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Verfahren zur Herstellung neuer Triazinderivate Die Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung neuer Triazinderivate, besonders solche Triazinderivate,
die wertvolle, gegen Malaria wirksame Mittel darstellen.
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Gemäß der Erfindung werden neue Triazinderivate der Formel
hergestellt, worin Ar einen aromatischen Rest bezeichnet, der wahlweise in den m-
oder p-Stellungen substituiert sein kann, und worin A, r, R und R' Wasserstoff oder
Kohlenwasserstoffradikale bezeichnen, die wahlweise substituiert sein können, R
und R' jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff darstellen, dagegen zu einem
homocyclischen Ring kombiniert sein können.
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Die Triazinderivate der Erfindung, die vorzugsweise zur Anwendung
als Antimalariamittel verwendet «erden, haben folgende Formel:
worin X Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor, Brom oder Jod bezeichnen,
X und Y Wasserstoff, Alkyl, Chlor, Brom oder Jod, A und B Wasserstoff oder Alkyl
bezeichnet und R Wasserstoff oder Alkyl bezeichnet und- R' Kohlenwasserstoff, der
Substituenten aufweisen kann, und wobei R und R' derart verbunden sein können, daß
sie einen homocyclischen Ring bilden.
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,. Es @üürde gefunden, daß z. B. die Verbindungen 2, 4-Diamino-z-(p-chlorphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazin und 2, 4-Diamino-i-(3', ,4'-dichlorphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazin sehr große Wirksamkeit gegen Malaria besitzen,
wie bei der Prüfung gegen Plasmodium Gallinaceum bei Küken festgestellt worden ist.
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Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der genannten
neuen Verbindungen vorgeschlagen, bei dem ein Biguanid der Formel
worin Ar, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd oder Keton
der Formel R R' C = O umgesetzt wird, vorzugsweise in Gegenwart von mindestens einer
äquivalenten Menge einer Säure. - - -Das Verfahren gemäß diesem Merkmal. der Erfindung
kann durchgeführt werden durch Mischen, vorzugsweise unter Erwärmung der Reaktionsbestandteile
miteinander in Lösung in einem geeigneten flüssigen Medium, z. B. in Wasser oder
in wäßrigem Äthylalkohol.
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Wie bereits erwähnt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart
von mindestens einer äquivalenten Säuremenge durchgeführt. So kann z. B. das Biguanid
in Form eines seiner Salze vorzugsweise mit einer Mineralsäure verwendet werden.
Wenn- als 'Säure Salzsäure verwendet wird, kann z. B. Biguaniddihydrochlorid verwendet
werden, oder wahlweise und besser kann die Reaktion unter Verwendung des Biguanidmonohydrochlorids
in einem wäßrigen Medium, das Salzsäure enthält, durchgeführt werden.
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Es wurde weiter gefunden, daß das Biguanid, der Aldehyd oder das Keton
der angegebenen Formeln durch ihre funktionellen Derivate ersetzt werden können.
Ein derartiges funktionelles - Derivat des Aldehyds oder Ketons kann z. B. das Acetal,
die abgeleitete Schiffsche Base, z. B. das Anil, eine Alkalimetallbisulfitverbindung
oder ein Ester der Enolform des Aldehyds oder Ketons, z. B. im Fall von Aceton das
Isopropenylacetat, sein.
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Es können als Ausgangsstoffe.: beispielsweise als Stoffe solche Stoffe
verwendet werden, die den Aldehyd oder das Keton erst ergeben; so kann beispielsweise
an Stelle von Acetaldehyd Acetylen in saurem Medium in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators, z. B. Ouecksilberchlorid, verwendet werden.
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Weiterhin kann das Biguanid der Formel
worin Ar, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, durch Stoffe ersetzt werden,
die durch Synthese das Biguanid ergeben, z. B. durch ein Salz des Amins, ArNH2 und
Dicyandiamid
Darüber hinaus können beide, sowohl das Biguanid als auch der Aldehyd und das Keton,
gleichzeitig in situ erzeugt werden. So kann als funktionelles Derivat des Aldehyds
oder Ketons das Anil verwendet werden, das sich von dem Aldehyd oder Keton und dem
aromatischen Amin ArNH2 ableitet, wobei Ar die oben angegebene Bedeutung hat, und
an Stelle des Biguanids kann Dicyandiamid verwendet werden.
