DE1165038B - Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids

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DE1165038B
DE1165038B DEK46074A DEK0046074A DE1165038B DE 1165038 B DE1165038 B DE 1165038B DE K46074 A DEK46074 A DE K46074A DE K0046074 A DEK0046074 A DE K0046074A DE 1165038 B DE1165038 B DE 1165038B
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Dr Wilfried Klavehn
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids Gegenstand der Patente 1129 950 und 1136 698 sind Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids und ihren Salzen, welche in Form der freien Basen der allgemeinen Formel entsprechen. In dieser Formel bedeutet R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte, gegebenenfalls niedermolekular alkylierte Cycloalkyl- bzw.
  • Bicycloalkylreste mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind, und R1 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • Die so erhältlichen Abkömmlinge des Glycinamids besitzen sowohl als freie Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen überraschend gute antimikrobielle Wirksamkeit vorwiegend gegen grampositive Keime, wie z. B. gegen Staphylococcus aureus oder gegen Streptokokken. Verschiedene dieser Verbindungen wirken aber auch gegen gramnegative Keime wie beispielsweise gegen Escherichia coli. Sie können nicht nur als Desinfektionsmittel, sondern auch als Chemotherapeutica, besonders bei lokalen Infektionen, Verwendung finden.
  • In Weiterentwicklung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden, daß auch andersartige Derivate des Glycinamids ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit besitzen. Von den Verfahrensprodukten der eingangs genannten Patente unterscheiden sich die neuen Glycinamide dadurch, daß mindestens einer der Substituenten an der Aminogruppe bzw. der Amidgruppe die neue Bedeutung einer Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Aminoalkylenaminoalkylgruppe der untengenannten Definition besitzt, während die übrigen Substituenten ihre ursprüngliche Bedeutung beibehalten können.
  • Eine weitere Abwandlung erfahren die Produkte der Patente 1129 950 und 1136 698 dadurch, daß erfindungsgemäß auch Verbindungen erhältlich sind, bei welchen das Amidstickstoffatom Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems ist, während gleichzeitig der Substituent am Aminostickstoff seine ursprüngliche Bedeutung beibehält oder ebenfalls die Definition einer Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Aminoalkylenaminoalkylgruppe besitzt.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids der allgemeinen Formel bzw. deren Salzen, in welcher R und R1 gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl- bzw. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoalkylgruppen mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Aminoalkylenaminoalkylgruppen oder gesättigte bzw. ungesättigte Cycloalkyl-bzw. Bicycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls niedermolekular alkyliert sind und entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R oder R1 die Bedeutung einer Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl- bzw.
  • Aminoalkylenaminoalkylgruppe hat und/oder R1 und R2 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten können, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach niedermolekular alkyliert ist.
  • Als Alkoxyalkylreste mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen gemäß obiger Definition kommen z. B. in Frage die Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxypropyl- oder die Lauryloxypropylgruppen. Auch Reste mit verzweigter Alkylgruppe sind geeignet wie beispielsweise der 3-Methylheptoxypropylrest.
  • Geeignete primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoalkylreste mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen sind unter anderem die Aminopropyl-, Aminodecyl-, Äthylaminoäthyl-, Cyclohexylaminopropyl, Dimethylaminopropyl- oder die (2-Methylheptyl-6)-(isoamyl)-aminopropylgruppe. Als tertiäre Aminoalkyl-Reste kommen auch solche in Frage, bei denen das Stickstoffatom Bestandteil eines heterocyclischen, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ringes ist, wie z. B. die l-Pyrrolidinoäthyl-, l-Piperidinopropyl-, N-Piperazinoäthyl- oder N-Morpholinopropylgruppe.
  • Als niedermolekulare Aminoalkylenaminoalkylreste werden erfindungsgemäß basische Gruppen der allgemeinen Formel ;N - Alk - N - Alk -verstanden, wobei Alk einen niedermolekularen Alkylenrest bedeutet und die freien Bindungen beider Stickstoffatome durch Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste abgesättigt sind. Dementsprechend stellen Aminoalkylenaminoalkylreste in vorstehendem Sinne beispielsweise die Gruppen H2N - CH2CH2 - NH - CH2CH2 -, dar.
  • Als heterocyclische Reste der Bedeutung kommen beispielsweise in Frage die Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimingruppen, welche gegebenenfalls auch substituiert sein können.
  • Es hat sich gezeigt, daß unter den erfindungsgemäßen Glycinamiden besonders diejenigen stark antimikrobiell wirksam sind, welche etwa 15 bis 25 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 18 bis 22 Kohlenstoffatome besitzen.
  • Die beanspruchten Derivate des Glycinamids sind nach verschiedenen Methoden zugängig: Man kann sie erhalten, indem man Halogenessigsäureamide der Formel worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R NH2 umsetzt.
  • Hierbei kann man entweder einen Überschuß des Amins als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwenden oder aber die Reaktion mit äquimolaren Mengen beider Reaktionspartner in Gegenwart inerter Lösungsmittel und säurebindender Mittel, wie z. B.
  • Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchführen.
  • Ein anderer Weg zu ihrer Herstellung geht aus von Halogenessigsäure-Derivaten der Formel Hal CH2 CO Y worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, welche mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel RNH2 bzw. R1 NH2 oder zunächst mit 1 Mol eines Amins der Formel und anschließend mit 1 Mol eines Amins der Formel RNH2 umgesetzt werden.
  • Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Glycinamid-Derivate erhalten, indem man Aminoessigsäurederivate der Formel R NH CH2 CO Y mit einem Amin der Formel kondensiert.
  • Ferner sind sie erhältlich durch Umsetzung von Halogenessigsäureamiden der Formel mit 1 Mol eines Amins der Formel RNH2 und anschließend mit einem Amin der Formel oder durch Umsetzung von Aminoessigsäureamiden der Formel mit einem Amin der Formel In beiden Fällen verläuft die Reaktion bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung, wodurch Glycinamide erhältlich sind, bei denen die beiden Reste R und Rl entweder gleiche Bedeutung haben oder bei denen der Rest R am Aminstickstoff eine andersartige Bedeutung hat als der Rest Rl am Amidstickstoff.
  • Ein weiterer Weg zur Herstellung der Glycinamide besteht darin, daß man Aminoessigsäurederivate der Formel NH2 CH2 CO Z worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest bedeutet, durch Einwirkung von Halogeniden der Formel Hal R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit einem Amin der Formel umsetzt.
  • Schließlich sind die erfindungsgemäßen Glycinamidderivate auch erhältlich, indem man Aminoessigsäurederivate der Formel H2N CH2 CO Z mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit einem Amin der Formel umsetzt.
  • Die Herstellung unsymmetrisch substituierter Glycinamide ist auch in der Weise möglich, daß man Halogenessigsäurederivate der Formel Hal # CH2 # CO # Y zunächst durch Einwirkung eines Amins der Formel in die entsprechenden Halogenessigsäureamide überführt und letztere anschließend mit einem Amin der Formel R NH2 umsetzt, in welchem R eine andersartige Bedeutung als R1 oder R2 besitzt.
  • Im Anschluß an die Hauptreaktion kann man Glycinamide mit ungesättigten Resten R, R1 oder R2 in bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydrieren.
  • Die beanspruchten neuen Glycinamide sind unzersetzt destillierende, meist flüssige Basen, welche in Wasser wenig, in den üblichen organischen Lösungsmitteln hingegen leicht löslich sind. Sie besitzen in Form ihrer Salze vornehmlich mit organischen Säuren oberflächenaktive Eigenschaften und schäumen in wäßriger Lösung. Manche anorganische Salze dieser Basen sind auch in nichtpolaren Lösungsmitteln begrenzt löslich.
  • Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen. Auf Grund der Möglichkeit der Verwendung verschiedenartigster Salze lassen sich dieselben bei ihrer chemotherapeutischen Verwendung den jeweiligen Erfordernissen anpassen, da es dadurch möglich wird, die sonst wenig löslichen Basen in Substanzen mit differenzierter Wasser- oder Fettlöslichkeit zu überführen. Zur Herstellung dieser Salze können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrojodide, Phosphate, Amidosulfonate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Mucinate, Undecenate, Oleate, Stearate, Penicillate (Penicillinate).
  • Die neuen Verbindungen bzw. deren Salze können für sich allein oder in Mischung untereinander zur Therapie akuter und chronischer Mastitiden beim Rind Verwendung finden. Sie eignen sich besonders zur lokalen Behandlung durch Euter-Instillation. Zur Sanierung genügt im allgemeinen eine im Abstand von 12 Stunden wiederholte Behandlung mit 0,1- bis 1,0%igen, vorzugsweise 0,4- bis 0,8%igen Lösungen der Glycinamide. In diesen Konzentrationen werden die erfindungsgemäß hergestellten Glycinamide vom Gewebe auch bei mehrmaliger Anwendung reizlos vertragen.
  • Beispiel 1 Isoamylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid Zu 130,5 g Isoamylamin (1,5 Mol) werden 173 g Chloressigsäurelauryloxypropylamid (0,5 Mol) hinzugegeben. Die Umsetzung tritt unter Erwärmung ein.
  • Nach kurzer Zeit steigt die Temperatur auf 130"C.
  • Durch 3stündiges Erwärmen des Reaktionsgemisches auf dem Wasserbad wird die Umsetzung zu Ende geführt. Nach Abkühlen wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch mit 100 ccm Wasser und 300 ccm Äther angeteigt, mit 270 ccm 2n-Natronlauge behandelt und unter Zugabe von weiteren 200 ccm Äther die wäßrige Schicht abgetrennt. Die ätherische Lösung wird zur Entfernung des im Überschuß angewandten Isoamylamins zweimal mit je 150 ccm Wasser ausgeschüttelt und anschließend über Kaliumcarbonat getrocknet.
  • Der Äther wird auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
  • Das Isoamylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid C5H11 NH CH2 CO NH(CH3 0 C12H25 destilliert unter 0,1 mm Druck bei 225 bis 227°C als dickes, gelbliches Ö1. Ausbeute: 60 bis 700/0 der Theorie.
  • Hydrochlorid F. 150,5°C, saures Oxalat F. 191°C.
  • (2-Methylheptyl-6-amino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid Bei Verwendung von 194 g 6-Amino-2-methylheptan (1,5 Mol) und 132 g Chloressigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid (0,5 Mol) wird das (2-Methylheptyl-6-amino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid C8H17 NH CH2 CO NH(CH2)S 0 C8H17 erhalten. Kp.0,1 mm 196 bis 198°C. Ausbeute: 75 bis 850/o der Theorie, saures Oxalat F. 173,5°C.
  • Cyclohexylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid Bei Verwendung von 150 g Cyclohexylamin (1,5 Mol) und 173 g Chloressigsäure- lauryloxypropylamid (0,5 Mol) erhält man das Cyclohexylaminoessigsäurelauryloxypropylamid C6H11 # NH # CH2 # CO # NH(CH2)3 # O # C12H25 Kp.0,1 mm 230 bis 232°C. Ausbeute: 70 bis 75% der Theorie. Hydrochlorid F. 154°C, saures Oxalat F. 180,5°C.
  • Norbornylmethylamino-essigsäure-(3 -methylheptoxypropyl)-amid Bei Verwendung von 188 g Norbornylmethylamin (1,5 Mol) und 132 g Chloressigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid (0,5 Mol) erhält man das Norbornylmethylamino - essigsäure - (3 - methylheptoxypropyl) -amid C7H11 # CH2 # NH # CH2 # CO # NH(CH2)3 # O # C8H17 Kp.01 n 213 bis 217°C. Ausbeute: 80 bis 85°/o der Theorie, saures Oxalat F. 177°C.
  • Beispiel 2 3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid 93,5 g 3-Methylheptoxypropylamin (0,5 Mol) und 100 g Chloressigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (0,5 Mol) werden in 1500 ccm Butanol gelöst und in Gegenwart von 159 g wasserfreiem Natriumcarbonat 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ccm Äther aufgenommen, die ätherische Lösung zweimal mit je 150 ccm Wasser behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält das (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid C8H17 # O # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # CH2 # C7H9 Kp.0,3 223 bis 227°C. Ausbeute: 50 bis 60°/o der Theorie, saures Oxalat F. 183"C.
  • Lauryloxypropylamino-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid Nach dem gleichen Verfahren gewinnt man aus 122g Lauryloxypropylamin (0,5 Mol) und 100 g Chloressigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (0,5 Mol) das Lauryloxypropylamino-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid C12H25 # O # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # CH2 C7H9 Kp.0,2 mm 248 bis 253°C. Ausbeute: 45 bis 550/o der Theorie, saures Oxalat F. 166 bis 167°C.
  • Beispiel 3 (3 -Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid Zu 280,5 g 3-Methylheptoxypropylamin (1,5 Mol) werden 132 g Chloressigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid (0,5 Mol) hinzugegeben. Die Temperatur steigt innerhalb von 20 Minuten auf 80"C. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Aufarbeitung geschieht nach Beispiel 1. Das (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid C8H17 # O # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # (CH2)3 # O # C8H17 siedet unter 0,1 mm Druck bei 220 bis 223°C. Ausbeute: 70 bis 75 0/o der Theorie, saures Oxalat F. 174 bis 175°C.
  • Beispiel 4 Dimethylaminopropylamino-essigsäure-isoamylamid Zu 153 g Dimethylaminopropylamin (1,5 Mol) werden 82 g Chloressigsäureisoamylamid (0,5 Mol) hinzugegeben. Die Umsetzung verläuft unter starker Erwärmung, wobei die Temperatur auf 114°C steigt. Durch dreistündiges Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Reaktion zu Ende geführt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ccm konzentrierter Kalilauge und 300 ccm Äther behandelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
  • Nach Rückgewinnung des überschüssigen Dimethylaminopropylamins (Kp.7mm 35 bis 40°C), destilliert das Dimethylaminopropylamino-essigsäure-isoamylamid (CH3)2N - (CH- - NH - CH2 CO @ NH @ C5H11 unter 0,1 mm Druck bei 150 bis 157°C. Ausbeute: 45 bis 550/o der Theorie, saures Dioxalat F. 176 bis 177°C.
  • Diäthylaminopropylamino-essigsäure-isoamylamid Bei Verwendung von 195 g Diäthylaminopropylamin (1,5 Mol) und 82 g Chloressigsäure-isoamylamid (0,5 Mol) erhält man das Diäthylaminopropylaminoessigsäure-isoamylamid (C2H5)2N # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # C5H11 Kp.0,01 mm 152 bis 154"C. Ausbeute 50 bis 600/o der Theorie, saures Dioxalat F. 223 bis 225°C.
  • Diäthylaminopropylamino-essigsäure-laurylamid Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus 195 g Diäthylaminopropylamin (1,5 Mol) und 131 g Chloressigsäure-laurylamid (0,5 Mol) das Diäthylaminopropylamino-essigsäure-laurylamid (C2H5)2N # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # C12H25 Kp.0,1 mm 207 bis 211"C. Ausbeute: 65 bis 70% der Theorie, saures Dioxalat F. 163 bis 165°C.
  • Cyclohexylaminopropylamino-essigsäurenorbornylmethylamid Bei Verwendung von 312 g Cyclohexylaminopropylamin (2,0 Mol) und 175 g Chloressigsäure-norbornylmethylamid (0,5 Mol) gewinnt man das Cyclohexylaminopropylamino-essigsäure-norbornylmethylamid C6H11 - NH - (CM2)3 - NH - CH2 - CO @ NH - CH2 C7H,l.
  • Kp.0,3 mm 265 bis 270°C. Ausbeute: 65 bis 700/o der Theorie. Dihydrochlorid F. 187 bis 188"C, Diamidosulfonat F. 188 bis 189°C, saures Dioxalat F. 224°C (Zersetzung).
  • Beispiel 5 [(2-Methylheptyl-6)-(isoamyl)-amino-äthylamino]-essigsäure-isoamylamid 121 g (2-Methylheptyl- 6)-(isoamyl)- amino- äthylamin (0,5 Mol) und 82 g Chloressigsäure-isoamylamid (0,5 Mol) werden in 1500 ccm Butanol gelöst und in Gegenwart von 159 g wasserfreiem Natriumcarbonat 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 2. Man erhält das [(2-Methyl- heptyl-6)-(isoamyl)-amino-äthylamino]-essigsäure-isoamylamid (C8H17)(C5H11)N - CM2- CM2 CH2 NH @ CH2 CO NH CsHll vom Kp.0,1 mm 194 bis 198°C. Ausbeute: 50 bis 60% der Theorie, saures Dioxalat F. 156 bis 157°C.
  • [(2-Methylheptyl-6)-(isoamyl)-amino-propylamino]-essigsäure-isoamylamid Bei Verwendung von 128 g (2-Methylheptyl-6)-(isoamyl)-amino-propylamin (0,5 Mol) und 82 g Chloressigsäure-isoamylamid (0,5 Mol) wird das entsprechende [(2-Methylheptyl-6)-(isoamyl)-amino-propylamino]-essigsäure-isoamylamid (C8H17)(C5H11)N # CH2 # CH2 # CH2 # NH # CH2 # CO # NH # C5H11 vom Kp.04mm 218 bis 222°C erhalten. Ausbeute: 50 bis 600/o der Theorie, saures Dioxalat F. 190°C.
  • 10-Amino-decylamino-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl) -amid Nach dem gleichen Verfahren gewinnt man aus 86 g Dekamethylendiamin (0,5 Mol) und 100 g Chloressig- säure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (0,5 Mol) das 10 - Amino - decylamino - essigsäure - (5 - dehydronorbornyl-2-methyl)-amid NH2 # (CH2)10 # NH # CH2 # CO # NH # CH2 # C7H9.
  • Ausbeute: 60 bis 70% der Theorie. Dihydrochlorid F. 202°C, saures Dioxalat F. 188 bis 190°C.
  • Beispiel 6 (Aminoäthylaminoäthylamino)-essigsäure-isoamylamid 257,5 g Diäthylentriamin [NH2(CH2)2 # NH(CH2)2 # NH2] (2,5 Mol) werden mit 82 g Chloressigsäure-isoamylamid (0,5 Mol) umgesetzt. Die Reaktionstemperatur steigt auf 95"C. Durch 3 stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Umsetzung zu Ende geführt. Nach dem Abkühlen werden 100 com konzentrierter Kalilauge hinzugegeben und das Gemisch mit 300 ccm Chloroform behandelt. Der wäßrige Anteil wird erneut mit 150 ccm Chloroform aus- geschüttelt und die vereinigten Lösungen in Chloroform über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Vertreiben des Lösungsmittels auf dem Wasserbad wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
  • Nach Rückgewinnung des überschüssigen Diäthylentriamins (Kp.5 mm 105 bis 110°C) destilliert das (Aminoäthylaminoäthylamino) - essigsäure -isoamylamid NH2 # CH2 # CH2 # NH # CH2 # CH2 # NH # CH2 # CO # NH # C5H11 als dickes, wasserlösliches Ö1 vom Kp.5 mm 209 bis 214"C. Ausbeute: 45 bis 55°/o der Theorie, saures Trioxalat F. 208"C.
  • Piperazinoäthylamino-essigsäure-laurylamid Nach demselben Verfahren gewinnt man aus 194 g Piperazinoäthylamin (1,5 Mol) und 131 g Chloressigsäure-laurylamid (0,5 Mol) das Piperazinoäthylamino-essigsäure-aurylamid NH(CH2 # CH2)2N # CH2 # CH2 # NH # CH2 # CO # NH # C12H25 vom Kp.0,05 mm 214 bis 218°C. Ausbeute: 45 bis 55% der Theorie, saures Trioxalat F. 195°C (Zersetzung).
  • Beispiel 7 Isoamylamino-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-(isobutyl)-amid Zu 130,5 g Isoamylamin (1,5 Mol) werden 158,5 g Chloressigsäure - (3- methylheptoxypropyl) - (isobutyl)-amid (0,5 Mol) eingetragen. Die Umsetzung tritt unter Erwärmung ein, wobei die Temperatur auf 120°C steigt. Durch 2 stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Reaktion zu Ende geführt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ccm 2n-Natronlauge versetzt und zweimal mit je 300 ccm Äther ausgeschüttelt. Zur Entfernung des überschüssigen Isoamylamins wird die ätherische Lösung zweimal mit je 100 ccm Wasser behandelt, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
  • Das Isoamylamino - essigsäure - (3- methylheptoxy propyl)-(isobutyl)-amid C5H11 # NH # CH2 # CO # N(CH2 # CH2 # CH2 # O # C8H17)(C4H9) destilliert unter 0,1 mm Druck bei 176 bis 179°C.
  • Ausbeute: 70 bis 80°/o der Theorie. Amidosulfonat F. 107°C, saures Oxalat F. 188°C.
  • Myristylamino-essigsäuremorpholid Nach demselben Verfahren erhält man aus 319 g Myristylamin (1,5 Mol) und 81,7 g Chloressigsäuremorpholid (0,5 Mol) das Myristylamino-essigsäuremorpholid C14H29 # NH # CH2 # CO # NC4H8O Kp.0,02 mm 204 bis 207°C. Ausbeute: 55 bis 65% der Theorie. Hydrochlorid F. 2000C, saures Oxalat F. 203°C.
  • Beispiel 8 Diäthylaminopropylamino-essigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid 195 g Diäthylaminopropylamin (1,5 Mol) und 137,5 g Chloressigsäure - (2- methylheptyl -6) - (isoamyl) - amid (Kp.smm 157 bis 159°C. 0,5 Mol) werden, wie im Beispiel 1 angegeben, umgesetzt. Die Reaktions- temperatur beträgt 105 C. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 1.
  • Man erhält das Diäthylaminopropylamino- essigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid (C2H5)2N # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # N(C8H17)(C5H11) Kp.008mm 164 bis 166°C. Ausbeute: 80 bis 90% der Theorie, saures Oxalat F. 171"C.
  • Piperazinoäthylamino-essigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid Unter Verwendung von 193,5 g Aminoäthylpiperazin (1,5 Mol) und 137,7 g Chloressigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid (0,5 Mol) gewinnt man das Piperazinoäthylamino - essigsäure -(2-methylheptyl- 6> (isoamyl)-amid, NH(CH2 # CH2)2N # (CH2)2 # NH # CH2 # CO # N(C8H17)(C5H11) Kp.0,15 mm 204 bis 208°C. Ausbeute: 60 bis 700/o der Theorie, saures Oxalat F. 179 bis 180°C (Zersetzung).
  • (Aminoäthylaminoäthylamino)-essigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid Bei Verwendung von 155 g Diäthylentriamin (1,5Mol) und von 92 g Chloressigsäure-(2-methylheptyl-6)-isoamyl)-amid (0,3 Mol) erhält man das (Aminoäthylaminoäthylamino)-essigsäure-(2-methylheptyl-6)-(isoamyl)-amid NH2 # (CH2)2 # NH # (CH2)2 # NH # CH2 # CO # N(C8H17)(C5H11) Kp.0,05 mm 198 bis 199°C. Ausbeute: 60 bis 700/o der Theorie, saures Dioxalat F. 218 bis 220°C (Zersetzung).
  • Beispiel 9 Myristylamino-essigsäurepiperidid 319 g Myristylamin (1,5 Mol) und 80,7 g Chloressigsäurepiperidid (0,5 Mol) werden, wie im Beispiel 1 angegeben, umgesetzt und das Reaktionsgemisch entsprechend aufgearbeitet. Nach Abtrennen des überschüssigen Myristylamins (Kp.5 mm 135 bis 145° C) erhält man das Myristylamino-essigsäurepiperidid C14H29 # NH # CH2 # CO # NC5H10 vom Kp.0,2 mm 234 bis 236°C. Ausbeute: 45 bis 550/o der Theorie. Hydrochlorid F. 165"C, saures Oxalat F. 196 bis 197°C.
  • (2, 6-Dimethyloctyl-8-amino)-essigsäurepiperidid Nach dem gleichen Verfahren gewinnt man aus 235 g 8-Amino-2,6-dimethyloctan (1,5 Mol) und 80,7 g Chloressigsäurepiperidid (0,5 Mol) das (2,6-Dimethyloctyl-8-amino)-essigsäurepiperidid C10H21 # NH # CH2 # CO # NC5H10 vom Kp.0,3 mm 185 bis 191°C. Ausbeute: 55 bis 60°/o der Theorie. Hydrochlorid F. 113°C.
  • Laurylamino-essigsäure-hexamethylenimid Aus 277,5 g Laurylamin (1,5 Mol) und 87,5 g Chloressigsäure-hexamethylenimid (0,5 Mol) erhält man das Laurylamino-essigsäure-hexamethylenimid C12H25 # NH # CH2 # CO # NC6H12 vom Kp.0,05 mm 208 bis 212°C. Ausbeute: 45 bis 50% der Theorie. Hydrochlorid F. 141 bis 143°C.
  • (2,6-Dimethyloctyl-8-amino)-essigsäure-2,2,4-bzw. 2,4,4-trimethylhexamethylenimid Aus 235 g 8-Amino-2,6-dimethyloctan (1,5 Mol) und 108,7 g Chloressigsäure-2,2,4- bzw. 2,4,4-trimethylhexamethylenimid (0,5 Mol) erhält man das (2,6-Dimethyloctyl-8-amino)-essigsäure-2,2,4- bzw.
  • 2,4,4-trimethylhexamethylenimid C10H21 # NH # CH2 # CO # NC6H9(CH3)3 vom Kp.0,05 mm 180 bis 184°C. Ausbeute: 50 bis 60°/o der Theorie, saures Oxalat F. 184 bis 185°C.
  • (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-2,2,4-bzw. 2,4,4-trimethylhexamethylenimid Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus 280,5 g (3-Methylheptoxy)-propylamin (1,5 Mol) und 108,7 g Chloressigsäure-2,2,4- bzw. 2,4,4-trimethylhexamethylenimid (0,5 Mol) das (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-2,2,4- bzw. 2,4,4- trimethylhexamethylenimid C8H17 # O # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NC6H9(CH3)3 vom Kp.0,1 mm 196 bis 207°C. Ausbeute: 40 bis 500/o der Theorie, saures Oxalat F. 180 bis 181"C.
  • Beispiel 10 (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid Zu 149,6 g 3-Methylheptoxypropylamin (0,8 Mol) werden am absteigenden Kühler 33,4 g Bromessigester (0,2 Mol) eingetropft. Die Reaktionstemperatur steigt auf 700 C. Anschließend wird die Innentemperatur auf 170°C gesteigert, wobei das entstandene Äthanol überdestilliert. Die Reaktion ist nach 3 Stunden beendet. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter Zugabe von 200 ccm 2n- Natronlauge mit 300 ccm Äther ausgeschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
  • Nach Rückgewinnung des überschüssigen 3-Methylheptoxypropylamins vom Kp.9 mm 105 bis 120°C erhält man das (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid C8H17 # O # (CH2)3 # NH # CH2 # CO # NH # (CH2)3 # O # C8H17 vom Kp.0,05 mm 212 bis 218°C, welches mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung identisch ist.
  • Ausbeute: 70 bis 80°/o der Theorie.
  • Beispiel 11 Heptylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid 30,2 g Heptylamino-essigsäureäthylester (0,15 Mol), vom KP.16mm 126 bis 128°C werden mit 110g Lauryloxypropylamin (0,45 Mol) am absteigenden Kühler auf 170 bis 190°C erhitzt, wobei das abgespaltene Äthanol übergeht. Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen.
  • Nach Wiedergewinnung des überschüssigen Lauryloxypropylamins vom Kp.3 mm 120 bis 1300C erhält man das Heptylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid C7H15 - NH - CH2 CO . NH - (CH2)3 # 0- Cl2H2s vom Kp.0,3mm 227 bis 229"C. Ausbeute: 85 bis 95% der Theorie.
  • Laurylamino-essigsäure-(3-diäthylaminopropyl)-amid In entsprechender Weise gewinnt man aus 27,1 g Laurylaminoessigsäureäthylester (0,1 Mol) vom Kp.8 mm 169 bis 171°C und 39 g 3-Diäthylaminopropylamin (0,3 Mol) das Laurylamino-essigsäure-(3-diäthylaminopropyl)-amid, C12H25 - NH - CH2 CO @ NH - (CH2)3 N(C2M5)2 vom Kp.0,1 mm 208 bis 211"C. Ausbeute: 65 bis 750/o der Theorie.
  • Laurylamino-essigsäure-piperazinoäthylamid Unter Verwendung von 27,1 g Laurylamino-essigsäureäthylester (0,1 Mol) und 38,7 g Piperazinoäthylamin (0,3 Mol) erhält man das Laurylamino-essigsäurepiperazinoäthylamid c12M25 - NM- CM2- CO - NH(CM2 - N(CH2 - CH2)2NH, vom Kp.0,14 mm 228 bis 231"C. Ausbeute: 70 bis 800/o der Theorie.
  • Beispiel 12 (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid Zu 280,5 g 3-Methylheptoxypropylamin (1,5 Mol) werden 100 g Chloressigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (0,5 Mol hinzugefügt.
  • Die Reaktionstemperatur steigt auf 105"C. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 5 Stunden auf 210 bis 220°C im Ölbad erhitzt und, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Unter vermindertem Druck destilliert zuerst das abgespaltene Dehydronorbornylmethylamin vom Kp.4 mm 52 bis 54"C, dann das überschüssige 3-Methylheptoxypropylamin vom Kp . s mm 100 bis 105"C. Man erhält das (3-Methylheptoxypropylamino)-essigsäure-(3-methylheptoxypropyl)-amid C8H17#O#(CH2)3#NH#CH2#CO#NH#(CH2)3#O#C8H17 vom Kp.0,01 mm 200 bis 210°C. Ausbeute: 65 bis 750/o der Theorie. Die Base ist mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung identisch.
  • Beispiel 13 (Diäthylaminoäthylamino)-essigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid 90 g Aminoessigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (0,5 Mol) und 24,4 g Diäthylaminoäthylchlorid (0,18 Mol) werden bei einer Temperatur von 45°C zusammengegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 97°C ansteigt. Durch 3stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Reaktion zu Ende geführt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 30 ccm konzentrierter Natronlauge behandelt und anschließend zweimal mitje 150 ccm Äther ausgeschüttelt.
  • Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Nach Rückgewinnung des überschüssigen Aminoessigsäure - (5- dehydronorbornylmethyl) - amids vom Kp.8 mm 215 bis 220°C erhält man das (Diäthylaminoäthylamino) - essigsäure - (5- dehydronorbornyl-2-methyl)-amid (C2H5)2#N#CH2#CH2#NH#CH2#CO#NH#CH2#C7H9 vom Kp.0,2 mm 206 bis 209°C. Ausbeute: 50 bis 60°/o der Theorie.
  • Beispiel 14 Cyclohexylamino-essigsäure-lauryloxypropylamid 155 g Aminoessigsäureäthylester (1,5 Mol), in 250 ccm Methanol gelöst, werden in Gegenwart von 70 g aktiviertem Aluminium unter Rühren mit 98 g Cyclohexanon (1,0 Mol) in 250 ccm Methanol versetzt. Die Temperatur steigt langsam auf 50"C. Unter Zugabe von 150 ccm Wasser wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Aluminiumhydroxyd und nicht verbrauchtes Aluminium durch Filtrieren abgetrennt. Das Methanol wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 500 ccm Äther aufgenommen. Zur Entfernung von unverbrauchtem Aminoessigsäureäthylester wird die ätherische Lösung mit 100 ccm Wasser ausgeschüttelt. Anschließend entzieht man die Base dem Äther durch Ausschütteln mit 400 ccm 2n-Salzsäure. Der wäßrige Anteil wird nochmals mit 200 ccm Äther ausgeschüttelt und in der wäßrigen Phase die Base durch Zugabe von 450 ccm 2n-Natronlauge in Freiheit gesetzt. Die Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und nach Entfernen des Äthers auf dem Wasserbad der Rückstand im Vakuum destilliert. Der Cyclohexylamino-essigsäureäthylester C6H11 # NH # CH2 # COOC2H5 siedet bei 8 mm Druck bei 99 bis 101°C. Ausbeute: 50 bis 60°/o der Theorie.
  • 55,5 g Cyclohexylamino-essigsäureäthylester(0,3Mol) werden mit 219 g Lauryloxypropylamin (0,9 Mol) am absteigenden Kühler auf 150°C erhitzt, wobei das abgespaltene Äthanol übergehr. Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet. Nach Rückgewinnung des überschüssigen Lauryloxypropylamins vom Kp. 120 bis 130°C erhält man das Cyclohexylamino-essigsäurelauryloxypropylamid, C6Hll - NH- CM2- CO @ NH - (CH2)a # O # C12H25 vom Kp.0,06mm 225 bis 229C, welches mit der im Beispiel 1 beschriebenen Base identisch ist. Ausbeute: 65 bis 750/o der Theorie.

Claims (4)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids der allgemeinen Formel bzw. deren Salzen, worin R und R1 gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl- bzw. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoalkylgruppen mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Aminoalkylenaminoalkylgruppen, oder gesättigte bzw. ungesättigte Cycloalkyl- bzw. Bicycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls niedermolekular alkyliert sind und entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R oder R1 die Bedeutung einer Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-bzw. Aminoalkylenaminoalkylgruppe hat und/oder R1 und R2 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten können, welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach niedermolekular alkyliert ist, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man a) Halogenessigsäureamide der Formel worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R - NH2 umsetzt, oder b) Halogenessigsäure-Derivate der Formel Mal - CH2 CO - Y worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R @ NH2 bzw. R1 @ NH2 oder zunächst mit 1 Mol eines Amins der Formel und anschließend mit einem Amin der Formel R - NH2 umsetzt oder c) Aminoessigsäure-Derivate der Formel R # NH # CH2 # CO # Y mit einem Amin der Formel kondensiert oder d) Halogenessigsäureamide der Formel mit 1 Mol eines Amins der Formel RNH2 und anschließend mit einem Amin der Formel oder Aminoessigsäureamide der Formel mit einem Amin der Formel bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung umsetzt oder e) Aminoessigsäurederivate der Formel NH2 # CH2 # CO # Z worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest bedeutet, durch Einwirkung von Halogeniden der Formel Hal @ R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit einem Amin der Formel umsetzt oder f) Aminoessigsäurederivate der Formel H2N- CH2 CO - Z mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundäre Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Amin der Formel umsetzt und Verfahrensprodukte mit ungesättigten Resten R, R1 oder R2 im Anschluß an die Hauptreaktion gegebenenfalls zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert.
  2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l,b), dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung unsymmetrisch substituierter Glycinamide Halogenessigsäurederivate der Formel Hal # CH2 # CO # Y zunächst durch Einwirkung eines Amins der Formel in die entsprechenden Halogenessigsäureamide überführt und letztere anschließend gemäß An- spruch l,a) mit einem Amin der Formel R NHs umgesetzt, in welchem R eine andersartige Bedeutung besitzt als R1 bzw. R2.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, a), b) und d), dadurch gekennzeichnet, daß der Ersatz des Halogenatoms in Halogenessigsäureamiden der Formel durch Umsetzung mit überschüssigem Amin der Formel RNHa in Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder säurebindenden Mitteln erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, a), b) und d), dadurch gekennzeichnet, daß der Ersatz des Halogenatoms in Halogenessigsäureamiden der Formel durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen eines Amins der Formel RNH2 in Gegenwart inerter Lösungsmittel und säurebindender Mittel erfolgt.
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