JPH0977765A - ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 - Google Patents
２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体Info
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- JPH0977765A JPH0977765A JP26473095A JP26473095A JPH0977765A JP H0977765 A JPH0977765 A JP H0977765A JP 26473095 A JP26473095 A JP 26473095A JP 26473095 A JP26473095 A JP 26473095A JP H0977765 A JPH0977765 A JP H0977765A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】下記の一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は置換アミノ基又は複素環基等、Ｒ2は水素
原子、低級アルキル基、Ｒ3は低級アルキル基、シクロ
アルキル基、置換アルキル基又は置換アルケニル基等で
ある。）で表わされる２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−ピ
リミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許
容される塩、及び該化合物を含有する抗菌剤。 【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物は、ヘリコバク
ター・ピロリに対して強い抗菌作用を有している。
原子、低級アルキル基、Ｒ3は低級アルキル基、シクロ
アルキル基、置換アルキル基又は置換アルケニル基等で
ある。）で表わされる２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−ピ
リミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許
容される塩、及び該化合物を含有する抗菌剤。 【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物は、ヘリコバク
ター・ピロリに対して強い抗菌作用を有している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘリコバクター・ピロ
リ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、以下Ｈ
Ｐと略称する。）に起因する疾患、特に消化性潰瘍の再
発を予防及び治療するための抗菌剤、更に詳しくは、新
規な２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン
酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩及び該
化合物を含有する抗菌剤に関する。
リ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、以下Ｈ
Ｐと略称する。）に起因する疾患、特に消化性潰瘍の再
発を予防及び治療するための抗菌剤、更に詳しくは、新
規な２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン
酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩及び該
化合物を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物と類似の構造を持った４−
置換アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体が、特開
平５−１１２５５９号公報及び特開平５−２６２７６３
号公報に開示されている。しかし、これらの化合物がＨ
Ｐに対して抗菌作用を有することの記載はない。
置換アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体が、特開
平５−１１２５５９号公報及び特開平５−２６２７６３
号公報に開示されている。しかし、これらの化合物がＨ
Ｐに対して抗菌作用を有することの記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＨＰはヒト胃粘膜表層
部から分離された微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であ
り、ヒトの胃及び十二指腸疾患に深く関与していること
が指摘されている。特にＨＰの感染が消化性潰瘍の治癒
の遷延と難治化および再発の大きな要因であることが明
らかにされるに従って、消化性潰瘍の治療をする上でＨ
Ｐの除菌を試みることが必須であると考えられるように
なった。現在のところ、ＨＰを除菌するために、ペニシ
リン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニ
ュ−キノロン系、マクロライド系等の抗生物質と、プロ
トンポンプインヒビター、ヒスタミンＨ2受容体拮抗
剤、プラウトノ−ル、ソファルコン、塩酸ベネキサ−
ト、ビスマス製剤等の抗潰瘍剤とを組み合わせて投与す
る方法が試みられている。しかしながら、ＨＰに対して
未だ充分な除菌効果が得られていないのが現状で、より
有効な抗菌剤が望まれている。したがって、本発明は、
特に消化性潰瘍に深く関与していると考えられているＨ
Ｐに対して優れた除菌効果を示す抗菌剤を提供すること
を課題とする。
部から分離された微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であ
り、ヒトの胃及び十二指腸疾患に深く関与していること
が指摘されている。特にＨＰの感染が消化性潰瘍の治癒
の遷延と難治化および再発の大きな要因であることが明
らかにされるに従って、消化性潰瘍の治療をする上でＨ
Ｐの除菌を試みることが必須であると考えられるように
なった。現在のところ、ＨＰを除菌するために、ペニシ
リン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニ
ュ−キノロン系、マクロライド系等の抗生物質と、プロ
トンポンプインヒビター、ヒスタミンＨ2受容体拮抗
剤、プラウトノ−ル、ソファルコン、塩酸ベネキサ−
ト、ビスマス製剤等の抗潰瘍剤とを組み合わせて投与す
る方法が試みられている。しかしながら、ＨＰに対して
未だ充分な除菌効果が得られていないのが現状で、より
有効な抗菌剤が望まれている。したがって、本発明は、
特に消化性潰瘍に深く関与していると考えられているＨ
Ｐに対して優れた除菌効果を示す抗菌剤を提供すること
を課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、２−［（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル］−４−
置換アミノ−５−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体
又はその医薬的に許容される塩がＨＰに対して強い抗菌
作用を有することを見い出し、本発明を完成することが
できた。
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、２−［（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル］−４−
置換アミノ−５−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体
又はその医薬的に許容される塩がＨＰに対して強い抗菌
作用を有することを見い出し、本発明を完成することが
できた。
【０００５】すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）
で表される２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩
及び該化合物を含有する抗菌剤に関する。
で表される２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩
及び該化合物を含有する抗菌剤に関する。
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒ1はＲ4ＮＲ5で示されるアミノ
基（Ｒ4、Ｒ5は同一又は相異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基を意味する。Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を意味する。Ｒ3は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアル
キル基又は低級アルキル基若しくはフェニル基で置換さ
れていてもよいアルケニル基を意味する（但し、Ｒ2が
水素原子のとき、Ｒ3はシクロアルキル基、フェニル基
で置換されているアルキル基又は低級アルキル基若しく
はフェニル基で置換されていてもよいアルケニル基を示
す）を意味する。］
基（Ｒ4、Ｒ5は同一又は相異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基を意味する。Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を意味する。Ｒ3は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアル
キル基又は低級アルキル基若しくはフェニル基で置換さ
れていてもよいアルケニル基を意味する（但し、Ｒ2が
水素原子のとき、Ｒ3はシクロアルキル基、フェニル基
で置換されているアルキル基又は低級アルキル基若しく
はフェニル基で置換されていてもよいアルケニル基を示
す）を意味する。］
【０００８】上記一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3及
びその医薬的に許容される塩の具体例を以下の如く示す
ことができる。Ｒ1としては、アミノ基、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基、イソブチルアミノ基、１−ピロリジニル基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基等を挙げることができるが、
特にジメチルアミノ基が好ましい。
びその医薬的に許容される塩の具体例を以下の如く示す
ことができる。Ｒ1としては、アミノ基、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基、イソブチルアミノ基、１−ピロリジニル基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基等を挙げることができるが、
特にジメチルアミノ基が好ましい。
【０００９】Ｒ2としては、水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基等を挙げることができるが、特に水素原子又はメ
チル基が好ましい。
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基等を挙げることができるが、特に水素原子又はメ
チル基が好ましい。
【００１０】Ｒ3としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、ベンジル基、フェネチル基、３−メチル−２−
ブテン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミル基等を挙
げることができる。特に、Ｒ3としては、Ｒ2が水素原子
であるときはシクロヘキシル基、フェネチル基、３−メ
チル−２−ブテン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミ
ル基が、またＲ2がメチル基であるときはエチル基、シ
クロヘキシル基、フェネチル基、３−メチル−２−ブテ
ン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミル基が好まし
い。
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、ベンジル基、フェネチル基、３−メチル−２−
ブテン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミル基等を挙
げることができる。特に、Ｒ3としては、Ｒ2が水素原子
であるときはシクロヘキシル基、フェネチル基、３−メ
チル−２−ブテン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミ
ル基が、またＲ2がメチル基であるときはエチル基、シ
クロヘキシル基、フェネチル基、３−メチル−２−ブテ
ン−１−イル基、ゲラニル基、シンナミル基が好まし
い。
【００１１】また、本発明化合物（Ｉ）の医薬的に許容
される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グ
ルタミン酸等との塩、更に、化合物によってはナトリウ
ム、カリウム、亜鉛等との金属塩を挙げることができ
る。
される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グ
ルタミン酸等との塩、更に、化合物によってはナトリウ
ム、カリウム、亜鉛等との金属塩を挙げることができ
る。
【００１２】更に、本発明化合物（Ｉ）の中には水和物
及び溶媒和物を有するものもあるが、いずれも本発明に
包含される。
及び溶媒和物を有するものもあるが、いずれも本発明に
包含される。
【００１３】本発明化合物の２−［（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−
５−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体は、種々の方
法で製造できるが、代表的な方法を挙げれば以下の通り
である。
ダゾール−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−
５−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体は、種々の方
法で製造できるが、代表的な方法を挙げれば以下の通り
である。
【００１４】
【化３】
【００１５】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じであ
り、Ｘはハロゲン原子を意味する。
り、Ｘはハロゲン原子を意味する。
【００１６】本発明化合物（Ｉ）は、特開平５−１１２
５５９に記載の方法に従って得られる化合物（II）と式
Ｘ−Ｒ3で表されるハロゲン化物を、通常、塩基の存在
下、溶媒中で反応させることにより製造できる。反応に
用いる溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒あるいはそれらと水との混合溶媒が使用でき
る。この反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が好ましい。反応温
度は通常０℃から溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反
応時間は通常３０分から４８時間が好ましい。また、こ
の反応には、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、亜
硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム等の相間移動触媒を用いてもよ
い。
５５９に記載の方法に従って得られる化合物（II）と式
Ｘ−Ｒ3で表されるハロゲン化物を、通常、塩基の存在
下、溶媒中で反応させることにより製造できる。反応に
用いる溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒あるいはそれらと水との混合溶媒が使用でき
る。この反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が好ましい。反応温