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Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen, in welchen die Teile
Gewichtsteile sind, erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Beispiel i
5 Teile Ni-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid werden in So Teilen Wasser gelöst.
25 Teile Aceton werden zugegeben und die Lösung unter Rückfluß 23 Stunden gekocht.
Sie wird danach auf 5° abgekühlt; bei dieser Temperatur werden 5 Teile 4o°/oigen
wäßrigen Natriumhydroxyds zugegeben. Die Mischung wird mit 125 Teilen Äther in 3
Anteilen extrahiert, dann wird 35 °/jge wäßrige Salzsäure dem wäßrigen Teil, der
eine Temperatur von 5° besitzt, zugegeben, bis ein pH-Wert 6 bis 7 erreicht ist.
Die Mischung wird filtriert und io Teile gesättigter wäßriger Pikrinsäure dem Filtrat
zugegeben; danach wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Er besteht aus 2, 4-Diamino-i-(p-chlor-phenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-I,
3, 5-triazinpikrat mit einem Schmelzpunkt von 2o5". Beispiel 2 2o Teile Ni-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid,
Zoo Teile Wasser, ioo Teile Aceton und 8,3 Teile 35,6°/oiger wäßriger Salzsäure
werden zusammen bei So' 16 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem
Druck auf das halbe Volumen eingedampft. Danach wird abfiltriert. Zoo Teile Äther
werden dem Filtrat zugefügt. Die Mischung wird gerührt, auf o bis 5° ,abgekühlt,
und 4o°/oige Natriumhydroxydlösung wird langsam zugefügt, bis kein Niederschlag
mehr ausfällt. Die Mischung wird dann filtriert und der feste Rückstand mit Äther
ausgewaschen und getrocknet. Er wird dann in feuchtem Chloroform gelöst, die Lösung
wird filtriert und Äther dem Filtrat zugefügt, welches danach erneut filtriert wird.
Der Rückstand wird mit einer Mischung aus feuchtem Chloroform und Äther gewaschen
und getrocknet. Er besteht aus 2, 4-Diaminoi-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i,
3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von i43°. Das Monohydrochlorid dieser Base weist
einen Schmelzpunkt von 204 bis 2o5° auf.
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Bei Verwendung von N1-(p-Jodphenyl)-biguanidhydrochlorid an Stelle
von p-Chlorphenylbiguanid und beim Arbeiten in ähnlicher Weise wird 2, 4-Diainino-i-(p-jodphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3,
5-triazin erhalten. Die rohe Base
wird zu kalter alkoholischer Salzsäure zugefügt und die Mischung mit Äthylacetat
verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgeschieden und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle von 2, 4-Diaminoi-(p-jodphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-1,
3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2o1°.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von N'-(3, 4, 5-Trichlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
(hergestellt durch Erwärmen von 3, 4, 5-Trichloranilinhydrochlorid mit Dicyandiamid
in 2-Äthoxyäthanol; Schmelzpunkt 271') 2, 4-Diamino-i-(3', 4', 5'-trichlorphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2o4°
erhalten.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von p-Chlorphenylbiguanidhydrochlorid
und Cyclopentanon (an Stelle von Aceton) 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-cyclotetramethylen-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten, welches aus Wasser auskristallisiert
einen Schmelzpunkt von 121 bis 122° besitzt. Beispiel 3 4,65 Teile N1-(3, 4-Dichlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
(hergestellt aus 3, 4-Dichloranilinhydrochlorid und Dicyandiamid, Schmelzpunkt 214
bis 215°), 31,5 Teile Wasser, 23,2 Teile Aceton und 16,5 Teile 3,6o/oiger wäßriger
Salzsäure werden zusammengemischt und die Mischung dem im Beispiel 2 beschriebenen
Verfahren unterworfen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt besteht aus 2, 4-Diamino-i-(3',
4'-dichlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihy dro-i, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt
von 14o°. Das Hydrochlorid dieser Base weist einen Schmelzpunkt von 198 bis igg"
auf. Beispiel 4 37 Teile Nl-(p-Chlorphenyl)-biguanidmonohydrochlorid, 15,2 Teile
36o/oiger Salzsäure, 83 Teile Methyläthylketon und Zoo Teile Wasser werden zusammen
auf 70' 15 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck
auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und danach abgekühlt und filtriert. Das
Filtrat wird auf 3° abgekühlt, gegen Claytongelb durch Zugabe von 4oo/oiger wäßriger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, abfiltriert und der Niederschlag mit Äther
extrahiert. Er wird dann aus einer Mischung von feuchtem Chloroform und Äther umkristallisiert,
wobei 2, 4-Diamino-i(p-chlorphenyl)-6-äthyl-6-methyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139' erhalten wird. Das Hydrochlorid dieser Base
weist einen Schmelzpunkt von 2o8' auf. Beispiel 5 ioo Teile N1-(p-Bromphenyl)-biguanidmonohydrochlorid,
iooo Teile Wasser und 5oo Teile Aceton werden zusammen am Rückflußkühler 16 Stunden
lang gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälte ihres
Volumens eingedampft, abgekühlt und filtriert, iooo Teile Äther werden dem Filtrat
zugefügt und die Mischung auf o bis 5= abgekühlt und gerührt. ioo Teile 4oo/oige
Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Der wäßrige Teil wird abgetrennt und dann
mit 15oo Teilen Äther extrahiert. Er wird danach mit 35,6o/oiger wäßriger Salzsäure
neutralisiert und filtriert. Eine gesättigte wäßrige Pikrinsäurelösung wird dem
Filtrat zugegeben und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird 2,
4-Diamino-i-(p-bromphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinpikrat in gelben
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von igg' erhalten. Das Pikrat wird mit 6o/oiger
wäßriger Salzsäure und Äther geschüttelt, der wäßrige Teil auf o' abgekühlt und
4oo/oige Natriumhydroxydlösung zugefügt. Danach wird filtriert und der feste Rückstand
mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Er kristallisiert aus einer Mischung
von feuchtem Chloroform und Äther aus und ergibt farblose Kristalle von 2, 4-Diamino-l-(p-bromphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-1,3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142".
