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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amine und ihrer Salze
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter Amine der allgemeinen Formel
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worin R. und Ra Halogenatome, R2 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel
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in der Ri, R Rg und R die angegebene Bedeutung besitzen und Ra für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, steht,
in an sich bekannter Weise reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Insbesondere sind sie als Desinfektionsmittel, als Bakteriostatika und Fungistaktika geeignet.
Als Reste Ri und Rg in den als Ausgangsstoffe dienenden Nitrilen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kommen Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, in Betracht.
Als Reste R2 und R, die neben Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod auch für Wasserstoffatome stehen können, kommen ebenfalls vorzugsweise Chloratome in Frage. Die beiden Benzolkerne der Ausgangsstoffe können dabei durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sein.
Der Substituent Ra kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Amyl bedeuten. Weiterhin kann Rg eine Carbalkoxygruppe bedeuten, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Propyl- und Butylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
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IX, IX-Bis- (4-chlorbenzyl) -propionitril,benzyl)-cyanessigsäure-äthylester und Bis- (2, 4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure-n-butylester.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden. Beispielsweise ist folgende Ausführungsform geeignet : man löst ein Nitril, das eine a-ständige Methylengruppe besitzt, und ein substituiertes Benzylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, und lässt auf. diese Lösung eine Suspension von Natriumamid im gleichen Lösungsmittel einwirken, wobei unter Ammoniakentwicklung die der Cyangruppe benachbarte Methylengruppe durch zwei Benzylreste substituiert wird. Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Nitrile besteht z. B. in der Umsetzung von substituierten Benzylhalogeniden mit den Natriumverbindungen von Cyanessigsäurealkylestern unter Verwendung entsprechender Alkohole als Lösungsmittel. Man erhält auf diese Weise durch zwei Benzylreste substi-
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Die Herstellung der substituierten Amine wird nach an sich bekannten, für die Reduktion von Nitrilen zu entsprechenden Aminen geläufigen chemischen Methoden vorgenommen. Beispielsweise kann man die
Reduktion durch Einwirkung eines Metallhydrides wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid auf das Nitril durchführen. Zweckmässig arbeitet man unter Verwendung eines wasserfreien, inerten
Lösungsmittels. Als solche sind z. B. aliphatische oder cyclische Äther wie Diäthyläther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran geeignet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von 0 bis 150 C, zweckmässig die Siedetemperaturen der eingesetzten Lösungsmittel, in Frage. Vorteilhaft führt man die Umsetzung zunächst unter Eiskühlung durch und wählt danach die jeweilige Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Enthält das als Ausgangsstoff eingesetzte Nitril, das der Einwirkung des Metallhydrids unterworfen wird, gleichzeitig noch eine Carbalkoxygruppe im Molekül, so kann diese, falls genügend Reduktionsmittel eingesetzt wurde, gegebenenfalls gleichzeitig zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden.
Mit besonderem Vorteil kann die Reduktion der Nitrile durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Dabei arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von Alkoholen oder Äthern, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, als Lösungsmittel und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen Ammoniak im Überschuss zu. Als Katalysatoren kommen die hiefür üblichen Stoffe in Betracht. Vorzugsweise ist Raney-Nickel oder Raney-Cobalt geeignet. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei erhöhtem Wasserstoffdruck, vorteilhaft bei 50-150 atü, und bei mässig erhöhter Temperatur, zweckmässig bei 40-50 C, durchgeführt. Überraschenderweise werden unter diesen Reaktionsbedingungen in den Ausgangsstoffen enthaltene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert.
Bei Steigerung der Reaktionstemperatur über den angegebenen Bereich hinaus setzt jedoch teilweise Halogenabspaltung ein.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweckmässig durch Absaugen vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt. Das im Destillationsrückstand enthaltene Rohprodukt wird zur Reinigung vorteilhaft in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z. B. in das Hydrochlorid, übergeführt und das erhaltene Salz in üblicher Weise gereinigt, da die Destillation des Rohproduktes in der Regel unter Zersetzung und daher sehr verlustreich verläuft.
Die neuen substituierten Amine sind im allgemeinen farblose bis gelb gefärbte zähe Öle, die sich im Vakuum nur unter mehr oder weniger starker Zersetzung destillieren lassen. Sie sind in Form der freien Basen, insbesondere aber in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, wirksam, die in üblicher Weise durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhältlich sind.
Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure geeignet.
Die durch Behandlung mit den Säuren erhältlichen Säureadditionssalze sind meist farblose kristalline Verbindungen, deren Löslichkeit sowohl von der Art des Anions als auch von der Anzahl der im Molekül enthaltenen Halogenatome abhängig ist.
Die neuen substituierten Amine besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakterizide, fungizide, bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen bis zu einer unteren Grenzkonzentration von etwa 2 bis 3 y/ml. Die folgende Tabelle gibt über die Toxizität, die bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit der Verbindungen Aufschluss. Zwecks besserer Vergleichbarkeit sind in der Tabelle die Toxizitätsdaten und die Prüfungsergebnisse mehrerer neuer Ver- bindungen den entsprechenden Werten des aus Chem.
Abstr. 49 (1955), Seite 9040, bekannten mit "Prüfungspräparat e# bezeichneten 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorids gegenübergestellt.
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Tabelle :
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<tb>
<tb> I <SEP> Toxizität <SEP> (Dosis <SEP> maxima <SEP> tolerata) <SEP> der <SEP> Prüfungspräparate <SEP> a-e
<tb> an <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus <SEP> in <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP>
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e
<tb> s.c.............................. <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 5,0 <SEP> 7,8 <SEP> 1,0
<tb> p. <SEP> o <SEP> l <SEP> 15 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb> !
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriziden <SEP> Wirkung <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a-e
<tb> in-/ml <SEP> abgelesen <SEP> nach <SEP> 15 <SEP> Minuten
<tb> a) <SEP> Bakterien <SEP> :
<SEP> ! <SEP>
<tb> Staphylococcusaureus.......... <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> ! <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 500
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 125 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 250 <SEP>
<tb> Bakterium <SEP> typhi.............. <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 200
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriostatischen <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> γ
/ml
<tb> Strentococcus <SEP> haemolyticus..... <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 6,25 <SEP> 3 <SEP> 40
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheriae... <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 40
<tb> Staphylococcus <SEP> atreus <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP>
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> ................... <SEP> 15,6 <SEP> 8 <SEP> 156 <SEP> 3 <SEP> 80
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatischen <SEP> Wirksamkeit
<tb> b) <SEP> Pathogene <SEP> Hefen <SEP> :
<tb> Candida <SEP> albicans............. <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 313
<tb> c) <SEP> Apathogene <SEP> Schimmelpilze <SEP> :
<SEP>
<tb> Penicillium <SEP> glaucum <SEP> ............ <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 62,5 <SEP> 4 <SEP> 156
<tb>
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konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Verseifungsprodukt scheidet sich in halbfester zäher Form ab, erstarrt aber nach mehreren Stunden zu einer harten Masse (schneller beim Animpfen). Das in einer Reib- schale zerkleinerte Produkt wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 260 g Bis- (3, 4- dichlorbenzyl)-cyanessigsäure vom Fp. 170-171 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Fp. auf 172-1740 C.
242 g Bis- (3, 4-Dichlorbenzyl) -cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt. Bei etwa 180 C setzt starke Reaktion ein, so dass die Temperatur von selbst auf 220-230 C ansteigt. Nach wenigen
Minuten ist die Kohlendioxydentwicklung beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Es werden 203 g farbloses oc- (3, 4-Dichlorbenzyl)- I ss- (3', 4'-dichlorphenyl) -propionitril vom Fp. 116-118 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bleibt der Fp. unverändert.
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gebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und mit RaneyNickel als Katalysator bei 40 C und 120 atü bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Nach dem Abtrennen des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 500 cm3 Diisopropyläther gelöst und 33 cm3 28%ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das Hydrochlorid scheidet sich erst schmierig ab, erstarrt aber rasch. Nach Zugabe weiterer 500 cm3 Diisopropyläther wird abgesaugt und mit Diisopropyläther nachgewaschen. Es werden 93 g 2- (3', 4'-Dichlorbenzyl)-3- (3", 4"-dichlor- phenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Fp. 195-1980 C erhalten. Das Verfahrenserzeugnis kann durch
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Ammoniak gesättigt ist, und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 500 C und 80-110 atü hydriert.
Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 700 cm3
Diisopropyläther gelöst und mit 30 cm3 31% piger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 2- (2', 4'-Dichlor- benzyl)-3- (2", 4"-dichlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid scheidet sich sofort in fester Form aus und kann abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden. Es werden 78 g des Salzes vom Fp. 217-220 C erhalten. Nach dem Umlösen aus Äthanol/Diisopropyläther schmilzt die Verbindung bei 221-222" C.
Aus dem Hydrochlorid kann in üblicher Weise das 2- (2', 4'-Dichlorbenzyl)-3- (2", 4"-dichlorphenyl)- propylamin in Freiheit gesetzt werden, das ein hellgelbes zähes Öl darstellt.
Das als Ausgangsstoff dienende α-(2,4-Dichlorbenzyl)-ss-(2',4'-dichlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden : Zu einer Lösung von 50 g Natrium in 810 cm3 absolutem Methanol werden nacheinander 120 g Cyanessigsäuremethylester und 425 g 2, 4-Dichlorbenzylchlorid getropft und das Gemisch noch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten findet Kristallisation statt. Der Rückstand wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Der feste Saugrückstand wird mit Wasser verrührt, wieder abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 270 g Bis- (2, 4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure- methylester erhalten, der durch Umkristallisieren aus Alkohol weiter getrocknet werden kann. Der Fp. liegt bei 83-840 C.
270 g Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester werden in eine Lösung von 37 g Kaliumhydroxyd in 725 cm3 Methanol und 12 cm3 Wasser eingetragen und etwa 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird der grösste Teil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit 2000-3000 cm3 Wasser versetzt. Bis auf einen geringen Anteil geht alles in Lösung. Es wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausfallende schmierige Produkt erstarrt beim Stehen zu einer festen Masse, die nach dem Zerldeinern abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen wird. Es werden 220 g Bis- (2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure erhalten, die zur weiteren Reinigung aus Benzol umkristallisiert werden und dann bei 172-173 C schmelzen.
200 g Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt, bis die Decarboxylierung einsetzt, was bei einer Innentemperatur von etwa 180 C erfolgt. Die Temperatur steigt beim Einsetzen der Reaktion von selbst weiter auf zirka 220" C an. In wenigen Minuten ist die Reaktion beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Alkohol zugefügt und das Reaktionsgemisch nach beendeter
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100 g α-(3,4-Dichlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphneyl)-propionitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-110 atü und 40-50 C hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden Katalysator und Lösungsmittel durch Absaugen und Destillation abgetrennt. Das erhaltene rohe Amin wird in 500 cm 3 Diisopropyläther gelöst, mit 40 cm3 31% iger alkoholischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Salz abgesaugt. Das so erhaltene 2- (3', 4'- Dichlorbenzyl)-3- (4"-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid schmilzt bei 166-168 C. Die Ausbeute beträgt 91 g. Durch Umlösen aus Benzol/Diisopropyläther kann das Produkt weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 168-1690 C.
Durch Behandeln mit Natronlauge und Äther kann aus dem Salz in üblicher Weise das freie 2- (3', 4'- Dichlorbenzyl)-3- (4"-chlorphenyl)-propylamin als gelbes zähes Öl gewonnen werden.
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte K- (3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (4'-chlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden : Zu einer Lösung von 16 g Natrium in 200 cm3 Methanol werden 155 g 4-Chlorbenzyl-cyanessigsäure-methylester zugetropft. Das Gemisch wird etwa eine Viertelstunde gerührt und dann mit 136 g 3, 4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt. Nach einstündigem mechanischem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird abgekühlt, wobei Kristallisation stattfindet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen, der Rückstand mit Wasser verrührt, auf der Nutsche mit Wasser gut ausgewaschen
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schmilzt dann bei 81-82 C.
185 g 3, 4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessigsäure-methylester werden in eine Lösung von 27 g Kaliumhydroxyd in 500 cm3 Methanol eingetragen und einige Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und nach Zusatz von Tierkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei zunächst eine schmierige Fällung entsteht, die beim Stehen bald fest wird. Nach dem Zerkleinern wird abgesaugt und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Es werden 156 g 3, 4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessigsäure vom Fp. 127 bis 130 C erhalten.
145 g 3, 4- Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessigsäure werden durch Erhitzen im offenen Kolben auf 200-220'C decarboxyliert. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird abgekühlt, wobei gleichzeitig 100 cm3 Alkohol zugegeben werden. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Es werden 102 < x- (3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (4'-chlorphenyl)-propionitril vom. Fp. 71-73 C erhalten. Nach dem
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C.125 g K, K-Bis- (3, 4-dichlorbenzyl)-vaIeronitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan inGegenwartvonRaneyl-Nickelbei100-100atüund50 Chydriert. NachbeendeterWasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Das zurückbleibende Öl wird in 500 cm3 Äthylacetat gelöst. Nach Zugabe von 40 cm3 31%iger alkoholischer Salzsäure scheidet sich das 2, 2-Bis- (3', 4'-dichlorbenzyl)-pentylamin-hydrochlorid ab, das abgesaugt wird. Es werden 78 g eines farblosen Produktes erhalten, das durch Umkristallisieren aus Isoamylalkohol noch weiter gereinigt werden kann. Der Fp. des reinen Salzes liegt bei 243-245 C.
Das freie 2, 2-Bis- (3', 4'-dichlorbenzyl)-pentylamin kann daraus in üblicher Weise durch Behandeln mit Äther und Natronlauge als gelbliches zähes Öl gewonnen werden.
Das als Ausgangsstoffdienende x,x-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-valeronitril kann wie folgt gewonnen werden : 500 g 3, 4-Dichlorbenzylchlorid und 106 g Butylcyanid werden in 1000 cm3 Benzol gelöst, auf 50-60 C erwärmt und dann eine Suspension von 125 g Natriumamid in 500 cm3 Benzol portionsweise zugegeben.
Nach einstündigem Rühren bei gleicher Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwa der gleichen Menge Wasser versetzt, die organische Schicht mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand mit 250 cms Petroläther behandelt. Das Nitril kristallisiert und kann abgesaugt werden.
Man erhält 147 g < x, K-Bis- (3, 4-dichlor- benzyl)-valeronitril, das durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann und dann bei 160-161 C schmilzt.
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9 : ss-Amino- < x, K-bis- (4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester :200 g Bis- (4-chlorbenzyl) -cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift) werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-120 atü und 40-50 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende Base wird in 1000 cm3 Diisopropyläther gelöst und 80 cm3 28%ige alkoholische Salzsäure zugefügt.
Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 192 g ss-Amino- < x, K- bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid, das bei 194-195 C unter Zersetzung schmilzt. Es kann zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 197 bis 198 C unter Zersetzung. Der freie ss-Amino-α,α-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester kann aus dem Salz in üblicher Weise in Form eines gelblichen dicken Öles gewonnen werden.
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gebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan bei 100 atü und 50 C in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Katalysator und Lösungsmittel werden durch Absaugen bzw. Destillieren entfernt.
Das rohe Amin wird in 1000 cm3 Äthylacetat gelöst und mit 32 cm3 28% niger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt. Es werden 90 g ss-Amino-α,α-(3,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid vom Fp. 190-192 C (Zersetzung) erhalten, die aus 350 cm3 Isopropanol umkristallisiert werden können und dann bei 191-192 C unter Zersetzung schmelzen.
Die freie Base kann aus dem Salz in üblicher Weise durch Behandeln mit verdünnter Lauge und Äther als gelbliches zähes Öl gewonnen werden, das bei längerem Stehen kristallin erstarrt und nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Petroläther bei 82-840 C schmilzt.
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Beispiel 11 : 3-Hydroxy-2, 2-bis- (3', 4'-dichlorbenzyl)-propylamin :
Zu einer Aufschlämmung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 trockenem Äther wird im Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 64, 5 g Bis- (3, 4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) in 1000 cm3 trockenem Äther getropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach werden vorsichtig nacheinander 8 cm3 Wasser, 6 cm3 20% ige Natronlauge und 39 cm3 Wasser zugegeben und so lange gerührt, bis der erst graue Niederschlag farblos geworden ist. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Äther ausgewaschen.
Das Filtrat wird mit 20 cm3 30% iger alkoholischer Salzsäure versetzt und die
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2-bis- (3', 4'-dichlorbenzyl)-propylamin-266 0 C unter Zersetzung schmilzt, erhalten.
B eis piel 12 : ss-Amino-cx, cx-bis- (3, 4-dichlorbenzyl) -propionsäure-äthylester :
325 g Bis- (3, 4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure-äthylester werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und mit Raney : - Nickel als Katalysator bei 100 atü und 50 C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der zurückbleibende rohe Aminocarbonsäureester in 500 cm3 Äthylacetat gelöst. Nach Zugabe von 90 cm3 einer 31% igen alkoholischen Salzsäurelösung kristallisiert das ss-Amino-cx, cx-bis- (3, 4-dichlor- benzyl)-propionsäure-äthylester-hydrochlorid farblos aus. Es schmilzt bei 207-209 C, die Ausbeute beträgt 250 g.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Kristalle vom Fp. 209 bis 210 C erhalten.
Aus dem Hydrochlorid kann der freie ss-Amino-cx, cx-bis- (3, 4-dichlorbenzyl) -propionsäure-äthylester in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Die freie Verbindung stellt ein farbloses zähes Öl dar.
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Cyanessigsäureäthylester und dann mit 430 g 3, 4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen, mit Wasser verrührt, wieder abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 325 g Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-äthylester vom Fp. 99 bis 100 C erhalten. Der Fp. bleibt auch nach dem Umkristallisieren aus Alkohol konstant.
Beispiel 13: ss-Amino-α,α-bis(2,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-n-butylester: 187 g Bis- (2, 4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure-n-butylester werden in 1800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, bei 50 C und 100 atü in Gegenwart von Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 1500 cm3 Diisopropyläther gelöst, die Lösung mit Tierkohle geklärt und 50cm3 31% ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das ss-Amino-α,α-bis-(2,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-n- butylester-hydrochlorid kristallisiert langsam aus. Nach dem Absaugen werden 125 g des Salzes, das bei
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Der als Ausgangsstoff dienende Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-n-butylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 155 g Cyanessigsäure-n-butylester werden in eine Lösung von 46 g Natrium in 1000 cm3 n-Butanol getropft und nach viertelstündigem Nachrühren unter leichter Kühlung 430 g 2, 4-Dichlorbenzylchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels stark eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert das Umsetzungsprodukt aus. Nach dem Absaugen wird der feste Rückstand zur Entfernung des Natrium-
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der Fp. praktisch nicht mehr verändert.