JPH0977765A - 2−[(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ メチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 - Google Patents

2−[(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ メチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体

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JPH0977765A
JPH0977765A JP26473095A JP26473095A JPH0977765A JP H0977765 A JPH0977765 A JP H0977765A JP 26473095 A JP26473095 A JP 26473095A JP 26473095 A JP26473095 A JP 26473095A JP H0977765 A JPH0977765 A JP H0977765A
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lower alkyl
thiomethyl
benzimidazol
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JP26473095A
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Hiroshi Shimamura
浩 嶋村
Toshiaki Kamisaki
利昭 上崎
Atsushi Nishikawa
淳 西川
Koji Terajima
幸司 寺島
Yasuhiro Ishizuka
泰博 石塚
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ROUSSEL MORISHITA KK
Original Assignee
ROUSSEL MORISHITA KK
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の一般式(I) 【化1】 (式中、R1は置換アミノ基又は複素環基等、R2は水素
原子、低級アルキル基、R3は低級アルキル基、シクロ
アルキル基、置換アルキル基又は置換アルケニル基等で
ある。)で表わされる2−[(1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル)チオメチル]−4−置換アミノ−5−ピ
リミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許
容される塩、及び該化合物を含有する抗菌剤。 【効果】一般式(I)で示される化合物は、ヘリコバク
ター・ピロリに対して強い抗菌作用を有している。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘリコバクター・ピロ
リ(Helicobacter pylori、以下H
Pと略称する。)に起因する疾患、特に消化性潰瘍の再
発を予防及び治療するための抗菌剤、更に詳しくは、新
規な2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チ
オメチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカルボン
酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩及び該
化合物を含有する抗菌剤に関する。
【0002】
【従来の技術】本発明化合物と類似の構造を持った4−
置換アミノ−5−ピリミジンカルボン酸誘導体が、特開
平5−112559号公報及び特開平5−262763
号公報に開示されている。しかし、これらの化合物がH
Pに対して抗菌作用を有することの記載はない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】HPはヒト胃粘膜表層
部から分離された微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であ
り、ヒトの胃及び十二指腸疾患に深く関与していること
が指摘されている。特にHPの感染が消化性潰瘍の治癒
の遷延と難治化および再発の大きな要因であることが明
らかにされるに従って、消化性潰瘍の治療をする上でH
Pの除菌を試みることが必須であると考えられるように
なった。現在のところ、HPを除菌するために、ペニシ
リン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニ
ュ−キノロン系、マクロライド系等の抗生物質と、プロ
トンポンプインヒビター、ヒスタミンH2受容体拮抗
剤、プラウトノ−ル、ソファルコン、塩酸ベネキサ−
ト、ビスマス製剤等の抗潰瘍剤とを組み合わせて投与す
る方法が試みられている。しかしながら、HPに対して
未だ充分な除菌効果が得られていないのが現状で、より
有効な抗菌剤が望まれている。したがって、本発明は、
特に消化性潰瘍に深く関与していると考えられているH
Pに対して優れた除菌効果を示す抗菌剤を提供すること
を課題とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、2−[(1H
−ベンズイミダゾール−2−イル)チオメチル]−4−
置換アミノ−5−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体
又はその医薬的に許容される塩がHPに対して強い抗菌
作用を有することを見い出し、本発明を完成することが
できた。
【0005】すなわち、本発明は、下記の一般式(I)
で表される2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イ
ル)チオメチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカ
ルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される塩
及び該化合物を含有する抗菌剤に関する。
【0006】
【化2】
【0007】[式中、R1はR4NR5で示されるアミノ
基(R4、R5は同一又は相異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。)、1−ピロリジニル基、ピペリジノ
基又はモルホリノ基を意味する。R2は水素原子又は低
級アルキル基を意味する。R3は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアル
キル基又は低級アルキル基若しくはフェニル基で置換さ
れていてもよいアルケニル基を意味する(但し、R2
水素原子のとき、R3はシクロアルキル基、フェニル基
で置換されているアルキル基又は低級アルキル基若しく
はフェニル基で置換されていてもよいアルケニル基を示
す)を意味する。]
【0008】上記一般式(I)におけるR1、R2、R3
びその医薬的に許容される塩の具体例を以下の如く示す
ことができる。R1としては、アミノ基、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基、イソブチルアミノ基、1−ピロリジニル基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基等を挙げることができるが、
特にジメチルアミノ基が好ましい。
【0009】R2としては、水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基等を挙げることができるが、特に水素原子又はメ
