Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dibenzyl-äthylaminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amine der Formel
EMI1.1
worin R1 und R3 Halogenatome, R. und R4 Wasser stoif-oder Halogenatome und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitril der Formel
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worin R ;
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Desinfektionsmittel, als Bakteriostatika und Fungistatika geeignet.
Als Reste R, und R3 in den als Ausgangsstoffe dienenden Nitrilen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kommen Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, in Betracht.
Als Reste R2 und R4, die neben Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, auch für Wasserstoffatome stehen können, kommen ebenfalls vorzugsweise Chloratome in Frage. Die beiden Benzolkerne der Ausgangsstoffe können dabei durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sein.
Der Substituent RG kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Amyl bedeuten. Weiterhin kann R6 eine Carbalkoxygruppe bedeuten, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Propyl- und Butylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Im einzelnen seien z. B. folgende Ausgangsstoffe genannt: α,α-Bis-(4-chlorbenzyl)-propionitril, u,u-Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionitril, α-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propionitril, q.-(3 ,4-Dichlorbenzyl)-ss-(3 ,4-dichlorphenyl) propionitril, ri-(2,4-Dichlorbenzyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl) propionitril, a-(3,4-Dichlorbenzyl)-P-(4-chlorphenyl)- propionitril, a, a-Bis-(3, 4-dichlorbenzyl)-valeronitril,
Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester,
Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- methylester,
Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- äthylester und Bis-2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-n- butylester.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden. Beispielsweise ist folgende Ausführungsform geeignet: man löst ein Nitril, das eine a-ständige Methylengruppe besitzt, und ein substituiertes Benzylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, und lässt auf diese Lösung eine Suspension von Natriumamid im gleichen Lösungsmittel einwirken, wobei unter Ammoniak Entwicklung die der Cyangruppe benachbarte Methylengruppe durch zwei Benzylreste substituiert wird.
Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Nitrile besteht z. B. in der Umsetzung von substituierten Benzylhalogeniden mit den Natriumverbindungen von Cyanessigsäurealkylestern unter Verwendung entsprechender Alkohole als Lösungsmittel. Man erhält auf diese Weise durch zwei Benzylreste substituierte Cyanessigsäure-alkylester, deren Estergruppen gegebenenfalls alkalisch verseift und durch trockenes Erhitzen auf 180-2500 C decarboxyliert werden können.
Die Herstellung der substituierten Amine wird nach an sich bekannten, für die Reduktion von Nitrilen zu entsprechenden Aminen geläufigen chemischen Methoden vorgenommen. Beispielsweise kann man die Reduktion durch Einwirkung eines Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, auf das Nitril durchführen. Zweckmässig arbeitet man unter Verwendung eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels. Als solche sind z. B. aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran geeignet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von 0 bis 1500 C, zweckmässig die Siedetemperaturen der eingesetzten Lösungsmittel, in Frage. Vorteilhaft führt man die Umsetzung zunächst unter Eiskühlung durch und wählt danach die jeweilige Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Enthält das als Ausgangsstoff eingesetzte Nitril, das der Einwirkung des Metallhydrids unterworfen wird, gleichzeitig noch eine Carbalkoxygruppe im Molekül, so kann diese, falls genügend Reduktionsmittel eingesetzt wurde, gegebenenfalls gleichzeitig zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden.
Mit besonderem Vorteil kann die Reduktion der Nitrile durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Dabei arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von Alkoholen oder Athern, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, als Lösungsmittel und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen Ammoniak im Überschuss zu. Als Katalysatoren kommen die hierfür üblichen Stoffe in Betracht. Vorzugsweise ist Raney-Nickel oder Raney-Cobalt geeignet.
