DE833818C

DE833818C - Verfahren zur Herstellung von neuen mono- und diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen

Info

Publication number: DE833818C
Application number: DEI133A
Authority: DE
Inventors: Francis Henry Swiden Curd; Walter Hepworth
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-11-05
Filing date: 1949-11-04
Publication date: 1952-03-13
Also published as: GB663095A; US2585935A; FR998953A; BE492035A; NL70619C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der mono- und diquartären Salze von Pyrimidylaminocinnolinen, welche trypanocide Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden die erwähnten neuen Verbindungen, welche durch die Formel Pq-NH—A ausgedrückt werden, worin P einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das —NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4-(oder 6-) Stellungen gebunden enthält, und der ferner in der verbleibenden 2-, 4-(oder 6-)Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei A für Q oder Qq steht, worin Q einen Cinnolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Amino- oder niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist, welcher ferner durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das ao —NH-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist, wobei die Symbole q anzeigen, daß die entsprechenden vorangehenden Kerne P und Q in der Form ihrer quartären Salze vorliegen, durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß eine Verbindung der as Formel Pq X, worin P und q die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder die Gruppe —SR bezeichnet und R einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel NH₂A umgesetzt wird, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel Pq X können durch das in Patent 823 452 beschriebene Verfahren hergestellt werden, nämlich durch Behandlung des substi-

tuierten Pyrimidinderivates P X mit einem quartäre Salze bildenden Mittel, beispielsweise mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Methyl-ptoluolsulfonat.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann durch Erwärmen der Reaktionsstoffe miteinander zweckmäßig, jedoch nicht notwendig, in einem flüssigen Medium und in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Ein geeignetes flüssiges Medium ist beispielsweise Wasser und eine geeignete Säure ist z. B. Salzsäure. Die Verbindung N H₂ A kann gewünscht enfalls in Form eines Salzes derselben verwendet werden. Die Verbindung N H₂ A kann darüber hinaus der Reaktionsmischung in Form eines Stoffes hinzugefügt werden, der unter den obwaltenden Reaktionsbedingungen die Verbindung N H₂ A liefert, beispielsweise in Form eines Acylderivats derselben.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte können, wie schon oben erwähnt, durch die allgemeine Formel Pq NHA ausgedrückt werden, worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen. Es wurde gefunden, daß Verbindungen·, die dieser Formel entsprechen, sämtlich die Eigenschaft einer starken trypanociden Aktivität besitzen, wie durch Versuche mit Mäusen gegen die Trypanosomenarten festgestellt wurde.

Gewisse dieser neuen Verbindungen können auch nach dem den Gegenstand des Patentes 825 548 bildenden Verfahren hergestellt werden, nämlich diejenigen der Formel Pq—NH—Qq. Obwohl diese Stoffe in der vorliegenden Beschreibung als diquartäre Salze von Pyrimidylaminocinnolinen beschrieben und dargestellt sind, ist es einleuchtend, daß diese auch als Salze von monoquartären Salzen von Dihydropyrimidylamino cinnolinen oder von Pyrimidylaminodihydrocinnolinen oder aber auch als Di-'Salze von Dihydropyrimidylaminodihydrocinnolinen formuliert und bezeichnet werden können.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

3 Teile 4, ö-Diaminocinnolin-i-jodmethylat, 3 Teile 4-Chlor - 2 - amino - 6-methylpyrimidin -1 - jodmethylat, ι Teil wäßrige n-Salzsäure und 50 Teile Wasser werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Dann werden der Reaktionsmischung 5 Teile Natriumjodid zugegeben, und sie wird dann gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es wird 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat in Form von gelben Nadeln erhalten, die bei 305° unter Zersetzung schmelzen.

Um das entsprechende Dichlormethylat zu erhalten, kann die Arbeitsweise wie folgt fortgesetzt werden: 1,75 Teile des Dijodmethylats werden in 160 Teilen Wasser von 8o° aufgelöst und ein Überschuß an Silberchlorid wird zugegeben, das frisch hergestellt worden ist aus 1,2 Teilen Natriumchlorid und 2,55 Teilen Silbernitrat in 40 Teilen Wasser. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 8o° gerührt und dann heiß filtriert. Dem Filtrat werden 20 Teile Natriumchlorid zugegeben, dann wird abgekühlt und nitriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er wird aus verdünntem wäßrigem Natriumchlorid umkristallisiert, und es wird so 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, r'-dichlormethylat erhalten, das unter Zersetzung bei 298° schmilzt.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4, 6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat kann wie folgt hergestellt werden:

7 Teile 6-Nitro-4-aminocinnolin (Kereford, Schof ield and Simpson, Journal of theChemical Society, London 1948, 360), 60 Teile Nitrobenzol und 4 Teile Dimethylsulfat werden zusammen 1 Stunde lang bei 90⁰ gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen und getrocknet. Er wird dann aus Äthylalkohol umkristallisiert, und auf diese Weise entsteht 6-Nitro-4-aminocinnolin-i-methylsulfomethylat mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236°. Diese Verbindung wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Natriumjodid behandelt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus 95°/_oigem Alkohol umkristallisiert, und es entsteht so O-Nitro^-aminocinnolin-i-jodmethylat in Form von orangefarbenen Nadeln, die bei 207° unter Zersetzung schmelzen.

10 Teile Eisenpulver, 40 Teile Wasser und 5 Teile wäßrige η-Salzsäure werden 30 Minuten lang bei ioo° gerührt, und dieser Mischung werden 12 Teile des 6-Nitro-4-aminocinnolin-i-jodmethylats zugegeben, und es wird 2 Stunden lang bei ioo° gerührt. Dann werden 20 Teile wäßriger 2 η-Salzsäure mit einer Geschwindigkeit von 2 Teilen pro Stunde zugegeben, und die Erwärmung wird 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wird dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und heiß filtriert. Dem Filtratwird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, worauf sie abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus W^rasser umkristallisiert, und es entsteht so 4, 6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 284⁰.

Beispiel 2

1,6 Teile 4, 6-Diaminocinnolin werden in 20 Teilen wäßriger η-Salzsäure aufgelöst, und 2,9 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat werden der Lösung hinzugefügt, die dann 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht wird. Dann werden der Lösung 5 Teile Natriumjodid zugegeben, und sie wird abgekühlt' vind filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so das Dihydrat von 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i'-jodrnethylathydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 296 bis 297⁰.
• Durch Zugabe von Natriumcarbonat zu einer wäßrigen Lösung dieses Hydrojodids kann die Jodmethylatbase erhalten werden, die bei }2o^c unter Zersetzung schmilzt.

Das in diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 4, 6-Diaminocinnolin kann wie folgt hergestellt werden:

5 Teile 6-Nitro-4-aminocinnolin, 1 Teil Raney-Nickel und 50 Teile Eisessig werden zusammen in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die

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theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird aus Wasser umkristallisiert, und das so erhaltene 4, 6-Diaminocinnolin besitzt einen Schmelzpunkt von 268 bis 270⁰.

Beispiel 3

3 Teile o-Acetylamino-^aminocinnolin, 4,3 Teile 4- Chlor - 2 - amino - 6 - methylpyrimidin -1 - j odmethylat und 45 Teile wäßrige η-Salzsäure werden zusammen ι Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. 10 Teile

• 5 Natriumjodid werden dann der Mischung zugegeben, die dann abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es wird so das Dihydrat von 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidy 1 - 4' - amino) - cinnolin -1' - j odmethylathydro jodid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 296 bis 297° besitzt.

Das in dem Verfahren dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acetylamino-4-aminocinnolin kann wie folgt hergestellt werden:

«5 3,2 Teile 4, 6-Diaminocinnolin werden in Essigsäure aufgelöst und 2 Teile Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang auf 90⁰ erwärmt, dann in Wasser ausgegossen, und die Mischung wird durch Zugabe von 35°/_oigem Ammoniak alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch 6-Acetylamino-4-aminocinnolin erhalten wird, das bei 361⁰ unter Zersetzung schmilzt.

J₅ Beispiel 4

r,5 Teile 4, 6-Diaminocinnolin, 1,9 Teile 4-Jod-2-amino-6-methylpyrimidin-3-jodmethylat, 30 Teile Wasser und 1 Teil wäßriger η-Salzsäure werden zusammen 12 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht.

Die Mischung wird dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, dann abfiltriert und gekühlt. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-amino-3', 6'-dimethylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin, das bei 308⁰ unter Zersetzung schmilzt. Diese Anhydrobase wird in einer geringen Menge verdünnter wäßriger Salzsäure aufgelöst und Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird dann aus Alkohol und Aceton auskristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-3'-jodmethylathydrojodid erhalten wird, das bei 172 bis 174⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5

5 Teile 4, 6-Diaminocinnolin, 4,5 Teile 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidin-3-j odmethylat und 30 Teile wäßriger η-Salzsäure werden zusammen 18 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, und ihr werden 10 Teile Natriumjodid zugegeben. Sie wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird aus verdünnter wäßriger Salzsäure umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2', 6'-diaminopyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-3'-jodrnethylathydrojodid erhalten wird, das bei 342⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

1,5 Teile 4, o-Diaminocinnolin-i-jodmethylat, 1,5 Teile 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidin-I-jodmethylat, 30 Teile Wasser und 1 Teil wäßriger n-Salzsäure werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin- i, i'-dijodmethylat, das bei 310° unter Zersetzung schmilzt.

^Beispiel 7

ι Teil o-Amino^-methylaminocinnolin-i-jodmethylat, ι Teil 4-01110^2-1116111^111^0-6-11^1^1-pyrimidin-i-jodmethylat, 10 Teile Wasser und 4 Teile wäßriger n-Salzsäure werden zusammen 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. DiC Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgelöst und 5 Teile Natriumjodid werden zugegeben. Die entstehende Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-dij odmethylat mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 274⁰ erhalten wird.

Das in dem Verfahren nach diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

13,5 Teile ö-Nitro^-phenoxycinnolin (Kereford, Schofield and Simpson, Journal of the Chemical Society, London, 1948, 359), 10,2 Teile salzsaures Methylamin, 8 Teile Phenol und 6 Teile Natriumhydroxyd werden gemischt und 5 Minuten lang bei i8o° gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 300 Teilen 35°/oiger Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wird durch Zugabe von 35°/_oigem Ammoniak alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und es wird so 6-Nitro-4-methylaminocinnolin erhalten, das einen Schmelzpunkt über 360° besitzt.

10 Teile dieses 6-Nitro-4-methylaminocinnolins, 80 Teile Nitrobenzol und 5,3 Teile Dimethylsulfat werden 3 Stunden lang bei 100° gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird n₀ mit Benzol gewaschen und getrocknet. Er wird in Wasser aufgelöst, ein Überschuß an Natriumiodid wird zugegeben und der feste Rückstand abfiltriert und aus 95 ^o/_oigem Äthylalkohol umkristallisiert. Es wird so 6-Nitro-4-methylaminocinnolin-i-jodmethylat erhalten, das bei 244⁰ unter Zersetzung schmilzt.

4 Teile Eisenpulver, 50 Teile Wasser und 1 Teil 36%iger Salzsäure werden 30 Minuten lang bei ioo° gerührt, dann werden 5 Teile dieses 6-Nitro-4-methylaminocinnolin-i-jodmethylats im Verlauf einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde lang bei 100° gerührt, dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und heiß filtriert. Dem Filtrat werden dann 20 Teile Natriumjodid zugegeben, dann wird abgekühlt und filtriert. Der feste Rück- 1*5 stand wird getrocknet und aus 95°/_oigem Äthylalkohol

umkristallisiert, wodurch 6-Amino-4-methylaminocinnolin-i-jodmethylat erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 176 bis 178⁰ besitzt.

Beispiel 8

7 Teile 6-Amino-4-methylaminocinnolin werden in einer Mischung von 120 Teilen Wasser und 80 Teilen wäßriger η-Salzsäure aufgelöst. 14 Teile 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidin-I-jodrnethylat werden dann zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch das salzsaure 4-Methylamino-6-(2'-methylamino -6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i'-jodmethy!at erhalten wird, das bei 280 bis 290⁰ unter Zersetzung schmilzt. Dieses-Hydrochlorid wird in Wasser aufgelöst, die Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch

ao gemacht, und dann wird Natriumjodid zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-methylamino - 6'- methylpyrimidyl- 4'- amino)-cinnolini'-jodmethylattrihydrat erhalten wird, das bei 296⁰

»5 unter Zersetzung schmilzt.

Das in dem Verfahren nach diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

5 Teile 6-Nitro-4-methylaminocinnolin, 1 Teil Raney-Nickel und 50 Teile Eisessig werden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Mischung wird dann filtriert, und das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Es wird dann filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird aus Wasser umkristallisiert, und auf diese Weise entsteht 6-Amino-4-methylaminocinnolin mit einem Schmelzpunkt von 300⁰.

Beispiel 9

ι Teil 4, 6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat und ι Teil 2-Methylamino-4-methylthiopyΓimidin-I-jodmethylat werden gemischt und 5 Stunden lang auf 170 bis 175⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann in Wasser aufgelöst, und 5 Teile Natriumiodid werden zugegeben. Sie wird dann filtriert und der feste Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch4-Amino-6-(2'-methylaminopyrimidyl-4'-amino)- cinnolin-i, i'-dijodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278° erhalten wird.

siert, wodurch 4-Amino-6-(4'-aminopyrimidyl-2'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 322⁰ unter Zersetzung schmilzt.

2,58 Teile 2-Chlor-4-aminopyrimidin (Gabriel, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 38, 1691), 3,4 Teile Methyljodid und 10 Teile 8-Äthoxyäthanol werden zusammen 5 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert und der Rückstand mit heißem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Er wird dann aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 2-Chlor-4-aminopyrimidin-i-jodmethylat, das bei 202 bis 204⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 10

2,2 Teile 4, 6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat, 2 Teile 2-Chlor-4-aminopyrimidin-i-jodmethylat, 10 Teile Wasser und 7,5 Teile wäßrige η-Salzsäure werden 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand in Wasser aufgelöst. Dann werden 5 Teile Natriumiodid zugegeben, der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristalli-

Beispiel 11

6 Teile 4, 6-Diaminocinnolm-i-jodmethylat, 6 Teile 4-Chlor-2-methylamino-6-äthylpyrirnidin-I-jodmethylat, 10 Teile Wasser und 1 Teil wäßriger n-Salzsäure werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-methylamino-6'-äthylpyrimidyl-4'-amino) -cinnolin-i, i'-dijodmethylat, das bei 320° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 12

3 Teile 4, 6-Diaminocinnolin werden in einer Mischung von 40 Teilen verdünnter η-Salzsäure und 60 Teilen Wasser aufgelöst und 7 Teile 4-Chlor-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-1 - j odme thylat werden zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in· 200 Teilen Wasser aufgelöst, 20 Teile Natriumjodid werden zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl - 4'- amino) - cinnolin-i'-jodmethylathydrojodid erhalten wird, das bei 287⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Dieses Hydrojodid wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl - 4'- amino)-cinnolin-i'-jodmethylat erhalten wird, das bei 270⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 13

0,9 Teile 4,6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat werden in 16 Teilen Wasser aufgelöst, und 4 Teile wäßrige n-Salzsäure und 1,1 Teile 4-Brom-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-i-jodrnethylat werden zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und Natriumjodid wird zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cin-

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nolin-i, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 320⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 14

11 Teile 4, 6-Diamino-4-methylcinnolin, 19 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat, 10 Teile konzentrierte Salzsäure und 500 Teile Wasser werden zusammen 90 Minuten lang auf ioo° erwärmt. Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit 500 Teilen heißem Wasser gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit werden mit 500 Teilen Natrium j odid behandelt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit 250 Teilen Aceton gewaschen. Er wird dann aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so das 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-3-methylcinnolin-i'-jodmethylathydrojodid, welches bei 263 bis 265⁰ unter Zersetzung schmilzt.

i,5 Teile Hydrojodid werden in 40 Teilen heißem

ao Wasser aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so das Dihydrat von 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl-

2$ pyrimidyl-4'-amino)-3-methylcinnolin-i'-jodmethylat, welches bei 270⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das beim Verfahren nach diesem Beispiel verwendete

Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

1,4 Teile 6-Nitro-4-amino-3-methylcinnolin (Kereford, Schofield and Simpson, Journal of the Chemical Society, London 1948, 360), 0,5 Teil Raney-Nickel und 150 Teile Methylalkohol werden zusammen in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen worden ist. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gedampft. Der Rückstand besteht aus 4, o-Diamino^-methylcinnolin, das bei 272 bis 274⁰ schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH: .„

Verfahren zur Herstellung von neuen mono- und diquartären Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen der Formel Pq—NH—A, worin P einen 2-, 4-(oder 6-)amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das —N H-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4-(oder 6-)Stellungen gebunden enthält, und der in der verbleibenden 2-, 4-(oder 6-) Stellung weiter substituiert sein kann durch einen niedermolekularen Alkylrest, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe, wobei A für Q oder Qq steht, wobei Q einen Cinnolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Amino- oder niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das —N H-Brückenglied in der 6-Stellung trägt und wobei die Symbole q anzeigen, daß die entsprechenden vorangehenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß eineVerbindung der Formel PqX, worin P und q die obenangegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder die Gruppe —SR bezeichnet, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel N H₂ A oder Salzen oder funktioneilen Derivaten derselben umgesetzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung N H₂ A ergeben, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt.

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