KR100919656B1 - 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 - Google Patents

리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체

Info

Publication number
KR100919656B1
KR100919656B1 KR1020077028047A KR20077028047A KR100919656B1 KR 100919656 B1 KR100919656 B1 KR 100919656B1 KR 1020077028047 A KR1020077028047 A KR 1020077028047A KR 20077028047 A KR20077028047 A KR 20077028047A KR 100919656 B1 KR100919656 B1 KR 100919656B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sodium
risedronate
mixture
water
risedronate sodium
Prior art date
Application number
KR1020077028047A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070120618A (ko
Inventor
쥬디쓰 아론히메
레비탈 리프쉬츠-라이론
이티 코발레브스키-이사이
라미 리도-하다스
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20070120618A publication Critical patent/KR20070120618A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100919656B1 publication Critical patent/KR100919656B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 리세드로네이트 나트륨 및 리세드로네이트 2나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체, 이들을 제조하는 방법, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체{NOVEL POLYMORPHS AND PSEUDOPOLYMORPHS OF RISEDRONATE SODIUM}
관련 출원과 상호 참조
본 출원은 2002년 4월 11일자로 출원된 가출원 연속 번호 60/372,465, 2002년 8월 16일자로 출원된 연속 번호 60/404,174, 및 2002년 8월 22일자로 출원된 연속 번호 60/405,668의 이익을 특허청구한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체(polymorph) 및 유사동질이상체(pseudopolymorph), 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다양한 동질이상 또는 유사동질이상 형태의 리세드로네이트 나트륨을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 골 무기물의 점진적인 손실을 특징으로 하는 질환이다. 또한, 골다공증은 강화된 골 취약성 및 골절 위험의 증가를 유발하는 골 조직의 구성적 열화 및 낮은 골량(bone mass)을 특징으로 한다. 골다공증의 치료에서 요법의 목적은 칼슘 흡수를 개선시키고 칼슘의 뇨 배설을 감소시켜서 제2 부갑상선기능항진증을 역전시키는 것이다. 칼슘 보조제가 진해성 골다공증을 처치하는 데 광범위하게 사용되고 있긴 하지만, 골 밀도 또는 추가 골절의 위험에 대하여 몇가지 만족스러울 만한 유망한 칼슘 보충에 관한 연구가 있어 왔다. 비스포스포네이트, 예를 들면 에티드로네이트, 파미드로네이트 및 리세드로네이트가 골다공증의 치료시에 유용하다. 본 발명의 대상, 리세드로네이트 나트륨[1-히드록시-2(3-피리디닐)에틸리덴] 비스 포스포산 1나트륨 염]은 골다공증을 치료하기 위한 상품명 Actonel(등록상표) 하에 현재 시판되고 있다.
수 많은 약리학적 활성 물질은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 유용한 결정질 화합물의 신규한 결정질 형태의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 개선시키는 기회를 부여한다. 이는 제제화 연구자가 예를 들어 표적 방출 프로필 또는 다른 소정의 특성을 지닌 약물의 약학 제형을 설계하도록 이용 가능한 물질의 레퍼토리를 확장한다. 이러한 레퍼토리는 유용한 화합물의 신규한 결정질 형태의 발견에 의해 확장되는 것이 명백히 유리하다. 동질이상체 및 동질이상체의 약학적 적용의 일반적인 개관에 관해서는 문헌[G.M. Wall, Pharma Manuf . 3, 33(1986); J.K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm . Sci ., 58, 911(1969); 및 J.K. Haleblian, J. Pharm . Sci ., 64, 1269(1975)]을 참조할 수 있으며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
일부 경우, 외래 분자, 예를 들면 용매 분자는 규칙적으로 화합물의 결정 구조 내로 혼입될 수 있다. 엄격하게 말하자면, 그러한 화합물은 실제적인 동질이상체가 아니고, 경우에 따라서는 유사동질이상체라고 칭하기도 한다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 방법 중 어느 것이든 이용하여 제조할 수 있는 리세트로네이트 나트륨의 고체 상태 형태(즉, 동질이상체 및 유사동질이상체)에 관한 것이다. 동질이상체 및 유사동질이상체는 염이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 하나의 동질이상체(또는 유사동질이상질체)가 다른 동질이상체(또는 유사동질이상체)와 상이할 수 있는 고체 상태 물리적 특성은 예를 들면 미분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 공정처리하는 동안 물질을 취급하는 용이성에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 각자 용이하게 신속히 유동하지 못하는 경우, 제제화 연구자들은 정제 또는 캡슐 제제를 개발할 때 그러한 사실을 고려해야만 하며, 이는 콜로이드성 이산화규소, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 유동화제(glidant)를 사용하는 것을 필요로 할 수 있다.
결정 구조에 따라 좌우될 수 있는 약학 화합물의 또다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 매질 중에서의 그 용해 속도이다. 환자의 위액 중에서 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부과하기 때문에 치료적 결과를 가질 수 있다. 또한, 그 용해 속도는 스럽, 엘릭시르 및 다른 액상 약제를 제제화하는 경우의 고려사항이다. 또한, 화합물의 고체 상태 형태는 압축 상의 거동 및 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실제 물리적 특성(특징)들은 물질의 구체적인 동질이상 형태를 한정하는 단위 셀 내에서 분자의 배좌 및 배향에 의해 영향을 받을 수 있다. 동질이상 형태는 비결정질 물질 또는 또다른 동질이상체(또는 유사동질이상체) 형태의 것들과 상이한 열역학적 특성을 일으킬 수 있다. 열역학적 특성은 동질이상체와 유사동질이상체 간의 차이를 구별하는 데 사용할 수 있다. 동질이성체 간의 차이를 구별하는 데 사용할 수 있는 열역학적 특성은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 시차 열 분석(DTA)과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정할 수 있다.
또한, 구체적인 동질이상 형태는 예를 들어 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선(IR) 분광법으로 검출할 수 있는 명백한 분광 특성을 보유할 수 있다.
분말 상의 X-선 결정학(분말 회절분석법)은 상이한 동질이상체와 유사동질이상체의 결정 구조 간의 차이를 명백하게 구별하는 X-선 회절패턴(diffractogram)을얻는 데 이용할 수 있다.
미국 특허 제6,410,520호("특허 '520호")에는 모노히드레이트(1수화물) 또는 헤미펜타히드레이트(헤미5수화물)(유사동질이상체)로서 리세드로네이트 나트륨의 선택적 결정화가 기술되어 있다. 상기 출원, 페이지 1에서는 인용 없이 "문헌 상에는 일부 비스폰산(원문 그대로) 및 이것의 염이 히드레이트를 형성할 수 있으며, 리세드로네이트 나트륨이 3가지 수화 상태: 모노히드레이트, 헤미펜타히드레이트 및 무수 상태로 존재한다는 것이 공지되어 있다"라고 기술하고 있다. 또한, 출원 공개에서는 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트가 X-선 회절을 비롯한 다양한 수단에 의해 특성화되었다라고 기술하고 있다. 그러나, 본 발명자들은 모노히드레이트에 경우 문헌상에 그러한 특성화 데이터를 전혀 발견하지 못하였다. 또한, 본 발명자들은 모노히드레이트를 제조하는 공정이 기재되어 있는 종래 기술에서 어떠한 교시내용도 인지하고 있지 않다.
특허 '520호에는 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트가 바람직한 형태이고, 헤미펜타히드레이트가 모노히드레이트 결정이 헤미펜타히드레이트 형태로 전환되는 관찰에 기초한 공정처리 조건 하에서 열역학적으로 바람직한 결징질 형태이다는 것이 기술되어 있다.
또한, 특허 '520호에는 모노히드레이트가 수분 함량 약 5.0% 내지 약 7.1%, 보다 바람직하게는 약 5.6% 내지 약 6.5%, 가장 바람직하게는 5.6%를 갖는다는 것이 개시되어 있다,
또한, 상기 출원에는 헤미펜타히드레이트가 수분 함량 약 11.9% 내지 약 13.9%, 보다 바람직하게는 약 12.5% 내지 약 13.2%, 가장 바람직하게는 12.9%를 갖는다. 또한, 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트가 단결정 X-선 결정학 및 열중량 분석에 의해 추가 특성화되긴 하지만, X-선 결과가 개시되어 있지 않다. 본 발명자들은 특허 '520호에 개시된 형태들에 대하여 X-선 회절 및 TGA 데이터를 수집하였다.
