<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.
Es sind bereits verschiedene antibakteriell wirksame Sulfonamide der Pyrimidinreihe mit dem Sulfanil-
EMI1.2
Die deutsche Patentschrift Nr. 926131 offenbart 4-Sulfanilamidopyrimidine mit einer Alkylgruppe in 2-Stellung und einer Alkoxygruppe in 6-Stellung des Pyrimidinrings und in der Schweizer Patentschrift Nr. 308691 ist das 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin beschrieben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen 4-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidine der eingangs angegebenen allgemeinen Formel zeichnen sich nun durch besonders intensive antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Erreger aus. So erweist sich z. B. das 4-Sulfanilamido-6-methoxy- pyrimidin gegen Infektionen von Staphylokokken, Pneumokokken und Colibazillen als hochaktiv.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 6-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituiertes 4-Halogen-pyrimidin mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder einem N4-Acylderivat desselben kondensiert und hierauf ein im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorliegendes 6-Halogenatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt, sowie eine gegebenenfalls vorhandene N4-Acylgruppe abspaltet, oder dass man ein 4-Amino-6-alkoxy-pyrimidin mit einem Benzol-
EMI1.3
aufweist und hierauf den Substituenten in p-Stellung in die Aminogruppe überführt, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene 4-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidin in ein Salz umwandelt.
Nach einer mit guten Ausbeuten verlaufenden Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man ein 4, 6-Dihalogen-pyrimidin mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder einem N4-
EMI1.4
die entsprechenden Brom- und Jodverbindungen brauchbar. Als Alkalisalz von Sulfanilamid bzw. von N4-Acylsulfanilamid kann man z. B. das Natriumsalz verwenden. Die N4-Acylgruppe ist vorzugsweise
EMI1.5
atoms durch eine Alkoxygruppe erhitzt man das Kondensationsprodukt zweckmässig mit einer Alkoholatlösung, vorzugsweise mit einer Natriummethylatlösung, im Autoklaven auf eine Temperatur von etwa 120 C. Eine gegebenenfalls vorhandene N4-Acylgruppe lässt sich z. B. durch Kochen der N4-Acylverbindung mit Natronlauge hydrolytisch abspalten.
Nach einer weiteren Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangsstoffe ein 4-Halogen-6-alkoxy-pyrimidin, vorzugsweise 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin, und ein Alkali-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, z. B. wasserfreies Dimethylformamid, und erhitzt auf eine Temperatur über 100 C, z. B. auf etwa 150 C. Eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorliegende N4-Acylgruppe lässt sich auf die bereits beschriebene Art abspalten. Das oben als Ausgangsstoff genannte 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin lässt sich z. B. durch Methanolyse des einen Chloratoms von 4, 6-Dichlorpyrimidin erhalten.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man ein 4-Amino-6-alkoxy-pyrimidin, insbesondere 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, z. B. mit einem p-Nitrobenzolsulfohalogenid oder einem p-Acylamino-benzolsulfohalogenid, vorteilhaft mit p-Acetamino-benzolsulfochlorid, und wandelt hierauf den p-Substituenten in die Aminogruppe um, wodurch ein 4-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidin erhalten wird. Als basische Kondensationsmittel kann man z. B. Pyridin verwenden. Eine in p-Stellung vorhandene
EMI2.2
in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline, Chloresterin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
EMI2.3
:Dann werden in die auf 90-95 C erwärmte Mischung anteilweise 14, 8 g (l Moläqu. ) 4, 6-Dichlor-pyri- midin unter Rühren eingetragen und dafür gesorgt, dass die Temperatur nicht über 95 C steigt. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 3/4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss auf dem siedenden Wasserbad belassen. Es entsteht eine homogene Lösung. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum (12 mm) abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml Wasser verrieben. Dabei fällt überschüssiges Sulfanilamid aus, welches abgenutscht wird. Das Filtrat scheidet nach Ansäuern mit 50%iger Essigsäure rohes 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin aus. Es werden 25, 6 g Rohprodukt (90% der Theorie, bezogen auf 4, 6Dichlor-pyrimidin) erhalten. Schmelzpunkt 205 C (aus Methanol).
Zur Überführung in das Hydrochlorid wird 1 g 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin in 25 ml absolutem Methanol gelöst und mit 10 ml Methanol/Salzsäure versetzt. Bei Zugabe von absolutem Äther fällt das 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin-hydrochlorid kristallin aus. Es ist in kaltem Wasser schwer löslich.
Das Hydrochlorid wird in überschüssiger Carbonatlösung gelöst und das 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyri- midin mit Essigsäure ausgefällt. Schmelzpunkt 2160 C (Zers. ). 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin ist in kaltem Wasser sehr wenig, in heissem etwas besser, in Natriumbicarbonatlösung mässig, in Natriumcarbonatlösung hingegen glatt löslich. Essigester und Aceton lösen relativ gut, Alkohole etwas schlechter. b) 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin.
2, 8 g trockenes 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin werden mit einer Lösung von 0, 9 g Natrium in 17 ml absolutem Methanol versetzt. Die Mischung wird dann während 4 Stunden im Autoklaven auf 120 C (Badtempratur) erwärmt. Beim Abkühlen scheidet sich Kochsalz aus. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 25 ml Wasser aufgenommen, wobei alles in Lösung geht. Nach dem Ansäuern mit 50%iger Essigsäure und Umkristallisation aus Äthanol werden 2, 4 g (86% der Theorie) 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2060 verhalten.
EMI2.4
gemisch bei etwa 100 C. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschliessend das Gemisch 45 Minuten auf dem Wasserbad belassen. Dann wird das überschüssige Dimethylformamid bei 12 mm abdestilliert.
Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen. Dabei scheidet sich nach wenigen Minuten überschüssiges N4-Acetylsulfanilamid aus, das abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit 50%iger Essigsäure angesäuert, wobei 4- (N -Acetylsulfanilamido)-6-chlor-pyrimidin ausfällt. Ausbeute an Rohprodukt 12, 4 g (94% der Theorie). Aus der Mutterlauge, die zur Entfärbung mit etwas Tierkohle versetzt wird, können weitere 1, 5 g Substanz durch Einengen erhalten werden. Totalausbeute an reinem Produkt mit Schmelz-
<Desc/Clms Page number 3>
punkt 245-247'C = 11, 3 g, entsprechend 86% der Theorie. Um ein analysenreines Produkt zu erhalten, wird in Methanol gelöst, etwas Tierkohle zugesetzt und filtriert.
Schmelzpunkt des analysenreinen Produktes 249 C. b) 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin.
5 g 4-CN4-Acetylsulfanilamido) -6-ch10r-pyrimidin werden mit 1, 76 g Natrium in 35 ml absolutem Methanol versetzt. Die Mischung wird während 5 Stunden im Autoklaven auf 120 C (Badtemperatur) erwärmt. Beim Abkühlen fällt Kochsalz aus. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 15 ml 1 n-Natronlauge aufgenommen und bei 980 C auf dem Wasserbad während 1 Stunde verseift. Es wird etwas Tierkohle zugesetzt und filtriert. Dann säuert man mit 50%iger Essigsäure an.
Man erhält 3, 94 g (92% der Theorie) 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 206 bis 207 C.
Beispiel 3 : 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin.
0, 6 g 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin werden mit 1, 95 g N4-Acetylsulfanilamid-natrium (2 Moläqu. ) und 8 ml trockenem Dimethylformamid vermischt und im Ölbad 3 Stunden auf 150 C erhitzt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 7 ml Wasser aufgenommen. Das sich ausscheidende, im Überschuss eingesetzte Acetylsulfanilamid wird abfiltriert. Beim Ansäuern mit 50%iger Essigsäure fällt 4-CN4-Acetylsulfani1amido) -6-methoxy-pyrimidin aus, das abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 231-2320 C ; Ausbeute 0, 7 g (52% der Theorie). Dieses Produkt lässt sich mit 1 n-Natronlauge zu 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin verseifen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-6-methoxy-primidin kann wie folgt erhalten werden : 3, 2 g 4, 6-Dichlor-pyrimidin werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst. Dieser Lösung wird unter Eiskühlung innerhalb 20 Minuten eine Methylatlösung (0, 5 g Natrium in 30 ml absolutem Methanol) zugetropft. Nach 3stündigem Stehen zeigt die Lösung neutrale Reaktion. Nach Abdestillieren des Methanols im Vakuum wird der Rückstand in Petroläther (Siedepunkt 60-70 C) aufgenommen und filtriert.
Es bleiben 1, 27 g Natriumchlorid zurück. Anschliessend wird der Petroläther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 68 C/12 mm geht das 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin über. Das erhaltene Öl erstarrt in der Kälte zu farblosen Kristallen. Schmelzpunkt 34 C. Ausbeute 2, 75 g (88%
EMI3.1
60 ml Pyridin gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss 45 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt, sodass die Innentemperatur 800 C nicht übersteigt. Das Pyridin wird bei möglichst tiefer Temperatur im Vakuum abdestilliert, der harzige Rückstand mit 20%iger Sodalösung auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt, die Lösung auf 60 C erwärmt, mit 5 g Tierkohle geschüttelt und dann filtriert. Das noch gelb gefärbte Filtrat wird abgekühlt und mit Eisessig auf einen pH-Wert von zirka 4-5 eingestellt.
Man erhält 14, 7 g (88% der Theorie) rohes 4-(N4-Acetylsulfanilamido)-6-methoxy-pyrimidin, das durch Umlösen aus Methanol-Wasser l : l gereinigt werden kann. Schmelzpunkt des reinen Produkts : 226-228 0 C.
14 g von so erhaltenem 4-(N4-Acetylsulfanilamido)-6-methoxy-pyrimidin werden in 140 ml 2 n-NaOH gelöst. Diese Lösung wird 1 Stunde auf dem Wasserbad auf eine Innentemperatur von 80 bis 85 C erwärmt. Dann wird die noch heisse braune Lösung mit Tierkohle durchgeschüttelt, filtriert und das Filtrat mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wobei das Sulfonamid ausfällt. Nach 2stündigem Stehen bei 0 C wird abgenutscht und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Es resultieren ungefähr 9 g (74% der Theorie) 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 204-206 C. Schmelzpunkt des aus Methanol umgelösten Produktes : 206-208 0 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin kann z. B. wie folgt erhalten werden : 32, 8 g (0, 2 Mol) 2, 6-Dichlor-4-amino-pyrimidin werden im Laufe von 40 Minuten in ein auf 75 C erwärmtes Gemisch von 42 g Kaliumiodid (0, 2 Mol+2626%) und 18 g pulverisiertem, rotem Phosphor (0, 6 Mol) in 200 ml Phsophorsäure der Dichte 1, 7 in Anteilen unter Rühren eingetragen. Man lässt die Temperatur zweckmässig nicht über 85 C steigen. Freies, im Dampfraum auftretendes Jod wird im Verlaufe der Reaktion wieder gebunden. Man rührt noch 10 Minuten und kühlt dann auf 10 C ab. Hierauf setzt man langsam und unter Rühren 200 ml Wasser zu, wobei die Temperatur auf 30 C ansteigt. Die lauwarme Lösung wird abgenutscht und der Rückstand mit warmem Wasser nachgewaschen. Das hell-
EMI3.2
punkt 211 C erhalten.
11, 5 g von so erhaltenem, gut getrocknetem, rohem 4-Amino-6-jod-pyrimidin (Schmelzpunkt 208 bis 211 C) werden mit einer Natriummethylatlösung (4, 6 g Natrium in 120 ml Methanol) in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120 C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Destillation im Vakuum wird der Trockenrückstand mit 50 ml Wasser aufgeschwemmt und dreimal mit je 60 ml Essigester extrahiert. Das aus dem Essigesterextrakt isolierte rohe 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin enthält meist noch etwas Natriumjodid,
<Desc/Clms Page number 4>
von welchem es durch Kristallisation aus Benzol abgetrennt werden kann. Man erhält 6, 2 g (95, 7% der
Theorie) 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin, welches bei 158-159 C schmilzt.
Der nach Methanolyse und Destillation im Vakuum erhaltene Trockenrückstand kann auch mit Benzol ausgekocht werden.
Nach Einengen des Benzolextrakts auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens kristallisiert fast reines 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 158-160 C aus.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin kann ferner auch aus 2-Mercapto-4 amino-6-hydroxy-pyrimidin wie folgt erhalten werden :
19 g 2-Mercapto-4-amino-6-hydroxy-pyrimidinhydrat werden in 200 ml Wasser und 25 ml konzen- triertem Ammoniak auf dem Wasserbad gelöst. Dann werden 70 g frisch bereitetes, feuchtes Raney-Nickel eingetragen und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Es wird heiss filtriert, das Filtrat im
Vakuum eingedampft, der feste Rückstand mit Alkohol versetzt und abgesaugt.
Man erhält so 12, 5 g (95% der Theorie) reines 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin, welches bei 278-280'C schmilzt. 1 g des erhaltenen 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidins wird mit 10 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Dimethylanilin vermischt und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis zersetzt und mit Wasser auf ein Volumen von
40 ml verdünnt. Dann wird mit Ammoniak auf ein PH von 4 eingestellt, kurz aufgekocht und filtriert.
Aus dem Filtrat wird das 4-Amino-6-chlorpyrimidin mit Äther extrahiert. Schmelzpunkt nach Umkristal- lisation aus Wasser : 222-2240 C. Ausbeute 67% der Theorie. 2 g rohes 4-Amino-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 218 C) werden mit einer Natriummethylatlösung (1 g Natrium in 40 ml Methanol) in einem Autoklaven während 5 Stunden erhitzt (Ölbadtemperatur 130 C). Man destilliert dann das Metha- nol ab, nimmt den Rückstand in 40 ml Wasser auf und extrahiert mit Essigester. Als Trockenrückstand erhält man reines 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 158-160 C. Ausbeute 1, 84 g (95% der Theorie).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-methoxy-pyrimidin kann schliesslich vorteilhaft auch aus 4, 6-Dichlor-pyrimidin durch Umsatz mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven bei Zimmertemperatur und durch Kochen des dabei erhaltenen 4-Amino-6-chlor-pyrimidins mit einer Natriummethylatlösung unter Rückfluss erhalten werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel :
EMI4.1
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 6-Stellung durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe substituiertes 4-Halogen-pyrimidin mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder mit einem N4-Acylderivat eines solchen kondensiert und hierauf ein im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorliegendes 6-Halogenatom durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sowie eine gegebenenfalls vorhandene N4-Acylgruppe abspaltet, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene 4-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidin in ein Salz umwandelt.