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Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren
Die zahlreichen bisher dargesfellten, am Methylenkohlenstoff substituierten Barbitursäuren
enthalten zumeist einfache Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Reste. Um zu
neuen Schlafmitteln der Barbitursäurereihe zu gelangen, hat man auch Additions-bzw.
Molekülverbindungen aus C, C-Dialkylbarbitursäuren und anderen .bekannten Heilmitteln,
vorwiegend der Pyrazolonreihe, dargestellt.
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Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun die Herstellung von C, C-disubstituierten
Barbitursäuren, bei .denen im Gegensatz zu den erwähnten Additionsverbindungen nette
chemische Verbindungen vorliegen.
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Zu diesen Verbindungen gelangt man, wenn man p-Nitrobenzylchlorid
in an sich bekannter Weise mit Alkalisalzen der Äthylbarbitursäure zur Umsetzung
bringt, die erhaltene p-Nitrophenyläthylbarbitursäure in bekannter Weise über das
Amin und die Diazoverbindung zur entsprechenden Hydrazinverbindung reduziert und
letztere mit Acetessigester kondensiert. Die so erhaltene Verbindung der Zusammensetzung
kann nach bekannten Methoden in die entsprechende i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolönverbindung
übergeführt werden.
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Es ist zwar bekannt, daß man p-Nitrobenzylchlorid mit Barbitursäuren
umsetzen kann (Lyons und D o x , Journ. Amer. Chefin. Soc. 51, 288; Chem. Zentralblatt
1929, -I., S. 1344),. jedoch handelt es sich hierbei lediglich um ein Mittel zum
Nachweis verschieden substituierter Barbitursäuren; insbesondere wurden keine Versuche
unternommen, die entstandenen Nitrobenzylbarbitursäuren durch weitere Umsetzungen
in Stoffe von pharmazeutischer Bedeutung überzuführen.
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Beispiel i a) Zu einer Lösung von 32o Teilen Monoäthylbarbitursäure
in 2ooo Volumteilen Wasser und 400 Vblumteilen 16,5°/oi.ger Natronlauge
gibt
man 34o Teile p-Nitrobenzylchlorid und erhitzt 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden.
Das Reaktionsgemisch wird nachdem Erkalten mit ioo Volumteilen konzentrierter Salzsäure
versetzt, abgesaugt und der Filterrückstand getrocknet. Laie so erhaltene rohe p-Nitrobenzyläthylbarbitursäure
kann durch Umkristal-lisieren aus Alkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei
285 bis 287°.
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b) i2o Teile gereinigte Nitrobenzyläthylbarbitursäure werden mit einer
Lösung von 3oo Teilen Zinnchlorür in 75o Volumteilen 2o°/oiger Salzsäure übergossen
und durch Umschütteln in Lösung gebracht, wobei man durch Außenkühlung dafür sorgt,
daß die Temperatur nicht über 70° steigt. Nachdem man durch 2stfindiges Erhitzen
auf dem Wasserbade die Reduktion beendet hat, kühlt man ab, verdünnt mit i5oo Volumteilen
Wasser und leitet Schwefehvasserstoff bis zur beendeten Fällung des Zinns ein. Das
Zinnsulfid wind. alsdann abgesaugt und das Filtrat auf dem Wasserbad eingeengt,
wobei das Hydrochlorid. der p-Aminobenzyläthylbarbitursäure in derben, farblosen
Prismen ausfällt. Man saugt es ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure und trocknet.
Fällt man durch vorsichtiges_ Neutralisieren der wässerigen Lösung .des Hydrochlorids
mit Ammoniak die freie Base und kristallisiert letztere aus Alkohol um, so erhält
man die p-A.minobenzyläthylbarbitursäure in weißen Nadeln vom F. 2i8°.
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c) 5o Teile Hydrochlorid der Arninobenzyläthylbarbitursäure werden
in 300 Volumteilen Eisessig verteilt und unter Rühren bei 15 bis 2o° allmählich
mit 3o Teilen Amylnitrit versetzt. Sobald das Hydrochlorid verschwunden ist, gibt
man etwa 5oo Volumteile Äther hinzu und saugt das abgeschiedene, fast farblose Diazoniumchlorid
ab. Sobald es lufttrocken :geworden ist, wird es in 300 Volumteilen Wasser
gelöst. Diese Lösung fügt man zu einer Lösung von 13o Teilen kristallisiertem Natriumsulfit
in 130 Volumteilen Wasser, gibt alsdann ioo Volumteile konzentrierte Salzsäure hinzu
und erwärmt auf dem Wasserbade bis zur beendeten S 02 Entwicklung. Nach Zugabe von
50 Volumteilen Eisessig und 2o Teilen Zinkstaub erfolgt bei weiterem Erhitzen
sehr bald Entfärbung. Man filtriert alsdann, kühlt ab und versetzt unter Kühlung
bis zur beginnenden alkalischen Reaktion mit Ammoniak, wobei die Zinkverbindung
der p-Hydrazinobenzyläthylbarbitursäure als fast farbloser Niederschlag ausfällt.
Letzterer wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mittels Salzsäure
erhält man aus diesem Salz das Hydrochlorid obigen Hydrazins; aus Alkohol kristallisiert
es in Prismen, die sich oberhalb 2oo° zersetzen.
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d) 2o Teile der Zinkverbindung der p-Hydrazinobenzyläthylbarbiturs<iure
«-erden mit io Teilen Acetessigester und 4o Teilen absolutem Alkohol 2 Stunden auf
dem Wasserbad erhitzt. Die klare braune Schmelze wird dann in io Volumteilen konzentrierter
Salzsäure gelöst arid weitere 2 Stunden auf dein Wasserbade erhitzt. Die so erhaltene
Lösung wird gekühlt und vorsichtig mit Ammoniak neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt, mit 5o°Jaiger Essigsäure angerührt, nochmals abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Aus Alkohol umkristallisiert, zeigt das erhaltene Kondensationsprodukt
einen Schmelzpunkt von 25a°. Die Zusammensetzung entspricht der Formel
Selbstverständlich ist es nicht erforderlich, die einzelnen Zwischenstufen sämtlich
abzutrennen. Man kann z. B. die Aminoverbindung in bekannter Weise in salzsaurer
Lösung mittels Natriumnitrit diazotieren und die erhaltene Diazolösung unmittelbar
zum Hydraz.in reduzieren. Aus der Lösung des letzteren kann man durch Schwefelwasserstoff
das Zink ausfällen und nach Abfiltrieren des Zinksulfids durch Vakuumdestillation
eine saIzsaure Lösung der Hydrazinverbindung erhalten. Diese gibt bereits in der
Kälte beim Verrühren mit Acetessigester das Hydrochlorid der Py razolonv erbindung,
-welches dann mittels Älkali in das freie Pyrazolon übergeführt werden kann.
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Beispiel e Die nach Beispiel i erhaltene Pyrazolonverbindung wird
in folgender Weise methyliert. ioo Teile Pyrazolonverbindung werden finit 4oo Raumteilen
Methylalkohol und 6o Raumteilen 17°1oiger Natronlauge auf dem Wasserbad in Lösung
gebracht und nach Abkühlen auf unter 4o° C mit 66 Teilen Jodmethyl vermischt. Alsdann
werden langsam unter Rühren 40o Teile Wasser zugegeben; die Mischung wird bei Zimmertemperatur
in verschlossenem Gefäß unter gelegentlichem Umschütteln sich selbst überlassen,
wobei das Methylierungsprodukt allmählich auskristallisiert. Sobald keine weitere
Ausscheidung erfolgt, was nach etwa 2 Tagen der Fall ist,
wird abgesaugt
und mit 5o°/oigem Methylalkohol gewaschen. Das erhaltene Produkt schmilzt, aus Eisessig
umkristallisiert, bei 3oo bis 305' C und entspricht seiner Zusammensetzung
nach folgender Formel: