HU181728B - Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181728B
HU181728B HU801919A HU191980A HU181728B HU 181728 B HU181728 B HU 181728B HU 801919 A HU801919 A HU 801919A HU 191980 A HU191980 A HU 191980A HU 181728 B HU181728 B HU 181728B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoyl
amino
formula
methylthio
alkali metal
Prior art date
Application number
HU801919A
Other languages
English (en)
Inventor
David A Walsh
Dwight A Shamblee
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HU181728B publication Critical patent/HU181728B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Eljárás 2-amino-3-(alkiltiobenzoil)- fenilecetsav-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás a benzoil részen alkil-tio-csoporttal helyettesített új 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsavak és fémsóik, valamint gyógyászati készítmények előállítására.
A benzoil részen alacsony szénatomszámú alkil-, halogén-, nitro- és trifluormetil csoporttal helyettesített egyes 2-amino-nitro- és trifluormetil csoporttal helyettesített egyes 2-amino-3-(5 és 6) benzoil-fenilecetsavak előállítására alkalmas eljárások az Amerikai Egyesült Államok-beli 4 045 576 számú szabadalmi leírásban találhatók. A jelen szabadalmi leírásban szereplő vegyületeket nem lehet az ott leírt nódon előállítani.
A találmány tárgya eljárás az I általános képlettel leírható 2-amino-3-(alkiltio-benzoil)-fenilecetsavak és fémsóik előállítására, ahol:
Rí alkálifém-kation,
R2 hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkllcsoport.
Az I általános képlettel leírható új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak és hasznos gyógyászati hatóanyagok. A vegyületeknek gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásuk van, melegvérű állatokban gátolják a vérlemezkék aggregációját.
Bizonyos új közbenső termékeket a 7-(S-alacsony szénatomszámú alkiltio-benzoil)-indolin-2-on-okat a
II álta'ános képlettel írhatunk le, ahol R3 és R2 jelentése ugyanaz, mint amit az előzőekben definiáltunk.
A gyulladáscsökkentő hatást laboratóriumi állatokon vizsgáltuk az Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay (Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199, 1969) módosítását alkalmazva.
A kísérlet során 250 g feletti súlyú Charles River hím albínó patkányokat használtunk. Minden kontroll illetve kísérleti csoport 6-6 állatból állt. A vegyület lOml/kg dózisban 0,5%-os Tween 80-nal készített oldatként vagy szuszpenzióként adagoltuk drénezéssel. A kontroll csoport csak az oldó- vagy szuszpendálószert és Tween 80-at kapta. Az adagolás után 1 órával a patkányokat éterrel elkábítottuk és 5 ml enyhe, 0,075% Evans Blue-t és 0,5% Carrageenin-t tartalmazó oldatot adtunk nekik intrapleulárisan. 5 óra elteltével az állatokat kloroformmal vagy széndioxiddal elpusztítottuk, a mellhártya folyadékot összegyűjtöttük és kalibrált centrifuga-csövekben lemértük.
Az I általános képlettel leírható vegyületek vérlemezke aggregációt gátló hatásukat a vérlemezke aggregáció csökkentése révén fejtik ki, amint azt J. Born, of Phys. 162, 67, 1962, valamint Evans és munkatársai, J. of. Éxpt. Med. 128, 877, 1968. leírták.
-1181728
Dózis Folyadékmennyiség %-os csökkenése a kontrolihoz képest
2-amino-5-klór-3 -(4-metil-tio-benzoil)-fenil-ecetsav nátriumsó-monohidrát 4,0 -43
indometacin 4,0 -40
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát 4,0 -39,4
indometacin 4,0 -38,8
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó 4,0 -28,0
indometacin 4,0 -33,0
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-metil-fenil-ecetsav-nátriumsó-dihidrát 4,0 -26,0
indometacin 4,0 -42,0
Patkányoknak szájon át adtuk a vizsgált anyagokat, 2 óra elteltével vért vettünk tőlük, így nyertünk vérlemezkékben gazdag plazmát. A vérlemezkékben dús plazmához az aggregációt indukáló kollagént adtunk és összehasonlítottuk a kezelt és a kontroll mintákat.
