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Verfahren zur Darstellung von Lysergsäureamidpn.
Durch die Untersuchungen von W. A. Jacobs und seinen Mitarbeitern (C. 1935, II, 229, 1027, 2821) sind vor kurzem Bausteine, aus denen sieh die Mutterkornalkaloide zusammensetzen, bekanntgeworden. Allen bisher rein dargestellten Alkaloiden ist die Lysergsäure eigen, mit der je nach dem Alkaloid l-Phenylalanin, Prolin und Isobutyrylameisensäure oder Brenztraubensäure, beim Ergobasin 2-Aminopropanol- (1) säureamidartig verbunden sind. Es ist bis heute noch kein Verfahren bekanntgeworden, das erlaubt hätte, durch Verknüpfen der an und für sich praktisch unwirksamen Lysergsäure mit einer Aminoverbindung, z. B. einem Aminoalkohol oder einer Aminosäure, zu Verbindungen vom Typus der Mutterkornalkaloide zu gelangen.
Ein Grund hiefür liegt darin, dass die Lysergsäure sehr empfindlich ist und schon durch Licht oder Luftsauerstoff, ebenso durch Säuren,
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sie bei längerem Stehen selbst in der Kälte, rasch beim Erwärmen.
Die üblichen Methoden zur Darstellung von Säureamiden versagen bei der Lysergsäure. Bei Versuchen, auf irgendeine Weise ihre Säurehalogenide zu bilden, verharzte sie. Lysergsäuremethylester kann mit Hilfe von Diazomethan gewonnen werden, doch kann der Ester nicht für die Herstellung von Säureamiden in Frage kommen, weil das Lysergsäuremolekül bei den für die Amidbildung notwendigen Bedingungen Zersetzung erleidet.
Es hat sich nun gezeigt, dass die hochwirksamen Alkaloide, wie Ergotamin, Ergotoxin und Ergobasin, bei der Hydrolyse mit Alkalilaugen bzw. bei der Umsetzung mit Hydrazin vorerst in ihre viel weniger aktiven Isomeren Ergotaminin, Ergotinin bzw. Ergobasin übergehen ; erst dann erfolgt die Spaltung der Säureamidbindung. Bei der Verwendung der Lysergsäure als Baustein für die Synthese von säureamidartigen Verbindungen würde man in entsprechender Weise zu Verbindungen vom Typus des Ergotaminins, Ergotinins oder Ergobasinins gelangen. Doch besitzt man bereits Mittel und Wege, um zu hochaktiven Alkaloiden, z.
B. zu dem auf den Uterus am schnellsten und am stärksten wirksamen aller bisher isolierten Mutterkornalkaloide, zu dem natürlichen Ergobasin, zu gelangen, da die Umwandlung von Ergotaminin in Ergotamin, von Ergotinin in Ergotoxin und von Ergobasinin in Ergobasin, also die Rückverwandlung der wenig wirksamen in die hochaktiven Mutterkornalkaloide, bekannt ist.
Wenn man nun bei der Synthese säureamidartiger Verbindungen der Lysergsäure von raeem. prim.
Lysergsäurehydrazid ausgeht, so kann man dieses schon in entsprechender Weise umlagern und gelangt dann sofort zu Typen der hochwirksamen Reihe.
Die Bildung des racem. prim. Lysergsäurehydrazids verläuft, wie in der deutschen Patentschrift Nr. 656741 beschrieben, unter Racemisierung, gleichviel ob man vom optisch aktiven Lysergsäuremethylester oder von natürlichen Mutterkornalkaloiden ausgeht. Die Trennung der optischen Isomeren kann, wie in den folgenden Beispielen 2 und 4 gezeigt wird, durchgeführt werden und ist natürlich den bei der Säureamidbildung erhaltenen Substanzgemischen anzupassen.
Die nach bekannten Methoden gewonnenen optisch aktiven primären Lysergsäurehydrazide führen über die entsprechenden Azide unmittelbar zu den optisch aktiven Säureamiden.
Das Verfahren wird nun in der Weise ausgeführt, dass man Lysergsäureazid mit überschüssigen Mengen primärer bzw. sekundärer aliphatischer, hydroaromatischer oder aromatischer Amine bzw. Oxyamine umsetzt. An Stelle des für die Neutralisation der freiwerdenden Stickstoffwasserstoffsäure
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erforderlichen Überschusses der zur Anwendung gelangenden organischen Base kann man auch ein Äquivalent Ätzalkali anwenden.
Beispiel 1: 3 g racem. prim. Lysergsäurehydrazid werden in an sieh bekannter Weise mittels verdünnter Salzsäure in racem. Lysergsäureazid übergeführt, das durch Einrühren von überschüssiger Natriumbicarbonatlösung in voluminösen, hellgelben Flocken gefällt wird. Nach dem Absaugen wird
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entsteht eine klebrige Fällung, die nach eintägigem Stehen im Eisschrank kristallinisch wird. Ausbeute an rohem rae. Lysergsäure-3-oxyäthylamid 2#3-2#6 g. Zur Reinigung wird die Verbindung zuerst aus wenig Aceton, in dem die Substanz leicht löslich ist, umkristallisiert. Das jetzt hellgraue Produkt löst man in 1'5 l heissem Benzol und filtriert nach Zusatz von wenig Tierkohle durch Talk.
Das Amid kristallisiert aus Benzol manchmal in haarfeinen Nadeln vom F = 152-1550 (korr. ), aus andern
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Modifikationen einer und derselben Substanz, denn die beiden Formen unterscheiden sich nur durch Kristallform und Schmelzpunkt und sind durch Impfen ihrer Lösungen ineinander überführbar.
Aus heissem Wasser, in dem das Lysergsäure-3-oxyäthylamid mässig löslich ist, kristallisiert die Verbindung in einheitlichen hexagonalen Blättche. In verdünnten wässerigen Säuren ist die Substanz leicht löslich, unlöslich dagegen in wässeriger Lauge.
Die Verbindung gibt in Eisessig, der eine Spur Eisenchlorid enthält, mit konzentrierter Schwefelsäure eine intensive blaue Färbung wie die natürlichen Alkaloide (Kellersehe Farbreaktion).
Die Elementaranalyse lieferte folgende Werte :
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Beispiel 2: 3 g racem. Lysergsäure-hydrazid werden wie im Beispiel 1 in das Azid übergeführt und dieses in 50 cm2 einer alkoholischen Lösung von 2 g racem. 2-Aminopropanol-(1) bei -5 ein-
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Das racem. Lysergsäure-3-oxyisopropylamid ist in Wasser etwas schwerer, in Benzol etwas leichter löslich als das ss-Oxyäthylamid ; es gibt die Kellersche Farbreaktion. Bei der Elementaranalyse wurden gefunden :
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eingeengt, mit wenig Aceton aufgenommen und zur Kristallisation gestellt. Beim Kratzen oder Impfen mit einem Kriställchen Ergobasinin kristallisiert das d-Lysergsäure-d-3-oxyisopropylamid in derben, klaren, zugespitzten Prismen aus.
Nach Umkristallisieren aus Aceton oder aus Benzol schmilzt die
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136 (1935) 259: C. 1936, I, 2099].
Das so gewonnene synthetische Ergobasinin kann auf bekannte Veise in das hochaktive Ergobasin (Ergometrin) umgewandelt werden.
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l-Norephedrin in 20 cm3 Alkohol bei 00 eingetragen. Beim Verreiben tritt rasch Lösung ein. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der klebrige Rückstand zur Entfernung von überschüssigem l-Norephedrin mehrere male mit je 20 cm3 Wasser extrahiert. Dann wird der trockene amorphe Rückstand in 5 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit 40 cm3 Äther verdünnt. Das l-Lysergsäure-l-norephedrid scheidet sich sogleich in glitzernden Kristallen in Form der Äther-Additionsverbindung ab ; Ausbeute 0#4 g.
Die Mutterlauge wird abgedampft, der Rückstand in 10 cm2 Alkohol gelöst und tropfenweise, bis keine weitere Fällung mehr eintritt, alkoholische Phosphorsäure zugegeben. Der Niederschlag
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praktisch unlösliche, weisse, körnige Flocken ab: Ausbeute: 0#5 g.
Das oben beschriebene l-Lysergsäure-l-norphedrid wird durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol und Zusatz von Äther analysenrein in Form derber Prismen vom F = 125 bis 130 (korr. ) erhalten. Die Analysenwerte entsprechen der Bruttoformel Cz5Hz7OzK3. (CZH5) ZO.
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alkaloide charakteristisch ist.
Beispiel 5 : Zu einer frisch hergestellten Lösung von 1 Lysergsäureazid in 200 cm3 Äther wird eine ätherische Lösung von 1 g N.N-Diäthyläthylendiamin gegeben und der Ansatz einen Tag vor Licht geschützt bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dieser Zeit hat sich ein Teil des Reaktionsproduktes in derben, hellgelben Kristallkrusten an der Kolbenwand abgeschieden. Die überstehende Lösung wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei das racem. Lysergsäure- [ss- (diäthylamino)-äthyl]-amid, welches in Wasser sehr schwer löslich ist, zurückbleibt. Ausbeute : 0#9
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Zur Reinigung wird in der 25fachen Menge heissem Alkohol gelöst, ans welchem sieh beim Erkalten das neue Alkaloid in klaren, derben, seehsseitig begrenzten Platten vom F = 194 (korr. ) unter Zersetzung abscheidet. Die Verbindung ist in Chloroform sehr leicht, in Alkohol, Aceton und Benzol mässig löslich, in Wasser praktisch unlöslich. Die Analysenwerte entsprechen der Bruttoformel C22H3oON4. Das Amid gibt die blaue Kellersehe Farbreaktion.