Beispiel 6 2o Teile Nl-(p-Bromphenyl)-biguanidmonohydrochlorid, Zoo Teile Wasser,
ioo Teile Aceton und 8,1 Teil 35,6o/oige wäßrige Salzsäure werden zusammen am Rückflußkühler
16 Stunden lang gekocht, und die Mischung wird demselben Verfahren, wie in Beispiel
2 beschrieben, unterworfen. Die rohe Base wird in Äthylacetat suspendiert und alkoholische
Salzsäure zugegeben, bis die Mischung einen pn-Wert von 1,2 besitzt. Dann wird filtriert,
und der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, getrocknet und aus Äthanol
umkristallisiert. Es entstehen so farblose Kristalle von 2, 4-Diamino-i-(p-bromphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von igg
bis 200°.
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Beim Arbeiten in ähnlicher Weise unter Verwendung von NI-(m-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
wird 2, 4-Diamino-i-(m-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 1g1° erhalten. Beispiel 7 25,5 Teile p-Chloranilin, 2o,6
Teile 35,6o/oige wäßrige Salzsäure, 17 Teile Dicyandiamid und 5o Teile Wasser werden
zusammen am Rückflußkühler eine Stunde lang gekocht. 18o Teile Wasser, 2o,6 Teile
35,6o/oige wäßrige Salzsäure und 125 Teile Aceton werden dann zugegeben und das
Ganze am Rückflußkühler 18 Stunden lang gekocht. Die Mischung wird unter vermindertem
Druck destilliert, bis das halbe Volumen vorliegt, abgekühlt und filtriert. Zoo
Teile Äther werden dem Filtrat zugegeben und dieses auf 3' abgekühlt und kräftig
geschüttelt, während 4o Teile 4oo/oige Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die
Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet.
Er wird umkristallisiert (aus feuchtem Chloroform und Äther) und besteht aus 2,
4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-1, 6-dihydro-1, 3, 5-triazin mit einem
Schmelzpunkt von 143'.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, wobei p-Chloranilin
durch p-Anisidin ersetzt wird, wird 2, 4-Diamino-i-(p7methoxyphenyl)-6, 6-dimethyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazin erhalten. Die rohe Base wird in einem -@T VbeTSChuß kalter
7,3°/oiger wäBriger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird durch Kohle entfärbt und
filtriert und das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Das feste Produkt
wird abgeschieden und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 4-Diaminoi-(p-methoxyphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-I, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von Zoo
bis 2oi° erhalten wird.
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Auf ähnliche Weise werden bei Anwendung anderer primärer aromatischer
Amine erhalten: aus p-Phenetidin 2, 4-Diamino-i-(p-äthoxyphenyl)-6, 6-dimethyl-1,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid aus Wasser umkristallisiert farblose Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2r3°; aus p-Toluidin 2, 4-Diaminoi-(p-tolyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197
bis i98°; aus 3, 4-Xylidin 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dimethylphenyl)-6, 6-dimethyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2oo°; aus
m-Bromanilin 2, 4-Diamino-i-(m-bromphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 2z8°; aus m-Jodanilin 2, 4-Diamino-i-(m-jodphenyl)-6,
6-dimethyi-i, 6-dihydro-I, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214
bis 2z5°; aus Anilin 2, 4-Diamino-i-phenyl-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2o4°; aus 4-Chlor-3-methylanilin 2, 4-Diamino-i-(4'-chlor-3'-methylphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2io
bis 2i1°. Beispiel 8, 24,5 Teile N1-(3, 4-Dibromphenyl)-biguanidhydrochlorid (hergestellt
aus 3, 4-Dibromanilinhydrochlorid und DicyandiamidinkochendemWasser; Schmelzpunkt
215 bis 216°), 123 Teile Aceton, 245 Teile Wasser und 6,7 Teile 35,6°/oige wäßrige
Salzsäure werden zusammen am Rückflußkühler 17 Stunden lang erwärmt. Die Lösung
wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Ausgangsvolumen auf die Hälfte
zu reduzieren, und auf 5° abgekühlt. Äther wird zugegeben und die Mischung gerührt
und ein Überschuß von Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird filtriert
und der Rückstand mit -Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in einem Überschuß
verdünnter wäßriger Salzsäure aufgelöst, filtriert und das Filtrat mit wäßrigem
Ammoniak neutralisiert. Gesättigte Salzlösung wird zugegeben, . die Mischung filtriert
und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er kristallisiert aus einer
Mischung von Äthanol und Äther aus. 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dibromphenyl)-6, 6-dimethy1-z,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid wird in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
195 bis 196° erhalten. Beispiel 9 2o Teile N1(3, 5-pichlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
(Schmelzpunkt 268 bis 269°), 7,3 Teile 35,6°/oige wäßrige Salzsäure, 35o Teile Aceton
und Zoo Teile Wasser werden zusammen am Rückflußkühler 16 Stunden lang erhitzt.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft; zur
Entfärbung wird Kohle zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat und Zoo
Teile Äther werden bei o bis 5° zusammengerührt und 35 Teile 4o°/oige Natriumhydroxydlösung
zugegeben. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen und
getrocknet. Er wird in verdünnter wäßriger Salzsäure gelöst und filtriert. Aus dem
Filtrat scheiden sich Kristalle ab. Diese werden abfiltriert und der Rückstand mit
Wasser gewaschen. Beim Auskristallisieren aus Wasser erhält man 2, 4-Diamino-1-(3',
5'-dichlorphenyl) -6, 6-dimethylz, 6-dihydro-r, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 186 bis i87°. Beispiel io 2o Teile N1-(3, 4-Dichlorphenyl)-biguanidhydrochlorid,
zoo Teile Methyläthylketon, 7,2 Teile 35,6%ige wäßrige Salzsäure und Zoo Teile Wasser
werden zusammen bei 50° 2o Stunden lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck auf die Hälfte eingedampft. Zur Entfärbung wird Kohle zugegeben und die Mischung
filtriert. Zoo Teile Äther werden dem Filtrat zugegeben, die Mischung auf o bis
5° abgekühlt, gerührt und 2o Teile 4o°/Qige Natriumhydroxydlösung zugefügt. Die
Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet. Er
wird in wäßriger verdünnter Salzsäure aufgelöst, filtriert und das Filtrat in Eis
gekühlt und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die Mischung wird filtriert und
der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er kristallisiert aus Wasser
in farblosen Kristallen als 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-methyl-6-äthyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2io bis 21z° aus.
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Bei Verwendung von Propionaldehyd an Stelle von Methyläthylketon und
beim Arbeiten in ähnlicher Weise wird 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-äthyl-i,
6-dihydro-I, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten, das, aus Äthanol und Äthylacetat
umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 233 bis 234° besitzt.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Nl-(m-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
2, 4-Diaminoi-(m-chlorphenyl)-6-methyl-6-äthyl-i, 6-dihydro-1, 3, 5-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 18o bis 181° erhalten.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von NI-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochiorid
und n-Butyraldehyd das 2,4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6-n-propyl-i, 6-dihydro-i,
3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 24o° erhalten.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Nl-(3-Brom-4-chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid
(Schmelzpunkt 223 bis 224°) und Aceton das 2, 4-Diamino-I-(3'-brom-4'-chlorphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-1, 3; 5-triazinhydrochlorid erhalten, welches, aus Äthanol
und Äther umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 197° besitzt.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Nl-(3-Chlor-4-jodphenyl)-biguanidhydrochlorid
(Schmelzpunkt
194 bis z95°) und Aceton das 2, 4-Diaminoi-(3'-chlor-4'-jodphenyl)-6,
6-dimethyl-=, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten, welches, aus Wasser
umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 2o5° besitzt.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Ni-(m-I\Titrophenyl)-biguanidhydrochlorid
(Schmelzpunkt 176°) und Aceton das 2, 4-Diamino-i-(m-nitrophenyl)-6, 6-dimethyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten, welches, aus Wasser umkristallisiert,
einen Schmelzpunkt von 204 bis 2o6° besitzt.