Az I általános képlettel leírható vegyületek fájdalomcsillapítóként is hatnak, ezt a hatást a Dickerson és munkatársai féle Bradykinin Analgetic Test-tel határoztuk meg (Life Sci. 4, 2063, 1965, Sancilio és Cheung által módosítva, Fed. Proc. 35, 774, 1976).
A találmány tárgya eljárás új vegyületek és készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak élő állatok, különösen emlősök kezelésére, a gyulladás és fájdalom csillapítására, valamint a vérlemezke összecsapzódás gátlására a legkevesebb nem-kívánatos mellékhatás mellett.
A találmány tárgya eljárás az I általános képlettel leírható vegyületek és az azokat tartalmazó készítmények előállítására.
A leírásban itt és máshol előforduló képletekben szereplő szimbólumok meghatározásánál a kifejezéseknek a következő jelentésük van:
A „rövidszénláncú alkil” kifejezés jelentése itt egyenes és elágazó láncú gyökök, maximum 4 szénatomszámig, például ilyen csoportok, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, vagy tercier-butil-csoportok. A halogén kifejezés alatt itt klórt, fluort, brómot és jódot értünk. Farmakológiailag elfogadható sók például a nátrium, kálium és ezek hidrátjai.
A jelen szabadalmi leírás szerinti vegyületek előállításának kiinduló anyagait, a fluor-benzoil-indolin-2-on-okat a 4 045 576 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szereplő egy vagy 5 több módszer szerint lehet előállítani. Egy itt részletezett módszer szerint először 2-amino-4-halogén-benzoil-benzofenont reagáltatunk etil-(metil-tio)-acetáttal, tercier-butoxi-kloriddal és trietil-aminnal, hogy 7-(halogén-benzoil)-3-metiltio-indolin-2-on-okat 10 kapjunk, ezeket Raney-nikkellel redukáljuk és így nyerjük a 7-(halogén-benzoil)-3-indolin-2-on-okat. A fenti módszer módosítását használtuk, ahol a Raney-nikkelt alkoholos cink-porral és koncentrált sósavval helyettesítettük. Az „A” reakció-egyenlet a talál15 mány szerinti vegyületek előállításához használt
7-(fluoro-benzoil)-indolin-2-on-ok előállítását mutatja be.
A jelen szabadalmi leírás szerinti vegyületek előállításához a fluoro-benzoil-indolin-2-on-okat alkáli20 fém-alkil-szulfiddal reagáltatjuk, majd a terméket savasán hidrolizáljuk, így kapjuk a 7-(aIkiltio-benzoil)-indolin-2-on-okat, ezeket alkálifém-bázissal hidrolizáljuk és így kapjuk a 2-amino-3-(alkiltio-benzoil)-fenil-ecetsavak alkálifém sóit. A „B” reakció-egyen25 let szemlélteti az I általános képletű vegyületek alkálifém sóinak előállítását.
A fluor-benzoil-indolin-2-on kiindulási anyagok előállításához szükséges reakciókörülményeket az alább következő példákban részletesebben ismer30 tétjük.
1. példa
A 7-(4-fluoro-benzoil)-3-metiltio-indolin-2-on előállításához 42,2 g (0,196 mól) 2-amino-4’-fluor-benzofenon 2 liter diklór-metános oldatát —65 °C-ra hűtjük és 26,5 g (0,198 mól) metiltio-ecetsavat adunk hozzá. Ezután 23,0 g (0,21 mól) 95%-os ter40 cier-butoxiklorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát cseppenként adjuk a fenti elegyhez úgy, hogy a hőmérséklet -65 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után egy órával 22,2 g (0,22 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk szobahő45 mérsékletre melegedni. Az oldatot 700 ml-re betöményítjük és vízzel mossuk. A szerves oldatot betöményítjük és a maradékot 400 ml, 30 ml koncentrált sósavat tartalmazó metanolban feloldjuk. Az oldatot egy órán át forraljuk, utána lehűtjük. Egy 50 éjszakán át állni hagyjuk, a kristályokat összegyűjtjük és metanollal mossuk, így 31,4 g élénksárga szilárd anyagot kapunk (kitermelés 53%). Olvadáspontja 165—167,5 °C.
Elemanalízis Cj 6Hí 2NO2FS-re:
számított: C 63,77%, H =4,01%,
N 4,65%,
mért: C 63,58%, H =4,11%,
N 4,67%.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárást használjuk, de a 2-amino-4-fluoro-benzofenont, ekvimoláris mennyiség'5 ben a következő vegyületekkel helyettesítjük:
-2181728
2-amino-4-fluoro-4-metil-benzofenon,
2-amino-4-fluoro-5-metil-benzofenon,
2-amino-4-fluoro-6-metil-benzofenon,
2-amino-4-fluoro-4-kloro-benzofenon,
2-amino-4-fluoro-5-kloro-benzofenon,
2-amino-4-fluoro-6-kloro-benzofenon.
Ezekkel a következő vegyületeket kaptuk:
7-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-5-metil-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-íluoro-benzoil)-6-metil-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-4-klór-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-5-klór-3-metiltio-
-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-6-klóro-3-metiltio-
-indolin-2-on.
3. példa
A 7-(4-fluoro-benzoil)-indolin-2-on előállítására 40,0 g (0,133 mól) 7-(4-fluoro-benzoil)-3-metiltio-indoIin-2-ont és 40 g (0,34 mól) cinkport tartalmazó 1 liter 95%-os etanolt forralunk és 100 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk és fonón szűrjük. A szűrletet hűtjük, a csapadékot összegyűjtjük és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 24,5 g (72%) fehér tűkristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 185-187 °C.
Elemanalízis Ci sHi0NO2F-re:
számított: C = 70,58%, N = 5,49%, H =3,9%,
mért: C =70,80%, N = 5,51%. H =4,12%,
4. példa
A 3. példa szerinti eljárást használjuk, de a
7-(4-fluoro-benzoil)-3-metiltio-indolin-2-on helyett ekvimoláris mennyiségben a következő vegyületeket használjuk:
7-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-3-metiltio-
-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-5-metil-3-metiltio-
-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-6-metil-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-4-klór-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-5-klór-3-metiltio-indolin-2-on,
7-(4-fluoro-benzoil)-6-klór-3-metiltio-indolin-2-on, így a következő anyagokat nyerjük:
7-(4-fluoro-benzoil)-4-metil-indolin-2-on, 7-(4-fluoro-benzoil)-5-metil-indolin-2-on, 7-(4-fluöro-benzoil)-6-metil-indolin-2-on, 7-(4-fluoro-benzoil)-4-kIór-metil-indolin-2-on, 7-(4-fluoro-benzoil)-5-klór-metil-indolin-2-on, 7-(4-fluoro-benzoil)-6-klór-metil-indolin-2-on.
5. példa
7-(4-metiltio-benzoil)-indolin-2-on előállítására 400 ml 3 normál nátrium-hidroxidból és 24 g (0,5 mól) metilszulfidból készült nátrium-metil-merkaptid oldatot 25,5 g (0,1 mól) 7-(4-fluoro-benzoil)-indolin-2-on-nal keverünk össze. A reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk, lehűtjük és megsavanyítjuk (vigyázat: hirtelen sok metilszulfid fejlődik!). A kapott csapadékot összegyűjtjük és benzolból kétszer átkristályosítjuk, így 17,8 g (70%) sárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 167—169 °C.
Elemanalízis Cj 6Hi 3NO2S-re:
számított: C = 67,82%, N = 4,94%, mért: C = 67,65%, N = 4,91%. H =4,63%, H = 4,63%,
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, de a
nátrium-metil-merkaptidot ekvimoláris mennyiségben helyettesítjük a következő vegy öletekkel: nátrium-metil-merkaptid, nátrium-izopropil-merkaptid, ná trium-n-butil-merkaptid, így a következő vegyületeket nyerjük: 7-(4-etiltio-benzoil)-indolin-2-on, 7-(4-izopropiltio-benzoil)-indolin-2-on,
7-(4-n-butiltio-benzoil)-indolin-2-on.
7. példa
A 2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-fenil-ecetsav nátrium-sója monohidrátjának előállítására 5,2 g (0,018 mól) 7-(4-metiltio-benzoil)-indolin-2-on 75 ml 3 N nátrium-hidroxidos oldatát 20 órán át forraljuk. A vörös oldatot lehűtve sárga csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük és kis mennyiségű hideg vízzel mossuk, utána tetrahidro-furánnal péppé dörzsöljük. A csapadékot ismét kiszűrjük, szárítjuk és 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így 4,9 g (83%) csillogó sárga tűkben kristályosodó anyagot kapunk, olvadáspontja 244—247 °C.
Elemanalízis a Cj6Hi 6NO4SNa-ra:
számított: C =56,3%, H =4,72%,
N = 4,1%, mért: C = 56,38%, H = 4,62%,
N = 4,17%.
-3181728
8. példa
A 7. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő
5-szubsztituált t 7-(4-metiltio-benzoil)-indolin-2-on-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-fluor-fenilecetsav-nátriumsó, op.: 241—244 °C,
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-metil-fenilecetsav-nátriumsó, op.: 225—260 °C,
2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-klór-fenilecetsav-nátriumsó, op.: 259-260 °C.
A jelen szabadalmi leírásban olyan új készítményeket is ismertetünk, melyek a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák aktív hatóanyagként. Az előzőekben említett farmakológiailag hatásos vegyületek bármelyikének hatásos mennyiségét adhatjuk élő állatnak a különböző módok bármelyikét alkalmazva, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formában és néhány esetben intravénásán steril oldat formában. A jelen szabadalmi leírás szerinti új készítmények előállításakor a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagba keveijük, például gyógyszertani hordozóba. A jelen szabadalmi leírás szerinti készítmények készítéséhez hasznos gyógyszertani hordozókhoz tartozik a keményítő, zselatin, glükóz, magnézium-karbonát, laktóz, maláta és hasonlók. A jelen szabadalmi leírás oltalmi körébe tartoznak a folyékony készítmények is, és a megfelelő folyékony gyógyszertani hordozókhoz tartozik az etil-alkohol, propilén-glikol, glicerin, glükóz-szirup és hasonlóak.
A farmakológiailag aktív vegyületeket előnyösen használhatjuk 0,1-tői 150 milligrammig teijedő egységdózisokban. az egységdózisokat beadhatjuk naponta egyszer, illetve többszöri vagy osztott napi dózisokban. A napi dózis 0,3-tól 450 milligrammig terjedhet. Az egységdózis optimuma 5-től 25 milligrammig terjedhet.
Szükségszerű, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, azaz az alkalmazott adagolási formával összhangban megfelelő, hatásos dózist kapjunk. Az egyes pontos dózisokat, valamint a napi dózisokat természetesen standard orvosi elvek alapján határozzuk meg, orvos vagy állatorvos vezetésével.
A találmány szerinti hatóanyagokat az adagolás miatt kombinálhatjuk más, gyógyászatilag hatékony anyagokkal vagy pufferekkel, antacidokkal és hasonlókkal és a készítményben a hatóanyag aránya széles határok között változhat.
A találmány szerinti eljárás alapján készült készítményeket a következő példákon keresztül mutatjuk be.
9. példa
Kapszulánként 25 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk. A magasabb hatóanyag-tartalmú tablettáknál a laktóz mennyiségének változtatásával végezhetjük el a beállítást.
Tipikus keverék Per kapszula
kapszulázáshoz mg
hatóanyag 5,0
laktóz 296,7
keményítő 129,0
magnézium-sztearát 4,3
összesen: 435,0 mg
További kapszula-formájú készítmények előnyösen nagyobb mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, a következő összetétellel:
Adalékok Per kapszula mg
hatóanyag 25,0
laktóz 306,5
keményítő 99,2
magnézium-sztearát 4,3
összesen: 435,0 mg
Minden esetben a hatóanyagot egyenletesen elkeverjük laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal és kapszulázzuk a keveréket.
10. példa
5,0 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta jellemző összetételét a következőkben ismertetjük. Az adott összetételű keveréket más erősségű hatóanyaggal is használhatjuk a dikalciumfoszfát mennyiségét változtatva.
Per tabletta, mg
1. hatóanyag 5,0
2. kukorica-keményítő 13,6
3. kukorica-keményítő (paszta) 3,4
4. laktóz 79,2
5. dikalcium-foszfát 68,0
6. kalcium-sztearát 0,9
170,1 mg
Az 1, 2, 4 és 5 jelzésű anyagokat egyenletesen elkeverjük. A 3 jelzésű adalékot 10%-os vizes kenőcsként készítjük el. A keveréket keményítő-pasztával granuláljuk és a nedves anyagot 8-as lyukbőségű szitán szitáljuk át. A nedves granulátumot megszárítjuk és huszas lyukbőségű szitán szitáljuk át. A szárított granulátumot elkeverjük a kalcium-sztearáttal és préseljük.
11. példa injekció-formában a következő 2%-os vizes oldatot használjuk:
-4181728
, Pei ml
hatóanyag konzerválószer 20 mg
(pl. klór-butanol) 0,5 v%
víz szükséges mennyiségben (q.s)
Elkészítjük az oldatot, szűréssel tisztítjuk, ampul- io Iákba töltjük, lezárjuk és autoklávozzuk.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    Rt alkálifém-kation; R2 hidrogénatom, halogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, 20 azzal jellemezve, hogy at) valamely III általános képletü 7-(4-fluor-benzoil)-indolin-2-ont — ahol R2 a fenti - egy alkálifém-(rövidszénláncú alkil)-szulfiddal reagáltatunk, a terméket savasan hidrolizáljuk, majd a kapott II 5 általános képletü vegyületet, ahol R2 a fenti, alkálifém-bázissal hidrolizáljuk, vagy a2) valamely II általános képletü 7-(4-alkiltio-benzoil)-indolin-2-ont alkálifém-bázissal hidrolizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-fenilecetsav nátriumsója monohidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(4-metiltio-benzoil)-indolin-2-onból vagy 7-(4-fluor-benzoil)- indolin-2-onból indulunk ki.
  3. 3. Eljárás főleg gyulladás- és fájdalomcsökkentő hatású, valamint a vérlemezke aggregációt gátló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I általános képletü vegyületet, ahol Rj és R2 az 1. igénypontban megadott, gyógyászatüag elfogadható adalékanyagokkal keverve szokásos dózisformává dolgozzuk fel.
    2 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84.4438 - Zrínyi Nyomda, Budapest
HU801919A 1979-08-01 1980-07-31 Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives HU181728B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6302979A 1979-08-01 1979-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181728B true HU181728B (en) 1983-11-28

Family

ID=22046443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801919A HU181728B (en) 1979-08-01 1980-07-31 Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS5629568A (hu)
KR (1) KR840000605B1 (hu)
AR (1) AR226855A1 (hu)
AT (1) AT369648B (hu)
AU (1) AU532247B2 (hu)
BE (1) BE884556A (hu)
BR (1) BR8004546A (hu)
CA (1) CA1147746A (hu)
CH (1) CH648295A5 (hu)
CS (1) CS214716B2 (hu)
DE (1) DE3026964A1 (hu)
DK (1) DK330380A (hu)
EG (1) EG14771A (hu)
ES (1) ES8106702A1 (hu)
FI (1) FI74457C (hu)
FR (1) FR2463124A1 (hu)
GB (2) GB2055820B (hu)
GR (1) GR69714B (hu)
HK (2) HK37584A (hu)
HU (1) HU181728B (hu)
IE (1) IE50293B1 (hu)
IL (1) IL60444A (hu)
IN (1) IN151542B (hu)
IT (1) IT1132273B (hu)
KE (2) KE3368A (hu)
LU (1) LU82672A1 (hu)
MX (1) MX6175E (hu)
NL (1) NL8004397A (hu)
NO (1) NO150080C (hu)
NZ (1) NZ194515A (hu)
PH (1) PH18030A (hu)
PL (1) PL127122B1 (hu)
PT (1) PT71632B (hu)
SE (1) SE447247B (hu)
SG (1) SG19884G (hu)
YU (1) YU41725B (hu)
ZA (1) ZA804703B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0723478U (ja) * 1993-10-08 1995-05-02 有限会社伊藤商店 衿カバー
FR2711076B1 (fr) * 1993-10-13 1995-12-08 Robatel Slpi Dispositif étanche et déformable élastiquement pour le débatissage de la couche résiduelle.
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror

Also Published As

Publication number Publication date
BE884556A (fr) 1980-11-17
FI802282A (fi) 1981-02-02
CA1147746A (en) 1983-06-07
BR8004546A (pt) 1981-04-28
KR830003398A (ko) 1983-06-20
FI74457B (fi) 1987-10-30
IT8023840A0 (it) 1980-07-31
PL225990A1 (hu) 1982-02-01
HK37584A (en) 1984-05-11
KE3390A (en) 1984-05-25
PT71632B (en) 1981-12-17
IN151542B (hu) 1983-05-14
PT71632A (en) 1980-08-01
KE3368A (en) 1984-02-10
JPS5629568A (en) 1981-03-24
AT369648B (de) 1983-01-25
ZA804703B (en) 1981-07-29
MX6175E (es) 1984-12-04
SG19884G (en) 1985-01-04
AU532247B2 (en) 1983-09-22
IE801537L (en) 1981-02-01
NO150080C (no) 1984-08-15
FI74457C (fi) 1988-02-08
YU41725B (en) 1987-12-31
SE447247B (sv) 1986-11-03
DE3026964C2 (hu) 1990-11-15
KR840000605B1 (ko) 1984-04-28
GB2055820A (en) 1981-03-11
ES493880A0 (es) 1981-08-01
SE8005425L (sv) 1981-02-02
IT1132273B (it) 1986-07-02
GB2055820B (en) 1983-06-02
CS214716B2 (en) 1982-05-28
AR226855A1 (es) 1982-08-31
IL60444A0 (en) 1980-09-16
PL127122B1 (en) 1983-09-30
GR69714B (hu) 1982-07-09
YU187080A (en) 1983-09-30
EG14771A (en) 1985-12-31
NO150080B (no) 1984-05-07
FR2463124A1 (fr) 1981-02-20
NL8004397A (nl) 1981-02-03
ES8106702A1 (es) 1981-08-01
IE50293B1 (en) 1986-03-19
JPH0314820B2 (hu) 1991-02-27
ATA403580A (de) 1982-06-15
HK49084A (en) 1984-06-22
AU6084080A (en) 1981-02-05
PH18030A (en) 1985-03-06
NZ194515A (en) 1984-05-31
LU82672A1 (fr) 1982-02-17
CH648295A5 (fr) 1985-03-15
DK330380A (da) 1981-02-02
DE3026964A1 (de) 1981-02-26
GB2105708A (en) 1983-03-30
IL60444A (en) 1985-03-31
GB2105708B (en) 1983-09-14
FR2463124B1 (hu) 1984-05-18
NO802306L (no) 1981-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4440785A (en) Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4670566A (en) 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4126635A (en) 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
US4503073A (en) 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
US4060626A (en) Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4249021A (en) Indanacetic acid compounds
JPH0222059B2 (hu)
JPH0153266B2 (hu)
KR880002289B1 (ko) 2-아미노-3-(할로벤조일)-메틸페닐아세트산 및 그 유도체의 제조방법
US3890348A (en) Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
HU181728B (en) Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives
HU183215B (en) Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives
US3467755A (en) Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids
KR950013102B1 (ko) 2-아미노-3-아로일-υ-옥소벤젠부타노산 및 에스테르
US3489768A (en) Indole-4-acetic acid compounds
US3325360A (en) Pyrimidine-di-one pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity
IE43448B1 (en) Substitued pheylacetic acids
HU208424B (en) Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
US4855447A (en) 2-amino-3-aroyl-γ-oxobenzenebutanoic acid and esters
JPH0977765A (ja) ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee