fp. 111 bis 113°C, Ausbeute 90%.

Herstellung von racemischer 3-Amino-4-hydroxyphenyl-α- methylessigsäure

30 g 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure werden in 500 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf 1,5 g 5% Palladium auf Kohle zugesetzt werden und bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur hydriert wird.

Der Katalysator wird dann abfiltriert und es wird auf ein geringes Volumen eingeengt. Danach wird filtriert und aus Methanol kristallisiert. Es werden 24,5 g racemische 3- Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure erhalten, Ausbeute 95%, Fp. 167 bis 169°C.

Herstellung der racemischen 2 -(p-Fluorphenyl)-α-methyl- 5-benzoxazolessigsäure

18,1 g (0,1 Mol) racemische 3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure werden unter Stickstoff in 200 ml N/2 NaOH gelöst, worauf 150 ml Äthyläther zugesetzt werden und mit Eiswasser abgekühlt wird.

Zu diesem Zeitpunkt wird tropfenweise eine Lösung von 15,85 g p-Fluorbenzoylchlorid in 30 ml wasserfreiem Äther zugesetzt und 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird 15 h lang stehengelassen und anschließend filtriert. Es werden 28 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 92,5% entspricht, Fp. 188 bis 189°C.

Das gesamte erhaltene Produkt wird unter Rühren in 85%ige Phosphorsäure gegossen. Die Mischung wird 2 h lang auf 120°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Durch Zusetzen von Wasser werden 24,3 g racemische 2-(p-Fluorphenyl)-α- methyl-5-benzoxazolessigsäure ausgefällt, die durch Filtrieren abgetrennt wird; Ausbeute 92,5%, Fp. 150 bis 156°C.

Nach Reinigung mittels Bildung des Ammoniumsalzes und Ausfällung mit Essigsäure werden 21,4 g der Säure mit einem Fp. von 162 bis 164°C erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Fluorphenyl)-α-methyl- 5-benzoxazol-essigsäure (I) dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylacetonitril in Anwesenheit einer starken Säure hydrolisiert, die so erhaltene 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure in Anwesenheit von Palladium auf Kohle hydriert und die dabei erhaltene 3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure zuerst mit p-Fluorbenzoylchlorid in Anwesenheit einer Base und dann mit 85%iger Phosphorsäure umsetzt, wobei die Bildung des Oxazolinringes beendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat von I herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das rechtsdrehende optische Isomere von I, ausgehend von linksdrehendem 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-α- methylacetonitril herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das linksdrehende optische Isomere von I, ausgehend von rechtsdrehendem 3-Nitro-4-hydroxyphenyl- α-methylacetonitril herstellt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Nitro-4-hydroxyphenyl- α-methylacetonitril mit konz. Salzsäure unter Erhitzen am Rückfluß hydrolysiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der 3- Nitro-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 35 bis 40°C durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen 3-Amino-4-hydroxyphenyl-α-methylessigsäure und dem p-Fluorbenzoylchlorid in Anwesenheit von NaOH in Äther bei einer Temperatur von 0 bis 25°C durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Endzyklisierung mit 85%iger H₃PO₄ durch Erhitzen auf 120°C bewirkt.