DE3026964C2

DE3026964C2 -

Info

Publication number: DE3026964C2
Application number: DE3026964A
Authority: DE
Inventors: David Allan Walsh; Dwight Allen Richmond Va. Us Shamblee
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-08-01
Filing date: 1980-07-16
Publication date: 1990-11-15
Also published as: ES493880A0; JPS5629568A; NO802306L; JPH0314820B2; GB2105708A; IE50293B1; NZ194515A; KE3368A; KE3390A; KR830003398A; HK49084A; LU82672A1; BE884556A; NO150080C; HK37584A; NL8004397A; GB2055820B; MX6175E; AU6084080A; GB2055820A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäurederivate mit der in den Ansprüchen näher bezeichneten Form, deren Alkylester und Metallsalze und pharmazeutische Zubereitungen.

2-Amino-3-(5- und 6-)-benzoylphenylessigsäuren, in denen der Benzoylrest durch Niedrigalkyl, Halogen, Nitro und Trifluormethyl substituiert ist, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen, sind in der US-Patentschrift 40 45 576 beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jedoch nicht nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Weiterhin sind aus den US-PS 40 45 576 und 41 26 635 2-Amino-benzoylphenylessigsäurederivate mit entzündungshemmenden, chloresterinsenkenden und die Blutplättchenaggregation verhindernden Eigenschaften bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist es neue 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäurederivate mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Es wurde gefunden, daß 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)- phenylessigsäuren, Alkylester und Metallsalze der allgemeinen Formel I

in welcher

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallkation,
R² Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy,
R³ eine primäre Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino- Gruppe

bedeutet, wobei Niedrigalkyl geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind, Niedrigalkoxy -O-Niedrigalkyl ist und die pharmazeutisch verträglichen Salze Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Kupfersalze, sowie die Hydrate derselben sind, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und als pharmazeutische Mittel brauchbar sind. Die Verbindungen weisen insbesondere eine verbesserte anti-inflammatorische Aktivität auf. Sie sind ebenfalls analgetisch wirksam und inhibieren die Blutplättchen-Aggregation bei warmblütigen Tieren.

Gewisse neue Zwischenprodukte, die 7-(S-Niedrigalkylthiobenzoyl)- indolin-2-one, können durch die allgemeine Formel II

wiedergegeben werden, in welcher R, R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.

Die antiinflammatorische Aktivität wurde bei Laboratoriumstieren unter Verwendung einer Modifikation des "Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 bis 204 (1969) gezeigt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Inhibitoren der Blutplättchen-Aggregation zeigen diese Eigenschaft durch die Reduktion der Plättchen-Aggregation, wie dies von J. Born, Phys. 162, 67 bis 68 p. (1962) und J. Evans et al., Expt. Med. 128, 877 bis 894 (1968) beschrieben wurde. An Ratten wurden oral zu untersuchende Verbindungen verabreicht, den Ratten nach 2 Stunden Blut abgezapft und ein plättchenreiches Plasma erhalten. Kollagen wurde zu dem plättchenreichen Plasma zugegeben, um eine Plättchen-Aggregation zu induzieren und es wurden Vergleiche zwischen Kontrollproben und behandelten Proben durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken ebenso auch als Analgetika, wie dies mittels der "Bradykinin Analgetic Test method" nach Dickerson et al., Life Sci., 4, 2063 bis 2069 (1965), modifiziert von Sancilio und Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976), bestimmt wurde.

Die in der Beschreibung verwendeten Symbole der allgemeinen Formeln sowie die anderen Bezeichnungen haben die folgende Bedeutung.

Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 6 Kohlenstoffatomen einschließlich ein, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl und Hexyl.

Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Kupfersalze, sowie die Hydrate derselben.

Herstellungsverfahren

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzten Fluorbenzoylindolin-2-one können nach einem oder mehreren der in der US-Patentschrift 40 45 576 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Ein in dieser Patentschrift beschriebenes Verfahren beginnt mit der Reaktion von 2-Amino-4′-halogenbenzoylbenzophenon mit Ethylmethylthioacetat, t-BuOCl und Triäthylamin, wodurch man 7-Halogenbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-one erhält, die dann mit Raney-Nickel unter Bildung der 7-(Halogenbenzoyl)- 3-indolin-2-one reduziert werden. Es wurde eine Modifizierung dieses Verfahren verwendet, bei welchem Raney-Nickel durch Zinnpulver in Alkohol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ersetzt wurde. Die folgende Gleichung gibt die Herstellung der 7-(Fluorbenzoyl)-indolin-2-one wieder, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man Fluorbenzoyl-indolin-2-one mit Alkalimetallalkylsulfid, gefolgt von saurer Hydrolyse, zu den 7-(Alkylthiobenzoyl)-indolin-2-onen umsetzt und mit einer Alkalimetallbase zur Herstellung des Alkalimetallsalzes der 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylessigsäuren hydrolysiert. Das anschließende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der Alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Um die freie Säure (R¹=H) aus dem Alkalimetallsalz zu erhalten, wird zu einer wäßrigen Lösung des Salzes Essigsäure sorgfältig zugesetzt, wodurch die freie Säure ausgefällt wird. Die freie Säure wird dann durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Um den Ester (R¹=Niedrigalkyl) zu erhalten, wird das Alkalimetallsalz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise trockenem Dimethylformamid, mit einem Niedrigalkyljodid behandelt. Es wird Wasser zugegeben und der Ester aus der Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R³ Dimethylamino ist, werden durch Umsetzen eines 2-Aminophenylessigsäureesters der allgemeinen Formel I, in welcher R³ NH₂ ist, mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, unter milden, sauren Bedingungen, wie dies durch Verwendung von Eisessig ermöglicht wird, hergestellt.

Die für die Herstellung der Fluorbenzoylindolin-2-on-Ausgangsmaterialien angewandten Reaktionsbedingungen werden eingehender in den nachfolgenden Herstellungsverfahren erläutert.

Herstellungsverfahren 1 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on

Eine Lösung von 42,2 g (0,196 Mol) 2-Amino-4′-fluorbenzophenon in 2 Liter Methylenchlorid wurde auf -65°C abgekühlt und 26,5 g (0,198 Mol) Ethyl-methylthioacetat zugegeben. Eine Lösung von 23,0 g (0,21 Mol) 95%iges tertiäres Butoxychlorid in 50 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -65°C gehalten wurde. 1 Stunde nach Ende der Zugabe wurden 22,2 g (0,22 Mol) Triethylamin tropfenweise zugegeben und die Mischung solange stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Lösung wurde auf 700 ml eingeengt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 400 ml Methanol, das 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und über Nacht stehengelassen, die Kristalle gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhielt 31,4 g (53%) eines hellgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 165° bis 167,5°C.
Analyse für C₁₆H₁₂NO₂FS:
Berechnet: C 63,77%, H 4,01%, N 4,65%;
Gefunden: C 63,58%, H 4,11, N 4,67%.

Herstellungsverfahren 2

Wenn man das Verfahren nach dem Herstellungsbeispiel 1 anwendet, jedoch anstelle des 2-Amino-4′-fluorbenzophenon gleiche molare Mengen der folgenden Verbindungen:
2-Amino-4′-fluor-4-methylbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-5-methylbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-6-methylbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-4-chlorbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-5-chlorbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-6-chlorbenzophenon,
2-Amino-4′-fluor-5-methoxybenzophenon
zugibt, erhält man:
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Chlorbenzoyl)-5-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxy-3-methylthioindolin-2-on.

Herstellungsverfahren 3 7-(2-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on

Eine Lösung von 86 g (0,4 Mol) 2-Amino-2′-fluorbenzophenon in 3 Liter Methylenchlorid wurde auf -65°C abgekühlt und 54 g (0,4 Mol) Ethyl-methylthioacetat zugegeben. Eine Lösung von 46 g (0,42 Mol) 95%igem tertiären Butoxychlorid in 100 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -65°C gehalten wurde. 1 Stunde nachdem die Zugabe beendet war, wurden 41 g (0,4 Mol) Triethylamin tropfenweise zugesetzt, und die Mischung stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Lösung wurde auf etwa 1400 ml eingeengt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 800 ml Methanol, das 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Dann wurde die Mischung über Nacht stehengelassen, anschließend die Kristalle gesammelt und aus 20%igem wäßrigem Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 66 g (55%) hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 147,0° bis 148,5°C.
Analyse für C₁₆H₁₂NO₂FS:
Berechnet: C 63,77%, H 4,01%, N 4,65%;
Gefunden: C 63,97%, H 4,19%, N 4,66%.

Herstellungsverfahren 4

Wendet man das Herstellungsverfahren 3 an, ersetzt jedoch 2-Amino-2′-fluorbenzophenon durch gleiche molare Mengen an 2-Amino-3′-fluorbenzophenon, so erhält man:
7-(3-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on.

Herstellungsverfahren 5 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on

Eine Mischung aus 40,0 g (0,133 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-3- methylthioindolin-2-on und 40,0 g (0,34 Mol) Zinnpulver in 1 Liter 95%igem Ethanol wurde unter Rückfluß erhitzt und 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang erhitzt und anschließend noch heiß filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt, der Niederschlag gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 24,5 g (72%) in Form von beinahe weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185°C bis 187,0°C.
Analyse für C₁₅H₁₀NO₂F:
Berechnet: C 70,58%, H 3,95%, N 5,49%;
Gefunden: C 70,80%, H 4,12%, N 5,51%.

Herstellungsverfahren 6

Verwendet man das Herstellungsverfahren 5, setzt jedoch anstelle von 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on gleiche molare Mengen an folgenden Verbindungen:
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-chlor-3-methylthioindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxy-3-methylthioindolin-2-on,
ein, so erhält man:
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on.

Herstellungsverfahren 7 7-(2-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on

Eine Mischung aus 60 g (0,2 Mol) 7-(2-Fluorbenzoyl)-3- methylthioindolin-2-on und 60 g (0,5 Mol) Zinnpulver in 1 Liter 95%igem Ethanol wurde unter Rückfluß erhitzt und 150 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Erhitzen wurde 18 Stunden lang fortgesetzt, anschließend die Mischung abgekühlt und der Niederschlag durch Dekantieren der Aufschlämmung von dem zurückbleibenden Zinn gesammelt und die Aufschlämmung filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal aus absolutem Ethanol umkristallisiert und man erhielt 31 g (60%) weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 209°C bis 210°C.
Analyse für C₁₅H₁₀NO₂F:
Berechnet: C 70,58%, H 3,95%, N 5,49%;
Gefunden: C 70,31%, H 4,08%, N 5,56%.

Herstellungsverfahren 8

Bei Verwendung des Herstellungsverfahrens 7, jedoch bei Ersatz des 7-(2-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-ons durch gleiche molare Mengen von:
7-(3-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on,
erhält man:
7-(3-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on.

Herstellungsverfahren 9

Bei Verwendung des Herstellungsverfahrens 1, jedoch unter Einsatz von gleichen molaren Mengen an Ethyl-α-(methylthio)- propionat für Ethyl-methylthioacetat, erhält man
7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methyl-3-methylthioindolin-2-on.

Herstellungsverfahren 10

Bei Verwendung des Herstellungsverfahren 5, jedoch unter Einsatz einer gleichen molaren Menge an 7-(4-Fluorbenzoyl)- 3-methyl-3-methylthioindolin-2-on, erhält man
7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylindolin-2-on.

Die zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte und der Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandten Reaktionsbedingungen werden in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 7-(4-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on

Eine Lösung von Natriummethylmercaptid, hergestellt aus 400 ml 3n-Natriumhydroxid und 24 g (0,5 Mol) Methylsulfid wurde mit 25,5 g (0,1 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on gemischt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und angesäuert (Vorsicht: Sehr starke und rasche Entwicklung von Methylsulfid). Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 17,8 g (70%) gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167,0° bis 169,0°C.
Analyse für C₁₆H₁₃NO₂S:
Berechnet: C 67,82%, H 4,63%, N 4,94%;
Gefunden: C 67,65%, H 4,63%, N 4,91%.

Beispiel 2

Bei Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on durch gleiche molare Mengen an folgenden Verbindungen:
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-methylindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-4-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-6-chlorindolin-2-on,
7-(4-Fluorbenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on,
7-(2-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on,
7-(3-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on,
erhält man,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-4-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-6-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-4-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-6-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on,
7-(2-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(3-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on.

Beispiel 3

Bei Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch bei Ersatz von Natriummethylmercaptid durch gleiche molare Mengen der folgenden Verbindungen:
Natriumethylmercaptid,
Natriumisopropylmercaptid,
Natrium-n-butylmercaptid,
erhält man die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:
7-(4-Ethylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(4-Isopropylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(4-n-Butylthiobenzoyl)-indolin-2-on.

Beispiel 4 Natriumsalz (Monohydrat) der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)- phenylessigsäure

Eine Mischung von 5,2 g (0,018 Mol) 7-(4-Methylthiobenzoyl)- indolin-2-on in 75 ml 3n-Natriumhydroxid wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die rote Lösung wurde abgekühlt, und es bildete sich ein gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und anschließend mit Tetrahydrofuran verrieben. Der Niederschlag wurde erneut durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus 95%igem Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 4,9 g (83%) hellgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 244° bis 247°C.
Analyse für C₁₆H₁₆NO₄SNa:
Berechnet: C 56,30%, H 4,72, N 4,10%;
Gefunden: C 56,38%, H 4,62%, N 4,17%.

Beispiel 5

Bei Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 7-(4-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-ons durch gleiche molare Mengen der folgenden Verbindungen:
7-(4-Methylthiobenzoyl)-4-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-6-methylindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-4-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-6-chlorindolin-2-on,
7-(4-Methylthiobenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on,
7-(2-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(3-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(4-Äthylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(4-Isopropylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
7-(4-n-Butylthiobenzoyl)-indolin-2-on,
erhält man die folgenden Verbindungen:
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-6-methylphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-methylphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-4-methylphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-6-chlorphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-chlorphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-4-chlorphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-methoxyphenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(2-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(3-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-ethylthiobenzoyl)-phenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-isopropylthiobenzoyl)-phenylessigsäure,
Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-n-butylthiobenzoyl)-phenylessigsäure.

Beispiel 6 7-(4-Methylthiobenzoyl)-3-methylindolin-2-on

Bei Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on durch 7-(4-Fluorbenzoyl- 3-methyl)-indolin-2-on erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 7 Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-α-methylphenylessigsäure

Eine Suspension von 7-(4-Methylthiobenzoyl)-3-methylindolin- 2-on in 3n-Natriumhydroxid wird unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum das Wasser abgestreift und das Produkt durch Verreiben mit organischem Lösungsmittel isoliert.

Beispiel 8 Ethyl-2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-phenylacetat

17 g (0,05 Mol) des Natriumsalzes (Monohydrat) von 2-Amino- 3-(4-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure wurden in annähernd 150 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 33 g Ethyljodid behandelt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt, in Wasser eingetragen und die Mischung mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit verdünnter Lauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergeben nach Einengen die Titelverbindung.

Formulierung und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Es können wirksame Mengen von irgendwelchen der vorerwähnten pharmakologisch aktiven Verbindungen an das lebende Tier in irgendeiner Weise verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Zur Formulierung der neuen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil in einen geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeitet. Geeignete pharmazeutische Träger, die zur Formulierung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, schließen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose und Malz ein. Flüssige Zubereitungen liegen ebenfalls innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung und geeignete flüssige pharmazeutische Träger umfassen z. B. Ethylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und Glucosesirup.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können vorteilhafterweise in Form einer Einheitsdosis im Bereich von 0,1 bis 150 mg angewandt werden. Die Einheitsdosis kann einmal täglich oder in vielfachen oder unterteilten Tagesdosen verabreicht werden. Die Tagesdosis kann von 0,3 bis 450 mg variieren. 5 bis 25 mg erscheinen pro Einheitsdosis optimal.

Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d. h. eine solche Menge, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform verträglich ist. Die genauen individuellen Dosierungen als auch die Tagesdosen werden selbstverständlich nach allgemein anerkannten medizinischen Grundsätzen unter der Leitung eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt.

Die aktiven Mittel der vorliegenden Erfindung können mit anderen pharmakologischen aktiven Mitteln, oder mit Puffern, säurebindenden Mitteln oder dergleichen für die Verabreichung kombiniert, und der Anteil an dem aktiven Mittel in der Zubereitung kann in weitem Umfang variiert werden.

Nachstehend werden Beispiele für Zubereitungen angeführt, die gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert wurden.

1. Kapseln

Es wurden Kapseln mit 5 mg, 25 mg und 50 mg aktivem Bestandteil pro Kapsel hergestellt. Bei den höheren Mengen an aktivem Bestandteil können die Lactose-Mengen entsprechend eingestellt werden.

Typische Mischung für die Einkapselung
mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil\|5,0
Lactose	296,7
Stärke	129,0
Magnesiumstearat	4,3
Insgesamt	435,0 mg

Weitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil und werden wie folgt formuliert:

Bestandteile
mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil
25,0
Lactose	306,5
Stärke	99,2
Magnesiumstearat	4,3
Insgesamt	435,0

In jedem Fall wird der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichmäßig gemischt und die Mischung verkapselt.

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette wird nachfolgend gegeben. Die Formulierung kann für andere Gehalte an aktivem Bestandteil verwendet werden, indem man das Gewicht von Dicalciumphosphat einstellt.


mg pro Tablette
(1) Aktiver Bestandteile	5,0
(2) Maisstärke	13,6
(3) Maisstärke (Paste)	3,4
(4) Lactose	79,2
(5) Dicalciumphosphat	68,0
(6) Calciumstearat	0,9
Insgesamt	170,1 mg

Man mischt (1), (2), (4) und (5). (3) wird als 10%ige Paste in Wasser hergestellt. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse durch ein 8 mesh- (2,38 mm)-Sieb gegeben. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein 12 mesh-(1,41 mm)-Sieb gegeben. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat vermischt und verpreßt.

3. Injizierbare, 2%ige sterile Lösungen

Pro ml
Aktiver Bestandteil	20 mg
Konservierungsmittel, z. B. Chlorbutanol	0,5% Gew./Vol.
Wasser für die Injektion	qu.s.

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtration geklärt, in Ampullen abgefüllt, verschlossen und im Autoklav sterilisiert.

Claims

1. Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel in welcher
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallkation,
R² Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy,
R³ eine primäre Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino- Gruppe
bedeutet, wobei Niedrigalkyl geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind, Niedrigalkoxy -O-Niedrigalkyl ist und die pharmazeutisch verträglichen Salze Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Kupfersalze, sowie die Hydrate derselben, sind.

2. 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure.

3. Natriumsalz (Monohydrat) der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)- phenylessigsäure.

4. Pharmazeutische Zubereitung, geeignet für die Linderung von Entzündungen und Schmerzen und für die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallkation,
R² Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy,
R³ eine primäre Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino- Gruppe
bedeutet, wobei Niedrigalkyl geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind, Niedrigalkoxy -O-Niedrigalkyl ist und die pharmazeutisch verträglichen Salze Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Kupfersalze, sowie die Hydrate derselben, sind.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Menge von zwischen etwa 0,1 und 150 mg anwesend ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3- (4-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure ist.

7. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung das Natriumsalz (Monohydrat) der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)- phenylessigsäure ist.