특허 '520호에는 헤미펜타히드레이트 형태의 제조 공정이 개시되어 있다. 또한, 헤미펜타히드레이트 약 50% 내지 약 100%와 모노히드레이트 약 50% 내지 약 0%로서 리세드로네이트 형태를 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
또한, 특허 '520호에는 모노히드레이트를 선택적으로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명자들은 특허 '520호의 실시예 2를 반복하였다. 본 발명자들이 특허 '520호의 교시내용을 수행하여 얻은 생성물은 X-선 분석에 의하면 형태 B, A, BB로 이루어진 혼합물이다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 약 6.0, 14.4, 19.6, 24.9 및 25.4°의 2θ값에서 X-선 회절 피크(반사)에 의해, 약 624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323 및 1641 cm-1에서 FTIR에 의해 특성화되는 형태 B의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 B는 단결정 X-선 분석에 의해 제공되는 바와 같이 모노히드레이트이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 순수한 리세드로네이트 형태 B에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 형태 A로의 전환에 대하여 안정한 리세드로네이트 나트륨 형태 B에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트, 나트륨 염기, 특히 수산화나트륨, 및 알콜과 물의 혼합물, 특히 에탄올과 물의 혼합물(알콜 중의 물 40-60% v/v), 메탄올과 물의 혼합물(알콜 중의 물 20%-70% v/v), 또는 이소프로판올과 물의 혼합물(알콜 중의 물 40%-60% v/v)로 이루어진 조합물을 환류시키는 단계를 포함하여 형태 B, 특히 순수한 형태 B의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이와 같이 제조된 형태 B는 형태 A로의 전환에 대하여 안정하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트 나트륨 형태 D를 80% 내지 100% RH의 대기에 노출시키는 단계를 포함하여 형태 B의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이와 같이 제조된 생성물은 형태 A로의 전환에 대하여 안정한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 실온 내지 환류의 온도에서 저급 알칸올로 리세드로네이트 나트륨 형태 A를 처리하는 단계를 포함하여 형태 B의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 60-100% RH, 보다 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 리세드로네이트 나트륨 형태 D를 3일 내지 20일, 보다 바람직하게는 5일 내지 10일의 기간 동안 노출시킴으로써 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제공한다. 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B는 형태 A의 약 2 중량% 미만을 갖는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 안정한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제공한다. 안정한 형태 B는 높은 상대 습도에 노출되는 경우라고 할지라도 형태 A로 전환되지 않는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 결정질 형태 A의 리세드로네이트 나트륨으로의 전환에 대하여 안정한 결정질 형태 B의 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 3개월 이상의 기간 동안 40℃에서 75% RH에 노출하는 경우 결정질 형태 A의 리세드로네이트 나트륨으로의 전환에 대하여 안정한, 결정질 형태 B의 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 B1은 약 6.5, 14.7, 21.2, 27.7 및 32.4°의 2θ값에서 특징적인 X-선 회절 피크(반사)를 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 리세드론산(risedronic acid), 약 2 당량 이상의 나트륨 염기, 및 알콜과 물의 혼합물, 특히 에탄올과 물의 혼합물(수 중의 에탄올 5-25% v/v)인 액체로 이루어진 배합물을 환류시키는 단계를 포함하여 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 실온 또는 5℃ 또는 그 미만으로 냉각하는 하나 이상의 냉각 단계를 더 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 물과 에탄올의 혼합물(50/50 v/v) 중에 현탁된 리세드론산 및 약 2 당량 이상의 나트륨 염기의 현탁액을 환류시키는 단계, 이 현탁액을 약 실온의 온도로 냉각시키는 단계, 추가로 그 현탁액을 약 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계, 및 현탁액으로부터 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 단리하는 단계를 포함하여 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드론산, 약 2 당량 이상의 나트륨 염기, 및 물과 에탄올, 50/50 v/v를 포함하는 액체로 이루어진 혼합물을 환류시키는 단계, 및 혼합물로부터 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 2나트륨을 단리하는 단계를 포함하여 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 5% 내지 약 25%, v/v 에탄올과 잔량의 주구성 물로 이루어진 액체 중의 리세드론산과 나트륨 염기로 된 조합물을 환류시키는 단계, 및 조합물로부터 리세드로네이트 나트륨을 단리하는 단계를 포함하여 형태 B1과 혼합 상태로 있는 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 8.5, 9.1 및 9.5°의 2θ값에서 X-선 회절 피크(반사)에 의해 특성화되는 형태 BB의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다. 5.9, 16.7, 22.0, 24.7 및 28.0°의 2θ값에서 X-선 피크는 형태 BB의 추가 특성이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트 나트륨 형태 BB에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 70℃ 또는 그 이상의 온도에서 수 중의 리세드로네이트 나트륨의 용액을 제공하는 단계, 이 용액에 iso-프로판올을 첨가하여 액체 중의 고체의 현택액을 얻는 단계, 현탁액으로부터 고체를 단리하는 단계, 단리된 현택액내 고체를 iso-프로판올 중에서 약 10 시간 이상 동안 환류시키는 단계, 및 현탁액으로부터 형태 BB의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 단리하는 단계를 포함하여 형태 BB의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 80% 이상의 상대 습도를 갖는 대기에 형태 F의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 노출시키는 단계를 포함하여 형태 BB의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 5.6, 10.3, 12.9, 26.5 및 30.9°2θ의 2θ값에서 X-선 회절 피크(반사)에 의해, 또는 약 615, 666, 1089, 1563 및 1615 cm-1에서 FTIR 흡수 밴드에 의해 특성화되는 형태 C의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드론산, 나트륨 염기(특히, 수산화나트륨), 및 알콜-물 혼합물, 특히 약 3% v/v의 에탄올과 잔량의 물을 갖는 에탄올-물 혼합물로 이루어진 조합물을 환류시키는 단계를 포함하여 형태 C의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하나 이상의 냉각 단계, 예를 들면 혼합물을 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계를 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 약 9.9, 17.2, 22.1, 27.9 및 29.2°의 2θ값에서 의 X-선 회절 피크(반사)에 의해, 또는 약 697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646 및 1719 cm-1에서 FTIR 흡수 밴드에 의해 특성화될 수 있는 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드론산, 나트륨 염기(특히, 수산화나트륨), 및 알콜 또는 알콜/물 혼합물, 특히 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물로 이루어진 조합물을 환류시키는 단계를 포함하여 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 혼합물은 물이 1% 내지 약 11%, v/v로 구성되어 있다. 상기 방법은 리세드로네이트 나트륨을 단리하기 이전에 하나 이상의 냉각 단계, 예를 들면 실온으로 또는 약 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계를 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 형태 E의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다. 형태 E는 약 8.4, 8.9, 13.6, 27.6 및 27.9°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크(반사)에 의해, 또는 약 801, 890, 935, 1656 및 1689 cm-1에서 FTIR 흡수 밴드에 의해 특성화된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드론산, 나트륨 염기, 및 약 물 80%(v/v) 이하를 함유하는 에탄올-물의 혼합물 및 약 물 80%(v/v) 이하를 함유하는 메탄올-물의 혼합물 중에서 선택된 알콜-물 혼합물로 이루어진 조합물을 환류시키는 단계를 포함하여 형태 E의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 리세드로네이트 나트륨을 단리하기 이전에, 하나 이상의 냉각 단계, 예를 들면 약 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계를 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 형태 F의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다. 형태 F는 약 6.6, 8.4, 8.9, 12.2 및 18.6°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크(반사)에 의해, 또는 약 971, 1133 및 1306 cm-1에서 FTIR 흡수 밴드에 의해 특성화될 수 있다. 형태 F는 높은 상대 습도에 노출되는 경우 형태 A 헤미펜타히드레이트로의 전환에 대하여 안정하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트 형태 B 및 A를 약 120℃ 내지 180℃의 온도로 약 2 내지 약 10 시간 동안 가열하는 단계를 포함하여 형태 F를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 형태 G의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다. 형태 G는 약 8.0, 9.9, 12.2, 15.2 및 19.6°의 2θ 값에서 X-선 회절 피크에 의해, 또는 약 724, 871, 1174 및 1285 cm-1에서 FTIR 흡수 밴드에 의해 특성화된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트 형태 A와 형태 E의 조합물을 약 120℃ 및 180℃의 온도에서 가열하는 단계를 포함하여 형태 G의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 온도가 약 160℃이고 가열 시간이 약 5 시간 내지 약 8인 형태 G의 상기 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 추가 양태에서, 본 발명은 형태 H의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨에 관한 것이다. 형태 H는 약 6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0 및 18.0°의 2θ값에서 회절 피크(반사)에 의해 특성화된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 리세드로네이트 나트륨 형태 C를 높은 상대 습도(＞ 60% RH)로 약 3일 내지 약 20일 동안 노출시키는 단계를 포함하여 형태 H의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 상대 습도%가 ＞80%이고 리세드로네이트 나트륨이 약 7일 내지 14일의 기간 동안 노출되는 것인 상기 형태 H의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 수 중에서 또는 이소프로판올 또는 에탄올의 수용액( 수 중의 이소프로판올 20% v/v) 중에서 리세드론산 및 수산화나트륨을 환류 하에 조합하고 약 1 시간 이상 동안 반응시켜서 형태 A의 하나 이상의 특성을 갖는 생성물을 생성시킴으로써 형태 A의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 리세드로네이트 나트륨을 단리하기 이전에 하나 이상의 냉각 단계, 예를 들면 약 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계를 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 높은 상대 습도 60-100% RH에 리세드로네이트 나트륨 형태 G를 3일 내지 10일의 기간 동안 노출시킴으로써 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 또다른 양태에서, %RH가 약 80% 이상이고 노출이 약 7일의 기간 동안 유지되는 것인 상기 형태 G의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 높은 상대 습도 60-100% RH, 보다 바람직하게는 80% RH에 형태 E 또는 형태 G를 3일 내지 10일, 보다 바람직하게는 7일의 기간 동안 노출시킴으로써 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 실온 내지 환류 온도의 온도에서 리세드로네이트 나트륨을 물로 처리하는 단계를 포함하여 형태 A의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 높은 상대 습도 60-100% RH, 보다 바람직하게는 80% RH에 형태 C를 3일 내지 20일, 보다 바람직하게는 5일 내지 10일의 기간 동안 노출시킴으로써 형태 H를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 30-100℃ 범위 내에 있는 온도에서 형태 B를 가열함으로써 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 칼슘 항상성 또는 골 밀도에 관련된 질환에 대하여 치료가 필요한 호스트에게 투여하기에 적합한, 리세드로네이트 나트륨의 형태 A, B, B1, BB, C, D, E, F, G 및 H 중 하나 이상 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로의 전환에 대하여 안정한, 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 안정한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 40℃에서 약 6개월의 기간 동안 75% RH에 노출시키는 경우, 상기 조성물 중 리세드로네이트 나트륨 40 중량% 미만이 형태 A로 전환된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 리세드로네이트 나트륨 및 나트륨 리세드로네이트란 리세드론산의 1나트륨염, 즉 1-히드록시-2(3-피리디닐)에틸리덴 비스 포스폰산 일나트륨염을 의미한다. 리세드로네이트 나트륨은 실험식이 C7H10NO7P2Na이다.
정황상 달리 필요한 경우가 아니라면, 본 명세서에 사용된 리세드로네이트 나트륨 및 나트륨 리세드로네이트는 어떤 특정한 물리적 상태의 물질을 의미하는 것은 아니며, 임의의 결정질 형태의 물질 뿐만 아니라 비결정질 물질도 포함한다.
본 명세서에서 측정량과 관련하여 사용된 용어 "약"은, 당업자가 측량 또는 측정하고, 측정 장치의 측량 객관성 및 정확성을 이용하여 같은 정도의 주의를 기울여서 실시하였을 때 예상할 수 있는 측정량의 편차를 나타내는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 나트륨 염기는 양이온으로서 나트륨을 갖는 염기를 의미한다. 나트륨 염기의 예로는 NaOH, Na2C03, 및 NaHCO3 등이 있다. NaOH가 바람직한 나트륨 염기이다.
본 명세서에 사용된 용어 저급 알칸올은 화학식 ROH[이 때, R은 탄소 원자를 최대 6개 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임]의 화합물을 의미한다.
혼합물인 액체와 관련하여 본 명세서 중에 사용된 용어 v/v 및 부피/부피는 액체를 만들기 위해서 합한 액체(예, 알콜 및 물)의 부피비를 의미한다. 따라서, 50/50 v/v는 2가지 액체를 대략 동일한 부피로 조합하여 만든 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 TGA 중량 손실은 중량 손실 곡선(도면 참조)의 굴곡점에서 최대 약 200℃ 내지 220℃의 온도 범위에 걸쳐 중량 손실을 계산하여 측정한다.
약어 "RH" 및 "%RH"는 관용적인 의미로서, 대기의 상대 습도 비율(%)을 의미한다.
용어 실온은 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 명세서 중에 기술된 X-선 회절 데이타는 분말 회절법으로 얻었다. X-선 분말 회절 데이타는 고체 상태 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. 1.5418Å의 구리 방사선을 이용하였다. 기점이 되는 둥근 배경의 석영판을 구비하고, 공동이 25 mm ×0.5 mm인 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다.
X-선 회절 분석을 이용하여 리세드로네이트 나트륨의 한 결정질 형태를 다른 것들 중에서 검출하고 정량할 수 있다. X-선 회절 분석을 이용하여, 형태 B 중에 존재하는 형태 A 약 1 중량% 이하도 검출할 수 있다.
푸리에 변형 적외선 분광법(FTIR)은 다색광 방사선과 얻어진 간섭무늬(interferogram)의 푸리에 변형을 사용하는 종래 공지된 분석 방법이다. 본 명세서에 기술된 FTIR 스펙트럼은 퍼킨 엘머 스펙트럼 1 기기를 사용하여 샘플의 nujol mull에 대해 기록하였다.
열중량 측정 분석(TGA)은 온도의 함수로서 샘플 중량 변화를 측정하는 당업계에 공지된 열분석 방법이다. 이 방법은, 예컨대 분해 및 탈용매화에 특히 적합하다. 본 명세서 중에 보고된 TGA 결과는 Mettler TG50을 사용하여 얻었다. 샘플 크기는 약 6∼약 15 ㎎이었다. 가열 속도를 10℃/분으로 하여 25℃에서 250℃로 가열하면서 샘플을 분석하였다. 유속 40 ㎖/분의 질소 기체로 오븐을 퍼징하였다. 구멍이 한개인 뚜껑으로 덮힌 표준 알루미나 도가니를 사용하였다.
본 명세서에서 사용된 문구 「형태 "#"의 하나 이상의 특성을 갖는」(여기서, "#"은 문자 또는 문자와 숫자(예, 형태 B, 형태 B1 등)를 나타냄)이란, 형태 "#"의 특징적인 X-선 회절 피크 또는 특징적인 FTIR 흡수 밴드를 적어도 나타내는 리세드로네이트 나트륨의 결정질 형태를 의미한다.
리세드로네이트 나트륨의 결정질 형태(동질이상체 또는 유사동질이상체)와 관련하여 본 명세서 중에 사용된 문구 "헤미펜타히드레이트 형태로 실질적으로 전환되지 않는"이란 동질이상체 또는 유사동질이상체의 약 20% 이하가 헤미펜타히드레이트(리세드로네이트 나트륨 형태 A)로 전환 또는 재배열된다는 것을 의미한다.
리세드로네이트 나트륨 형태 B와 관련하여 본 명세서 중에 사용된 용어 "순수한"이란 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트 형태 A를 실질적으로 포함하지 않는 형태 B를 의미한다. 실질적으로 포함하지 않는다는 것은, 예를 들어 X-선 회절 분석으로 측정시 중량 기준으로 하여 약 1% 미만으로 포함한다는 것을 의미한다.
형태 B와 관련하여 본 명세서 중에 사용된 "형태 A로의 전환에 대하여 안정한"이란 특정 조건 하에 형태 B의 약 20% 이하가 형태 A로 전환된다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라 제조된 경우, 3개월 이상의 기간 동안 40℃에서 75%의 RH에 노출시 형태 B의 20% 미만이 형태 A로 전환된다.
형태 A로의 전환에 대한 리세드로네이트 나트륨 결정질 형태의 안정성은, 일정 기간 동안 실온보다 높은 온도에서 상대 습도(RH 또는 %RH)가 약 50% 이상인 대기 중에 샘플을 노출시켜 측정한다. 리세드로네이트 나트륨의 한 결정질 형태의 형태 A로의 전환에 대한 안정성은, 3개월 이상의 기간 동안 40℃의 온도에서 RH가 약 75%인 대기 중에 샘플을 노출시켜 평가하는 것이 편리하다. 이들 조건 하에서 안정한 의약은 실온에서 2년 이상의 기간 동안 안정하다는 것을 당업자는 경험상 알 수 있다. 따라서, 당업자는 6개월 동안 40℃/75% RH에 노출시 형태 A로의 전환에 대하여 안정한 형태 B는, 4년 동안 실온에서 저장할 때 형태 A로 실질적으로 전환되지 않을 것이라는 기대를 가질 것이며, 이러한 합리적인 예상은 맞다.
헤미펜타히드레이트 기준 물질은 특허 '520호의 실시예 1에 기술된 절차에 따라서 제조하였다. 그 헤미펜타히드레이트를 형태 A로 명명하였으며, 이는 시판되는 정제 ACTONEL에 존재하는 결정형인 것으로 확인되었다.
특허 '520호의 실시예 1의 절차에 따라 제조된 형태 A 헤미펜타히드레이트는 X-선, FTIR 및 TGA에 의해 특성화되었다.
형태 A의 한가지 특징은 X-선 회절 패턴이다. 형태 A의 X-선 회절 디아그램은 도 1에 도시되어 있고, 얻은 TGA 곡선은 도 2에 도시되어 있다. 형태 A 헤미펜타히드레이트는 8.9, 12.2, 24.6°의 2θ값에서의 X-선 피크와 12.9, 13.5, 15.4, 15.7, 27.8, 28.1, 31.3°2θ에서의 다른 피크들을 특징으로 한다. TGA 곡선은 전체 중량 손실 12∼14%에 대한 복수의 중량 손실 단계를 보여주는 데, 이는 특허 '520호에서 보고된 11.9∼13.9% 수분 함량의 값에 합치하는 것이다.
형태 A의 또다른 특징은 FTIR 분광법에서의 흡수 밴드이다. 형태 A의 FTIR 스펙트럼은 800, 889, 935, 1132, 1637, 1657, 1689 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타낸다.