Die Hydrierung wird im allgemeinen bei erhöhtem Wasserstoffdruck, vorteilhaft bei 50-150 atü, und bei mässig erhöhter Temperatur, zweckmässig bei 40 bis 500 C, durchgeführt. Überraschenderweise werden unter diesen Reaktionsbedingungen in den Ausgangsstoffen enthaltene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert. Bei Steigerung der Reaktionstemperatur über den angegebenen Bereich hinaus setzt jedoch teilweise Halogenabspaltung ein.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweckmässig durch Absaugen vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt. Das im Destillationsrückstand enthaltene Rohprodukt wird zur Reinigung vorteilhaft in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z. B. in das Hydrochlorid, übergeführt und das erhaltene Salz in üblicher Weise gereinigt, da die Destillation des Rohproduktes in der Regel unter Zersetzung und daher sehr verlustreich verläuft.
Die neuen substituierten Amine sind im allgemeinen farblose bis gelb gefärbte zähe Öle, die sich im Vakuum nur unter mehr oder weniger starker Zersetzung destillieren lassen. Sie sind in Form der freien Basen, insbesondere aber in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze, wirksam, die in üblicher Weise durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhältlich sind.
Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure geeignet.
Die durch Behandlung mit den Säuren erhältlichen Säureadditionssalze sind meist farblose kristalline Verbindungen, deren Löslichkeit sowohl von der Art des Anions als auch von der Anzahl der im Molekül enthaltenen Halogenatome abhängig ist.
Die neuen substituierten Amine besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakterizide, fungizide, bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen bis zu einer unteren Grenzkonzentration von etwa 2-3 p/ml. Die folgende Tabelle gibt über die Toxizität, die bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit der Verbindungen Aufschluss. Zwecks besserer Vergleichbarkeit sind in der Tabelle die Toxizitätsdaten und die Prüfungsergebnisse mehrerer neuer Verbindungen den entsprechenden Werten des aus Chem. Abstr. 49 (1955), Seite 9040, bekannten, mit Prüfungspräparat e bezeichneten 1, 1-Bis-(4-chlor- phenyl)-2- aminopropan- hydrochlorids gegenübergestellt.
Tabelle
Toxizität (Dosis maxima tolerata) der Prüfungspräparate a-e an der Maus in mg/20 g a b c d e s. c. 25 6,25 5,0 7,8 1,0 p. o. 15 6,25 6,25 6,25 3,0
Grenzwerte der bakteriziden Wirkung der Verbindungen a-e in ylml abgelesen nach 15 Minuten a) Bakterien
Staphylococcus aureus 31,5 12,5 125 15,6 500
E. Coli 31,5 25 125 15,6 250
Bakterium typhi 31,5 12,5 62,5 15,6 200
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirkung in y/ml
Streptococcus haemolyticus 2 3 6,25 3 40
Corynebacterium diphtheriae 8 4 2 4 40
Staphylococcus aureus 8 6 1,6 4 40
E.
Coli 15,6 8 156 3 80
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen
Candida alibicans 8 20 62,5 15,6 313 c) Apailiogene Schimmelpilze
Penicillium glaucum 4 4 62,5 4 156
Prüfungspräparat a = 2,2-Bis-(4/-chlorbenzyl)-propylamin-hydr b = 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl")-propylamin-hydroxhlorid; c = ss-Amino-α,α-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester-hydroxhlorid; d = 2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-3-(2',4'-dichlorphenyl)-propylamin hydrochlorid; e = 1,1 -Bis-(4-cblorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid [vgl. Chemical Abstracts 49, (1955), Seite 9040].
Die Ermittlung der bakteriziden Wirksamkeit der Verbindungen erfolgte nach dem Rideal-Walker Test, wobei die Abimpfung auf das aus Traubenzukker/Bouillon bestehende Nährmedium nach 15 Minuten durchgeführt wurde.
Die Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung erfolgte nach der bekannten Methode von Wright (The Lancet, Jahrgang 1912) im Reihenverdünnungstest je nach Art der verwendeten Keime in Bouillon oder in Serumbouillon als Nährmedium mit kleiner Einsaat. Die Ablesung wurde nach 18- bis 20stündiger Bebrütung bei 37o C an der Grenze zwischen klarer und trüber Versuchslösung vorgenommen.
Die fungistatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Anlehnung an die von Schraufstätter, Richter und Dittscheid im Archiv für Dermatologie und Syphilis , Band 188, Seite 259, (1949), beschriebene Methode im Reihenverdünnungstest ermittelt.
Aus dem Vergleich der erhaltenen Prüfungsergebnisse geht hervor, dass die neuen substituierten Amine sowohl hinsichtlich der Verträglichkeit als auch im Hinblick auf ihre Wirkung gegen Mikroorganismen dem bekannten l,l-Bis- (4-chlor-phenyl)-2- aminopropan-hydrochlorid erheblich überlegen sind.
Der Wirkungstyp der neuen Produkte ist vorwiegend bakterizid, so dass die Präparate für desinfektorische und/oder konservierende Zwecke verwendet werden können.
Die neuen substituierten Amine oder ihre Salze können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Hilfsstoffe in Betracht, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die neuen Produkte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Form der entsprechenden galenischen Zubereitungen sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Die Wirkstoffe können den galenischen Zubereitungen beispielsweise in einer Dosierung von 0,1-5 % beigegeben werden. Bei Anwendung der Verfahrenserzeugnisse in Form eines Gelees hat sich eine mittlere Dosis von 0,5 % der Wirkstoffe als vorteilhaft erwiesen.
Beispiel 1
2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin
65 g a,o.-Bis-(4-chlorbenzyl)-propionitril werden in 1000 cm3 Dioxan, das bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und nach Zugabe von etwa 10 g Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 40-50 C und einem Druck von 100 atü so lange unter Einleitung von Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel unter leicht vermindertem Druck abdestilliert.
Das zurückbleibende rohe Amin (65 g) wird zum Zwecke der Reinigung in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, wobei wie folgt verfahren wird: Das Rohprodukt wird in 150 cm3 Aceton gelöst, 37 cm3 21 % iger alkoholischer Salzsäure zugegeben und zur Vervollständigung der Kristallisation nach einiger Zeit noch 150 cm3 Diisopropyläther zugesetzt. Es werden 46 g 2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin-hydrochlorid in Form von kleinen farblosen, verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 225-228 C erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Diisopropyl- äther schmilzt das Salz bei 229-230 C.
Durch Schütteln des Hydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und Äther, Trocknen der Ätherschicht über Natriumsulfat und Ab destillieren des Lösungsmittels wird das 2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin als hellgelbes dickes Öl erhalten.
Das als Ausgangsstoff dienende a,a-Bis-(4-chlor- benzyl)-propionitril kann z. B. in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer auf 50-60 C erwärmten Lösung von 11 g Propionitril und 64,4 g 4-Chlorbenzylchlorid in 200 cm3 trockenem Benzol wird unter gutem mechanischem Rühren eine Suspension von 19,5 g Natriumamid (80 % ig) in 50 cm3 trockenem Benzol in kleinen Anteilen zugegeben. Nach jeder Zugabe ist eine deutliche Reaktion (Ammoniakentwicklung) zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vollkommen eingeengt und der Rückstand mit 50 cm3 Methanol versetzt.
Beim Kühlen und Reiben kristallisiert das a,a-Bis-(4-chlor- benzyl)-propionitril aus. Es werden 20 g der bei 104 bis 1050 C schmelzenden Verbindung erhalten, die durch Umkristallisieren aus Alkohol weiter gereinigt werden kann und dann bei 106-107 C schmilzt.
Beispiel 2 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-propylamin
115 g a,a - Bis - (3,4- dichlorbenzyl)-propionitril werden in einer Mischung von 2000 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan und 15-20 g Raney Nickel bei 40-50 C und 100 atü bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das nach dem Absaugen des Katalysators und dem Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende Öl wird in 1500 cm3 Äther gelöst und mit 54 cm3 21 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei sich sofort ein Salz ausscheidet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet; die Ausbeute beträgt 102 g.
Durch Umkristallisieren aus 1000 cm Alkohol, dem vor dem Absaugen zur Vervollständigung der Kristallisation noch 1000 cm3 Diisopropyl äther zugesetzt werden, erhält man 71 g reines 2,2 Bis- (3', -dichlorbenzyl)- propylamin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248-250 C.
Zur Gewinnung der reinen freien Base wird das Salz mit verdünnter Natronlauge und Äther bis zur vollständigen Lösung geschüttelt, die ätherische Schicht über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)- propylamin bildet ein hellgelbes dickes Öl.
Das als Ausgangsstoff dienende a,a-Bis-(3 ,4-di- chlorbenzyl)-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: Unter intensivem Rühren wird eine Suspension von 147 g Natriumamid (80% ig) in 400 cm3 trockenem Benzol in kleinen Anteilen zu einer auf 50-60 C erwärmten Lösung von 82,5 g Propionitril und 586,5 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid in 1000 cm3 trockenem Benzol zugefügt. Nach jeder Zugabe ist eine starke Reaktion zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in etwa 1000 cm Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid wird das Benzol abdestilliert.
Der kristallin erstarrende Rückstand wird in der Reibschale zerkleinert und mit wenig Methanol verrieben. Nach dem Absaugen werden 370 g eines noch gelb gefärbten Produktes erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol fällt das a,a-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-propionitril in Form von fast farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 131 bis 1320 C an.
Beispiel 3
2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin
85 g α-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propio- niiril werden in 800 cm Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 40-50 C und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Raney Nickel abgesaugt und das Dioxan durch Abdestillieren unter schwach vermindertem Druck entfernt. Es bleiben 83 g eines Rohproduktes zurück, das in 1000 cm3 Äther gelöst und mit 40 cm3 28 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt wird, wobei sich das Hydrochlorid in fester Form ausscheidet. Das Salz wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und bei etwa 1000 C getrocknet.
Es werden 82 g 2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163-164 C erhalten. Der Schmelz- punkt bleibt auch nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol/Benzol/Diisopropyl äther konstant.
Die freie Base 2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlor- phenyl)-propylamin kann aus dem Salz in üblicher Weise gewonnen werden und bildet ein hellgelbes dickes Öl.
Das als Ausgangsstoff dienende u-(4-Chlorbenzyl)- /;-(4'-chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden: In eine durch Auflösen von 46 g Natrium in 750 cm3 absolutem Methanol gewonnene Natriummethylatlösung werden bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren zunächst 110 g Cyanessigsäuremethylester und nach 12stundigem mechanischem Rühren 354 g 4-Chlorbenzylchlorid getropft, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unterhalb 359 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Methanol weitgehend abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen, wobei das Reaktionsprodukt erstarrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.
Es werden 369 g Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 110-1120 C erhalten.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol kann das Produkt gereinigt werden und schmilzt dann bei 113 bis 115 C.
150 g des so erhaltenen Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylesters werden in eine Lösung von 24,2 g Kaliumhydroxyd in 450 cm3 Methanol eingetragen und 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dabei tritt praktisch vollständige Lösung ein. Das Lösungsmittel wird danach grösstenteils abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Das dabei erhaltene feste Produkt, das aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial besteht (27 g), wird nach mehrstündigem Stehen abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wird angesäuert, wobei eine zähe halbfeste Fällung entsteht. Nachdem sich alles abgesetzt hat, wird die überstehende wässrige Schicht dekantiert und der zähe Rückstand mit Diisopropyl äther behandelt, wobei der grösste Teil in Lösung geht. Die ungelöste Substanz wird abgesaugt; es handelt sich um Bis-(4-chlorbenzyl)-malonsäure-monoamid (15 g).
Das Filtrat wird mit Wasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und der Diisopropyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in
150 cm3 Benzol gelöst und durch Zugabe von 500 cm3 Petroläther wieder gefällt. Es werden 100 g praktisch farblose Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 158-160 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 163-164 C.
100 g der erhaltenen Bis-(4-chlorbenzyl)-cyan- essigsäure werden im offenen Kolben auf 2100 C (Innentemperatur) erhitzt. Unter starker Kohlendioxydentwicklung steigt die Temperatur dann von selbst weiter bis auf etwa 2600 C. Die Reaktion ist in wenigen Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während dessen mit 50 cm3 Alkohol versetzt, wobei Kristallisation stattfindet. Nach dem Absaugen und Waschen mit wenig Alkohol werden 82 g farbloses a-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 102-103 C erhalten. Der Schmelzpunkt bleibt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol konstant.
Beispiel 4
2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl) propylamin
In den Siedekolben eines Soxhlet-Extraktors wird eine Suspension von 12,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 cm3 trockenem Äther gebracht und in die Hülse 70 g a-(3 ,4-DichlorbenzyD-ss-(3 4-dichlor- phenyl)-propionitril gefüllt. Das Gemisch wird so lange zum Sieden erhitzt, bis das in der Hülse enthaltene Nitril aufgelöst ist. Danach werden vorsichtig nacheinander 5 cm3 Wasser, 3,8 cm3 20% ige Natronlauge und 18 cm3 Wasser zugegeben, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis der zunächst entstandene graue Niederschlag farblos geworden ist. Er wird abgesaugt und gut mit Ather ausgewaschen.
Das Filtrat wird über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren mit 19 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3', 4' - dichlorphenyl) - propylamin-hydrochlorid kristallisiert sofort aus. Es werden 57 g eines farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 200-201 C erhalten.
Aus dem Hydrochlorid kann in üblicher Weise das freie 2 - (3',4' - Dichlorbenzyl) - 3 - (3', 4'-dichlor- phenyl)-propylamin hergestellt werden. Es bildet ein hellgelbes, sehr zähes Öl. Destilliert man das Öl im Vakuum, so geht ein Teil bei 2,5 mm zwischen 245 bis 2500 C unter starker Zersetzung über; der Rest bleibt als Harz zurück.
Das Acetat (aus Essigester/Diisopropyläther) schmilzt bei 116-117 C, das Sorbinat (aus Essigsäureäthylester) bei 139-140 C.
Das als Ausgangsstoff dienende α-(3,4-Dichlor- benzyl)-ss-(3,4-dichlorphenyl)-propionitril wird auf folgendem Wege erhalten: Durch Auflösen von 46 g Natrium in 750 cm3 Methanol wird eine Natriummethylatlösung bereitet. In diese Lösung werden zuerst 110 g Cyanessigsäuremethylester und dann nach /2stündigem Nachrühren 391 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid getropft. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
(Beim Ausbleiben der Kristallisation kann diese durch Animpfen eingeleitet werden.) Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der Rückstand mit wenig Methanol gewaschen und der erhaltene Filterkuchen mit Wasser verrührt, um das NaCl herauszulösen. Dann wird wieder abgesaugt, mit Wasser so lange gewaschen, bis keine Chlorionen mehr nachweisbar sind und der Rückstand bei etwa 1000 C getrocknet. Es werden 350-360 g Bis - (3,4- dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- methylester vom Schmelzpunkt 106-1070 C erhalten.
Das Produkt lässt sich zur weiteren Reinigung aus Alkohol umkristallisieren.
348 g Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester werden in eine Lösung von 47 g Kaliumhydroxyd in 940 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser eingetragen und etwa 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Methanol weitgehend abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Ein Rest von unverseiftem Ausgangsmaterial bleibt ungelöst; er wird abgesaugt (26 g) und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Verseifungsprodukt scheidet sich in halbfester zäher Form ab, erstarrt aber nach mehreren Stunden zu einer harten Masse (schneller beim Animpfen). Das in einer Reibschale zerkleinerte Produkt wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 260 g Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 170 bis 1710 C erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 172-1740 C.
242 g Bis- (3,4 - Dichlorbenzyl) - cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt. Bei etwa 1800 C setzt starke Reaktion ein, so dass die Temperatur von selbst auf 220-2300 C ansteigt. Nach wenigen Minuten ist die Kohlendioxyd-Entwicklung beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt.
Es werden 203 g farbloses a-(3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (3,4-dichlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 116-1180C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Beispiel 5 2-3', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(3', 4'-dichlorphenyl)- propylamin
90 g a-(3,4-Dichlorbenzyl)-ss-(3 ,4-dichlorphenyl)propionitril (hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 400 C und 120 atü bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 500 cm3 Diisopropyläther gelöst und 33 cm3 28 0 ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das Hydrochlorid scheidet sich erst schmierig ab, erstarrt aber rasch. Nach Zugabe weiterer 500 cm Diisopropyläther wird abgesaugt und mit Diisopropyläther nachgewaschen.
Es werden 93 g 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4,-dichlor- phenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-1980 C erhalten. Das Verfahrenserzeugnis kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden; der Schmelzpunkt liegt dann bei 199 bis 2010 C.
Beispiel 6 2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-3-(2',4'-dichlorphenyl)- propylamin
72 g a-(2,4-Dichlorbenzyl)qJ-(2,4-dichlorphenyl)- propionitril werden in 800 cm Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 500 C und 80-110 atü hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 700 cm3 Diisopropyläther gelöst und mit 30 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 2-(2',4'-Dichlor benzyl)-3- (2',4' dichlorphenyl)- propylamin-hydro- chlorid scheidet sich sofort in fester Form aus und kann abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden. Es werden 78 g des Salzes vom Schmelzpunkt 217-2200 C erhalten.
Nach dem Umlösen aus Atha- nol/Diisopropyläther schmilzt die Verbindung bei 221 bis 2220 C.
Aus dem Hydrochlorid kann in üblicher Weise das 2- (2', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(2', -3-(2',4'-dichlorphenyl)- propylamin in Freiheit gesetzt werden, das ein hellgelbes zähes Öl darstellt.
Das als Ausgangsstoff dienende a-(2, 4-Dichlor- benzyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 50 g Natrium in 810 cm3 </ und gut mit Wasser gewaschen wird. Es werden 220 Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure erhalten, die zur weiteren Reinigung aus Benzol umkristallisiert werden und dann bei 172-173 C schmelzen.
200 g Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt, bis die Decarboxylierung einsetzt, was bei einer Innentemperatur von etwa 180 C erfolgt. Sie steigt beim Einsetzen der Reaktion von selbst weiter auf etwa 220 C an. In wenigen Minuten ist die Reaktion beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Alkohol zugefügt und das Reaktionsgemisch nach beendeter Kristallisation abgesaugt. Es werden 160 g cc-(2,4-Dichlorbenzyl)-fi- (2,4-dichlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 93-96 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das Nitril bei 9697O C.
Beispiel 7 2-(3', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propylamin
100 g ci - (3,4 - Dichlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)- propionitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan gelöst und in Gegenwart von Raney Nickel bei 100-110 atü und 40-50 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden Katalysator und Lösungsmittel durch Absaugen und Destillation abgetrennt. Das erhaltene rohe Amin wird in 500 cm3 Diisopropyläther gelöst, mit 40 cm3 31 tÖ iger alkoholischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Salz abgesaugt. Das so erhaltene 2-(3',4' Dichlorbenzyl) -3-(4'-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid schmilzt bei 166-168 C. Die Ausbeute beträgt 91 g.
Durch Umlösen aus Benzol/Diisopropyl äther kann das Produkt weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 168-169 C.
Durch Behandeln mit Natronlauge und Äther kann aus dem Salz in üblicher Weise das freie 2-(3',4' Dichlorbenzyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propylamin als gelbes zähes Öl gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte a-(3,4-Di- chlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 16 g Natrium in 200 cm3 Methanol werden 155 g 4-Chlorbenzyl-cyanessigsäure-methylester zugetropft. Das Gemisch wird etwa 1/4 Stunde gerührt und dann mit 136 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt.
