DE820895C

DE820895C - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten

Info

Publication number: DE820895C
Application number: DEP1547A
Authority: DE
Inventors: Stanley Birtwell; Francis Henry Swinden Curd
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-01-28
Filing date: 1949-01-21
Publication date: 1951-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, und insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten, die als chemisch-therapeutische Stoffe brauchbar sind, insbesondere für die Behandlung von Malaria.
In der britischen Patentschrift 607 720 ist ein Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten durch Umsetzung eines Guanidinderivates mit einem Cyanamidderivat beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß an Stelle des Guanidinderivates die davon abgeleitete Grignardverbindung verwendet werden kann, d. h. das entsprechende Guanidinmagnesiumhalogenid. Gemäß der Erfindung werden Biguanidderivate der Formel worin R Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R' Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R" ein niederes Alkylradikal, A und B Wasserstoff oder niedere Alkylderivate bezeichnen, vorausgesetzt, daß beide nicht niedere Alkylradikale in einem und demselben Stoff bezeichnen, X Wasserstoff bezeichnet, Y Wasserstoff, ein Halogen oder ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxyradikal und Z Wasserstoff oder Halogen, durch ein Verfahren hergestellt, bei dem zunächst ein Guanidinmagnesiumhalogenid der Formel oder der Formel R' R"N-C-N H Mg Hal mit einem NB substituierten Cyanamid der Formel R' R"N C N öder der Formel wobei in diesen Formeln die Symbole A, B, X, Y, Z, R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogen bedeutet, umgesetzt wird, worauf dann das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt wird.
Wenn in den oben angegebenen Definitionen der Ausdruck niederes Alkyl angegeben ist, so werden darunter auch niedere Cycloalkylderivate verstanden.
Die substituierten Guanidinmagnesiumhalogenide, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Umsetzung beispielsweise in ätherischer Lösung oder in Suspension des geeigneten Guanidins mit einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Zweckmäßig wird das niedere Alkylmagnesiumhalogenid derart ausgewählt, daß das Nebenprodukt gasförmig ist. So kann ein Äthylmagnesiumhalogenid angewandt werden, das bei der Umsetzung mit einem Guanidin das entsprechende Guanidinmagnesiumhalogenid und Äthan ergibt.
Neben den Stoffen, deren Herstellung durch das Verfahren gemäß der Erfindung in len weiter unten angegebenen Beispielen erläutert ist, können auch die in der folgenden Aufstellung aufgeführten Stoffe verwendet werden, deren Herstellung sich von der in den Beispielen angegebenen Arbeitsweisen nur dadurch unterscheidet, daß die Reaktionsstoffe und -mengen in entsprechender Weise abgeändert werden.

N 1-p-Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanidacetat, Schmp. 164 bis Z65° C, N1-p-Chlorphenyl-NS-äthylbiguanidacetat, Schmp. Z60 bis Z61° C, N'-p-Chlorphenyl-NS-methyl-N 5-n-propylbiguanid, Schmp. 125 bis 126°C, N 1- p- Chlorphenyl - N 5- methyl- N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 247 bis 248° C, N1-p-Bromphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 246 bis 247°C, N1-p-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, SCIIMP. 221 bis 222°C, N'-p-Bromphenyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 233 bis 234°C, N'-p-Bromphenyl-NS-methyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 25Z° C, N'-p-Bromplienyl-N 5-methyl-N 5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp.237° C,N'-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid-

hydrochlorid, Schmp. 239° C, N'-p-Jodphenyl-NS-n-

propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 224°C, N"-p-

Jodphenyl-N 5-äthylbiguanidlij-drochlorid, Schmp.239

bis 24o° C, N'-p-Jodpheiiy-1-N 5-ineth"-1-N 5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmp. 236 bis 237` C, N'-p-

Jodphenyl - N 5 - methyl - N-1 - n - propvIbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 238° C, N'-m-Clilorphenyl-N5-iso-

propylbiguanidhydrochlorid, SCIIMP. 232° C, N'-m-

Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp.

194 bis r95° C, N'-m-Bro inplienyl-N 5-iSopropylbi-

guanidhydrochlorid, SCIIMP. 225°C, N 1-m-Bromphenyl-

N 5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 194 bis

Z95° C, N'-m-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 246° C, N'-3, 4-Dichlorphenvl-N5-

isopropylbiguanidhvdrochlorid, Schnip. 248 bis 249"C,

N1- 3, 4 - Dichlorphenyl -N5 - ri -propy lbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 237 bis 238g C, N'-3, 4-Dichlorphenyl-

N5-äthylbiguanidhydrochlorid, Schmp.216' C, N'-3,4-

Dichlorphenyl - N5 - sec - butylbiguanidhydrochlorid,

Schmp. 25o° C, N'-3, 4-Dichlorphenyl-N5-n-butyl-

biguanidhydrochlorid, Sclimp. 197- C, N'-3, 4-Dichlor-

phenyl-N5, N5-diäthylbiguanidh,#-drochlorid, Schmp.

23Z° C, N1-3, 4-Dichlorplien@-1-N5-methyl-N5-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Sclimp. 251 bis z52' C, N'-3,4-

Dichlorphenyl-N 5-methy l-N 5-n-propy>lbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 236° C, N'-3, 4, 5-Triclilorphenyl-N5-

isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 254 bis 255°C,

N1-3, 4, 5-Trichlorphenyl-N5-n-propy-lbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 228 bis 229° C, N'-3, 4, 5-Trichlor-

phenvl-N5-methyl-N 5-isopropy-lbiguanidhz-drochlorid,

Schmp. 234 bis 235°C, N'-3, 5-Dichlorphenyl-N5-

isopropylbiguanidhydroclilorid, SCIIMP. 239 bis 240°C,

N' -4-Chlor-3 -methylphent#1-N 5-isopropy-lbiguanid-

hydrochlorid, Schmp. 243 bis 245° C, N'-3-Chlor-4-

methylphenyl - N5 -isopropylbiguanidhy>drochlorid,

Schmp. 256° C, N'-3, 5-Dichlor-4-bromphenvl-N5-iSo-

propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 244 bis 245° C,

N1-3-Brom-4-jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydro-

chlorid, Schmp. 236° C, N'-3-Broin-4-jodphenyl-N5-

n-propylbiguanidhvdroclilorid, Schmp. 227 bis 228°C,

N1= 3 - Brom - 4 - jodphenyl - N 5 - äthylbiguanidhydro-

chlorid, SCIIMP. 22o bis 221- C, N'-3-Brom-4-jod-

phenyl-N 5-methyl-N5-isoprol>@-lbiguanidhy-drochlorid,

Schmp. 232 bis 233° C, N'-3-Brom-4-jodphenyl-N5-

methyl-N5-n-propylbiguanidh@#drochlorid, Schmp. 228

bis 229° C, N'-3, 4-Dibromphenvl-NS-isopropylbigua-

nidhydrochlorid, Schmp. 24o° C, N'-3, 4-Dibrom-

phenyl-NS-n-propylbiguanidh@-drochlorid, Sclimp.217,5

bis 2Z9° C, N'-3, 4-Dibromplieny-l-N 5-äthylbiguanid-

hydrochlorid, Schmp. 213 bis 2Z4' C, N'-3, 4-Dibrom-

phenyl-N 5-methyl-N 5-isopropylbiguanidh vdrochlorid,

Schmp. 254 bis 255` C, N'-3, 4-Dibromphenyl-N 5-

methyl-N5-n-propylbiguanidliydroclilorid, Schmp. 234

bis 235° C, N'-4-Chlor-3-bromlihenyl-NS-isopropyl-

biguanidhydrochlorid, Schmp. 239° C, N'-4-Chlor-3-

bromphenyl-NS-n-propylbiguanidli 5#drochlorid, Schmp.

197 bis 198° C, N'-4-Chlor-3-broniplieny>l-NS-äthyl-

biguanidhvdrochlorid, SCIIMP. 215 bis 216° C, N'-4-

Chlor-3-bromphenvl-N 5-metliN#1-N 5-n-propylbiguanid-

hydrochlorid, Schmp. 232 bis 235` C, N'-4-Chlor-3-

bromphenyl-N 5-methvl-N 5-isoprop@-lbiguanidhvdro-

chlorid, Schrnp. 240 bis 241` C, N'-4-Brom-3-jOd-

phenyl-NS-isopropylbiguanidliy-drochlorid, Schinp.

239° C, N'-4-Brom-3-jodphenyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 232 bis 233° C, N'-4-Brom-3-jodphenyl-NS-äthyibiguanidhydrochlorid, Schmp. 200 bis 2o1° C, N'-4-Brom-3-jodpheny-1-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidlrydrochlorid, Schmp. 241 bis 242°C, N'-3-Chlor-4-jodphenyl-NS-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 2r9° C, N'-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 225° C, N'-3-Chlor - 4 - jodphenyl - N 5 - äthylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 226 bis 227- C, N'-3-Chlor-4-jodphenvl-N '-methyl - N 5 - isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 23r° C, N'-3-Chlor-4-bromphenyl-NS-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 237° C, N'-3-Chlor-4-brompheny 1- N 5 - n - propy-lbiguanidhy drochlorid, Schmp. 217' C, N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-äthy-Ibiguanidhydrochlorid, Schmp. 217 - C, N'-3-Chior-4-bromphenyl-N 5-methyl-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 244° C, N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N 5-methyl-N5-ri-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 234° C, N'-4-Chlor-3-jodpheny#1-N 5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 238° C, N'-4-Chlor-3-jodplrenvl-NS-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 198 bis i99` C, N'-4-Chlor - 3 - jodphenyl - N5 - äthylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 197 bis 198° C, N'-4-Clrlor-3-jodphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp.239 bis 24o- C, N 1-4-Clrlor-3-jodphenvl-NS-methyl-N 5-npropylbiguanidhy#drochlorid, Schmp. 2o5 bis 2o6° C, N1 - 3, 4 - Dijodphenyl - NS - isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 237° C, N'-3, 4-Dijodphenyl-N5-methyl - NS - isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 235°C, N'-3, 4-Dijodpheny-l-N 5-n-propy-lbiguanidhydrochlorid, Schmp. 226 bis 2z7' C, N'-3, 4-Dijodphenyl-N S-äthylbiguanidhydroclrlorid, Schmp. 212 bis 213'C, N1-3, 4-Dijodphenyl-N5-methyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmp. 221°C, N'-m-Jodphenyl-N5-npropylbiguanidlrydrochlorid, Schmp. 2o8 bis 209°C.

Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß zunächst die Reaktionsstoffe, welche in einem flüssigen Medium suspendiert oder aufgelöst sind, gemischt werden. Die dann folgende Reaktion schreitet bei gewöhnlicher Temperatur fort, oder sie kann durch Anwendung von Wärme unterstützt werden. Geeignete flüssige Medien für die Reaktion sind beispielsweise Anisol und Diäthyläther. Das substituierte Guanidinmagnesiumhalogenid wird zweckmäßig unmittelbar vor seiner Reaktion mit dem Cyanamid hergestellt. Aus diesem Grunde wird häufig so vorgegangen, daß als flüssiges Medium, welches für die Durchführung des den Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahrens dient, das ätherische flüssige Medium verwendet wird, welches unmittelbar vorher zur Herstellung des substituierten Guanidinmagnesiumhalogenids verwendet wurde.
Das Reaktionsprodukt des substituierten Guanidinmagnesiumhalogenids und des Cyanamids ist eine magnesiumhaltige komplexe Verbindung; um das Biguanidderivat zu erhalten, welches das Endprodukt des Verfahrens der Erfindung ist, wird diese Verbindung mit Säure behandelt. Geeignete Säuren, die für diesen Zweck in Frage kommen, sind die Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, oder ihre Salze mit schwachen Basen, beispielsweise Ammoniumchlorid. Die entstehenden Biguanide der angegebenen Formel sind Stoffe, die für die Behandlung der Malaria sehr nützlich sind.
In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i Einer Suspension von 17 Teilen p-Chlorphenylguanid in 36 Teilen Äther wird unter Umrühren im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung vori Äthylmagnesiumjodid zugegeben. Dieser Stoff wird aus 16,4 Teilen Äthyljodid, 3,2 Teilen Magnesium und 34 Teilen Äther hergestellt. Die Mischung wird dann am Rückflußkühler Z Stunde lang erwärmt, und es wird eine ätherische Lösung von 6,2 Teilen Cyclohexylcyanamid zugegeben und dann Zoo Teile Anisol. Die Mischung wird dann destilliert, bis die Temperatur der Flüssigkeit ioo° erreicht, und die Mischung wird dann unter Umrühren am Rückflußkühler bei 95 bis ioo° 16 Stunden lang behandelt. Sie wird dann abgekühlt und i Stunde lang auf einem Eisbad mit einer Mischung von 47 Teilen wäßriger. Salzsäure (spez. Gewicht 1,18) und ioo Teilen Wasser gerührt. Die Mischung wird dann filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht des Filtrates wird darauf abgeschieden und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert. Dieser Niederschlag wird mit dem festen Rückstand der vorhergehenden Filtration vereinigt, und dieser so vereinigte feste Stoff wird in 200 Teilen einer Lösung von Wasser und Methanol aufgelöst, und diese Lösung wird einem Überschuß von wäßriger Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und bei 6o bis 65°C getrocknet. Er wird hierauf aus Äthanol umkristallisiert und N'-p-Chlorphenyl-N5-cyclohexylbiguanid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 179 bis 18o° C besitzt. Beispiel 2 17 Teile p-Chlorphenylguanid werden in 36 Teilen Äther suspendiert, und dieser Suspension wird unter Umrühren eine ätherische Lösung vonÄthylmagnesiumjodid zugegeben, die aus 16,4 Teilen Äthyljodid, 3,2 Teilen Magnesium und 34 Teilen Äther hergestellt worden ist. Dann «-erden 75 Teile Anisol zugegeben, und die Mischung wird destilliert, bis die Temperatur derselben 95 bis ioo° C beträgt. Dann wird eine Lösung von 4,2 Teilen Isopropylcyanamid in 25 Teilen Anisol zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren 2o Stunden lang am Rückflußkühler bei 95 bis ioo° C behandelt. Sie wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 Minuten lang mit 47 Teilen wäßriger Salzsäure (spez. Gewicht 1,18) und Zoo Teilen Eis gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgeschieden und mit 2 Teilen 7°/oiger wäßriger Salzsäure vereinigt, durch die die öligen Schichten extrahiert worden sind. Sie wird dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert, bis sie gegenüber Brillantgelb alkalisch ist, und dann filtriert. Der feste Rückstand wird in ioo Teilen 7%iger verdünnter Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird einem Überschuß wäßriger Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand nochmals in ioo Teilen 7°/Qiger verdünnter Salzsäure aufgelöst. Diese Lösung wird wieder mit Ammoniak neutralisiert, bis sie gegenüber Brillantgelb gerade alkalisch ist, und der aus N'-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid bestehende Niederschlag wird abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 25o bis 251° C. Beispiel 3 Eine Suspension von 12,2 Teilen Methylguanidinsulfat in Natriummethylatlösung (hergestellt aus 2,3 Teilen Natrium und 4o Teilen Allethanol) wird am Rückflußkühler 30 Minuten lang erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert, und dag Filtrat wird bei 15 mm Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit ioo Teilen Anisol verrührt und die Suspension einer filtrierten ätherischen Lösung von Athylmagnesiunijodid zugegeben, welche aus 16,4 Teilen Äthyljodid, 3,2 Teilen Magnesium und 34 Teilen Äther hergestellt worden ist. Die Mischung wird destilliert, bis die Temperatur der Flüssigkeit ioo° angenommen hat, und sie wird dann unter Umrühren am Rückflußkühler i Stunde lang bei ioo° behandelt. Dann werden 8,8 Teile des Natriumsalzes von p-Chlorphenylcyanamid zugegeben, und die Mischung wird am Rückflußkühler 16 Stunden lang bei 95 bis ioo° C behandelt. Sie wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt; und 67 Teile verdünnter Salzsäure (spez. Gewicht i,i8) und ioo Teile Eis werden zugegeben. Die wäßrige Schicht wird abgeschieden, gegenüber Clayton-Gelb mit wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und filtriert. Sowohl der Rückstand als auch das Filtrat werden mit Benzol extrahiert, und die Extrakte werden mit io Teilen 7°/oiger verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit Ammoniak neutralisiert und filtriert. Der feste Stoff wird aus Wasser auskristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 239 bis 24o° C. Er besteht aus N1-p-Chlorphenyl-N5-methylbiguanidhydrochlorid.

Claims

PATENTANSPRCCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten der Formel worin R und R' Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R" ein niederes Alkylradikal, A und B Wasserstoff oder niedere Alkvlradikale bedeuten, vorausgesetzt, daß beide nicht niedere Alkylradikale in einem und demselben Stoff bezeichnen, X Wasserstoff bezeichnet,Y Wasserstoff, Halogen oder ein niederes Alkylradikal oder niederes Alkoxyradikal und Z, `Vasserstoff oder Halogen, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein substituiertes Guanidinmagnesiumhalogenid der Formel oder der Formel mit einem substituierten Cvanamid der Formel R' R" N C N oder der Formel umgesetzt wird, wobei in diesen Formeln die Symbole A, B, X, Y, Z, R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogen bezeichnet und dann das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt wird.