소위 말하는 모노히드레이트 형태의 제조를 위한 특허 '520호의 실시예 1 및 2의 절차를 반복하였으며, 일치되게 형태 B, 형태 BB 및 형태 A를 포함하는 생성물을 얻었다. 형태 BB의 X-선 분말 회절 패턴은 형태 A의 것과 다르다. TGA 써모그램은 전체 중량 손실 9.5∼10.0%에 대한 복수의 중량 손실 단계를 보여주는 데, 이것은 특허 '520호에서 보고한 모노히드레이트에 대한 5.0∼7.1%의 값과 일치하지 않았다.
한 실시양태에서, 본 발명은 단결정 X-선 분석에 의해 모노히드레이트인 것으로 밝혀진 형태 B의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 B는 TGA에서의 중량 손실이 약 5∼약 8%이다. 모노히드레이트 형태 B의 TGA 중량 손실 단계는, 이론적인 수분 함량 5.6%를 기준으로 하여 예측한 것보다 크며; 이것은 TGA 중량 손실 단계에 분해 과정들이 반영된다는 사실에 기인하는 것으로 추측된다.
형태 B의 한가지 특징은 X-선 회절 패턴이다. 형태 B는 약 6.0, 14.4, 19.6, 24.9 및 25.4°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 B에 대한 X-선 회절 디아그램은 도 4에 도시되어 있다. 표 I에는 리세드로네이트 나트륨 형태 B에 대한 주요 X-선 회절 피크(반사)가 다른 결정 형태의 피크들과 함께 제시되어 있다.
형태 B의 또다른 특징은 FTIR에서의 흡수 밴드이다. 형태 B의 FTIR 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있다. 형태 B의 특징적인 흡수 밴드는 624, 951, 796, 912, 931, 1046, 1105, 1123, 1323 및 1641 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 B에 특징적인 FTIR 흡수 밴드가 다른 리세드로네이트 나트륨의 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제공한다. 본 발명의 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B는 물리적으로 안정하며, 1주일 또는 그 이상의 기간 동안 75∼100% RH에 노출시, 또는 6개월 동안 40℃ 및 75% RH에서 저장시 형태 A 헤미펜타히드레이트로 실질적으로 전환(변환)되지 않는다. 순수한 리세드로네이트 나트륨은 형태 A를 약 1 중량% 미만으로 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 A로의 전환에 대하여 안정한 리세드로네이트 나트륨 형태 B를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 BB의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 BB는 TGA 중량 손실이 약 9∼약 11%이다.
형태 BB의 하나의 특징은 X-선 회절 패턴이다. 형태 BB는 약 8.5, 9.1, 9.5 및 12.2°의 2θ값에서의 특징적인 X-선 회절 피크와 14.3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8 및 33.6°의 2θ값에서의 다른 피크들을 갖는다. 형태 BB의 X-선 회절 디아그램은 도 7에 도시되어 있다. 리세드로네이트 나트륨 형태 BB에 대한 TGA 곡선은 도 8에 도시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 B1의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 B1의 한가지 특징은 x선 회절 디아그램이다. 형태 B1은 약 6.5, 14.7, 21.2, 27.7 및 32.4°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 하며, 14.3, 16.9, 19.7, 23.5, 28.8 및 33.6°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 추가의 특징으로 한다. 형태 B1의 X-선 회절 디아그램은 도 9에 도시되어 있다. 형태 B1에 대한 특징적인 X-선 회절 피크는 다른 리세드로네이트 나트륨 결정형에 대한 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다. 형태 B1은 2나트륨염이다.
형태 B1에 대한 TGA 써모그램이 도 10에 도시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 C의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공한다. 형태 C는 TGA 중량 손실이 약 7%이다. 형태 C에 대한 TGA 곡선은 도 12에 도시되어 있다. 형태 C는 약 5.6, 10.3, 12.9, 16.5 및 30.9°2θ에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 C에 대한 특징적인 X-선 피크의 위치는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정 형태의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
형태 C의 또다른 특징은 FTIR 분광법에서의 흡수 밴드이다. 리세드로네이트 나트륨 형태 C는 그 FTIR 스펙트럼 전체를 특징으로 한다. 형태 C에 대한 특징적인 흡수 밴드는 615, 666, 1089, 1563 및 1625 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 C에 특징적인 FTIR 흡수 밴드는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
형태 C는 실온에서 80∼100%의 다습 대기, 바람직하게는 80% 상대 습도 하에서 1주일 이상의 기간 동안 형태 A로 실질적으로 전환(변환)되지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 D의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공하는데, 이 형태는 TGA 중량 손실이 약 3% 이하이다. 형태 D에 대한 TGA 곡선은 도 15에 도시되어 있다. 형태 D의 한가지 특징은 X-선 회절 패턴이다. 형태 D는 약 9.9, 17.2, 22.1, 27.9 및 29.2°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 D의 X-선 회절 디아그램은 도 14에 제시되어 있다. 형태 D에 대한 특징적인 X-선 피크의 위치는 리세드로네이트 나트륨의 다른 동질이상체의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
형태 D의 또다른 특징은 FTIR에서의 흡수 밴드이다. 리세드로네이트 나트륨 형태 C는 그 FTIR 스펙트럼에 의해 특성화된다. 형태 D에 대한 FTIR 스펙트럼은 도 16에 도시되어 있다. 형태 D의 특징적인 흡수 밴드는 697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646 및 1719 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 D에 대한 FTIR 흡수 밴드는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
형태 D는 실온에서 80∼100%의 다습 대기 하에서 1주일 이상의 기간 동안 형태 A로 실질적으로 전환(변환)되지 않는다. 형태 D는, 80∼100% RH의 대기 중에 약 1주일 이상의 기간 동안 노출시키면 형태 B으로 전환시킬 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 E의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공하는데, 이 형태는 약 8.4, 8.9, 13.6, 27.6 및 27.9°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크와 9∼12%의 TGA 중량 손실을 특징으로 한다. 형태 E에 대한 특징적인 회절 피크의 위치는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
형태 E의 또다른 특징은 FTIR 분광법에서의 흡수 밴드이다. 형태 E에 대한 FTIR 스펙트럼은 도 19에 도시되어 있다. 형태 E의 특징적인 흡수 밴드는 801, 890, 935, 1656 및 1689 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 E에 대한 특징적인 FTIR 흡수 밴드는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 F의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공하는데, 이 형태는 TGA 중량 손실이 약 4∼약 6%이다. 형태 F에 대한 TGA 곡선은 도 21에 도시되어 있다.
형태 F의 한가지 특징은 X-선 회절 패턴이다. 리세드로네이트 나트륨 형태 F는 약 6.6, 8.4, 8.9, 12.2 및 18.6°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 F의 X-선 회절 디아그램은 도 20에 제시되어 있다. 형태 F에 대한 특징적인 X-선 피크의 위치는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
리세드로네이트 나트륨 형태 F는 FTIR 분광법에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 형태 F의 FTIR 스펙트럼이 도 22에 도시되어 있다. 형태 F의 특징적인 흡수 밴드는 971, 1133 및 1306 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 F에 대한 특징적인 FTIR 흡수 밴드는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
형태 F는 1주일의 저장 기간 동안 최대 100%의 상대 습도에서 헤미펜타히드레이트 형태로 실질적으로 재배열(변환)되지 않는다. 80∼100% RH의 다습 대기에서, 1주일 또는 그 이상의 저장 기간 동안 형태 F가 형태 BB로 전환된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 G의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공하는데, 이 형태는 TGA 중량 손실이 약 9∼약 11%이다. 형태 G에 대한 TGA 곡선은 도 24에 도시되어 있다.
형태 G의 한가지 특징은 X-선 회절 패턴이다. 리세드로네이트 나트륨 형태 G는 약 8.0, 9.9, 12.2, 15.2 및 19.6°의 2θ값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 G의 X-선 회절 디아그램은 도 23에 제시되어 있다. 형태 G에 대한 특징적인 회절 피크의 위치는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
형태 G의 또다른 특징은 FTIR 분광법에서의 흡수 밴드이다. 리세드로네이트 나트륨 형태 G는 FTIR 분광법에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 형태 G의 FTIR 스펙트럼이 도 25에 도시되어 있다. 형태 G의 특징적인 FTIR 흡수 밴드는 724, 871, 1174 및 1285 cm-1에서의 밴드를 포함한다. 형태 G에 대한 특징적인 FTIR 흡수 밴드는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 III에 제시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 H의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제공하는데, 이 형태는 약 6.9, 9.8, 10.9, 13.7, 16.0 및 18.0°2θ에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 할 수 있다. 형태 H에 대한 특징적인 X-선 회절 피크는 리세드로네이트 나트륨의 다른 결정질 형태의 것들과 함께 표 II에 제시되어 있다.
형태 H는 TGA 중량 손실이 22%인 것을 추가의 특징으로 하며, 이것은 펜타히드레이트의 수분 함량에 해당한다.
[표 II]
[표 III]
본 발명의 신규한 결정 형태(동질이상체 및 유사동질이상체)는 몇가지 방법으로 제조할 수 있다. 이들 방법으로는 환류법(reflux method), 어닐링(가열)법(anneling(thermal) method), 및 가습법(humidification method) 등이 있다.