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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Ni- (p - Äthylsulfonylphenyl)
- biguanidhydrochlorid (Schmelzpunkt 238 bis 239°) und Aceton das 2, 4-Diamino-i-(p-äthylsulfonylphenyl)-6,
6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten, welches, aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 251 bis 252° besitzt.
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Beispiel ii 2o Teile Ni-(3, 4-Dichlorphenyl)-bigtianidhydrochlorid,
17,8 Teile Isobutyraldehyd, 6,4 Teile 35,6o,'oige wäßrige Salzsäure und 75 Teile
Wasser werden zusammen bei 50" i6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird gekühlt,
filtriert und der Rückstand in 5o Teilen Wasser suspendiert. Zoo Teile Äther werden
zugegeben und die Mischung gekühlt und gerührt, während 2o Teile 4oo/oiges Natriumhydroxyd
zugegeben werden. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen
und getrocknet. Er wird in verdünnter Salzsäure gelöst, Kohle zur Entfärbung zugegeben
und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert
und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird aus
Wasser umkristallisiert; man erhält farblose Kristalle von 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-isopropyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochloridmit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238°. Beispiel
12 Wenn in genau der gleichen Weise, wie im Beispiel ii beschrieben, gearbeitet
und n-Butyraldehyd an Stelle von Isobutyraldehyd verwendet wird, so erhält man farblose
Kristalle von 2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-n-propyl-i, 6-dihydro-i, 3,
5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 231°. Beispiel 13 24,8 Teile von
N1-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid, 25,6 Teile Propionaldehyd, 10,3 Teile 35,6o,/oige
wäßrige Salzsäure und 75 Teile Wasser werden bei 5o° 17 Stunden lang zusammengerührt.
Die Mischung wird gekühlt und mit Äther geschüttelt und die Ätherschicht verworfen.
Der wäßrige Teil zusammen mit i5o Teilen Äther wird auf o bis 5° gekühlt und gerührt,
während 4oo/oige Natriumhydroxydlösung zugegeben wird. Die Mischung wird filtriert
und der Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in verdünnter wäßriger
Salzsäure gelöst und mit Ammoniak neutralisiert. Gesättigte Salzlösung wird zugegeben
und die Mischung filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Er wird aus Wasser umkristallisiert; man erhält dann farblose Kristalle von 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-i;
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245°.
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Beispiel 14 Beim Arbeiten in derselben Weise, wie im Beispiel 13 beschrieben,
nur unter Verwendung von Ni-(m-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid, wird 2, 4-Diaminoi-(m-chlorphenyl)-6-äthyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237° erhalten.
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Beispiel 15 35 Teile Ni-Phenyl-biguanid, 40 Teile Salzsäure, 164 Teile
Aceton und 40o Teile Wasser werden zusammen am Rückflußkühler 15 Stunden lang erwärmt.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft und dann auf
3° abgekühlt. 36o Teile Äther werden zugegeben und die Mischung gegen Claytongelb
alkalisch gemacht, indem unter Rühren 4oo/oige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben
wird. Danach wird filtriert und das feste Produkt mit Äther gewaschen, wobei man
2, 4-Diaminoi-phenyl-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazin als farblose feste
Masse vom Schmelzpunkt 138 bis i39° erhält. Das Monohydrochlorid dieser Base besitzt
einen Schmelzpunkt von 2o4°. Beispiel 16 12,4 Teile Ni-(p-Chlorphenyl)-biguanidmonohydrochlorid,
5 Teile 36o/oige Salzsäure, 4o Teile Acetaldehyd und ioo Teile Wasser werden bei
50° 15 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß gehalten. Die Lösung wird unter
vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft und auf 3° abgekühlt. 25o Teile Äther
werden zugefügt und die Mischung durch Zugabe 4oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung
gegen Claytongelb alkalisch gemacht. Sie wird filtriert und das feste Produkt mit
Äther gewaschen. Sie kann durch langsame Zugabe von Äther zu einer Lösung in Äthanol
umkristallisiert «erden; man erhält 2, 4-Diaminoi-(p-chlorphenyl)-6-methyl-1, 6-dihydro-i,
3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 174°. Das Monohydrochlorid dieser Base weist
einen Schmelzpunkt von 240 bis 241° auf. Beispiel 17 12,4 Teile Ni-(p-Chlorphenyl)-biguanidmonohydrochlorid,
5 Teile 36o/oige Salzsäure, 4o Teile Isobutyraldehyd, 2o Teile Äthanol und ioo Teile
Wasser werden bei 7o° 15 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird durch ein Verfahren
ähnlich dem im Beispiel 16 beschriebenen isoliert; man erhält 2, 4-Diaminoi-(p-chlorphenyl)-6-isopropyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°. Das Monohydrochlorid
dieser Base weist einen Schmelzpunkt von 226 bis 227° auf. Beispiel 18 12,4 Teile
N i-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid, 62 Teile Aceton, 5,2 Teile 35,6o/oige
Salzsäure und 124 Teile Wasser werden zusammen bei 50° 4 Stunden lang erhitzt. Die
Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und Äther zugefügt. Die Mischung
wird
auf 5° gekühlt und gerührt und ein ÜberSChuß von 4o°/,iger Natriumhydroxydlösungzugefügt.
Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Er wird in, verdünnter
wäßriger Salzsäure gelöst und filtriert ud das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert.
Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise wird in guter Ausbeute 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid erhalten. Beispiel ig Es wurde genau wie im
Beispiel 18 beschrieben verfahren, außer daß die Reaktionsbestandteile bei 2o° 4
Tage lang gehalten wurden an Stelle von 4 Stunden bei 5o°. Es wurde das gleiche
Produkt mit guter Ausbeute erhalten. Beispiel, 2o Es wird genau wie im Beispiel
18 beschrieben verfahren, nur daß ah Stelle von 5,2 Teilen 10,4 Teile 35,60/,ige
wäßrige Salzsäure verwendet und die Reaktionsbestandteile 17 Stunden lang bei 5ö°
erhitzt werden. Es wird das gleiche Produkt mit guter Ausbeute erhalten. Beispiel
21 Es wird genau wie im Beispiel 2o beschrieben verfahren, nur daß o,52 Teile 35,60/,ige
wäßrige Salzsäure an Stelle von 10,4 Teilen verwendet werden. Es wird das gleiche
Produkt mit guter Ausbeute erhalten. Beispiel 22 Bei Verwendung von 14,2 Teilen
N1-(3, 4.-Dichlorphenyl)-biguanidhy drochlorid im Beispiel 2i wird mit guter Ausbeute
2, 4-Diamino-i-(3', 4'-dichlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
erhalten. Beispiel 23 Es wird genau wie im Beispiel 2o beschrieben gearbeitet, nur
daß die Salzsäure durch 2,5 Teile g,8°/oige wäßrige Schwefelsäure ersetzt wird.
Es wird mit guter Ausbeute das gleiche Produkt erhalten. Beispiel 24 Es- wird genau
wie im Beispiel 2o beschrieben verfahren, nur daß 1o;57 Teile Nl-(p-Chlorphenyl)-biguanid"an
Stelle des Hydrochlorids verwendet werden und daß 27,5 Teile g,8o/oige wäßrige Schwefelsäure
an Stelle der Salzsäure verwendet werden. Es wird mit guter Ausbeute -das gleiche
Produkt erhalten. Beispiel 25 Es wird wie im Beispiel 24 beschrieben gearbeitet,
nur daß 13,5 Teile 48°/oige wäßrige Bromwasserstoffsäure an Stelle der Schwefelsäure
verwendet werden. Es wird mit guter Ausbeute das gleiche Produkt erhalten. Beispiel
26 10 -Teile NI-(p-Chlorphenyl)-bigüanidhydrochlorid, 4,ö Teile 35,60/,ige wäßrige
-Salzsäure, 8,3 Teile Acetaldehyddiäthylacetal und 3o Teile Wasser werden zusammen
bei 50° 15 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird auf o° gekühlt und 65 Teile Äther
zugefügt. 15 Teile 4o°/oige Natriumhydroxydlösung werden langsam zugefügt, während
die Mischung bei o° gerührt wird. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand
mit Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in 7°/oiger wäßriger Salzsäure gelöst,
die Lösung mit Kohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit wäßrigemAmmoniak
neutralisiert,wobei2,4-Diaminoz-(p-chlorphenyl)-6-methyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
niedergeschlagen wird. Dieser Stoff wird aus Wasser umkristallisiert und besitzt
dann einen Schmelzpunkt von 235°. Beispiel 27 In genau der gleichen Weise wie im
Beispie126 beschrieben ergeben N1-(3, 4-Dichlorphen@Tl)-biguanid= hydrochlorid und
Acetaldehyddiäthylacetal 2, 4-Dianiino-1-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-methyl-i, 6-dihydro-1,
3, 5-triazinhydrochlorid, welches aus Wasser umkristallisiert wird und dann einen
Schmelzpunkt von 221 bis 222° aufweist. Beispiel 28 In genau der gleichen Weise
wie im Beispiel 26 beschrieben ergeben N1-(m-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid und
