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Verfahren zur Herstellung von 6, 7-Dihydro-5 H-dibenz- [c,
e] -azepin und seinen Derivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von
6, 7-Pihvdro-5H-dibenz-Ic, el-azepin der Formel
und seinen Derivaten. Diese neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar. Vor
allem besitzen sie adrenolytische Eigenschaften, die die physiologische Wirkung
des Epinephrins hemmen oder umkehren. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die
erwähnten Verbindungen durch Umsetzung des o, o'-Bis-(brommethyl)-biphenyls mit
Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin hergestellt.
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Geeignete primäre Amine sind zum Beispiel die gesättigten oder ungesättigten
Alkylamine,'die Arylamine, die Cycloalkylamine, die Aralkylamine, die Oxyalkylamine
oder die Dialkylaminoalkylamine. Diese primären Amine führen zur Bildung der in
6-Stellung mit dem entsprechenden Radikal substituierten 6, 7-Dihydro-5H-dibenz-[c,
e]-azepine. Die gebildeten Produkte können ihrerseits mit Säuren in ihre Salze odes
mit quaternisierenden Mitteln in ihre quaternären Salze umgewandelt werden. Als
Beispiel liefert die Umsetzung des o, o'-Bis-(brommet'hyl)-biphenyls mit Allylamin
das 6-Allyl-6, 7-dihydro
-5 H-dibenZ_.7C, e]-azepin, das eines der
bevor-L zugten EndprodUkte darstellt.
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Wenn man als Ausgangsmalerial ein sekundäres Amin verwendet, erhält
man die entsprechenden quatemären Salze des 6, 7-Dihydro-5 H-dibenz-[c, e]--*
azepins.
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Das o, o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl ist eine bekannte Verbindung,
die von K e n n e r und Mitarbeitern im »Journal of Chemical Society«, London, Bd.
99,
(igii), S. 2io8, beschrieben worden ist. Beispiel i 5, 5 g
o, o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl werden, in 50ccm Äther gelöst. Man vermischt diese
Lösung bei 2o' mit 5occm icr0/,igem methanoliscbem Ammoniak. Es erfolgt eine leichte
Erhöhung derTemperatur und nach ungefähr einer Stunde beginnen lange Prismen auszukristallisieren.
Nach dem Stehen über Nacht werden diese Kristalle, die aus 6(7H), 6'(7'H)-Spiro-bis-(5H-dibenz-[c,
e]-azepinium)-bromid bestehen, abfiltriert. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne
eingeengt, worauf der kristallisierte Rückstand mit Äther und verdünntem Ammoniak
geschüttelt -wird. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und mit alkoholischer
Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Das kristallisierte Hydrobromid wird abfiltriert
und aus Alkohol umkristallisiert, worauf es bei 283 bis 284' schmilzt.
3 9 des so erhaltenen Hydrobromids des 6, 7-Dihydro-5 H-dibenz-[c,
e]-azepins werden in 50 cem Wasser gelöst. Man setzt Ammoniak im Überschuß
(etwa 2o ccm) zu, wobei die Base in Form eines Öles freigesetzt wird. Letzteres
wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet.
Der Äther wird auf dem Wasserbad entfernt. Das zurückbleibende viskose
Öl wird im Vakuum destilliert. Das gewonnene 6, 7-Dihydro-5 H-dibenz-[c.
e)-azepin ist eine farblose zähflüssige Flüssigkeit vom Siede-Punkt 185 bis 190'/13
mm.
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Beispiel 2 6,8 g o, o'-Bis- (brommethyl) -biphenvl m erden
in 30ccm Benzol gelöst. Man fügt auf einmal 159
einer i3"/,igen Lösung von
Methylamin in Benzol bei. Die Mischung erwärmt sich auf ungefähr 5o'. Es bildet
sich ein Niedeischlag. Man trennt diesen durch Filtration ab und wäscht das Filtrat
mit Wasser, um den Überschuß an Methylamin zu entfernen. Man extrahiert das Filtrat
mit verdünnter Salzsäure und macht den sauren Extrakt mit verdünntem Ammoniak alkalisch.
Diese Maßnahme bewirkt die Abscheidung eines aus 6-Metliyl-6, 7-dihydro-5 H-dibenz-[c,
e]-azepin bestehenden Öls, das in Äther aufgenommen wird. Diesem Ätherauszug wird
eine ätherische Oxalsäurelösung zugesetzt. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt
und in Alkohol umkristallisiert. Er besteht aus dem Oxalat des 6-Methyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-[c,
ej-azepins (C"Hl,N-C,H,0,) und schmilzt bei 175#.
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Wenn man dem obenerwähnten Ätherauszug der Base des 6-Methyl-6, 7-dihydro-5
H-dibenz-[c, e]-azepins eine Lösung von Phosphorsäure in Äthanol so lange zugibt,
bis die Mischung congosauer ist, erhält man das Phosphat des 6-Methyl-6, 7-dihydr0-5
H-dibenz-[c-, e]-azepins (C15 HI, N - H3P 04), dessen Schmelzpunkt
bei 187' liegt; dieses Salz ist in Wasser leicht löslich.
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Beispiel 3
io g o, o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl werden
in 50 ccm Benzol gelöst. Eine Lösung von 6 g Allylamin in 40 ccm Benzol
wird beigegeben. Die Mischung erwärmt sich selbst, wobei sie allmählich trübe wird.
Man läßt sie 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und extrahiert mehrere Male
mit Wasser, um das Allylaminhydrochlorid und das überschüssige Allylamin zu entfernen.
Das Benzol wird auf dem Wasserbad abgedampft und der Rückstand im Vakuum abdestilliert.
Die unter einem Druck von i?, mm Hg bei 176 bis 179' übergebende Fraktion besteht
aus dem 6-Allyl-6, 7-dihydro-5 H-dibenz-[c, e,]-azepin, das ein viskoses
Öl darstellt.
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Man löst diese Base in Alkohol und fügt eine Lösung von Phosphorsäure
in Alkohol zu, bis die Mischung congosauer ist. Nach Umkristallisation in Methanoläther
schmilzt das erhaltene Produkt bei ungefähr 2io'. Es besteht aus dem Phosphat des
6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-[c,e]-azepins,C17H17N-H,PO,. Dieses Salz ist in Wasser
sehr leicht löslich.
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3 g der 6-Allyl-6, 7-dihydro-5 H-dibenz-,'c, e]-azepinbase
werden in _zo ccm Methanol gelöst.' Dann setzt man 2 ccm Methyljodid zu. Die Mischung
erwärmt sich ein wenig und nach ungefähr einer Stunde beobachtet man die Bildung
von Kristallen. 5 Stunden später trennt man den Niederschlag durch Filtration
ab und kristallisiert ihn aus Alkohol um. Man gewinnt so 6-Methyl-6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-[c,e]-azepiniumjodid,
dessen Schmelzpunkt bei 182 bis 184' liegt. Beispiel 4 7 g o, o'-
Bis - (brommethyl) - biphenyl werden in 40 ccm Benzol gelöst. Bei
25' wird eine Lösung von 6 g Cyclohexylamin in 40 ccm Benzol zugegeben. Die
Mischung wird 24 Stunden bei 25 bis 30' gehalten. Das abgescbiedene Cyclohexylaminhydrochlorid
wird filtriert; dann extrahiert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Vom wäßrigen
sauren Auszug scheidet sich sofort ein Öl ab. Die wäßrige Schicht und das
Öl werden mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und die abgetrennte Base
wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und
über Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Zugeben von alkoholischer Bromwasserstoffsäure
kristallisiert sofort das Bromid des 6-Cyclohexyl-6, 7-dihydro-5 H-dibenz-[c., e)-azepins.
Es wird aus go0/,igem Alkohol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 264'. Beispiel
5
17 g o, o'-Bis- (brommethyl) -biphenyl werden in ioo ccm Benzol gelöst.
Eine Lösung von 17 g Benzylamin in ioo ccm Benzol wird beigegeben und die
Mischung-24 Stunden bei 2o bis 30' gehalten. Benzylaminhydrobromid scheidet
sich ab. Man filtriert es ab und behandelt das Filtrat mit 3"/oiger Salzsäure im
Überschuß,
wobei ein Öl entsteht, das bald fest wird. Der feste Körper wird abfiltriert
und aus Alkohol umkristallisiert. Er besteht aus dem Hydrochlorid des 6-Benzyl-6,
7-dihydro-5 H-dibenz-[c, e]-azepins und schmilzt bei 205--.
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2 g 6 - Benzyl- 6, 7 - dihydro - 5 H-dibenz-[c,
e]-azepin (hergestellt durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung des obenerwähnten
Hydrochlorids, Extraktion der ausgefällten Base mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels)
werden in 2o ccm Äther gelöst. Man fügt 2 ccm Methyljodid bei und läßt die Mischung
24 Stunden bei 2o bis 23' stehen. Das auskristallisierte Prodtikt wird durch Filtration
abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Acetonäther umkristallisiert. Es besteht
aus 6-Methyl-6-benzyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz-rc, e]-azepiniumjodid und schmilzt
bei 188 bis igo'. Beispiel 6
Bei der Uinsetzung von o,o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl
mit Anilin, Abtrennen der Kristalle des gebildeten Anilinhydrochlorids und Einengen
des Filtrates bis zur Trockne, erhält man einen Rückstand, der zum größten Teil
aus 6-Phenyl-6, 7-dihydro-5 H-dibenz-[c, e]-azepin besteht. Durch wiederholte Fällung
in Form seines Hydrobromids kann das Produkt gereinigt werden. Das Hydrobromid schmilzt
bei 23o bis 232'.
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Geht man von o, o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl und ß-Aminoäthanol aus,
so kann man in gleicher Weise das 6-(ß-Oxyäthyl)-6, 7-dihydro-5H-dibenz-[c, e]-azepin
herstellen, dessen Phosphat (C, H17N0 - H## P 04) bei 179 bis 181'
schmilzt. Wenn man als Ausgangsmaterial das o,o'-Bis-(brommethyl)-biphenyl und das
ß-Diäthylaminoäthylamin verwendet, so erhält man 6-(fl-Diäthylanünoäthyl)-6, 7-dihydro-5H-dibenz-[c,
e]-azepin, das ein Diphosphat (C" H" N, - 2 H, P 04) vom Schmelzpunkt
233 bis 234' bildet.
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Beispiel 7
5 9 o, o- Bis - (bronur#ethyl)
- biphenyl werden in 50 ccm Benzol gelöst. Man fügt eine Lösung von
3 g Dimethylamin in 5o ccm Benzol hinzu. Die Mischung erwärmt sich spontan
a14f 45 bis 50'.
20 Stunden später hat sich'ein Nieder#.c,hlag gebildet, welcher
durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt, der
kristaRisierte Rückstand in Wasser gellöst, die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert
und die wäßrige Schicht abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
ist teilweise kristallisiert; die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und.
aus Alkohol umkristallisiert. Siebestehenaus 6,6-Dimethyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz-[c,
e]-azepiniumLromid.