チル基が好ましい。
【0010】R3としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、ベンジル基、フェネチル基、3−メチル−2−
ブテン−1−イル基、ゲラニル基、シンナミル基等を挙
げることができる。特に、R3としては、R2が水素原子
であるときはシクロヘキシル基、フェネチル基、3−メ
チル−2−ブテン−1−イル基、ゲラニル基、シンナミ
ル基が、またR2がメチル基であるときはエチル基、シ
クロヘキシル基、フェネチル基、3−メチル−2−ブテ
ン−1−イル基、ゲラニル基、シンナミル基が好まし
い。
【0011】また、本発明化合物(I)の医薬的に許容
される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−グ
ルタミン酸等との塩、更に、化合物によってはナトリウ
ム、カリウム、亜鉛等との金属塩を挙げることができ
る。
【0012】更に、本発明化合物(I)の中には水和物
及び溶媒和物を有するものもあるが、いずれも本発明に
包含される。
【0013】本発明化合物の2−[(1H−ベンズイミ
ダゾール−2−イル)チオメチル]−4−置換アミノ−
5−ピリミジンカルボン酸エステル誘導体は、種々の方
法で製造できるが、代表的な方法を挙げれば以下の通り
である。
【0014】
【化3】
【0015】式中、R1、R2及びR3は前記と同じであ
り、Xはハロゲン原子を意味する。
【0016】本発明化合物(I)は、特開平5−112
559に記載の方法に従って得られる化合物(II)と式
X−R3で表されるハロゲン化物を、通常、塩基の存在
下、溶媒中で反応させることにより製造できる。反応に
用いる溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒あるいはそれらと水との混合溶媒が使用でき
る。この反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が好ましい。反応温
度は通常0℃から溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反
応時間は通常30分から48時間が好ましい。また、こ
の反応には、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム、亜
硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム等の相間移動触媒を用いてもよ
い。
【0017】更に、下記に示すように、化合物(III)
と式R1-Hで表されるアミン類又はそのアルカリ金属塩
を、通常、溶媒中で反応させることにより、本発明化合
物(I)を製造することができる。
【0018】
【化4】
【0019】[式中、R1、R2及びR3は前記と同じもの
を意味する。]
【0020】この反応に用いる溶媒は、反応させるアミ
ン類を過剰に使用し溶媒とすることができるが、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応で生成す
る塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリジン、
1,8−ジアザビシクロ−[5,6,0]−7−ウンデ
セン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は0℃から
溶媒の沸点範囲の温度が好ましく、反応時間は通常30
分から48時間が好ましい。
【0021】前記の反応において原料として用いた化合
物(III)は、以下の方法により製造することができ
る。
【0022】
【化5】
【0023】式中、R2及びR3は前記と同じであり、R
6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
【0024】[工程A]化合物(IV)は、公知の化合物
であり、例えば特開平1−132581号公報に記載の
方法によって製造される。この化合物(IV)と化合物
(V)を塩基の存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で反応
させることにより化合物(VI)が製造できる。この反応
に使用できる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げること
ができ、その使用割合は、化合物(IV)に対して通常約
1〜4倍モル程度である。また、溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、水あるいはこ
れらの混合溶媒が好適に使用できる。反応温度は通常0
℃から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常2から4
8時間の範囲内で実施される。
【0025】[工程B]化合物(III)は、化合物(V
I)にオキシ塩化リンを反応させることにより得ること
ができる。反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル等の有機溶媒中で行い、トリエチル
アミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン等の有機塩基を添加してもよい。反応温
度は室温から溶媒の沸点程度でよく、反応時間は通常
0.5から24時間の範囲内で実施される。
【0026】本発明化合物(I)又はその医薬的に許容
される塩は、HPに対して強い抗菌作用を示すことか
ら、特にヒト又は動物の消化性潰瘍の予防、改善、治療
効果の期待できる。また、医薬として用いる場合、投与
剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などが挙げられる。
【0027】本発明化合物(I)又はその医薬的に許容
される塩は、患者の症状、年齢により、1日あたり約5
〜1500mg、好ましくは20〜800mgの範囲で
適宜増減し、1日1回から数回に分けて投与できる。
【0028】本発明化合物(I)又はその医薬的に許容
される塩の製剤化に際しては、通常の製剤担体を用い、
当該技術分野における常法に従って製造できる。すなわ
ち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及
び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例
えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビッ
ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリド
ンなどが用いられる。また、滑沢剤としては、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール、硬化植物油等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、結晶セルロース、炭酸水素ナトリウム、デキス
トリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例え
ばココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他
必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支え
ない。また、非経口投与のための注射剤を調製する場合
には、必要に応じて主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とすることができる。
【0029】
【実施例】以下に、参考例、実施例、製剤例及び試験例
を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、発明は
これらの実施例に限定されるものではない。
【0030】〔参考例1〕エタノール200mlに金属
ナトリウム3.5g溶解し、氷水中冷攪拌下、2−
[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ]アセ
トアミジン塩酸塩17g及び1−エトキシエチリデンマ
ロン酸ジエチルエステル16.2gを加えた。室温で1
5時間、60℃で2時間攪拌した後、氷水中冷攪拌下1
0%塩酸を加えて中和した。エタノールを減圧留去した
後、残留物に塩化メチレン150mlと水50mlを加
えて溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した
後、残留物にジエチルエーテルを加え固化させた。析出
した固形物を濾取し、エタノールとイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒より再結晶して2−[(1H−ベンズイミ
ダゾール−2−イル)チオメチル]−1,6−ジヒドロ
−4−メチル−6−オキソ−5−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル15.5g(収率64%)を得た。
【0031】融点:135〜137℃ IR(nujol 法)νmax cm-1:3300,3200(NH),1
720,1650(C=O). Mass m/z:344(M+).1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.16(3H,s,CH3),4.24(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.46(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
13.0(1H,bs,NH×2). 元素分析(C16H16N4O3S) 理論値(%):C,55.80 ; H,4.68 ; N,16.27 実測値(%):C,55.60 ; H,4.92 ; N,16.49
【0032】〔参考例2〕アセトニトリル150mlに
2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオメ
チル]−1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソ−
5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル13.8gを
懸濁し、オキシ塩化リン9mlを加えて50〜60℃で
1時間加熱攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した
後、残留物にクロロホルムと冷水を加えて溶解し、冷却
攪拌下10%水酸化ナトルウム水溶液を加えpH8とし
た。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶
して2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チ
オメチル]−4−クロロ−6−メチル−5−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル11.0g(収率76%)を
得た。
【0033】融点:140〜141℃ IR(nujol 法)νmax cm-1:2600-3200(NH),17
40(C=O). Mass m/z:362(M+).1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.32(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.47(3H,s,CH3),4.41(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.78(2H,s,
-SCH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.50(2H,m,Ar-H),
12.7(1H,bs,NH). 元素分析(C1615ClN42S) 理論値(%):C,52.96 ; H,4.17 ; N,15.44 実測値(%):C,52.86 ; H,4.20 ; N,15.29
【0034】〔実施例1〕テトラヒドロフラン40ml
に2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ
メチル]−4−クロロ−6−メチル−5−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル3.45gを溶解し、氷水中冷
攪拌下50%ジメチルアミン水溶液4mlを加えた。室
温で1時間攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留物に塩化メチレン50mlと水50mlを加え
て溶解した。有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、
残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒よ
り再結晶して2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−
イル)チオメチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)
−6−メチル−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル3.0g(収率85%)を得た。
【0035】融点:154〜155℃ IR(nujol 法)νmax cm-1:2600-3200(NH),17
20(C=O). Mass m/z:371(M+).1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.29(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.29(3H,s,CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.31(2H,q,J=7H
z,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-SCH2-),7.05-7.20(2H,m,Ar-H),
7.40-7.60(2H,bs,Ar-H),12.6(1H,bs,NH). 元素分析(C18H2152S) 理論値(%):C,58.20 ; H,5.70 ; N,18.85 実測値(%):C,58.06 ; H,5.79 ; N,18.96
【0036】〔実施例2〕テトラヒドロフラン50ml
に2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ
メチル]−4−クロロ−6−メチル−5−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル3.0gを溶解し、氷水中冷攪
拌下にモルホリン2.2gを加えた。室温で1時間攪拌
した後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物に塩
化メチレン50mlと水50mlを加えて溶解した。有
機層を分離し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチ
ルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶して2
−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオメチ
ル]−4−メチル−6−モルホリノ−5−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル3.1g(収率90%)を得
た。
【0037】融点:129〜130℃ IR(nujol 法)νmax cm-1:2600-3200(NH),17
15(C=O). Mass m/z:413(M+).1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.28(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),
2.30(3H,s,CH3),3.36(4H,m,morpholino-H),3.44(4H,m,m
orpholino-H),4.29(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3),4.53(2H,s,-S
CH2-),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.30-7.60(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH). 元素分析(C202353S) 理論値(%):C,58.09 ; H,5.61 ; N,16.94 実測値(%):C,57.94 ; H,5.56 ; N,17.06
【0038】〔実施例3〕2−[(1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル)チオメチル]−4−(N,N−ジメ
チルアミノ)−6−メチル−5−ピリミジンカルボン酸
2.5gをN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶
解し、炭酸セシウム1.24gを加えて、室温で1時間
攪拌した後、少量の不溶物を濾過し、氷水中冷攪拌下ゲ
ラニルブロマイド0.87gを加えた。室温で24時間
攪拌した後、析出物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄、次いで水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去した後、残渣をジ
エチルエーテルと少量の水の混合溶媒より再結晶して2
−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオメチ
ル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−6−メチル−
5−ピリミジンカルボン酸ゲラニルエステル2.5g
(収率67%)を得た。
【0039】融点:58〜61℃ IR(nujol 法)νmax cm-1:2700-3200(NH),17
00(C=O). Mass m/z:479(M+).1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.56(3H,s,CH3),1.62(3H,s,
CH3),1.72(3H,s,CH3),2.04(4H,m,-CH2CH2-),2.28(3H,s,
CH3),2.94[6H,s,-N(CH3)2],4.54(2H,s,-SCH2-),4.80(2
H,m,O-CH2CH=),5.06(1H,m,-CH2CH2CH=),5.42(1H,m,O-CH
2CH=),7.10-7.20(2H,m,Ar-H),7.40-7.55(2H,m,Ar-H),1
2.6(1H,bs,NH). 元素分析(C263352S・2H2O) 理論値(%):C,60.56 ; H,7.23 ; N,13.58 実測値(%):C,60.82 ; H,7.13 ; N,13.83
【0040】〔実施例4から13〕実施例3と同様の方
法で得られた化合物を一括して表1に示した。
【0041】
【表1】
【0042】〔製剤例1〕実施例1の化合物及び乳糖を
粉砕、混合し、この混合物に乳糖、コーンスターチ、微
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクを加えて、さらに均一に混合し、打錠
機を用いて加圧成型して200mg/錠の錠剤を製造し
た。 実施例1の化合物 50mg 乳糖 60mg コーンスターチ 40mg 微結晶セルロース 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 8mg ステアリン酸マグネシウム 1mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg タルク 1mg 合計 200mg
【0043】〔製剤例2〕下記成分を混合し、打錠機を
用いて加圧成型して225mg/錠の錠剤を製造した。 実施例3の化合物 100mg 微結晶セルロース 55mg 乳糖 49mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 15mg タルク 2mg 合計 225mg
【0044】〔製剤例3〕実施例1の化合物及び乳糖を
粉砕、混合し、この混合物を乳糖、コーンスターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無
水ケイ酸を加えて、さらに均一に混合した。これを1カ
プセルあたり200mgの割合で3号ゼラチン硬カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。 実施例1の化合物 50mg 乳糖 115mg コーンスターチ 20mg ステアリン酸マグネシウム 1mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg 軽質無水ケイ酸 2mg 合計 200mg
【0045】〔製剤例4〕下記成分をよく混合した後、
湿潤液(30%エタノール)を加えて練合し、押し出し
造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した後、
乾燥、篩過して12〜42メッシュの顆粒剤を製造し
た。 顆粒剤200mg中の組成 実施例3の化合物 50mg 乳糖 59mg コーンスターチ 40mg 微結晶セルロース 39mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg カルボキシメチルセルロース 10mg 合計 200mg
【0046】〔製剤例5〕実施例1の化合物、ポリエチ
レングリコール4000、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート、塩化ナトリウムを約半量の蒸留水に加
温しながら溶解し、次に注射用蒸留水を加えて最終容量
に調製した。 実施例1の化合物 1g ポリエチレングリコール4000 0.06g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート 0.08g 塩化ナトリウム 0.15g 注射用蒸留水を加えて全量10mlとする。
【0047】〔試験例1〕 ヘリコバクター・ピロリに
対する抗菌活性試験 寒天希釈法を用い、それぞれのヘリコバクター・ピロリ
(標準菌株 ATCC43504 及び ATCC 4
3526)に対する抗菌活性を測定した。試験に先立っ
て、5%馬脱繊血を含むトリプチケース ソイ 寒天
(Tripticase soyagar)斜面培地上、HP菌を10%
CO2/90% air条件下、37℃で4日間前培養し
た。その後、2mlのブルセラ液体培地(Brucella brot
h)を加え、軽くピペッティングすることによりHP菌
液を回収した。次に、得られた菌液の100μlを96
穴マルチウエルプレートに取り、650nmにおける濁
度を測定し、マックファーランド(MacFarland)No.