Acetaldehyddiäthylacetal 2, 4-Diamino-i-(m-chlorphenyl)-6-methyl-i, 6-dihydro-i,
3, 5-triazin. Die so erhaltene Base wird in alkoholischer Salzsäure gelöst, dann
wird Äther zugegeben, um das Hydrochlorid auszufällen, welches ausÄthanol-Äther
umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 1g4° aufweist. Beispiel 29 5 Teile NI-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid,
2,1 Teile 35,60/,ige wäßrige Salzsäure, 5,75 Teile Acetondiäthylacetal und 5o Teile
Wasser werden zusammen bei 50° 17 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird gekühlt,
Kohle zugefügt und die Mischung filtriert. 5o Teile Äther werden dem Filtrat zugegeben
und danach langsam 25 Teile 4o°/aige Natriumhydroxydlösung zu der gerührten Mischung
zugegeben, die zwischen o und 5° gehalten wird. Die Mischung wird filtriert und
der Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in 7%iger wäßriger Salzsäure
gelöst. Die Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und die Mischung filtriert.
Der Rückstand besteht aus 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-1,
3, 5-triazinhydrochlorid. Beispiel 30 12,4 Teile N1-(p-Chlorphenyl)-biguanidhy drochlorid,
16,2 Teile einer Aceton-Natriumbisulfit-Verbindung, 15,8 Teile 35,60/,ige wäßrige
Salzsäure und 4o Teile Wasser werden bei 5o° während 16 Stunden lang gerührt. Die
Lösung wird genau wie im Beispiel2g beschrieben behandelt. Das Produkt besteht aus
2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid.
-
Beispiel 31 12,4 Teile N1-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid, 5,25
Teile 35,60/,ige wäßrige Salzsäure, i5,1 Teile Isopropenylacetat
und
Zoo Teile Wasser werden bei 5o' 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird genau wie
im Beispiel 29 beschrieben behandelt, wobei das gleiche Produkt erhalten wird.
-
Beispiel 32 25,5 Teile p-Chloranilin, 21,o Teile Dicyandiamid, go
Teile Aceton, 41,5 Teile 35,6°/oige wäßrige Salzsäure und 32o Teile Wasser werden
zusammen am Rückflußkühler 15 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck konzentriert und dann genau wie im Beispiel 29 beschrieben behandelt, wobei
das gleiche Produkt erhalten wird. Beispiel 33 Wenn beim Verfahren des Beispiels
io Aceton und N I-(p-Chlorphenyl)-N 5-methyl-biguanidhydrochlorid verwendet werden,
so erhält man 2-Amino-i-(p-chlorphenyl)-6, 6-dimethyl-4-methylamino-i, 6-dihydro-1,
3, 5-triazin. Dieses wird durch Auflösen in 7,3°,@oiger Salzsäure und Zugabe von
wäßrigem verdünntem Ammoniak (um einen pH-Wert von 5 zu erhalten) gereinigt, filtriert
und danach eine gesättigte Natriumchloridlösung in Wasser zu dem Filtrat zugegeben,
um die Kristallisation zu bewirken. Das Hydrochlorid wird auf diese Weise als ein
Hemihydrat mit einem Schmelzpunkt 172 bis 173° erhalten. Beispiel 34 22,8 Teile
NI-(p-Chlorphenyl)-N5, Nä-dimethylbiguanidhydrochloridhemihydrat, 40 Teile 7,3°/oige
Salzsäure und 16o Teile Aceton werden zusammen 18 Stunden lang gekocht. Das überschüssige
Aceton wird danach durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und die
restliche Lösung mit 5°/oigem wäßrigem Ammoniak behandelt, um einen pH-Wert von
5 zu erhalten. Der derart ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, dann werden
17o Teile einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zu dem Filtrat gegeben.
Den Niederschlag läßt man vollständig fest werden; dann wird er abfiltriert und
sorgfältig mit 25 Teilen Wasser gerührt und filtriert. Zu diesem Filtrat werden
48 Teile einer gesättigten Natriumchloridlösung zugegeben, auf o-- gekühlt und filtriert.
Der Niederschlag wird über Phosphorpentoxyd getrocknet. Eine weitere Reinigung kann
durch Auflösen des Produktes in 36 Teilen Äthanol, Filtrieren und Zugeben von
230 Teilen Äthylacetat, gefolgt von 6,5 Teilen einer i5°/oigen Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthanol, bewirkt werden. Der so erhaltene Niederschlag wird
abfiltriert und in 18 Teilen Wasser wieder aufgelöst; zu der Lösung wird eine ausreichende
Menge 3o"/oiges wäßriges Ammoniak zugegeben, um einen pH-Wert von 5 herzustellen,
dann 18 Teile einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. 2-Amino-i-(p-chlorphenyl)-6,
6-dimethyl-4-dimethylamino-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid kristallisiert
in einer hydratisierten Form aus, die bei 122 bis 124° schmilzt.
-
Beispiel 35 24,8 Teile NI-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid, 1o,6
Teile 36°/oige Salzsäure, 2,5 Teile Quecksilberchlorid und 25o Teile Wasser werden
bei So'' 16 Stunden lang zusammengerührt, während ein Acetylenstrom durch die Mischung
durchgeleitet wird. Es wird Kohle zugegeben, die Mischung filtriert und das Filtrat
gekühlt. Es wird erneut filtriert und das Filtrat mit Äther bei o bis 5' unter Zugabe
von 4o°/oiger Natriumhydroxydlösung geschüttelt. Der Niederschlag wird abgetrennt,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in 7°/ piger Salzsäure gelöst, ein Überschuß
von wäßrigem Ammoniak zugegeben und danach ein Überschuß von Kupfersulfatlösung.
Die Mischung wird filtriert, das Filtrat mit 36 °; oiger Salzsäure angesäuert und
Schwefelwasserstoff im l.`berschuß durch die Lösung geleitet. Die Mischung wird
erneut filtriert, das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und wäßrige Pikrinsäure
zugegeben, wodurch 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6-methyl-i, 6-dihydro-i, 3, 5-triazinpikrat
ausfällt, welches aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert werden kann und dann einen
Schmelzpunkt von 256 bis 257' besitzt. Beispiel 36 Eine Lösung von 21,2 Teilen
Benzaldehyd in 8o Teilen Äthanol wird zu einer Mischung von 24,8 Teilen N1-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid,
10,3
Teilen 36°/oiger Salzsäure und Zoo Teilen Wasser zugefügt. Die
Mischung wird 16 Stunden lang bei 5o" erwärmt und dann abgekühlt und filtriert.
Der kristalline Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wird aus
Wasser umkristallisiert, wobei 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6-phenyl-1, 6-dihydro-i,
3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 241° erhalten wird. Beispiel
37 Zu einer Lösung von 12,4 Teilen NI-(p-Chlorphenyl)-biguanidhydrochlorid in 5o
Teilen Wasser und 5,2 Teilen 35°/oiger Salzsäure wird eine Lösung von p-Dimethylaminobenzaldehyd
in 12o Teilen Äthanol und 10,4 Teilen 36°/oiger Salzsäure zugegeben und die Mischung
bei 5o° 16 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert,
abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf o" abgekühlt und die Base durch 4o°/oige
N atriumhydroxydlösung in Gegenwart von Äther ausgefällt. Die Mischung wird filtriert
und der Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet. Er wird in 7°/oiger Salzsäure
aufgelöst und dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die :Mischung wird filtriert
und der Rückstand durch wiederholtes Auflösen in 7°/"iger Salzsäure gereinigt und
mit wäßrigem Ammoniak ausgefällt, wobei 2, 4-Diamino-i-(p-chlorphenyl)-6-(p-dimethylaminophenyl)-i,
6-dihydro-i, 3, 5-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217' erhalten wird.
Beispiel 38 Eine Lösung von 4,65 Teilen Dicyandiamid in 125 Teilen Wasser und 27,7
Teilen 7°/oiger Salzsäure wird mit 1o Teilen Benzylidenanilin gemischt und bei 7o°
24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und der wäßrige Teil von der
geringen Menge Öl abgetrennt, mit Kohle entfärbt, filtriert und auf
o°
abgekühlt. q.oo/oige Natriumhydroxydlösung wird zugegeben und die Mischung filtriert.
Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, getrocknet und in 7o/oiger Salzsäure aufgelöst.
Die Lösung wird geklärt und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Sie wird filtriert
und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt kristallisiert
aus Wasser und besteht aus 2, .q-Diamino-i, 6-diphenyl-i, 6-dihYdro.-i, 3, 5-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233-°,