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Dimethylaminlösung bei 00 eingetragen und dann bei Raumtemperatur lichtgeschützt einen Tag stehen gelassen. Hierauf dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verreibt den öligen Rückstand mit wenig Wasser, bis er pulverig wird.
Das getrocknete Rohprodukt extrahiert man mit 100 cm3 kochendem Benzol, filtriert von unlöslichen Verunreinigungen ab und kristallisiert den Eindampfrückstand der Benzollösung aus wenig Aeeton um. Um die Verbindung analysenrein zu erhalten, wird hierauf noch aus heissem Benzol umkristallisiert, aus dem sie sich in sechsseitig begrenzten, dünnen Platten abscheidet, welche bei 198 (korr. ) unter Dunkelfärbung schmelzen ; Ausbeute 0'ss g. Die Ver- bindung hält 1/2 Mol. Kristallbenzol hartnäckig zurück, welches erst im Hochvakuum bei 1000 langsam entweicht. Die Analysenwerte entsprechen der Zusammensetzung C18H21ON3.
Das racem. Lysergsäure-dimethylamid ist in Alkohol und Aceton leicht, in Benzol ziemlich schwer, in Wasser praktisch unlöslich. Das neue Alkaloid gibt die blaue Kellersche Farbreaktion.
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Beispiel 7 : Zu einer frisch bereiteten Lösung von 1 g Lysergsäureazid in 200 cm. Äther werden 5 cm"Anilin gegeben. Der Äther wird im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende Anilinlösung unter Stickstoff eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Dann destilliert man die Hauptmenge des überschüssigen Anilins im Vakuum ab und gibt den Rückstand, in wenig Benzol gelöst. auf eine Säule aus Aluminiumoxyd. Beim Durchwasrhen mit Benzol wandern die Anilinreste rasch ins Filtrat, während das raeem. Lysergsäureanilid sich nur langsam in einer schmalen Zone in die Säule vorschiebt. Am oberen Rande der Säule bleiben dunkle Verunreinigungen haften. Nachdem diese mechanisch entfernt worden sind, eluiert man das racem.
Lysergsäureanilid mit 1% Alkohol enthaltendem Benzol. Der Rückstand des Eluates kristallisiert leicht aus Alkohol in derben, stumpfen Prismen, welche bei 192 (korr.) unter Zersetzung schmelzen ; Ausbeute 0'6 g. Die Analysenwerte entsprechen der Bruttoformel
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Das racem. Lysergsäureanilid ist in Chloroform sehr leicht, in Aceton und Alkohol mässig und in Benzol schwer löslich ; praktisch unlöslich ist die Verbindung in Wasser. Das neue Alkaloid gibt die blaue Kellersehe Farbreaktion, welche für Mutterkornalkaloide charakteristisch ist.
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 1 Gewichtsteil racem. Lysergsäureazid in 300 Raumteilen Äther wird 1 Gewichtsteil Cyelohexylamin gegeben und der Ansatz zwölf Stunden bei 200 stehen gelassen. Hierauf wäscht man die Äther1ösung mehrmals mit wenig Wasser, um das bei der Umsetzung entstehende stickstoffwasserstoffsaure Cyclohexylamid zu entfernen. Die getrocknete Ätherlösung hinterlässt beim Abdampfen ein helles 01, das mit 20 Teilen Wasser verrieben wird. Das sich dabei klebrig abseheidende raeem. Lysergsäure-cyclohexylamid wird aus Alkohol umkristallisiert. Das neue Alkaloid scheidet sich hiebei in derben, zugespitzten Prismen ab, die bei 193 bis 194 (korr. ) schmelzen; Ausbeute : 0#8 Gewichtsteile, Zusammensetzung C22H27ON3.
Die Substanz ist in Alkohol, Aceton und
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Mutterkornalkaloide.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Lysergsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise aus prim. Lysergsäurehydrazid gewonnenes Lysergsäureazid mit über- schüssigen Mengen primärer bzw. sekundärer aliphatischer, hydroaromatischer oder aromatischer Amine bzw. Oxyamine umsetzt.