2[衛生検査技術講座 4,微生物学(第5版),33
8−339 (1969)]の濁度(OD650 約
0.148)になるようにブルセラ液体培地で調製し
た。一方、被検化合物(実施例1〜13)をジメチルス
ルホキシドに溶解し、この溶媒の最終濃度が1%以下に
なるように滅菌蒸留水を加え、5μg/mlから80m
g/mlの2倍希釈系列の被検薬液を調製した。この被
検薬液を80μlをオートクレーブ滅菌後、48℃に保
温した10%無菌馬血清を含むミューラー・ヒントン寒
天培地(Mueller Hintone agar)8mlに加え、充分に
混合した後、直径60mmのシャーレに注ぎ、放冷固化
してこれを試験培地とした。次に、この試験培地にブル
セラ液体培地で調製したHP菌液5μlをマイクロプラ
ンターで接種し、ガスパックジャー中、微好気下に37
℃で3日間培養した後、肉眼で可視的発育を示さない最
小発育阻止濃度(MIC値)を求めた。なお、対照薬と
して、ストレプトマイシン、オメプラゾール及びプラウ
ノトールを使用し、被検化合物と同様に操作してそれぞ
れのMIC値を求めた。これらの結果を、表2に示し
た。
【0048】
【表2】
【0049】上記の試験結果より、本発明化合物のHP
に対する抗菌作用は、ストレプトマイシンと同等あるい
はそれ以上であり、オメプラゾール及びプラウノトール
より強いことが明らかとなった。
【0050】〔試験例2〕 急性毒性試験 本発明化合物(500mg/kg)を0.5%カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、24時間
絶食したddY系雄性マウス(5週令、一群5匹)に、
経口投与し、投与後7日間にわたって観察したところ、
いずれの化合物投与群についても、全例死亡例は認めら
れなかった。更に、実施例1の化合物は、1000mg
/kgの経口投与においても死亡例は認められなかっ
た。
【0051】
【発明の効果】本発明の2−[(1H−ベンズイミダゾ
ール−2−イル)チオメチル]−4−置換アミノ−5−
ピリミジンカルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に
許容される塩は、消化性潰瘍に深く関与していると考え
られているHPに対して強い抗菌作用を示し、しかも低
毒性であることが明かとなった。従って、本発明化合物
はHPに対して優れた除菌効果を示す安全性の高い抗菌
剤として有用である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記の一般式(I) 【化1】 [式中、R1はR4NR5で示されるアミノ基(R4、R5
    同一又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を示
    す。)、1−ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホ
    リノ基を意味する。R2は水素原子又は低級アルキル基
    を意味する。R3は低級アルキル基、シクロアルキル
    基、フェニル基で置換されていてもよいアルキル基又は
    低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されていても
    よいアルケニル基を意味する。(但し、R2が水素原子
    のとき、R3はシクロアルキル基、フェニル基で置換さ
    れているアルキル基又は低級アルキル基若しくはフェニ
    ル基で置換されていてもよいアルケニル基を示す。)]
    で表わされる2−[(1H−ベンズイミダゾール−2−
    イル)チオメチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジン
    カルボン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容される
    塩。
  2. 【請求項2】前記一般式(I)において、R1はジメチ
    ルアミノ基、R2はメチル基、R3は、エチル基、シクロ
    ペンチル基、ゲラニル基、フェネチル基、シンナミル基
    又は3−メチル−2−ブテン−1−イル基で表わされる
    請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される
    塩。
  3. 【請求項3】 請求項1に記載の化合物又はその医薬的
    に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
  4. 【請求項4】 請求項2に記載の化合物又はその医薬的
    に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
JP26473095A 1995-09-18 1995-09-18 2−[(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ メチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 Pending JPH0977765A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051601A2 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Epiomed Therapeutics, Inc. Heteroarylthio compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2012051601A2 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Epiomed Therapeutics, Inc. Heteroarylthio compounds
WO2012051601A3 (en) * 2010-10-14 2012-06-21 Epiomed Therapeutics, Inc. Heteroarylthio compounds

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