Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4wSulfanilamidochinazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, die bei der Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen thera-. peutisch wirksam sind. Diese Substanzen sind die 2-substituierten 4-Sulfanilamidochinazoline der folgenden Formel, die in die pharmazeutisch verträgliche Salze übergeführt werden können.
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In der Formel I enthält R bis zu 6 Kohlenstoffatome und ist eine Alkylmercapto-, Alkenoxy-, Alkoxy-, alkoxy-substituierte Alkoxy- oder eine einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die unsubstituiert ist oder einen Alkoxysubstituenten trägt. R4 ist t Wasserstoff oder eine bis zu 6 Kohlen- stoffatome enthaltende, aliphatische Kohlenwasserstoffacylgruppe. R5 ist Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl oder Methoxygruppe, die in einer der Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinazolinringes gebunden ist. Die Stellungen am Chinazolinring sind in For mehl 1 angegeben.
Die erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanilamidochinazoline stellen eine brauchbare und wertvolle Ergänzung der Gruppe der schwefelhaltigen Arzneimittel dar. Sie besitzen jedoch gegenüber ähnlichen Vertretern dieser Arzneimittelklasse betracht liche Vorteile. Bei der oralen Verabreichung werden höhere und länger anhaltende Blutkonzentrationen in Säugetieren erreicht. Ferner besitzen sie eine geringe Giftigkeit. Sie werden in den verschiedenen Körpergeweben, das Gehirn ausgenommen, weitgehend verteilt und dort für eine beträchtliche Zeitdauer zurückgehalten. Sehr beschränkte Mengen dieser Arzneimittel diffundieren auch in das Gehirngewebe. Die nach der Verabreichung im Urin auftretenden Konzentrationen sind sehr gering, während die Gewebekonzentrationen in den Nieren und in andern Organen sehr gross sind.
Bei der Verabreichung dieser Substanzen erfolgt offenbar schnelle Zirkulation auf oder innerhalb der roten Blutkörperchen und auch im Blutserum, wobei beträchtliche Fäkalkonzentrationen erhalten werden. Als Folge dieser Kombination von pharmazeutischen Eigenschaften besitzen diese neuartigen schwefelhaltigen Arzneimittel bei der therapeutischen Verabreichung grosse Vorteile, die teilweise auf die geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen, auf den grösseren Sicherheitsbereich und auf die geringeren, weniger häufigen Dosierungen bei der Verabreichung zurückzuführen sind. Eine Anzahl von Vertretern dieser Reihe sind sowohl therapeutisch als auch prophylak tisch stärker wirksam als die bisher ; r bekannten Pro- dukte.
Die. erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanil amidochinazoline werden in Dosierungen zwischen 5 und 250 mg je kg Körpergewicht je Tag oral oder parenteral verabreicht. Die Mittel können Tabletten oder Kapseln, die 50-500 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, oder auch verschiedenartigen flüssigen Mitteln, wie Elixieren, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, einverleibt werden, die für parenterale oder für die orale Verwendung in der Kinderheilkunde geeignet sind. Für den zuletzt angegebenen Zweck können sie Mitteln einverleibt werden, die 25-125 mg je cm3 enthalten. Sie können auch zusammen mit andern Arzneimitteln, z. B. mit Antibioticis, zu denen unter anderem die Penizilline und die Tetraziline gehören, mit entzündungshemmenden oder antipyretischen Arzneimitteln, zu denen die Salicylate und dergleichen gehören, verabreicht werden.
Zu den vorzugsweise verwendeten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören Verbindungen mit der folgenden Formel und deren pharmazeutisch verträgliche Metalls alze:
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In der Formel II ist R2 entweder eine Methyloder eine Methoxygruppe und R4 entweder ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen sowohl der allgemeinen Gruppe der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Sulfanilamidochinazoline als auch der oben angegebenen bevorzugten Untergruppe gehören die Natrium, Kalium-, Calcium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Der hier verwendete Ausdruck pharmazeutisch verträglich soll Metalle bezeichnen, die in den Dosierungen nicht giftig sind, die bei der Verabreichung der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Produkte erforderlich sind. Die Verbindungen der Formel II stellen eine bevorzugte Untergruppe dar, weil sie eine stark antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die bei Tier schutzversuchen gefunden worden ist, eine geringe Giftigkeit aufweisen und die oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften gewöhnlich in verstärktem Masse besitzen.
Zu bevorzugten Verbindungen gehören 2-Meth oxy-Ssulfanilamidochinazolin, dessen Natriumsalz und dessen N4-Acetylderivat. Die zuletzt angegebene Verbindung ist unter den N"acetylierten schwefelhaltigen Arzneimitteln einmalig, weil sie therapeutisch voll wirksam ist und sogar eine verstärkte Wirksamkeit besitzen kann. Diese Verbindung wird offenbar in vivo schnell entacetyliert und ist bei physiologischen pH-Werten wasserlöslich. Das Natriumsalz ist angesichts seiner hohen Wasserlöslichkeit bei einen pH-Wert von 8-9 ein sehr zweckmässiges Produkt, das für intravenöse Anwendung geeignet ist. Die N4-Acylderivate der bekannten schwefelhaltigen Arzneimittel sind biologisch inaktive Substanzen, die für eine therapeutische Verwendung vollkommen ungeeignet sind.
Die vorgeschlagenen N4-Acylderivate sind nicht mit den N1-Acetylderivaten von bestimmten, schwefelhaltigen Arzneimittel zu verwechseln, die eine gewisse Verwendung für therapeutische Zwecke erlangt haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X eine Alkoxy-, Alkenoxy-, alkoxysubstituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe ist, mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel H2NSO1--NHR4 in Gegenwart eines polaren organischen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 80-155 C umsetzt. Das Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
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In den Formeln III und IV ist X eine Alkoxy-, eine Alkenoxy-, eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe oder eine Alkylmercapto- gruppe und haben R2, R4 und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen. Y ist ein Alkalimetallkation, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumkation.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 80 und 1550 C für eine Dauer von einer Stunde oder mehreren bis zu einigen Tagen. Die Verwendung von Verdünnungsmitteln, zu denen inerte organische Flüssigkeiten gehören, erleichtert die Handhabung des Umsetzungsgemisches. Für diesen Zweck werden vorzugsweise Verdünnungsmittel verwendet, die bei der Umsetzungstemperatur für die Umsetzungsteilnehmer Lösungsmittel sind.
Zu diesen gehören die polaren organischen Flüssigkeiten, wie die Alkanole, die Glykole und die mehrwertigen Alkohole und deren Äther. Methanol, äthanol und der Monomethyläther von Sithylen- glykol haben sich als besonders brauchbar erwiesen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Produkte, in denen R2 eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe ist, werden vorzugsweise die Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy, Athoxy-, Propoxy-, ss-Methoxyäthoxygruppe oder dergleichen, ist.
Die erfindungsgemäss vorgeschlagenen alkoxysubstituierten Alkoxyverbindungen können auch durch eine Alkoholaustauschumsetzung hergestellt werden, wobei eine einfache 2-Alkoxyverbindung in Gegenwart einer Alkalimetallbase, wie Kaliumäthoxyd oder Natriummethoxyd, in einem Monoäther des Athylen- glykols, Propylenglykols und dergleichen erhitzt wird, so dass der 2-Alkoxysubstituent durch eine dem Lösungsmittel entsprechende alkoxysubstituierte Alkoxygruppe ersetzt wird. In einigen Fällen werden diese alkoxysubstituierten Alkoxyprodukte bei der Herstellung einfacher alkoxysubstituierter Verbindungen als Nebenprodukte erhalten, wenn ein Glykolmonoäther als Lösungsmittel verwendet worden ist.
Bei der Herstellung der 2-kohlenwasserstoffsubstituierten 4-Sulfanilamidochinazoline und der alkoxysubstituierten Kohlenwasserstoffanaloge dieser Verbindungen werden zwecks Erreichung der grössten Ausbeuten vorzugsweise die 4-alkylmercaptosubstituierten Chinazoline der Formel III als Ausgangsmaterial verwendet, in denen X eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Umsetzung erfolgt praktisch unter den gleichen Bedingungen, die oben für die Herstellung der 2-Alkoxyverbindungen beschrieben worden sind. Die in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung substituierten Verbindungen werden aus einem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt, das den geeigneten Substituenten am Benzolkern trägt. Diese und andere Zwischenprodukte werden nach den untenstehenden Verfahrensweisen und nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Die N4-Acylderivate (Formel 1: R4 = Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder dergleichen) werden entweder nach den oben beschriebenen Verfahren, bei denen als Ausgangsmaterial ein geeignet substituiertes Sulfanilamidsalz verwendet wird, oder durch direkte Acylierung des in 2-Stellung geeignet substituierten 4-Sulfanilamidochinazolin- produktes der vorliegenden Erfindung hergestellt.
Wegen der dabei erhaltenen hohen Ausbeuten und des verhältnismässig einfachen Verfahrens wird das zuletzt angegebene Verfahren vorzugsweise verwendet. Die direkte Acylierung erfolgt durch Behandeln des Sulfanilamidochinazolins mit einem Acylierungsmittel, z. B. dem Anhydrid oder Säurechlorid, der gewünschten Säure oder mit einem gemischten Anhydrid derselben mit einem Carbonsäuremonoester.
Zwischenprodukte 2, SDichlorchinazolin.
Einem Gemisch aus 39,2 g 2,4-Dihydroxy- chinazolin und 80 g Tri-npropylamin (N,N-Dimethyl- anilin oder N,N-Diäthylanilin können auch verwendet werden) in einem 1 Liter fassenden Rundkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit gewünscht ist, werden in einem Anteil 314 g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Der Umsetzungskolben wird von Hand geschüttelt, wobei in Abständen in einem Eiswasserbad gekühlt wird, um eine Umsetzungstemperatur von etwa 3û-40 C aufrechtzuerhalten. Die Bestandteile sind innerhalb von 10 Minuten vollständig in Lösung gegangen. Nach dem Aufsetzen eines Rückflusskühlers wird das Umsetzungsgemisch unter Rühren 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad am Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird auf einem Wasserdampfbad in Vakuum entfernt, worauf zwecks vollständiger Entfernung von Phosphoroxychlorid aufeinanderfolgend je 250 cm3 Toluol von dem Rückstand abdestilliert werden.
Der dunkle Rückstand wird mit 6 Anteilen von je 250 cm3 eines heissen Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1:10 : 89) extrahiert.
Die abgekühlten und vereinigten Auszüge werden dann mit Benzol auf 2 Liter aufgefüllt, worauf die gesamte Lösung mit zwei Anteilen von je 250 cm3 0,1 normaler NaOH und dann einmal mit 250 cm3 destillierten Wassers gewaschen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, bis der grösste Teil des Lösungsmittels entfernt worden ist. Der erhaltene Rückstand wird aus 250 cm3 eines Gemisches aus Tri-n-propylamin, Benzol und n-Heptan (1:10 : 89) umkristallisiert, wobei 40,7 g (84S) eines gelben, kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 117-1200 C erhalten werden.
2-Chlor-4-methoxychinazolin.
In eine frisch hergestellte Lösung von 9,45 g metallischem Natrium in 500 cm3 absolutem Methanol in einem 1 Liter fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 19,2 g Phenol gegeben. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 40,7 g 2,4-Dichlorchinazolin unter Schütteln zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird gerade bis zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich Natriumchlorid (12,0 g) abscheidet, das dann abfiltriert wird. Das gelbbraun gefärbte Filtrat wird auf 2/3 des ursprünglichen Volumens im Vakuum konzentriert und dann in 2 Liter abgekühltes Wasser gegossen.
Beim Abfiltrieren werden 33,3 g des Produktes in Form einer weissen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 74-910 C erhalten.
2,4-Dimethoxychinazolin.
In eine frisch hergestellte Lösung von 4,92 g metallischen Natriums in 3001 cm3 absoluten Methanols in einem 1 Liter fassenden Erlenmeyerkolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, werden 36,2 g 2-Chlor4-methoxychinazolin gegeben. Das Gemisch wird bis zum Abscheiden von NaCl mässig und dann zum Sieden erhitzt. Nach mehrtägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das abgeschiedene NaCl abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der feuchte weisse Rückstand wird mit 150 cm3 destilliertem Wasser verrieben.
Das Rohprodukt hat die' Form einer weissen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 740 C. Beim einmaligen Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 150 cm3 Äthanol (95 %) und 225 cm3 Wasser werden 32,5 g des kristallinen. Produktes in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 72-750 C erhalten.
2,4-Di-(iso-propoxy)-chinazolin,
35,0 g (0,176 Mol) 2,4Dichlorchinazolin werden vorsichtig in eine Lösung von Natriumisopropoxyd eingetragen, die durch Lösen von 8,1 g (0,35 g-Atom) Natrium in absolutem Isopropylalkohol hergestellt worden ist. Die Lösung wird 15 Stunden am Rückfluss gekocht, worauf das abgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zu einem dunkeln, viskosen Ö1 eingedampft wird. Das Öl wird mit 300 cm3 Ather behandelt, wobei sich eine gelbbraun gefärbte Abscheidung bildet, die abgetrennt und verworfen wird. Das Ätherfiltrat wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat bis zu einem braunen, viskosen Ö1 eingedampft wird; 22,2 g (51 %).
Dieses Material kann ohne weitere Reinigung für weitere Umwandlungen zufriedenstellend verwendet werden.
Allylalkohol, Hexanol und andere niedere aliphatische Alkoxyalkohole, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, können in gleicher Weise bei der Herstel- lung von 2,4-Di-(allyloxy) -chinazolin, 4-Di-(n- hexyloxy)-chinazolin und von andern Dialkoxy-, Dialkoxyalkoxy-und Dialkenoxychinazolinen verwendet werden.
2-MethyI*Smethylthiochinazolin.
Ein ausgezeichnetes Verfahren zur Herstellung des nächst niedrigen Homologen dieser Verbindung, und zwar von 4-Methylthiochinazolin, aus 4-Mercaptochinazolin und Dimethylsulfat ist von Leonard und Curtin in Journal of Organic Chemistry , 11, 349 (1946) beschrieben. Das dort beschriebene Ver fahren kann auch zur Herstellung von 2-Methyl-4- methylthiochinazolin verwendet werden, indem 2-Me thyl-4mercaptochinazolin als Ausgangsmaterial verwendet wird, dessen Herstellung von Tomisek und Christensen in J. Am. Chem. Soc., 70, 2423 (1948) beschrieben wird.
2Äthyl#merc aptochinazolin,
2-n-Propyl-4-mercaptochinazolin und
2-(ss-Methoxyäthyl)-4-mercaptochinazolin.
Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4chinazolinen ist von D. T. Zentmyer und Mitarb. in Journal of Organic Chemistry , 14, 967 (1949) beschrieben worden. Dort wird die Herstellung der 2-Äthyl- und 2-n-Propylderivate und anderer Derivate beschrieben. Dieses Verfahren ist in analoger Weise zur Herstellung von 2-(ss-Methoxyäthyl)-4- chinazolon geeignet, wenn bei dem beschriebenen Verfahren N-(ss-Methoxypropionyl)-anthranilsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Die 2-alkylsubstituierten 4-Chinazolone werden dann nach dem folgenden Verfahren in die 2-Alkyl4-mercaptocliinazoline umgewandelt, wobei besonders die Herstellung von 2-Athyl-4-mercaptochinazolin erläutert wird. Ein 1 Liter fassender Kolben, der mit einem Rückflusskühler mit Trockenrohr ausgerüstet worden ist, wird mit 400 cm3 wasserfreien Pyridins (über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet) beschickt, worauf 27,7 g (0,159 Mol) 2-Athyl-4- chinazolon und 42 g (0,190 Mol) Phosphorpenta- sulfid zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann 1,5 Stunden auf RückflWsstemperatur erhitzt, abgekühlt und in die doppelte Volumenmenge eines Gemisches aus gestossenem Eis und Wasser gegossen.
Die wässrige Aufschlämmung wird dann bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt, wobei sich eine braungelbe gefärbte Festsubstanz abscheidet. Diese wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 23,7 g des Rohproduktes (78 %) mit einem Schmelzpunkt von 190-192 C erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Lösen in 2 normalen Natriumhydroxyd, Behandeln der alkalischen Lösung mit entfärbender Aktivkohle bei Raumtemperatur, Abfiltrieren der Kohle und Einstellen des pH-Wertes auf 5, mit Essigsäure gereinigt. Das Produkt wird als schwach bernsteinfarbene amorphe Festsubstanz abgeschieden, die dann abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei 20,4 g (68 cd) 2-Athyl-4-mercaptochinazolin erhalten werden.
2-Äthyl-'4methyfthio chinazolin.
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-methylthiochinazolin ist auch zur Herstellung dieser Verbindung geeignet. Diese Verbindung wird als dunkel bernsteinfarbene ölige Festsubstanz mit einem Schmelzpuntk von 30-35 C erhalten. Dieses Material kann ohne weitere Reinigung für weitere Umwandlungen verwendet werden.
Dieses Verfahren ist auch zur Herstellung von 2-n-Propyl¯4-methylthiochinazolin und von 2-(, 8- Methoxyäthyl)-4.methylthio chinazolin geeignet.
2, 4-Dimethoxy-6-chlorchinazolin.
19,7 g (0,084 Mol) 2,4,6-Trichlorchinazolin (Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1762) werden in eine Lösung von 0,20 Mol Natriummethoxyd in 310 cm3 absolutem Methanol gegeben, worauf das Gemisch 3,5 Stunden unter wasserfreien Bedingungen am Rückfluss gekocht wird. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, bis die Hauptmenge des Methanols entfernt worden ist. Das zurückbleibende Gemisch kristallisiert, wenn es mit 1500 cm3 Wasser behandelt wird. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 16,59 g (87,7 %) des gewünschten Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von l16120o C erhalten werden.
4-Methoxyanthranils äure.
Diese Verbindung wird bei der Herstellung der 7-Methoxychinazoline der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukt verwendet. Die Stufen eines gebräuchlichen Herstellungsverfahrens sind zusammen mit den verschiedenen Zwischenprodukten und den Literaturstellen, in denen die Herstellung beschrieben wird, unten angegeben.
2-Nitro-4-methoxyacetanilid (Fanta und Tarbell, Organic Synthesis, 25,
78 [1945]).
2-Nitro-4methoxyanilin (A. H. Cook et al., J. Chem. Soc. [1945],
861).
2-Nitro-4-methoxybenzoesäure (N. D. Chapman et al., J. Chem. Soc. [1947],
890).
4-Methoxyanthranilsäure (L. Katz et al., J. Org. Chem. 18, 1380 [1953]).
7-Methoxychinazolin-2,4-dion.
Eine Suspension aus 29 g (0,48 Mol) Eisessig und 65 g (0,39 Mol) 4Methoxyanthranilsäure in 1,6 Litern Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 38 g (0,47 Mol) Kaliumcyanat in 380 cm3 Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Unter Eiskühlung wird das Gemisch mit 530 g (13,25 Mol) Natriumhydroxydplätzchen in solcher Geschwindigkeit behandelt, dass die Umsetzungstemperatur 300 C nicht überschreitet. Für die Zugabe der Natriumhydroxydplätzchen werden etwa 2,5 Stunden benötigt. Dabei wird eine bernsteinfarbene Lösung erhalten, die 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 24 Stunden auf 40 C abgekühlt wird.
Dabei wird das Na Natriumsalz von 7-Methoxy-2, 4-chinazolindion abgeschieden, das dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird, wobei 83 g erhalten werden. 7-Meth oxychinazolin-2,4-dion wird durch Lösen des Natriumsalzes in 750 cm3 siedenden Wassers, Abfiel trieren von unlöslichem Material und Ansäuern des klaren Filtrats mit verdünnter Schwefelsäure, bis zu einem pH-Wert von 4 erhalten. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 46,5 g (62 %) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 3'123200 C erhalten werden (angegebener Schmelzpunkt 300-3010 C; F. Curd et al., J. Chem. Soc. [1948], 1759).
2,4-Dichlor-7-methoxychinazolin.
Ein Gemisch aus 40 g (0,207 Mol) 7-Methoxychinazolin-2,4-dion, 89,5 g (0,625 Mol) TriWn-propyl- amin und 320 cm3 (2,07 Mol) Phosphoroxychlorid wird auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann auf einem Wasserbad durch Konzentrieren unter verringertem Druck entfernt, worauf mehrere kleine Anteile von Toluol zugesetzt und bei verringertem Druck zwecks Entfernung auch der letzten Spuren von Phosphoroxychlorid abdestilliert werden. Der Rückstand wird dann mit einem Lösungsmittel gemisch aus n-Heptan, Benzol und Tri-n-propylamin im Verhältnis von 8 : 2: 0,1 extrahiert, worauf die Auszüge mit Benzol verdünnt werden und das verdünnte Lösungsmittelgemisch mit lnormaler Natriumhydroxydlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei 49,5 g (87%) des gewünschten Zwischenproduktes in Form kristalliner gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 117-1200 C erhalten werden.
2,4,7-Trimethoxychinazolin.
Eine Lösung von 10i,0 g (0,44 g-Atom) Natrium in 650 cm3 absolutem Methanol wird unter Schütteln mit 41,5 g (0,182 Mol) 2,4Dichlor-7-methoxy- chinazolin vermischt. Die erhaltene Suspension wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und in 2 Liter Wasser gegossen, worauf abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Die getrocknete Festsubstanz wird einmal aus wässrigem Athanol umkristallisiert, wobei 34 g (85 S) des gewünschten Zwischenproduktes in Form weisser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102-104 C erhalten werden. öMethylchinazolir-2,4-dion.
6,1 g (0,405 Mol) 5-Methylanthranilsäure (B. R.
Baker et al., JournaI of Organic Chemistry, 17, 141 [1952]) werden in 1950 cm3 Wasser gegeben, das 30 cm3 (0,525 Mol) Eisessig enthält. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf eine Lösung von 41,5 g (0,512 Mol) Kaliumcyanat in 138 cm3 Wasser im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird dann eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen werden dann 553,2 g (13,8 Mol) Natriumhydroxydflocken dem Gemisch im Verlauf von 1¸ Stunden anteilweise zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb von 300 C gehalten. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 48 Stunden auf 40 C abgekühlt.
Dabei kristallisiert das Natriumsalz des gewünschten Zwischenproduktes aus der Lösung aus.
Das Salz wird abfiltriert und in 2770 cm3 heissen Wassers (85900 C) gelöst, worauf die unlöslichen Materialien abfiltriert werden und das Filtrat mit wässriger Schwefelsäure (1 :1) bis zu saurer Reaktion gegen Lackmuspapier angesäuert wird. Das sich abscheidende 6-Methylchinazolin-2, 4-dion wird abfiltriert, auf dem Filter gewaschen und getrocknet, wobei 63,7 g (89S) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 315-3400 C erhalten werden.
2,4-Dichlor-6-methylchinazolin.
70,0 g (0,456 Mol) Phosphoroxychlorid werden in einem Anteil mit 10,0 g (0,057 Mol) 6-Methyl- chinazolin-2,dion und 18,9 g (0,132 Mol) wasser freienTri-n-propyIamins vermischt. Beim Vermischen erfolgt eine exotherme Umsetzung. Nach dem Nachlassen dieser Umsetzung wird das Gemisch 1,5 Stunden auf 1000 C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum ab destilliert, worauf die letzten Spuren durch aufeinanderfolgendes Zugeben von 3 Anteilen zu je 100 cm3 Toluol und Abdestillieren entfernt werden. Der Rückstand wird dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Tri-npropylamin, Benzol und n-Heptan im Verhältnis 1 : 15 : 84 extrahiert.
Die vereinigten Lösungsmittel auszüge werden mit 150 cm3 Benzol verdünnt und mit einem Anteil von 200 cm3 einer 0,3normalen Natriumhydroxydlösung und dann mit zwei Anteilen von je 150 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und 11 g des gewünschten Zwischenproduktes in Form eines festen Rückstandes erhalten werden, das für die weitere Umwandlung nach dem unten beschriebenen Verfahren geeignet ist.
2, 4-Dimethoxy-imethylchinazolin.
Eine Lösung von 6,48 g (0,12 Mol) Natriummethoxyd in Methanol wird in einen Kolben mit geeigneter Grösse gebracht, der 11 g (0,05 Mol) 2,4 Dichlor-6-methylchinazolin enthält. Das Gemisch wird dann unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf die Lösung nahezu bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 350 cm3 Wasser vermischt wird. Das gewünschte Produkt scheidet sich als feste Abscheidung ab, worauf es abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird; Ausbeute 10,4 g (92%), Schmelzpunkt 700 C. Es wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gereinigt, wobei 8,78 g des gereinigten 2,4Dimethoxy- 6-methylchinazolins mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 740 C erhalten werden.
Einige der Verbindungen, die bei dem erfindungsgemäss vorgeschlagenen Verfahren als Zwischenprodukte brauchbar sind, sind bereits bekannt.
Diese Verbindungen sind zusammen mit den Literaturstellen, in denen sie beschrieben werden, unten angegeben.
2,4-Diäthoxychinazolin (Lange et al., J. Am. Chem. Soc., 52, 3696 [1930]).
2, 4-Di-(n-propoxy)-chinazolin (Bogert und May, J. Am. Chem. Soc., 31,
513 [1909]).
2,4Bis-(methylthio) chinazolin (Meerwein et al., Chem. Ber., 89, 209 [1956]).
In den folgenden Beispielen werden verschiedenartige Ausführungsformen des erfindungsgemäss vorgeschlagene
Das oben beschriebene Verfahren kann auch in am Rückfluss kochendem Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt werden. Zwecks Erzielung einer gleichen Ausbeute des Produktes ist hierbei eine etwas längere Umsetzungszeit erforderlich.
2- Methoxy -4- sulfanilamidochinazolin ist eine weisse kristalline und geschmacklose Festsubstanz.
Bei Raumtemperatur beträgt die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung in einem wässrigen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 5,5 mg je 100cm .
In einem wässrigen Phosphatpuffer mit einem pH Wert von 5,5 beträgt die Löslichkeit 4,5 mg je 100 cm3. Ihre Löslichkeit in Chloroform ist drei- bis viermal so gross wie ihre Löslichkeit in Wasser.
In nichtgepufferten wässrigen Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5-6,0, deren pH-Wert durch Zugeben von Salzsäure oder von Natriumhydroxyd eingestellt worden ist, besitzt diese Substanz eine Löslichkeit zwischen 1,5 und 2,0 mg je 100 cm3. Ihre Löslichkeit bei einem pH-Wert von 7,2 beträgt 3,9 mg je 1001 cm3 und bei einem pH-Wert von 7,7 9,3 mg je 100 cm3.
Beispiel 2 2-Methoxy4 (Ntacetylsulfanilamido)-chinazoXin
Zunächst wird eine' Suspension von 6,60 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin in 30 cm3 75 % iger wässriger Essigsäure hergestellt.
Unter Rühren werden 6,15 g (0,06 Mol) Essigsäure anhydrid in einem Anteil zugesetzt. Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und schliesslich unter Rühren 30 Minuten in einem Wasserbad auf 45-50 C erwärmt. Nach weiterem 30minutigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolben in Eis abgekühlt und die gebildete Festsubstanz abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 50 cm3 Wasser suspendiert und erneut abfiltriert, worauf mit Wasser und dann mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung wird aus einem Athanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 240-2420 C erhalten wird.
2- Methoxy4-(Nacetylsulfanilamido)-chinazolin ist wesentlich besser wasserlöslich als 2-Methoxy-4 sulfanilamidochlnazolin. In Wasser, dessen pH-Wert mit Salzsäure auf 4,0 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 7,1 mg je 100 cm3, und bei einem pH-Wert von 6,6 beträgt die Löslichkeit 8,9 mg je 100 cm3. In einer wässrigen Lösung, deren pH-Wert durch Natriumhydroxyd auf 7,35 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 31 mg je 100 cm3. Der Verteilungskoeffizient dieser Verbindung zwischen Chloroform und Wasser hat bei einem pH-Wert von 1-2 und einem pH-Wert von 7,6 einen Wert von 1.
Beispiel 3 Natrium-2-methoxy-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von Natriummethoxyd wird durch Lösen von 3, 165 g (0,1377 g-Atom) Natrium in 250 cm3 Methanol hergestellt. 45,5 g (0,1377 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin werden zugesetzt, wobei sich eine hellbernsteinfarbene Lösung bildet, die 1 Stunde bei Raumtemperatur vermischt, zwecks Entfernung von unlöslichem Material filtriert und dann unter Rühren mit 1500 cm3 wasserfreien ethers verdünnt wird. Das gewünschte Natriumsalz wird dabei als bernsteinfarbene, körnige Festsubstanz abgeschieden. Dieses Material wird durch Lösen in 200 cm3 Methanol, Behandeln der Lösung mit entfärbender Aktivkohle, Abfiltrieren der Aktivkohle und Verdünnen des Methanolfiltrates mit wasserfreiem Äther gereinigt.
Dabei wird eine geringe Menge eines benisteinfarbenen Öls abgeschieden.
Nach dem Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird das Produkt auskristallisieren gelassen.
Das sich dabei abscheidende kristalline Mononatriumsalz wird abfiltriert und getrocknet, wobei 36,3 g (75 %) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 287-2890 C erhalten werden.
Andere Metallsalze werden in der gleichen Weise hergestellt, indem bei diesem Verfahren Natriummethoxyd durch geeignete Basen ersetzt wird.
Zu Beispielen für geeignete Basen gehören Kalium äthoxyd, Calciumhydrid, Aluminiumisopropoxyd und dergleichen. Nach einem andern Verfahren können diese und andere Salze, wie die Magnesium. und Zinksalze, durch Umlagerungsverfahren in Lösung aus dem Natriumsalz hergestellt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Wasser oder ein Alkanol, verwendet wird, in dem das gewünschte Salz unlöslich ist.
Beispiel 4 2-n-Propoxy-4-sulfanilamidochinazolin
In eine Lösung von 22,8 g (0,1174 Mol) Natriumsulfanilamid in 150 cm3 2-Methoxyäthanol werden 28,83 g (0,117 Mol) 2, 4-Di-n-propoxy- chinazolin gegeben. Die Lösung wird 27 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, während sie gegen die Aussenluft geschützt wird. Die Lösung wird dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und dann mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Das nichtumgesetzte 2, 4-Di-n-propoxy- chinazolin und andere Verunreinigungen werden dann durch Extrahieren der wässrigen Lösung mit 3 Anteilen von je 200 cm3 Äther entfernt.
Die wässrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das in einer Menge von 16 g (38 %) abgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird; Schmelzpunkt 204 bis 2080 C. Es wird aus einem Methanol-Wasser Gemisch umkristallisiert, wobei die reine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 216-217 C erhalten wird.
Beispiel 5 2-Methoxy-4-(N4-butyrylsulf anil amido)-chinazolin
Eine Suspension von 13,2 g (0,04 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin in 60 cm3 eines Ge misches aus Buttersäure und Wasser wird mit 19,0 g (0,12 Mol) Buttersäureanhydrid vermischt.
Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung.
Das Gemisch wird 20 Minuten bei 45-500 C (13ad- temperatur) und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus einem Di methylformamid -Wasser-Gemisch im Verhältnis
1:1 umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248-2500 C erhalten wird.
Beispiel 6 2- (fl-Methoxyäthoxy)-4sulfanilamido chinazolin
Eine Lösung von 0,1 Mol 2,4Di-(p-methoxy- äthoxy)-chinazolin und 0,10 Mol des Natriumsalzes von Sulfanilamid in etwa 200 cm3 Methylcellosolve wird hergestellt und 96 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa
100 cm3 konzentriert und mit 500 cm3 Wasser verdünnt. Das verdünnte Konzentrat wird dann mit drei Anteilen von je 100 cm3 Äther extrahiert. Die wässrige gereinigte Lösung wird dann bis zu einem pH-Wert von 6 angesäuert, in einem Eisbad gekühlt, worauf die abgeschiedene hellbernsteinfarbene Festsubstanz abfiltriert wird.
Dieses Material wird aus einem 2-Methoxyäthanol-Wasser-Gemisch umkristal- lisiert, wobei das reine kristalline 2-(ss-Methoxy äthoxy) -4- sulfanilamidochinazoiin in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 182 bis
1850 C erhalten wird.
Beispiel 7 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin
Ein Gemisch aus 14,1 g (0,074 Mol) 2-MethylS methyltbiochinazolin und 15,8 g (0,0815 Mol) Na triumsuffanilamid wird unter Rühren in 200 cm3 siedenden Dimethylformamids erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird durch ein Calciumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit geschützt. Das Erhitzen wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 Liter Wasser verdünnt, worauf das sich abscheidende dunkle gummiartige Material durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird dann mit 4 Liter Wasser verdünnt, mit lnormaler Salzsäure neutralisiert und dann 1 Stunde zwecks Auskristallisierens des Produktes auf Raumtemperatur gehalten.
Das sich in Form einer gelben Festsubstanz abscheidende feste Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 14,5 g (62 sie) 2-Methyl-4-sulfan1J- amidochinazolin mit einem Schmelzpunkt von 245. bis 2490 C erhalten werden. Dieses Produkt wird aus warmer Methylcellosolve, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält, und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält. Das reine kristalline Material wird nach dem Abkühlen aus der kristallisierenden Lösung abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei 5,3 g (23So) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 282-2840 C erhalten werden.
Beispiel 8 2-Methoxy-4-sulfanilamido-6-chlorchinazolin
16,58 g (0,074 Mol) 2,4-Dimethoxy-6-chlor- chinazolin werden in eine Lösung von 14,35 g (0,074 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Lösungsmittelgemisch gebracht, das aus 64 cm3 2-Methoxy äthanol und 35 cm3 absolutem Methanol besteht.
Das gegen Luftzutritt geschützte Gemisch wird dann 47 Stunden am Rückfluss gekocht (Umsetzungstemperatur 850 C). Ein für die Destillation eingerichteter Kühler wird dann aufgesetzt, worauf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens abdestilliert wird. Das Konzentrat wird in einem Eisbad abgekühlt und in 250 cm3 Wasser gegossen. Die Verunreinigungen werden durch Extrahieren dieser Lösung mit zwei Anteilen von je 150 cm3 Äther entfernt, worauf die wässrige gereinigte Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird, wobei 21,4 g (79,5 5S) des Roh- produktes mit einem Schmelzpunkt von 210i2270 C erhalten werden.
Dieses Material wird aus heissem Dimethyiformamid, das eine zwecks Einleitung der Kristallisation ausreichende Menge Wassers enthält, umkristallisiert. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 259-2610 C besitzt, wird in einer Gesamtausbeute von 32% gewonnen.
Beispiel 9 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von Natriummethoxyd wird durch Lösen von 3,56 g (0,155 g-Atom) Natrium in 95 cm3 absolutem Methanol hergestellt. 25,5 g (0,155 Mol) Sulfanilamid werden dann unter Rühren in die Lösung gebracht, wobei eine dicke Paste gebildet wird.
230 cm3 Methylcellosolve werden dann dem Gemisch zugesetzt, das bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt wird. 34,0 g (0,155 Mol) 2,4,7-Trimethoxy- chinazolin werden dann in die Lösung gebracht, die dann 72 Stunden unter Rühren zum Sieden (850 C) erhitzt wird. Ein zum Destillieren eingerichteter Kühler wird aufgesetzt, worauf das Lösungsmittel so lange abdestilliert wird, bis die Lösungstemperatur 1000 C erreicht. Das Gemisch wird dann weitere 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird dann in einen grossen Becher gegossen, der 100 g gestossenes Eis enthält, worauf die erhaltene Masse mit 1 Liter kalten Wassers verdünnt wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 gebracht.
Das Produkt wird dabei als Ö1 abgeschieden, das durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt wird. Das Ö1 wird dann zwecks Verfestigung mit 200 cm3 absoluten Methanols behandelt. Das Rohprodukt wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,5 g (13,3 %) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 225-2300 C erhalten werden. Das reine kristalline Material, das einen Schmelzpunkt von 230-2320 C besitzt, wird durch zweimaliges Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässrigem Dimethylformamid erhalten.
Beispiel 10 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin
Eine Lösung von 8,78 g (0,042 Mol) 2,4-Di- methoxy-6-methylchinazolin und 8,37 g (0,043 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 cm3 2-Methoxyäthanol und 40 cm3 Methanol wird 66 Stunden am Rückfluss (Umsetzungstemperatur 83-84 C) gekocht. Ein Anteil des Lösungsmittels wird dann zwecks Erzielung einer höheren Um setzungstemperatur (920 C) abdestilliert, worauf das Umsetzungsgemisch weitere 104 Stunden am Rückfluss gekocht wird. Die Hälfte des Lösungsmittels wird dann abdestilliert, worauf der Rückstand mit 100 cm Wasser verdünnt wird.
Die neutralen und sauren Produkte werden durch Extrahieren mit zwei Anteilen von je 100 cm3 Äther entfernt, worauf die wässrige Phase mit verdünnter wässriger Salzsäure neutralisiert wird. Nach gründlichem Kühlen der neutralisierten wässrigen Lösung wird das Rohprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7,32 g (49 S) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 231-238 C erhalten werden. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 243-244,50 C besitzt, kann durch Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid erhalten werden.
Beispiel 11 2-Methylthio-4-sulf anilamidochin azolin
Eine Lösung von 0,031 Mol 2, 4-Bis-(methylthio)- chinazolin und 0,031 Mol Natriumsulfanilamid in 50 cm3 2-Methoxyäthanol und 30 cm3 Methanol wird 24 Stunden am Rückfluss (Umsetzungstemperatur 830 C) gekocht. Die Umsetzungstemperatur wird dann durch Abdestillieren eines Anteils des Lösungsmittels auf 1000 C erhöht, worauf weitere 96 Stunden am Rücklluss gekocht wird. Das Produkt wird dann durch Konzentrieren des Umsetzungsgemisches auf etwa 30 cm3, Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser und Entfernen von neutralen und basischen Substanzen durch Extrahieren mit Äther gewonnen.
Die wässrige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das sich abscheidende Produkt abfiltriert und in einer Menge von 2,13 g (20S) gewonnen wird. Das Produkt wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219-221 C erhalten wird.
Beispiel 12 2-(n-Hexyloxy)-4-sulfanilamidochinazolin
Je 0,1 Mol 2,4-Di-(n-hexyloxy)-chlnazolin und Natriumsulfanilamid werden in 200 cm3 siedender Methylcellosolve nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren 120 Stunden bei Siedetemperatur umgesetzt. 2-(n-Heyloxy)4-suffarilamidochinazolin wird in der oben beschriebenen Weise aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen, indem das Umsetzungsgemisch kondensiert, mit Wasser verdünnt, die unlöslichen Materialien entfernt werden und das Filtrat neutralisiert wird.
Zur weiteren Kennzeichnung der beschriebenen Substanzen sind für einige dieser Substanzen in der Tabelle die Löslichkeitswerte angegeben worden. In der Tabelle sind auch die durch Verteilungsversuche ermittelten Verteilungswerte dieser Substanzen zwischen Chloroform und Wasser angegeben worden.
Tabelle
Löslichkeitswerte
Beispiel i 1 Löslichkeit (mg/cm3) 1 Chloroform-Wasser-Verteilung2 Bezeichnung der Verbindung Nr. CHC13 Phosphatpuffer pH pH 5,5 pH 7,4 pH 3,6 pH 5,5 pH 7,4 pH 8,2 2-Methoxy-4-sulfanil- 1 0,19 0,045 0,055 78 89 58 36 amidochinazolin 2-Methyl-4-sulfanil- 7 0,118 0,023 0,024 84 78 3 78 23 amido chinazolin 2-Methoxy-6-chlor-4- 8 0,09 0,01 0,06 95 89 31 74 sulfanilamidochinazolin 2,7-Dimethoxy-4-sulfanil- 9 0,45 0,03 0,05 89 85 70 etwa 57 amidochinazolin 1 Durch 2stündiges Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einem Überschuss der gelösten Substanz und dem
Lösungsmittel bei 250 C gemessen;
Menge der gelösten Substanz in der überstehenden Lösung bestimmt.
Durch Einstellenlassen des Gleichgewichts zwischen einerwässrigen Pufferlösung und Chloroform bestimmt; angegeben in der in der Chloroformphase in % gelösten Menge.
3 pH 4,7.