형태 B, 형태 BB, 형태 B1, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E 중 임의의 형태의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 원하는 경우에는 환류법이 바람직하다. 환류법에서는, 물, 알콜 또는 알콜과 물의 혼합물일 수 있는 환류 매체와 카운터이온(양이온)으로서 나트륨을 갖는 적절한 염기를 리세드론산과 조합한다. 수산화나트륨이 바람직한 나트륨 염기이다. 특정 알콜과 알콜-물 혼합물의 조성은 목적하는 형태에 따라 선택한다. 하기 표(표 IV)는 적절한 환류 매체를 선택하는 데 있어서 당업자들에게 지침을 마련할 것이다. 환류 매체의 조성은 부피/부피(약어, v/v) 기준으로 표시한다. 즉, 50% v/v는 대략 동일한 부피의 혼합물을 의미한다.
[표 IV]
각종 환류 매체(알콜 및 알콜-물의 혼합물)를 사용한 환류법에서 생성된 동질이상체
%H2O(v/v) MeOH EtOH IPA
0 D D 리세드론산
3 C
10 D B >> B1 B + 리세드론산
20 B B >> B1 B + 리세드론산
40 B B B
60 B B B
70 B B + A
80 E A + E A
100 A+E
일반적으로, 수산화나트륨 1 또는 2 당량을 리세드론산 및 물, 알콜 또는 알콜-물 혼합물과 조합한다. 환류 매체의 총 부피는 중요하지 않으며, 예를 들어 사용된 리세드론산 1 g당 약 15∼약 25 ㎖일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 선택된 환류 매체 중 수산화나트륨 용액을 환류 매체 중 리세드론산 현탁액에 첨가한다(리세드론산 1 g당 12∼22 ㎖가 편리하다). 혼합물을 0.5∼30 시간, 바람직하게는 3∼24시간 동안 환류시킨다. 경우에 따라, 그러나 바람직하게는 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 약 5℃ 미만, 가장 바람직하게는 약 0℃로 냉각한다. 고체를 분리하고, 임의의 적절한 수단, 예컨대 2가지만 언급하면 여과(중력 또는 흡인) 또는 원심분리로 수거한다.
어닐링(항온처리)법은, 형태 F 및 형태 G를 원하는 경우에 바람직하다. 예컨대 오븐을 사용하여 소정 시간 동안 소정 온도에 출발 리세드로네이트 나트륨을 노출시켜 어닐링을 실현할 수 있다. 당업자는 선택된 온도에 따라 어닐링 시간을 조정하는 방법을 알 것이다. 일반적으로 어닐링 온도가 낮을 수록 어닐링 시간을 늘려야 한다.
본 발명의 실시에 있어서, 형태 B의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨은, 리세드론산, 나트륨 염기, 및 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택된 알콜과 물의 혼합물인 액체로 이루어진 조합물을 환류시켜 제조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 환류 온도에서 물 및 알콜, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올의 혼합물 중 리세드론산의 현탁액을 알콜과 물의 혼합물 중 수산화나트륨 용액과 조합하여 형태 B를 얻는 방법을 제공한다. 형태 B의 특징을 갖는 생성물을 산출하는 반응은 0.5∼30 시간, 더욱 바람직하게는 20 시간 동안 실시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 리세드론산과, 물과 에탄올의 혼합물(에탄올 중의 물 40∼60%, 특히 50%, v/v, 표 IV 참조) 중 수산화나트륨 약 1∼약 1½ 당량을 조합하여 형태 B를 얻는 방법을 제공하며, 이 때 상기 조합물은 현탁액이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 물과 메탄올의 혼합물(20∼70% v/v, 메탄올, 표 IV 참조) 중 리세드론산의 현탁액과, 알콜과 물의 혼합물 중 수산화나트륨 약 1∼약 1½당량의 용액을 조합하여 형태 B의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 물과 이소프로판올의 혼합물(20∼60% v/v, 이소프로판올)인 액체 중 리세드론산의 현탁액과, 알콜과 물의 혼합물 중 수산화나트륨 용액을 조합하여 형태 B의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서 저급 알칸올로 리세드로네이트 나트륨을 처리하는 단계를 포함하는, 형태 B의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨의 제조 방법을 제공한다. 이러한 처리는, 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨과 저급 알칸올의 조합물을 전환이 실시되기에 충분한 시간 동안 교반하여 실시할 수 있다. 당업자는 예컨대 X-선 회절 분석을 사용하여 전환을 모니터링함으로써 일반적인 실험에 의해 처리 시간을 최적화할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 환류 온도에서 5∼20 시간, 가장 바람직하게는 10 시간 동안 리세드론산을 에탄올-물 혼합물(에탄올 중의 물 5∼25% v/v) 중 수산화나트륨 1 당량과 조합하여 형태 B를 단독물로서, 또는 B1과의 혼합물로서 얻는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 리세드론산과, 50/50(v/v) 알콜/물 중 양이온으로서 나트륨을 갖는 무기 염기, 바람직하게는 NaOH 2 당량을 5∼20 시간, 바람직하게는 10 시간 동안 환류시키는 단계를 포함하는, 형태 B1의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨의 제조 방법을 제공한다. 적절한 환류 매체에서, 양이온으로서 나트륨을 갖는 무기 염기(예, NaOH) 약 2 당량 이상을 사용하면 B1의 특징을 갖는 생성물이 형태 B보다 먼저 형성된다.
본 발명의 또다른 양태는 환류 온도에서 에탄올-물 혼합물(에탄올 중 물 3%, v/v) 중 수산화나트륨과 리세드론산을 10∼30 시간 동안, 가장 바람직하게는 약 20 시간 동안 조합하여 형태 C의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 10∼30 시간, 가장 바람직하게는 약 20 시간 동안 메탄올과 물의 혼합물(최대 물 11% v/v) 중에서, 또는 메탄올 또는 에탄올 중에서 수산화나트륨과 리세드론산을 조합하여 형태 D의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 물이나, 또는 수중 알콜 혼합물, 바람직하게는 수중 에탄올 또는 메탄올의 혼합물, 더욱 바람직하게는 수중 에탄올 혼합물(최대 20% v/v 에탄올)이나, 또는 수중 메탄올 혼합물(최대 20% v/v 메탄올)인 액체 중 수산화나트륨과 리세드론산을 조합하여 형태 E를 단독물로서 또는 형태 A와의 혼합물로서 얻는 방법을 제공한다. 형태 E의 특징을 나타내는 생성물을 얻기 위한 반응은 1 시간 이상 동안 실시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고온, 바람직하게는 70℃에서 수중 리세드로네이트 나트륨 용액을 제공하고, 그 용액에 IPA를 첨가하여 현탁액을 얻으며, 현탁된 고체를 단리하고, 단리된 침전물을 건조하며, 적어도 10 시간 동안, 특히 약 17 시간 동안 환류 하에 IPA 중의 건조된 침전물을 현탁시켜 형태 BB의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징은, 100∼200℃, 더욱 바람직하게는 120∼180℃, 가장 바람직하게는 160℃에서 형태 B와 형태 A의 혼합물을 가열하여 형태 F의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다. 전환에 필요한 시간은 온도에 따라 다르다. 160℃에서 2∼10 시간, 바람직하게는 5∼8 시간을 이용한다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 100∼200℃, 바람직하게는 120∼180℃, 가장 바람직하게는 160℃의 온도에서 형태 E와 형태 A의 혼합물을 가열하여 형태 G의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다. 전환에 필요한 시간은 온도에 따라 다르다. 160℃에서 2∼10 시간, 바람직하게는 5∼8 시간을 이용한다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 60∼100% 상대 습도, 바람직하게는 80% 상대 습도의 높은 상대 습도 하에 리세드로네이트 나트륨 형태 C를 노출시켜 형태 H의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 얻는 방법을 제공한다. 전환에 필요한 기간은 3∼20일, 바람직하게는 7∼14일이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 환류 온도에서 이소프로판올 수용액 (80∼100% v/v 물) 중 수산화나트륨과 리세드론산을 조합하여 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다. 이들 조건 하에서, 형태 A의 특징을 나타내는 생성물의 형성은 일반적으로 약 2 시간 내에 완료된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 F를 60∼100% RH, 더욱 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 3∼10일, 더욱 바람직하게는 7일의 기간 동안 노출시켜 형태 BB를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 G를 60∼100% RH, 더욱 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 3∼10일, 더욱 바람직하게는 7일의 기간 동안 노출시켜 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 E 또는 형태 G의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 60∼100% RH, 더욱 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 3∼10일, 더욱 바람직하게는 7일의 기간 동안 노출시켜 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 형태 D의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트를 60∼100% RH, 더욱 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 3∼20일, 더욱 바람직하게는 5∼10일의 기간 동안 노출시켜 형태 B의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 C를 60∼100% RH, 더욱 바람직하게는 80% RH의 높은 상대 습도에 3∼20일, 더욱 바람직하게는 5∼10일의 기간 동안 노출시켜 형태 H의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
형태 H가 필요한 경우에는 가습법이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 형태 E를 30∼100℃, 바람직하게는 50∼80℃, 가장 바람직하게는 60℃의 온도에서 항온처리하여 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다. 전환에 필요한 시간은 온도에 따라 다르다. 60℃에서 10∼30 시간, 바람직하게는 20 시간이 이용된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 실온 내지 약 환류 온도의 온도에서 리세드로네이트 나트륨 형태 B 또는 형태 D를 물로 처리하는 단계를 포함하는 형태 A의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨의 제조 방법을 제공한다. 형태 B 또는 형태 D와 물의 혼합물을 슬러리 또는 현탁액으로서 교반하여 처리할 수 있다. 전환이 일어나기에 충분한 시간 동안 리세드로네이트 나트륨을 처리한다. 당업자는 예컨대 X-선 회절 분석을 이용하여 전환을 모니터링함으로써 일반적인 실험에 의해 처리 시간을 최적화할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 리세드로네이트 나트륨 형태 B, B1, BB, C, D, E, F, G 또는 H와 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 경구용 고체 제형의 형태이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 안정한 리세드로네이트 나트륨 형태 B 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 경구용 고체 제형의 형태이다.
표준 제제화에 따라 정제를 제조하였으며, 정제 중의 형태 B는 40℃ 및 75% RH의 스트레스 조건 하에서 5개월의 기간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 정제 중 리세드로네이트 나트륨 형태 B의 안정성은 특정 제형에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 순수한 리세드로네이트 나트륨 형태 B 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 경구용 고체 제형의 형태이다.
본 명세서에 기술된 임의의 형태의 하나 이상의 특징을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 각종 약학 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있으며, 이들 약학 조성물 및 제형은, 예컨대 골다공증을 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 본 명세서에 기술된 리세드로네이트 나트륨의 동질이상체 중 하나 이상의 형태를 포함한다. 본 발명의 리세드로네이트 나트륨 약학 조성물은 활성 성분(들) 외에, 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 각종 목적의 조성물에 부형제를 첨가한다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 보호자가 더욱 취급하기 용이하도록 한다. 고체 조성물용 희석제로는, 예컨대 미정질 셀룰로스(예, AVICEL(등록상표), 미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 호화(pregelatinized) 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, EUDRAGIT(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석 등이 있다.
정제 등의 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은 압축 후에 활성 성분과 다른 부형제 성분을 함께 결합시키는 것을 보조하는 것을 비롯한 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 수소첨가된 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, KLUCEL(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, METHOCEL(등록상표)), 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, KOLLIDON(등록상표)), PLASDONE(등록상표)), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다. 압축된 고체 약학 조성물의 환자의 위내에서의 용해 속도는, 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다.
붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, AC-DI-SOL(등록상표), PRIMELLOSE(등록상표)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, KOLLIDON(등록상표), POLYPLASDONE(등록상표)), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, EXPLOTAB(등록상표)) 및 전분을 들 수 있다.
비압축 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투약 정확도를 향상시키기 위해 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 기능할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘 등이 있다.
분말 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 펀치 및 다이로부터 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분이 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있어, 생성물이 핏팅되거나 다른 표면 불규칙성을 유발할 수 있다. 활택제를 조성물에 첨가하여 접착력을 줄이고 다이로부터 생성물의 박리를 용이하게 할 수 있다. 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가된 캐스터유, 수소첨가된 식물성유, 광유, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연 등이 있다.
향미료 및 향미 증강제를 첨가하여 약학 제형을 환자가 더 복용하기 용이하도록 하게 할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약품용의 통상적인 향미료 및 향미 증강제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시스트산, 푸마르산 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
또한, 조성물은 조성물의 외관을 개선하고/하거나 약품 및 단위 투여 레벨을 환자가 용이하게 식별할 수 있도록 약학적으로 허용가능한 임의의 착색제를 이용하여 착색할 수 있다.
부형제 및 그 사용량의 선택은 경험과 표준 절차를 고려하고, 업계에서 이루어지는 참고할 만한 절차들에 기초하여 제제학자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집 및 압축 조성물을 포함한다. 상기 제형은 경구 투여, 설하 투여, 직장 투여, 비경구 투여(예를 들어, 피하 투여, 근육내 투여 및 정맥내 투여), 흡입 투여 및 안내 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 경우에서, 가장 적합한 경로는 치료하려는 상태의 특성 및 심각성에 따라 달라질 것이지만, 본 발명에서 가장 적합한 투여 경로는 경구 투여이다. 상기 제형은 단위 제형이 편리할 수 있으며, 약학 기술 분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조된다.
상기 제형으로는 고체 제형, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세트, 트로키 및 로젠지 뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 들 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 제형은 정제이다.
본 발명은 골다공증 등의 치료에 유용한 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체를 제공한다.
도 1은 리세드로네이트 나트륨 형태 A 헤미펜타히드레이트의 X-선 분말 회절 디아그램을 도시한 것이다.
도 2는 리세드로네이트 나트륨 형태 A 헤미펜타히드레이트의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 3은 리세드로네이트 나트륨 형태 A 헤미펜타히드레이트의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 리세드로네이트 나트륨 형태 B의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 5는 리세드로네이트 나트륨 형태 B의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 6은 리세드로네이트 형태 B의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7은 리세드로네이트 나트륨 형태 BB의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 8은 리세드로네이트 나트륨 형태 BB의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 9는 리세드로네이트 나트륨 형태 B1의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 10은 리세드로네이트 나트륨 형태 B1의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 11은 리세드로네이트 나트륨 형태 C의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 12는 리세드로네이트 나트륨 형태 C의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 13은 리세드로네이트 나트륨 형태 C의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 14는 리세드로네이트 나트륨 형태 D의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 15는 리세드로네이트 나트륨 형태 D의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 16은 리세드로네이트 나트륨 형태 D의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 17은 리세드로네이트 나트륨 형태 E의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 18은 리세드로네이트 나트륨 형태 E의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 19는 리세드로네이트 나트륨 형태 E의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 20은 리세드로네이트 나트륨 형태 F의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 21은 리세드로네이트 나트륨 형태 F의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 22는 리세드로네이트 나트륨 형태 F의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 23은 리세드로네이트 나트륨 형태 G의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 24는 리세드로네이트 나트륨 형태 G의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 25는 리세드로네이트 나트륨 형태 G의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 26은 리세드로네이트 나트륨 형태 H의 FTIR 스펙트럼을 도시한 것이다.
본 발명은 후술하는 비제한적인 실시예에 의해 추가 기술될 것이다.
후술하는 실시예에서, 형성된 특정 동질이상체의 실체는 X-선 회절법, 바람직하게는 TGA 및 FTIR로 결정하였다.
수성 에탄올 중에서 결정 형태 B의 제조
실시예 1
물/에탄올(32% v/v)(18.5 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(32% v/v)(105 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.77 g(91%)을 얻었다.
실시예 2
물(100 ml) 중의 수산화나트륨(1.47 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 에탄올(100 ml) 중의 리세드론산(10.0 g) 현탁액에 일제히 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 추가로 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 15 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 27 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 9.35 g을 얻었다.
실시예 3
물/에탄올(60% v/v)(126 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 실온에서 무수 고체 리세드론산(8.35 g)에 일제히 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 에탄올)로 세척하고(1 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.04 g(84%)을 얻었다(TGA에 의한 LOD = 6.22%).
실시예 4
물/에탄올(50% v/v)(30 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.38 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(50% v/v)(170 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(10.0 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 pH가 4.10-4.30으로 될 때까지(약 1 시간) 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 물/에탄올(1:1)의 혼합물로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 14 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 7.50 g을 얻었다.
실시예 5
물/에탄올(39% v/v)(20.5 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(39% v/v)(116 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.50 g(88%)을 얻었다.
실시예 6
물/에탄올(60% v/v)(31 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(60% v/v)(178 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 20 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 7.55 g을 얻었다.
수성 메탄올 중에서 결정 형태 B의 제조
실시예 7
물/메탄올(24% v/v)(16.6 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(24% v/v)(94 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 18.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 메탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 19 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.69 g을 얻었다.
실시예 8
물/메탄올(39% v/v)(20.6 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(39% v/v)(117 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 18.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 메탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 19 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.30 g을 얻었다.
실시예 9
물/메탄올(60% v/v)(31.3 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(60% v/v)(178 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 메탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 22 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 7.75 g을 얻었다.
실시예 10
물/메탄올(70% v/v)(41.8 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(70% v/v)(237 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, 메탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 23 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 6.55 g을 얻었다.
수성 2- 프로판올 ( IPA ) 중에서 결정 형태 B의 제조
실시예 11
물/IPA(40% v/v)(21 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/IPA(40% v/v)(119 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, IPA로 세척하고(1 x 25 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 27 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.53 g을 얻었다.
실시예 12
물/IPA(60% v/v)(31 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/IPA(60% v/v)(178 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, IPA로 세척하고(1 x 25 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 23 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.09 g을 얻었다.
수성 에탄올 중에서 결정 형태 C의 제조
실시예 13
물/에탄올(3% v/v)(12.4 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(3% v/v)(70 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 22 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 C 8.20 g(89%)을 얻었다.
수성 메탄올 중에서 결정 형태 D의 제조
실시예 14
물/메탄올(11% v/v)(14 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(11% v/v)(80 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고(1 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 20 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 D 8.20 g(90%)을 얻었다.
수성 메탄올 중에서 결정 형태 E의 제조
실시예 15
물/메탄올(80% v/v)(62.6 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/메탄올(80% v/v)(355 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고(1 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 E 5.27 g(51%)을 얻었다.
수성 에탄올 중에서 결정 형태 E의 제조
실시예 16
물/에탄올(80% v/v)(63 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(80% v/v)(354.5 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 20 시간 동안 건조하여 형태 A와의 혼합물 중의 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 E 6.17 g을 얻었다.
수 중에서 결정 형태 E의 제조
실시예 17
물(12.5 ml) 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물(71 ml) 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 19 시간 동안 건조하여 결정 형태 A와의 혼합물 중의 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 E 6.01 g을 얻었다.
수성 2- 프로판올 ( IPA ) 중에서 결정 형태 A의 제조
실시예 18
물/IPA(80% v/v)(63 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/IPA(80% v/v)(345.5 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 이어서, 침전을 여과하고, IPA로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 A 6.09 g을 얻었다.
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 BB 의 제조
실시예 19
물(220 ml) 중의 나트륨 리세드로네이트(10.0 g) 현탁액은 70℃로 가열하고, 그 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 냉(0℃) IPA(1600 ml)를 상기 고온 용액에 일제히 첨가하여 침전물을 얻었다. 이어서, 혼합물은 빙조에서 1.5 시간 동안 냉각하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, IPA(2 x 30 ml)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐 내에서 25 시간 동안 건조하여 BB를 위한 나트륨 리세드로네이트 8.8 g(92%)을 얻었다. 획득한 나트륨 리세드로네이트는 환류 온도하에 IPA(150 ml) 중에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 고체는 여과로 분리하고, IPA로 세척하고(2 x 17 ml), 50℃의 진공 하에 27 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 BB 7.9 g(90%)을 얻었다.
수성 에탄올 중에서 결정 형태 B1의 제조
실시예 20
물/에탄올(50% v/v)(30 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(2.77 g, 2 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(50% v/v)(170 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(10.0 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B1 7.80 g을 얻었다.
형태 B와 형태 B1의 혼합물의 제조
실시예 21
물/에탄올(24% v/v)(16.5 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(24% v/v)(94 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 결정 형태 B1과 형태 B의 나트륨 리세드로네이트 혼합물 8.84 g(92%)을 얻었다(TGA에 의한 LOD = 6.9%).
실시예 22
물/에탄올(6% v/v)(13.3 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(6% v/v)(75.5 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 41 시간 동안 건조하여 결정 형태 B1과 형태 B의 나트륨 리세드로네이트 혼합물 8.96 g(90%)을 얻었다(TGA에 의한 LOD = 6.65%).
실시예 23
물/에탄올(11% v/v)(14 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(11% v/v)(80 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 41 시간 동안 건조하여 결정 형태 B1과 형태 B의 나트륨 리세드로네이트 혼합물 8.67 g을 얻었다.
실시예 24
물/에탄올(16% v/v)(15 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(16% v/v)(84.5 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(2 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 결정 형태 B1과 형태 B의 나트륨 리세드로네이트 혼합물 8.73 g(90%)을 얻었다(TGA에 의한 LOD = 7.1%).
실시예 25
물/에탄올(20% v/v)(15.7 ml)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.18 g, 1 당량) 용액을 환류 온도에서 물/에탄올(20% v/v)(89 ml)의 혼합물 중의 리세드론산(8.35 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 결정 형태 B과 형태 B1의 나트륨 리세드로네이트 혼합물 8.75 g을 얻었다.
에탄올 중에서 결정 형태 D의 제조
실시예 26
수산화나트륨 1.23 g(1 당량)을 실온에서 에탄올(834 ml) 중의 리세드론산(8.35 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 13일 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 15 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 48 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 D 7.28 g을 얻었다.
가열에 의한 결정 형태의 제조
실시예 27
리세드로네이트 형태 B와 형태 A의 혼합물 약 100 mg을 160℃의 오븐 내의 개방 병 내에 5 시간 동안 유지하여 형태 F를 얻었다.
실시예 28
리세드로네이트 형태 A와 형태 E의 혼합물 약 100 mg을 160℃의 오븐 내의 개방 병 내에 5 시간 동안 유지하여 형태 G를 얻었다.
실시예 29
리세드로네이트 형태 E 약 100 mg을 60℃의 오븐 내의 개방 병 내에 20 시간 동안 유지하여 형태 E와 형태 A의 혼합물을 얻었다.
높은 상대 습도에서의 노출에 의한 결정 형태의 제조
실시예 30
리세드로네이트 형태 C 약 100 mg을 80%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 C와 형태 H의 혼합물을 얻었다.
실시예 31
리세드로네이트 형태 D 약 100 mg을 80%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 D와 형태 B의 혼합물을 얻었다.
실시예 32
리세드로네이트 형태 E 약 100 mg을 80%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 A와 함께 소량의 형태 D를 얻었다.
실시예 33
리세드로네이트 형태 F 약 100 mg을 80%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 BB의 혼합물을 얻었다.
실시예 34
리세드로네이트 형태 F 약 100 mg을 100%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 BB를 얻었다.
실시예 35
리세드로네이트 형태 G 약 100 mg을 100%(±5%)의 조절된 상대 습도에서 일주일의 기간 동안 페트리 접시에 뿌려 형태 G와 형태 A의 혼합물을 얻었다.
[표 V]
높은 상대 습도에서 물리적 안정성 요약(상대 습도에서 1주일간 저장)
결정 형태 상대 습도(%) 생성된 형태 TGA 중량 손실(%)
A(LB-91) 80 A 13.6
B(LB-89) 80 B 6.5
C(LB-87) 80 H 16.0
D(MS-273) 80 D>B 1.1%
E(MS-277) 80 A 14.0
F(LB-104 160℃ 8시간) 20-6080-100 FBB>A 4-611.3-12.3
G(MS-257 160℃ 8시간) 20-80100 GG+A 9.4-10.212.6
에탄올/물(1:1) 중의 나트륨 리세드로네이트 헤미펜타히드레이트(A)의 슬러리에 의한 결정 형태 B의 물, 에탄올 및 IPA 중의 슬러리 형성에 의한 동질이상체 전환
실시예 36
나트륨 리세드로네이트 1/2 5수화물(10.0 g)은 물/에탄올(1:1, 200 ml)의 혼합물 중에서 교반하였다. 현탁액은 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 고체는 여과하고, 에탄올로 세척하고(1 x 20 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 8.78 g을 얻었다.
형태 D에서 형태 A로의 전환(환류 하에 수 중에서)
실시예 37
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 D(3.0 g)는 물(30 ml) 중에서 교반하였다. 현탁액은 환류 온도로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고(1 x 5 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 29 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 A 1.58 g을 얻었다.
실시예 38
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 D(2.0 g)는 실온에서 16 시간 동안 물(30 ml) 중에서 교반하였다. 이어서, 고체는 여과로 수집하고, 물로 세척하고(1 x 2 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 23 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 A 0.25 g을 얻었다.
모액은 증발 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B 1.30 g을 얻었다.
실시예 39
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 B(2.0 g)는 물(20 ml) 중에서 교반하였다. 현탁액은 환류 온도로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고(1 x 10 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 72 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 A 0.58 g을 얻었다.
실시예 40
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 BB>A(2.0 g)는 물(25 ml) 중에서 교반하였다. 현탁액은 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하여 탁한 용액을 얻고, 얻은 탁한 용액은 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조를 이용하여 수행하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고(2 x 5 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 22 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 A 0.22 g을 얻었다.
실시예 41
나트륨 리세드로네이트 결정 형태 BB>A(3.0 g)는 에탄올(45 ml) 중에서 교반하였다. 현탁액은 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하여 용액을 얻고, 형성된 용액은 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고(1 x 15 ml), 50℃의 진공 오븐 내에서 26 시간 동안 건조하여 나트륨 리세드로네이트 결정 형태 D 2.71 g을 얻었다.
실시예 42
리세드로네이트 정제의 안정성 테스트
나트륨 리세드로네이트 활성 성분을 함유하는 정제(정제의 약 12% w/w)는 40℃, 75% 상대 습도에서 6개월 동안 안전 용기(securitainer)내에 유지하였다. 정제 내의 리세드로네이트 활성 성분의 결정 형태(X-선 분말 회절 데이타로부터 검출됨)는 하기 표에 정리하였다.
40℃, 75% RH에서 유지한 약학 정제내 나트륨 리세드로네이트 활성 성분의 결정 형태
시간 간격 결정 형태
t=0 B
2주 B
1개월 B
2개월 B
5개월 B
6개월 B
실시예 43
리세드로네이트 정제의 안정성 테스트
나트륨 리세드로네이트 활성 성분을 함유하는 정제(정제의 약 12% w/w)는 실온에서 4개월 동안 안전 용기내에 유지하였다. 정제 내의 리세드로네이트 활성 성분의 결정 형태(X-선 분말 회절 데이타로부터 검출됨)는 하기 표에 정리하였다.