Nach einstündigem mechanischem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird abgekühlt, wobei Kristallisation stattfindet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen, der Rückstand mit Wasser verrührt, auf der Nutsche mit Wasser gut ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 190 g 3,4 Dichlorbenzyl -4'- chlorbenzyl-cyanessigsäure-methyl- ester vom Schmelzpunkt 80-82 C erhalten. Zur Reinigung kann das Produkt aus Methanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 81-82 C.
185 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessig- säure-methylester werden in eine Lösung von 27 g Kaliumhydroxyd in 500 cm3 Methanol eingetragen und einige Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel weitgehend ab destilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und nach Zusatz von Tierkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei zunächst eine schmierige Fällung entsteht, die beim Stehen bald fest wird.
Nach dem Zerkleinern wird abgesaugt und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Es werden 156 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 127-130 C erhalten.
145 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessig- säure werden durch Erhitzen im offenen Kolben auf 200-220 C decarboxyliert. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird abgekühlt, wobei gleichzeitig 100 cm3 Alkohol zugegeben werden. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Es werden 102 g a (3,4-Dichlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 71-73 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 73-74 C.
Beispiel 8 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin
125 g a,a-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-valeronitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-110 atü und 500 C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in 500 cm3 Äthylacetat gelöst.
Nach Zugabe von 40 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsläure scheidet sich das 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin-hydrochlorid ab, das abgesaugt wird.
Es werden 78 g eines farblosen Produktes erhalten, das durch Umkristallisieren aus Isoamylalkohol noch weiter gereinigt werden kann. Der Schmelzpunkt des reinen Salzes liegt bei 243-245 C.
Das freie 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin kann daraus in üblicher Weise durch Behandeln mit Äther und Natronlauge als gelbliches zähes Öl gewonnen werden.
Das als Ausgangsstoff dienende α,α-Bis-(3,4-di- chlorbenzyl)-valeronitril kann wie folgt gewonnen werden:
500 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid und 106 g Butylcyanid werden in 1000 cm3 Benzol gelöst, auf 50 bis 600 C erwärmt und dann eine Suspension von 125 g Natriumamid in 500 cm3 Benzol portionsweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei gleicher Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwa der gleichen Menge Wasser versetzt, die organische Schicht mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und der nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand mit 250 cm3 Petroläther behandelt. Das Nitril kristallisiert und kann abgesaugt werden.
Man erhält 147 g α,α-Bis- (3,4-dichlorbenzyl)-valeronitril, das durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann und dann bei 160-161 C schmilzt.
Beispiel 9 /j-Amino-a,a-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure- methylester
200 g Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift) werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-120 atü und 40 bis 500 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende Base wird in 1000 cm3 Diisopropyläther gelöst und 80 cm3 28 % ige alkoholische Salzsäure zugefügt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen.
Man erhält 192 g ss Amino-α,α-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methyl- ester-hydrochlorid, das bei 194-195 C unter Zersetzung schmilzt. Es kann zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 197-1980 C unter Zersetzung. Der freie ss-Aminoa,a-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester kann aus dem Salz in üblicher Weise in Form eines gelblichen dicken Öles gewonnen werden.
Beispiel 10 ss-Amino-a'a-bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- methylester
100 g Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan bei 100 atü und 500 C in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Katalysator und Lösungsmittel werden durch Absaugen bzw. Destillieren entfernt. Das rohe Amin wird in 1000 cm3 Äthyl acetat gelöst und mit 32 cm3 28 % iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt.
Es werden 90 g ss
Amino - a'a -bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-me- thylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis
1920 C (Zersetzung) erhalten, die aus 350 cm3 Isopropanol umkristallisiert werden können und dann bei 191-1920 C unter Zersetzung schmelzen.
Die freie Base kann aus dem Salz in üblicher Weise durch Behandeln mit verdünnter Lauge und Äther als gelbliches zähes Ö1 gewonnen werden, das bei längerem Stehen kristallin erstarrt und nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Petroläther bei 82-840 C schmilzt.
Beispiel 11
3 -Hydroxy-2,2-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-propylamin
Zu einer Aufschlämmung von 20 g Lithiumalu miniumhydrid in 500 cm3 trockenem Äther wird im
Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 64,5 g Bis (3,4-dichlorbenzyl) - cyanessigsäure-methylester (her gestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) in 1000 cm3 trockenem Äther getropft und das Re aktionsgemisch anschliessend noch eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach werden vorsichtig nacheinander 8 cm3 Wasser, 6 cm3 20 % ige Natronlauge und 39 cm3 Wasser zugegeben und so lange gerührt, bis der erst graue Niederschlag farblos geworden ist. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Äther ausgewaschen.
Das Filtrat wird mit 20 cm 30 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt und die entstandene Fällung abgesaugt. Es werden 65 g 3 Hydroxy -2,2-bis-(3 ,4'-dichlorbenzyl)-propylamin-hy- drochlorid, das durch Umkristallisieren aus Methanol/ Äther gereinigt werden kann und bei 265-266 C unter Zersetzung schmilzt, erhalten.
Beispiel 12 ss-Amino-a,a-bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- äthylester
325 g Bis- (3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- äthylester werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und mit Raney Nickel als Katalysator bei 100 atü und 500 C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der zurückbleibende rohe Aminocarbonsäureester in 500 cm3 Athylacetat gelöst. Nach Zugabe von 90 cm3 einer 31 S igen alkoholischen Salzsäurelösung kristallisiert das ss-Amino a,a - bis - (3,4- dichlorbenzyl)-propionsäure-äthylesterhydrochlorid farblos aus.
Es schmilzt bei 207-2090 C, die Ausbeute beträgt 250 g. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 209-2100 C erhalten.
Aus dem Hydrochlorid kann der freie ss-Amino- α,α-bis-(3,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-äthylester in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Die freie Verbindung stellt ein farbloses zähes Öl dar.
Der als Ausgangsstoff dienende Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-äthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 46 g Natrium in 750 cm3 absolutem Äthanol wird zuerst mit 124 g Cyanessigsäure-äthylester und dann mit 430 g 3,4 Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen, mit Wasser verrührt, wieder abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 325 g Bis (3,4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure- äthylester vom Schmelzpunkt 99-1000C erhalten. Der Schmelzpunkt bleibt auch nach dem Umkristallisieren aus Alkohol konstant.
Beispiel 13 ss-Amino-a,a-bis-(2,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- n-butylester
187 g Bis - (2,4- dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-nbutylester werden in 1800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, bei 500 C 100 atü in Gegenwart von Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 1500 cm3 Diisopropyläther ge löst, die Lösung mit Tierkohle geklärt und 50 cm3 31 S ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das ss Amino-a, a-bis-(2, 4-dichlorbenzyl)-propionsäure-n-bu- tylester-hydrochlorid kristallisiert langsam aus.
Nach dem Absaugen werden 125 g des Salzes, das bei 127 bis 131 C schmilzt, erhalten. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropyläther bildet die Verbindung kleine verfilzte Nadeln vom Schmelzpunkt 131 bis 1320 C.
Der freie ss-Amino-a, a,n-bis-(2,4-dichlorbenzyl)- propionsäure-n-butylester kann aus dem Salz in üblicher Weise gewonnen werden und stellt ein gelbliches, sehr zähes Öl dar.
Der als Ausgangsstoff dienende Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-n-butylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 155 g Cyanessigsäure-n-butylester werden in eine Lösung von 46 g Natrium in 1000 cm3 n-Butanol getropft und nach viertelstündigem Nachrühren unter leichter Kühlung 430 g 2,4 Dichlor-benzylchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels stark eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert das Umsetzungsprodukt aus. Nach dem Absaugen wird der feste Rückstand zur Entfernung des Natriumchlorids mit Wasser behandelt. Der so erhaltene Bis- (2,4- dichlorbenzyl)- cyanessigsäure -n-butylester schmilzt bei 60-620 C, die Ausbeute beträgt 187 g.
Auch nach dem Umkristallisieren aus Alkohol wird der Schmelzpunkt praktisch nicht mehr verändert.