度は通常０℃から溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反
応時間は通常３０分から４８時間が好ましい。また、こ
の反応には、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、亜
硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム等の相間移動触媒を用いてもよ
い。
【００１７】更に、下記に示すように、化合物（III）
と式Ｒ1-Ｈで表されるアミン類又はそのアルカリ金属塩
を、通常、溶媒中で反応させることにより、本発明化合
物（Ｉ）を製造することができる。
と式Ｒ1-Ｈで表されるアミン類又はそのアルカリ金属塩
を、通常、溶媒中で反応させることにより、本発明化合
物（Ｉ）を製造することができる。
【００１８】
【化４】
【００１９】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じもの
を意味する。］
を意味する。］
【００２０】この反応に用いる溶媒は、反応させるアミ
ン類を過剰に使用し溶媒とすることができるが、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応で生成す
る塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ−［５，６，０］−７−ウンデ
セン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は０℃から
溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反応時間は通常３０
分から４８時間が好ましい。
ン類を過剰に使用し溶媒とすることができるが、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応で生成す
る塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ−［５，６，０］−７−ウンデ
セン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は０℃から
溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反応時間は通常３０
分から４８時間が好ましい。
【００２１】前記の反応において原料として用いた化合
物（III）は、以下の方法により製造することができ
る。
物（III）は、以下の方法により製造することができ
る。
【００２２】
【化５】
【００２３】式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じであり、Ｒ
6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
【００２４】［工程Ａ］化合物（IV）は、公知の化合物
であり、例えば特開平１−１３２５８１号公報に記載の
方法によって製造される。この化合物（IV）と化合物
（Ｖ）を塩基の存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で反応
させることにより化合物（VI）が製造できる。この反応
に使用できる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げること
ができ、その使用割合は、化合物（IV）に対して通常約
１〜４倍モル程度である。また、溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、水あるいはこ
れらの混合溶媒が好適に使用できる。反応温度は通常０
℃から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常２から４
８時間の範囲内で実施される。
であり、例えば特開平１−１３２５８１号公報に記載の
方法によって製造される。この化合物（IV）と化合物
（Ｖ）を塩基の存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で反応
させることにより化合物（VI）が製造できる。この反応
に使用できる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げること
ができ、その使用割合は、化合物（IV）に対して通常約
１〜４倍モル程度である。また、溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、水あるいはこ
れらの混合溶媒が好適に使用できる。反応温度は通常０
℃から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常２から４
８時間の範囲内で実施される。
【００２５】［工程Ｂ］化合物（III）は、化合物（V
I）にオキシ塩化リンを反応させることにより得ること
ができる。反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル等の有機溶媒中で行い、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の有機塩基を添加してもよい。反応温
度は室温から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常
０．５から２４時間の範囲内で実施される。
I）にオキシ塩化リンを反応させることにより得ること
ができる。反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル等の有機溶媒中で行い、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の有機塩基を添加してもよい。反応温
度は室温から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常
０．５から２４時間の範囲内で実施される。
【００２６】本発明化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容
される塩は、ＨＰに対して強い抗菌作用を示すことか
ら、特にヒト又は動物の消化性潰瘍の予防、改善、治療
効果の期待できる。また、医薬として用いる場合、投与
剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などが挙げられる。
される塩は、ＨＰに対して強い抗菌作用を示すことか
ら、特にヒト又は動物の消化性潰瘍の予防、改善、治療
効果の期待できる。また、医薬として用いる場合、投与
剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などが挙げられる。
【００２７】本発明化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容
される塩は、患者の症状、年齢により、１日あたり約５
〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜８００ｍｇの範囲で
適宜増減し、１日１回から数回に分けて投与できる。
される塩は、患者の症状、年齢により、１日あたり約５
〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜８００ｍｇの範囲で
適宜増減し、１日１回から数回に分けて投与できる。
【００２８】本発明化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容
される塩の製剤化に際しては、通常の製剤担体を用い、
当該技術分野における常法に従って製造できる。すなわ
ち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及
び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例
えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビッ
ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリド
ンなどが用いられる。また、滑沢剤としては、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール、硬化植物油等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、デキス
トリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例え
ばココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他
必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支え
ない。また、非経口投与のための注射剤を調製する場合
には、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とすることができる。
される塩の製剤化に際しては、通常の製剤担体を用い、
当該技術分野における常法に従って製造できる。すなわ
ち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及
び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例
えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビッ
ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリド
ンなどが用いられる。また、滑沢剤としては、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール、硬化植物油等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、デキス
トリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例え
ばココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他
必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支え
ない。また、非経口投与のための注射剤を調製する場合
には、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とすることができる。
【００２９】
【実施例】以下に、参考例、実施例、製剤例及び試験例
を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、発明は
これらの実施例に限定されるものではない。
を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、発明は
これらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】〔参考例１〕エタノール２００ｍｌに金属
ナトリウム３．５ｇ溶解し、氷水中冷攪拌下、２−
［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］アセ
トアミジン塩酸塩１７ｇ及び１−エトキシエチリデンマ
ロン酸ジエチルエステル１６．２ｇを加えた。室温で１
５時間、６０℃で２時間攪拌した後、氷水中冷攪拌下１
０％塩酸を加えて中和した。エタノールを減圧留去した
後、残留物に塩化メチレン１５０ｍｌと水５０ｍｌを加
えて溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した
後、残留物にジエチルエーテルを加え固化させた。析出
した固形物を濾取し、エタノールとイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒より再結晶して２−［（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル］−１，６−ジヒドロ
−４−メチル−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル１５．５ｇ（収率６４％）を得た。
ナトリウム３．５ｇ溶解し、氷水中冷攪拌下、２−
［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］アセ
トアミジン塩酸塩１７ｇ及び１−エトキシエチリデンマ
ロン酸ジエチルエステル１６．２ｇを加えた。室温で１
５時間、６０℃で２時間攪拌した後、氷水中冷攪拌下１
０％塩酸を加えて中和した。エタノールを減圧留去した
後、残留物に塩化メチレン１５０ｍｌと水５０ｍｌを加
えて溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した
後、残留物にジエチルエーテルを加え固化させた。析出
した固形物を濾取し、エタノールとイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒より再結晶して２−［（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル］−１，６−ジヒドロ
−４−メチル−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル１５．５ｇ（収率６４％）を得た。
【００３１】融点：１３５〜１３７℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3300,3200（ＮＨ），1
720,1650（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ+）．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.25(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.16(3H,s,CH3),4.24(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.46(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
13.0(1H,bs,NH×2). 元素分析（Ｃ16H16N4O3S） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ; Ｈ，4.68 ; Ｎ，16.27 実測値（％）：Ｃ，55.60 ; Ｈ，4.92 ; Ｎ，16.49
720,1650（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ+）．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.25(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.16(3H,s,CH3),4.24(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.46(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
13.0(1H,bs,NH×2). 元素分析（Ｃ16H16N4O3S） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ; Ｈ，4.68 ; Ｎ，16.27 実測値（％）：Ｃ，55.60 ; Ｈ，4.92 ; Ｎ，16.49
【００３２】〔参考例２〕アセトニトリル１５０ｍｌに
２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル］−１，６−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１３．８ｇを
懸濁し、オキシ塩化リン９ｍｌを加えて５０〜６０℃で
１時間加熱攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した
後、残留物にクロロホルムと冷水を加えて溶解し、冷却
攪拌下１０％水酸化ナトルウム水溶液を加えｐＨ８とし
た。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶
して２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル１１．０ｇ（収率７６％）を
得た。
２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル］−１，６−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１３．８ｇを
懸濁し、オキシ塩化リン９ｍｌを加えて５０〜６０℃で
１時間加熱攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した
後、残留物にクロロホルムと冷水を加えて溶解し、冷却
攪拌下１０％水酸化ナトルウム水溶液を加えｐＨ８とし
た。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶
して２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル１１．０ｇ（収率７６％）を
得た。
【００３３】融点：１４０〜１４１℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1:2600-3200（ＮＨ），17
40（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.32(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.47(3H,s,CH3),4.41(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.78(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
12.7(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.96 ; Ｈ，4.17 ; Ｎ，15.44 実測値（％）：Ｃ，52.86 ; Ｈ，4.20 ; Ｎ，15.29
40（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.32(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.47(3H,s,CH3),4.41(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.78(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
12.7(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.96 ; Ｈ，4.17 ; Ｎ，15.44 実測値（％）：Ｃ，52.86 ; Ｈ，4.20 ; Ｎ，15.29
【００３４】〔実施例１〕テトラヒドロフラン４０ｍｌ
に２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．４５ｇを溶解し、氷水中冷
攪拌下５０％ジメチルアミン水溶液４ｍｌを加えた。室
温で１時間攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留物に塩化メチレン５０ｍｌと水５０ｍｌを加え
て溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、
残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒よ
り再結晶して２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル３．０ｇ（収率８５％）を得た。
に２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．４５ｇを溶解し、氷水中冷
攪拌下５０％ジメチルアミン水溶液４ｍｌを加えた。室
温で１時間攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留物に塩化メチレン５０ｍｌと水５０ｍｌを加え
て溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、
残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒よ
り再結晶して２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル３．０ｇ（収率８５％）を得た。
【００３５】融点：１５４〜１５５℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1:2600-3200（ＮＨ），17
20（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.29(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.29(3H,s,CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.31(2H,q,J=7H
z,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-SCH2-),7.05-7.20(2H,m,Ar-H),
7.40-7.60(2H,bs,Ar-H),12.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ18H21Ｎ5Ｏ2Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.20 ; Ｈ，5.70 ; Ｎ，18.85 実測値（％）：Ｃ，58.06 ; Ｈ，5.79 ; Ｎ，18.96
20（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.29(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.29(3H,s,CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.31(2H,q,J=7H
z,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-SCH2-),7.05-7.20(2H,m,Ar-H),
7.40-7.60(2H,bs,Ar-H),12.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ18H21Ｎ5Ｏ2Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.20 ; Ｈ，5.70 ; Ｎ，18.85 実測値（％）：Ｃ，58.06 ; Ｈ，5.79 ; Ｎ，18.96
【００３６】〔実施例２〕テトラヒドロフラン５０ｍｌ
に２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．０ｇを溶解し、氷水中冷攪
拌下にモルホリン２．２ｇを加えた。室温で１時間攪拌
した後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物に塩
化メチレン５０ｍｌと水５０ｍｌを加えて溶解した。有
機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチ
ルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶して２
−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル］−４−メチル−６−モルホリノ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．１ｇ（収率９０％）を得
た。
に２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル］−４−クロロ−６−メチル−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．０ｇを溶解し、氷水中冷攪
拌下にモルホリン２．２ｇを加えた。室温で１時間攪拌
した後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物に塩
化メチレン５０ｍｌと水５０ｍｌを加えて溶解した。有
機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチ
ルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶して２
−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル］−４−メチル−６−モルホリノ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル３．１ｇ（収率９０％）を得
た。
【００３７】融点：１２９〜１３０℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1:2600-3200（ＮＨ），17
15（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.28(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.30(3H,s,CH3),3.36(4H,m,morpholino-H),3.44(4H,m,m
orpholino-H),4.29(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-S
CH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.30-7.60(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.09 ; Ｈ，5.61 ; Ｎ，16.94 実測値（％）：Ｃ，57.94 ; Ｈ，5.56 ; Ｎ，17.06
15（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.28(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.30(3H,s,CH3),3.36(4H,m,morpholino-H),3.44(4H,m,m
orpholino-H),4.29(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-S
CH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.30-7.60(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.09 ; Ｈ，5.61 ; Ｎ，16.94 実測値（％）：Ｃ，57.94 ; Ｈ，5.56 ; Ｎ，17.06
【００３８】〔実施例３〕２−［（１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）チオメチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸
２．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶
解し、炭酸セシウム１．２４ｇを加えて、室温で１時間
攪拌した後、少量の不溶物を濾過し、氷水中冷攪拌下ゲ
ラニルブロマイド０．８７ｇを加えた。室温で２４時間
攪拌した後、析出物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄、次いで水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣をジ
エチルエーテルと少量の水の混合溶媒より再結晶して２
−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチル−
５−ピリミジンカルボン酸ゲラニルエステル２．５ｇ
（収率６７％）を得た。
ゾール−２−イル）チオメチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸
２．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶
解し、炭酸セシウム１．２４ｇを加えて、室温で１時間
攪拌した後、少量の不溶物を濾過し、氷水中冷攪拌下ゲ
ラニルブロマイド０．８７ｇを加えた。室温で２４時間
攪拌した後、析出物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄、次いで水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣をジ
エチルエーテルと少量の水の混合溶媒より再結晶して２
−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチル−
５−ピリミジンカルボン酸ゲラニルエステル２．５ｇ
（収率６７％）を得た。
【００３９】融点：５８〜６１℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1:2700-3200（ＮＨ），17
00（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.56(3H,s,CH3),1.62(3H,s,
CH3),1.72(3H,s,CH3),2.04(4H,m,-CH2CH2-),2.28(3H,s,
CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.54(2H,s,-SCH2-),4.80(2
H,m,O-CH2CH=),5.06(1H,m,-CH2CH2CH=),5.42(1H,m,O-CH
2CH=),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.55(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ・２Ｈ2Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，60.56 ; Ｈ，7.23 ; Ｎ，13.58 実測値（％）：Ｃ，60.82 ; Ｈ，7.13 ; Ｎ，13.83
00（Ｃ＝Ｏ）． Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ+)．1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6)δ：1.56(3H,s,CH3),1.62(3H,s,
CH3),1.72(3H,s,CH3),2.04(4H,m,-CH2CH2-),2.28(3H,s,
CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.54(2H,s,-SCH2-),4.80(2
H,m,O-CH2CH=),5.06(1H,m,-CH2CH2CH=),5.42(1H,m,O-CH
2CH=),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.55(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH)． 元素分析（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ・２Ｈ2Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，60.56 ; Ｈ，7.23 ; Ｎ，13.58 実測値（％）：Ｃ，60.82 ; Ｈ，7.13 ; Ｎ，13.83
【００４０】〔実施例４から１３〕実施例３と同様の方
法で得られた化合物を一括して表１に示した。
法で得られた化合物を一括して表１に示した。
【００４１】
【表１】
【００４２】〔製剤例１〕実施例１の化合物及び乳糖を
粉砕、混合し、この混合物に乳糖、コーンスターチ、微
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクを加えて、さらに均一に混合し、打錠
機を用いて加圧成型して２００ｍｇ／錠の錠剤を製造し
た。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
粉砕、混合し、この混合物に乳糖、コーンスターチ、微
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクを加えて、さらに均一に混合し、打錠
機を用いて加圧成型して２００ｍｇ／錠の錠剤を製造し
た。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
【００４３】〔製剤例２〕下記成分を混合し、打錠機を
用いて加圧成型して２２５ｍｇ／錠の錠剤を製造した。 実施例３の化合物 １００ｍｇ 微結晶セルロース ５５ｍｇ 乳糖 ４９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １５ｍｇ タルク ２ｍｇ 合計 ２２５ｍｇ
用いて加圧成型して２２５ｍｇ／錠の錠剤を製造した。 実施例３の化合物 １００ｍｇ 微結晶セルロース ５５ｍｇ 乳糖 ４９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １５ｍｇ タルク ２ｍｇ 合計 ２２５ｍｇ
【００４４】〔製剤例３〕実施例１の化合物及び乳糖を
粉砕、混合し、この混合物を乳糖、コーンスターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無
水ケイ酸を加えて、さらに均一に混合した。これを１カ
プセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼラチン硬カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １１５ｍｇ コーンスターチ ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
粉砕、混合し、この混合物を乳糖、コーンスターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無
水ケイ酸を加えて、さらに均一に混合した。これを１カ
プセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼラチン硬カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １１５ｍｇ コーンスターチ ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
【００４５】〔製剤例４〕下記成分をよく混合した後、
湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し出し
造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した後、
乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの顆粒剤を製造し
た。 顆粒剤２００ｍｇ中の組成 実施例３の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ５９ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３９ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロース １０ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し出し
造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した後、
乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの顆粒剤を製造し
た。 顆粒剤２００ｍｇ中の組成 実施例３の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ５９ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ 微結晶セルロース ３９ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロース １０ｍｇ 合計 ２００ｍｇ
【００４６】〔製剤例５〕実施例１の化合物、ポリエチ
レングリコール４０００、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート、塩化ナトリウムを約半量の蒸留水に加
温しながら溶解し、次に注射用蒸留水を加えて最終容量
に調製した。 実施例１の化合物 １ｇ ポリエチレングリコール４０００ ０．０６ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．０８ｇ 塩化ナトリウム ０．１５ｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。
レングリコール４０００、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート、塩化ナトリウムを約半量の蒸留水に加
温しながら溶解し、次に注射用蒸留水を加えて最終容量
に調製した。 実施例１の化合物 １ｇ ポリエチレングリコール４０００ ０．０６ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．０８ｇ 塩化ナトリウム ０．１５ｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。
【００４７】〔試験例１〕 ヘリコバクター・ピロリに
対する抗菌活性試験 寒天希釈法を用い、それぞれのヘリコバクター・ピロリ
（標準菌株 ＡＴＣＣ４３５０４ 及び ＡＴＣＣ ４
３５２６）に対する抗菌活性を測定した。試験に先立っ
て、５％馬脱繊血を含むトリプチケース ソイ 寒天
（Tripticase soyagar）斜面培地上、ＨＰ菌を１０％
ＣＯ2／９０％ air条件下、３７℃で４日間前培養し
た。その後、２mlのブルセラ液体培地（Brucella brot
h）を加え、軽くピペッティングすることによりＨＰ菌
液を回収した。次に、得られた菌液の１００μｌを９６
穴マルチウエルプレートに取り、６５０ｎｍにおける濁
度を測定し、マックファーランド（MacFarland）Ｎｏ．
２［衛生検査技術講座 ４，微生物学（第５版），３３
８−３３９ （１９６９）］の濁度（ＯＤ６５０ 約
０．１４８）になるようにブルセラ液体培地で調製し
た。一方、被検化合物（実施例１〜１３）をジメチルス
ルホキシドに溶解し、この溶媒の最終濃度が１％以下に
なるように滅菌蒸留水を加え、５μｇ／ｍｌから８０ｍ
ｇ／ｍｌの２倍希釈系列の被検薬液を調製した。この被
検薬液を８０μｌをオートクレーブ滅菌後、４８℃に保
温した１０％無菌馬血清を含むミューラー・ヒントン寒
天培地（Mueller Hintone agar）８ｍｌに加え、充分に
混合した後、直径６０ｍｍのシャーレに注ぎ、放冷固化
してこれを試験培地とした。次に、この試験培地にブル
セラ液体培地で調製したＨＰ菌液５μｌをマイクロプラ
ンターで接種し、ガスパックジャー中、微好気下に３７
℃で３日間培養した後、肉眼で可視的発育を示さない最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）を求めた。なお、対照薬と
して、ストレプトマイシン、オメプラゾール及びプラウ
ノトールを使用し、被検化合物と同様に操作してそれぞ
れのＭＩＣ値を求めた。これらの結果を、表２に示し
た。
対する抗菌活性試験 寒天希釈法を用い、それぞれのヘリコバクター・ピロリ
（標準菌株 ＡＴＣＣ４３５０４ 及び ＡＴＣＣ ４
３５２６）に対する抗菌活性を測定した。試験に先立っ
て、５％馬脱繊血を含むトリプチケース ソイ 寒天
（Tripticase soyagar）斜面培地上、ＨＰ菌を１０％
ＣＯ2／９０％ air条件下、３７℃で４日間前培養し
た。その後、２mlのブルセラ液体培地（Brucella brot
h）を加え、軽くピペッティングすることによりＨＰ菌
液を回収した。次に、得られた菌液の１００μｌを９６
穴マルチウエルプレートに取り、６５０ｎｍにおける濁
度を測定し、マックファーランド（MacFarland）Ｎｏ．
２［衛生検査技術講座 ４，微生物学（第５版），３３
８−３３９ （１９６９）］の濁度（ＯＤ６５０ 約
０．１４８）になるようにブルセラ液体培地で調製し
た。一方、被検化合物（実施例１〜１３）をジメチルス
ルホキシドに溶解し、この溶媒の最終濃度が１％以下に
なるように滅菌蒸留水を加え、５μｇ／ｍｌから８０ｍ
ｇ／ｍｌの２倍希釈系列の被検薬液を調製した。この被
検薬液を８０μｌをオートクレーブ滅菌後、４８℃に保
温した１０％無菌馬血清を含むミューラー・ヒントン寒
天培地（Mueller Hintone agar）８ｍｌに加え、充分に
混合した後、直径６０ｍｍのシャーレに注ぎ、放冷固化
してこれを試験培地とした。次に、この試験培地にブル
セラ液体培地で調製したＨＰ菌液５μｌをマイクロプラ
ンターで接種し、ガスパックジャー中、微好気下に３７
℃で３日間培養した後、肉眼で可視的発育を示さない最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）を求めた。なお、対照薬と
して、ストレプトマイシン、オメプラゾール及びプラウ
ノトールを使用し、被検化合物と同様に操作してそれぞ
れのＭＩＣ値を求めた。これらの結果を、表２に示し
た。
【００４８】
【表２】
【００４９】上記の試験結果より、本発明化合物のＨＰ
に対する抗菌作用は、ストレプトマイシンと同等あるい
はそれ以上であり、オメプラゾール及びプラウノトール
より強いことが明らかとなった。
に対する抗菌作用は、ストレプトマイシンと同等あるい
はそれ以上であり、オメプラゾール及びプラウノトール
より強いことが明らかとなった。
【００５０】〔試験例２〕 急性毒性試験 本発明化合物（５００ｍｇ／ｋｇ）を０．５％カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、２４時間
絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一群５匹）に、
経口投与し、投与後７日間にわたって観察したところ、
いずれの化合物投与群についても、全例死亡例は認めら
れなかった。更に、実施例１の化合物は、１０００ｍｇ
／ｋｇの経口投与においても死亡例は認められなかっ
た。
シメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、２４時間
絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一群５匹）に、
経口投与し、投与後７日間にわたって観察したところ、
いずれの化合物投与群についても、全例死亡例は認めら
れなかった。更に、実施例１の化合物は、１０００ｍｇ
／ｋｇの経口投与においても死亡例は認められなかっ
た。
【００５１】
【発明の効果】本発明の２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−
ピリミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に
許容される塩は、消化性潰瘍に深く関与していると考え
られているＨＰに対して強い抗菌作用を示し、しかも低
毒性であることが明かとなった。従って、本発明化合物
はＨＰに対して優れた除菌効果を示す安全性の高い抗菌
剤として有用である。
ール−２−イル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−
ピリミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に
許容される塩は、消化性潰瘍に深く関与していると考え
られているＨＰに対して強い抗菌作用を示し、しかも低
毒性であることが明かとなった。従って、本発明化合物
はＨＰに対して優れた除菌効果を示す安全性の高い抗菌
剤として有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1はＲ4ＮＲ5で示されるアミノ基（Ｒ4、Ｒ5は
同一又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を示
す。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホ
リノ基を意味する。Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基
を意味する。Ｒ3は低級アルキル基、シクロアルキル
基、フェニル基で置換されていてもよいアルキル基又は
低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されていても
よいアルケニル基を意味する。（但し、Ｒ2が水素原子
のとき、Ｒ3はシクロアルキル基、フェニル基で置換さ
れているアルキル基又は低級アルキル基若しくはフェニ
ル基で置換されていてもよいアルケニル基を示す。）］
で表わされる２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジン
カルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される
塩。 - 【請求項２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1はジメチ
ルアミノ基、Ｒ2はメチル基、Ｒ3は、エチル基、シクロ
ペンチル基、ゲラニル基、フェネチル基、シンナミル基
又は３−メチル−２−ブテン−１−イル基で表わされる
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される
塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物又はその医薬的
に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項４】 請求項２に記載の化合物又はその医薬的
に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26473095A JPH0977765A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26473095A JPH0977765A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977765A true JPH0977765A (ja) | 1997-03-25 |
Family
ID=17407382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26473095A Pending JPH0977765A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0977765A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012051601A2 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio compounds |
-
1995
- 1995-09-18 JP JP26473095A patent/JPH0977765A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012051601A2 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio compounds |
| WO2012051601A3 (en) * | 2010-10-14 | 2012-06-21 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio compounds |
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| A521 | Written amendment |
Effective date: 20050621 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 |
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