실온에서 유지한 약학 정제내 나트륨 리세드로네이트 활성 성분의 결정 형태
시간 간격 결정 형태
t=0 B
4개월 B

Claims (19)

  1. 6.5, 14.7, 21.2, 27.7 및 32.4° +/- 0.2°2θ에서 X-선 회절 피크에 의해 특성화된 결정질 형태 B1의 리세드로네이트 2나트륨염.
  2. 제1항에 있어서, 이하 도시되어 있는 바와 같은 X-선 회절 디아그램을 갖는 것인 리세드로네이트 2나트륨염:
  3. 리세드론산, 2 당량 이상의 나트륨 염기, 및 물과 에탄올 50/50 v/v를 포함하는 액체로 이루어진 혼합물을 환류시키는 단계, 및
    혼합물로부터 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 2나트륨을 단리하는 단계
    를 포함하는, 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 결정질 형태의 리세드로네이트 2나트륨을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단리 단계 이전에, 조합물을 냉각하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 냉각 단계는 실온의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 냉각 단계는 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 나트륨 염기가 수산화나트륨인 것인 방법.
  8. 제3항의 방법에 의해 제조된 형태 B1의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨.
  9. 9.9, 17.2, 22.1, 27.9 및 29.2°+/- 0.2° 2θ에서 X-선 회절 피크에 의해 특성화된 결정질 형태 D의 리세드로네이트 나트륨.
  10. 제9항에 있어서, 이하 도시되어 있는 바와 같은 X-선 회절 디아그램에 의해 특성화되는 것인 리세드로네이트 나트륨:
  11. FTIR 분광법 하에 697, 807, 854, 955, 1187, 1218, 1576, 1646 및 1719 cm-1에서 흡수 밴드에 의해 특성화된 결정질 형태 D의 리세드로네이트 나트륨.
  12. 제11항에 있어서, 이하 도시되어 있는 바와 같은 FTIR 스펙트럼에 의해 특성화되는 것인 리세드로네이트 나트륨:
  13. 리세드론산, 나트륨 염기, 및 에탄올, 메탄올 및 11% v/v 이하의 물을 보유하는 메탄올과 물의 혼합물 중에서 선택된 액체로 이루어진 혼합물을 환류시키는 단계를 포함하는, 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 혼합물을 실온의 온도로 냉각하는 단계, 및 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 단리하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨을 단리하기 이전에, 혼합물을 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항의 방법에 의해 제조된 형태 D의 하나 이상의 특성을 갖는 리세드로네이트 나트륨.
  17. 리세드로네이트 나트륨 결정질 형태 B1 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  18. 리세드로네이트 나트륨 결정질 형태 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  19. 삭제
KR1020077028047A 2002-04-11 2007-11-30 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체 KR100919656B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37246502P 2002-04-11 2002-04-11
US60/372,465 2002-04-11
US40417402P 2002-08-16 2002-08-16
US60/404,174 2002-08-16
US40566802P 2002-08-22 2002-08-22
US60/405,668 2002-08-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7016268A Division KR20040101447A (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002037A Division KR100937184B1 (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070120618A KR20070120618A (ko) 2007-12-24
KR100919656B1 true KR100919656B1 (ko) 2009-09-30

Family

ID=29255338

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002037A KR100937184B1 (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체
KR10-2004-7016268A KR20040101447A (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체
KR1020077028047A KR100919656B1 (ko) 2002-04-11 2007-11-30 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002037A KR100937184B1 (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체
KR10-2004-7016268A KR20040101447A (ko) 2002-04-11 2003-01-06 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030195170A1 (ko)
EP (1) EP1492502A4 (ko)
JP (1) JP3803672B2 (ko)
KR (3) KR100937184B1 (ko)
CN (2) CN1658842A (ko)
AU (1) AU2003209167A1 (ko)
CA (1) CA2480764A1 (ko)
HR (1) HRP20041051A2 (ko)
IL (1) IL164382A0 (ko)
MX (1) MXPA04010009A (ko)
PL (1) PL372964A1 (ko)
WO (1) WO2003086355A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101010062B1 (ko) 2008-04-11 2011-01-21 주식회사 대희화학 증발 결정화를 이용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐모노하이드레이트의 제조방법

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293349B6 (cs) * 2002-10-25 2004-04-14 Léčiva, A.S. Nová krystalická forma sodné soli kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové
DE602004015407D1 (de) * 2003-01-17 2008-09-11 Teva Pharma Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium
WO2005066190A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-21 Hexal A/S New risedronate salts
CZ298639B6 (cs) * 2004-02-05 2007-12-05 Zentiva, A. S. Krystalická forma risedronátu monosodného
US7618953B2 (en) † 2004-02-26 2009-11-17 Zentiva, A.S. Amorphous forms of risedronate monosodium
DE602005001873T2 (de) 2004-03-03 2008-04-24 Chemi S.P.A., Cinisello Balsamo Amorphe 3-Pyridyl-1-Hydroxyethyliden-1,1-Bisphosphonsäure Mononatriumsalz und Verfahren zu deren Herstellung
CA2590046A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt
PL199215B1 (pl) * 2004-12-28 2008-08-29 Politechnika Gdanska Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej
CA2606879A1 (en) * 2005-05-06 2007-03-01 Medichem, S.A. Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof
WO2006129056A2 (en) * 2005-05-28 2006-12-07 Pliva Hrvatska D.O.O Process and novel salt
EP1891081B1 (en) * 2005-06-13 2014-08-20 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
WO2007026379A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of risedronate monosodium
GB0519891D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Pliva Hrvatska D O O Pharmaceutically acceptable salts and hydrates
EP1775302A1 (en) 2005-10-11 2007-04-18 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
WO2007042048A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
KR20090005206A (ko) 2006-05-11 2009-01-12 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 순수한 리세드론산 또는 염의 제조 방법
CA2656053A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of bisphosphonic acids
KR100828705B1 (ko) * 2006-12-04 2008-05-09 씨제이제일제당 (주) 리세드론산 나트륨 수화물의 제조방법
KR100775440B1 (ko) 2006-12-20 2007-11-12 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법
KR100798855B1 (ko) * 2007-02-14 2008-01-28 주식회사 엔지켐 리세드론산 나트륨 헤미펜타하이드레이트의 제조방법
KR100878034B1 (ko) * 2007-05-15 2009-01-13 주식회사 대희화학 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의제조방법
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
DE102007030370A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Ratiopharm Gmbh Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese
KR100925835B1 (ko) * 2007-12-07 2009-11-06 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법
DK2621891T3 (da) * 2010-10-01 2020-02-17 Shan Dong Luye Pharm Co Ltd Polymorfer af 4-[2-dimethylamino-1-(1 hydroxycyclohexyl)ethyl]phenyl 4-methylbenzoathydrochlorid, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020002282A1 (en) * 2000-02-01 2002-01-03 Cazer Frederick Dana Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US6096342A (en) * 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
KR100274734B1 (ko) * 1991-11-22 2000-12-15 제이코버스 코넬리스 레이서 리제드로네이트 지연-방출성 조성물
IL133405A0 (en) * 1997-06-11 2001-04-30 Procter & Gamble Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
US6432932B1 (en) * 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020002282A1 (en) * 2000-02-01 2002-01-03 Cazer Frederick Dana Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101010062B1 (ko) 2008-04-11 2011-01-21 주식회사 대희화학 증발 결정화를 이용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐모노하이드레이트의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003209167A1 (en) 2003-10-27
EP1492502A1 (en) 2005-01-05
HRP20041051A2 (en) 2005-02-28
US20030195170A1 (en) 2003-10-16
CN101024654A (zh) 2007-08-29
JP3803672B2 (ja) 2006-08-02
MXPA04010009A (es) 2005-07-01
EP1492502A4 (en) 2006-08-16
KR20070120618A (ko) 2007-12-24
JP2005529103A (ja) 2005-09-29
CN1658842A (zh) 2005-08-24
PL372964A1 (en) 2005-08-08
WO2003086355A1 (en) 2003-10-23
KR20040101447A (ko) 2004-12-02
KR20090019921A (ko) 2009-02-25
KR100937184B1 (ko) 2010-01-19
CA2480764A1 (en) 2003-10-23
IL164382A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100919656B1 (ko) 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체
JP4559431B2 (ja) 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法
US9309201B2 (en) Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV
KR20080055990A (ko) 시나칼셋 ＨＣｌ의 결정형 및 이의 제조 방법
US20050187229A1 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
KR20050044450A (ko) 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법
JP2010527996A (ja) テノホビルジソプロキシル−ヘミフマル酸共結晶
KR20070052780A (ko) 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법
KR20080060284A (ko) 결정질 로수바스타틴 칼슘
US20050043329A1 (en) Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US20050085491A1 (en) Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
JP2017524004A (ja) ビスモデギブの多成分結晶及び選択された共結晶形成剤又は溶媒
EP1923052A1 (en) Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium
US20090118239A1 (en) Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium
EP2009016A2 (en) Process for preparing crystalline form of ibandronate sodium
KR20080021818A (ko) 페놀도팜 메실레이트 결정형
US10759798B2 (en) ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof
JPH0977765A (ja) ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体
JP5476650B2 (ja) 新規ｄｉｆ−１誘導体
KR20100091127A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법
US20090042839A1 (en) Crystalline forms of ibandronate sodium

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee