DE102007030370A1

DE102007030370A1 - Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese

Info

Publication number: DE102007030370A1
Application number: DE102007030370A
Authority: DE
Inventors: Martin U. Prof. Dr. Schmidt; Jürgen Dipl.-Chem. Brüning; Edith Alig; Michael Dr. Bolte; Boris Dipl.-Chem. Nachtsheim
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2009-01-02

Abstract

Die Erfindung betrifft Essigsäure-Solvate des Risedronats, wobei Risedronat beispielhaft durch die nachfolgende Formel I: $F1 angegeben wird, insbesondere eine neue polymorphe Form von Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat, beispielsweise angegeben durch Formel Ib, $F2 deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese. Die Essigsäure-Solvate des Risedronats zeichnen sich durch deutlich erhöhte Bioverfügbarkeit gegenüber den bekannten Risedronat-Solvaten und deren Modifikationen aus.

Description

Die Erfindung betrifft Essigsäure-Solvate von Risedronat, ein Polymorph eines Essigsäure-Solvats, deren Herstellung und Verwendung sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese enthält.
Hintergrund der Erfindung
Bisphosphonate wurden erstmals vor etwa 100 Jahren synthetisiert und finden seit etwa 30 Jahren im medizinischen Bereich für diagnostische und therapeutische Zwecke, insbesondere bei Knochen- und Calciumstoffwechselerkrankungen, Verwendung.
Bisphosphonate sind stabile Analoga natürlich im Organismus vorkommender Pyrophosphate, wobei der Sauerstoff in der P-O-P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt ist, und die P-C-P-Bindung die zentrale chemische Struktur bildet. Bisphosphonate sind starke Hemmer der Knochen abbauenden Osteoklasten. Sie hemmen damit nicht nur die durch Östrogenentzug aktivierte Knochenresorption, sondern auch die basale Resorption. Aus diesem Grunde wirken sie noch etwas stärker antiresorptiv als Östrogene. Sie sind hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Knochendichte auch im Vergleich zu Calcitonin den derzeit bekannten potentesten Antiresorptiva überlegen und besonders wirksam bei erhöhtem Knochenabbau. Die aufbauenden Osteoblasten und die Knochenmineralisation bleiben erhalten. Bisphosphonate sind daher auch Mittel der Wahl bei hyperresorptiven Knochenerkrankungen, wie Tumorosteopathie, Morbus Paget des Skeletts und anderen vergleichbaren Krankheitsbildern. Bisphosphonate werden üblicherweise oral oder intravenös verabreicht. Therapiert wird in der Regel über 3 bis 4 Jahre, bei entsprechendem Schweregrad der Erkrankung gegebenenfalls auch langer.
Risedronat ([1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)-ethyliden]-bisphosphonat) gehört zur „dritten Generation" der Bisphosphonate. Es wirkt ausgeprägt antiosteoklastär und antiresorptiv und erhöht dosisabhängig die Knochendichte und biomechanische Skelettfestigkeit. Risedronat wird üblicherweise oral, in Form von Tabletten oder Lösungen, oder in Form von Infusionen verabreicht.
Die bekanntesten Solvate des Risedronats sind die Hydrate. So sind vom Mononatriumsalz des Risedronats vier Hydratformen bekannt: das Monohydrat mit einem Anteil von etwa 5,0 bis 7,1 Gew.-% Wasser und etwa 5,5 bis 7,5 Gew.-% Natrium (bezogen auf das wasserfreie Salz), das Hemipentahydrat mit einem Anteil von etwa 11,9 bis 13,9 Gew.-% Wasser und etwa 5,5 bis 7,5 Gew.-% Natrium (bezogen auf das wasserfreie Salz), das Pentahydrat mit einem Anteil von etwa 20 bis 23 Gew.-% Wasser und etwa 5,5 bis 7,5 Gew.-% Natrium (bezogen auf das wasserfreie Salz) und die wasserfreie Form (Anhydrat). Die thermodynamisch stabilste Form scheint das Hemipentahydrat zu sein, so dass das Monohydrat einer spontanen Umwandlung in das Hemipentahydrat unterliegt.
Es sind auch eine Reihe weiterer Modifikationen bekannt, wie zum Beispiel das Dinatriumrisedronat-Monohydrat oder das Trinatriumrisedronat-Trihydrat. Durch entsprechendes Trocknen kann der gewünschte Wassergehalt eingestellt werden.
Zu den Hydraten des Risedronats gibt es im Stand der Technik bereits eine Reihe an Patentanmeldungen und Patenten, von denen nachfolgend einige erläutert werden:
Das europäische Patent EP 1 252 170 B1 ( WO 01/056938 A1 und US 6 410 520 ; The Procter & Gamble Company) beschreibt spezifische Fällungsverfahren zur selektiven Kristallisierung von Natriumrisedronat als Hemipenta- oder Monohydrat sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Die EP 1 492 502 A1 ( WO 03/086355 A1 ; Teva Pharmaceutical Industries Ltd. et al.) beschreibt im Wesentlichen zehn Polymorphe und Pseudopolymorphe von Natriumrisedronat.
Die Existenz derart vieler Formen legt nahe, dass viele dieser Hydrate nicht-stöchiometrisch und/oder nicht stabil sind. Diese Vermutung wird durch die folgenden zwei Patentanmeldungen gestützt:
Die WO 2004/037252 A1 (Zentiva A. S.) beschreibt höhere Hydrate des Mono-, Di- und Tri-Natriumrisedronats, insbesondere mit 6,4–22 Gew.-% Natrium-Gehalt und 15–23 Gew.-% Kristallwasser bei einem Natrium-Gehalt unter 7,5 Gew.-% oder mit 4,5–18 Gew.-% Kristallwasser bei einem Natrium-Gehalt über 7,5 Gew.-%. Es wird offenbart, dass die Mononatriumsalze mit geringem Kristallwasser-Gehalt hygroskopisch und thermodynamisch instabil sind.
Die WO 2005/082915 A1 (Zentiva A. S.) offenbart ferner amorphes Natriumrisedronat, Verfahren zu dessen Herstellung und eine entsprechende pharmazeutische Formulierung. Es wird bestätigt, dass das Monohydrat des Natriumsalzes instabil ist.
Weiterhin beschreibt die WO 2005/075487 (Zentiva A. S.) eine neue polymorphe Hydratform (Form J) des Natriumrisedronats, hergestellt aus Form H.
Aufgrund der Bedeutung der Bisphosphonate besteht ständig ein Bedürfnis danach, Möglichkeiten aufzufinden, um die Wirksamkeit dieser Verbindungen zu verbessern. Es ist eine seit langem bekannte Tatsache, dass Wirkstoffe dort freigesetzt werden sollten, wo sie vom Körper am effektivsten resorbiert werden können. Dies ist jedoch nicht ohne weiteres in die Praxis umzusetzen. Die Versorgung mit einem Wirkstoff wird aber nicht durch die Zufuhr allein, sondern auch durch die Bioverfügbarkeit bestimmt. Für jeden Wirkstoff gibt es einen optimalen Freisetzungs- oder Resorptionsort.
So ist von Bisphosphonaten bekannt, dass die intestinale Resorption gering ist und nur zwischen 1 und 10% beträgt, die bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme weiter herabgesetzt wird. Die Bisphosphonate werden im Magen und zum größeren Teil im oberen Dünndarmbereich durch passive Diffusion aufgenommen. Die geringe Resorptionsrate stickstoffhaltiger Bisphosphonate wird bislang durch die extrem hohe Wirksamkeit ausgeglichen. Jedoch werden bei entsprechenden Indikationen höhere Dosen benötigt, so dass man teilweise gezwungen ist, auf die intravenöse Applikation überzugehen. Die orale Bioverfügbarkeit von Risedronat-Hemipentahydrat beträgt beispielsweise nur 0,6%. Dies stellt einen großen Nachteil dar.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Bisphosphonat, insbesondere Risedronat, mit verbesserter Bioverfügbarkeit zur Verfügung zu stellen, d. h. eine Risedronat-Modifikation zu entwickeln, die gezielter und vollständig freigesetzt wird, dem Körper die Resorption erleichtert, und somit zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt. Insbesondere soll eine oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung des Wirkstoffs bereitgestellt werden. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches Herstellungsverfahren bereitzustellen, welches die Herstellung der Risedronat-Modifikation in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität erlaubt. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist durch bessere Löslichkeit eine bessere Formulierbarkeit des Wirkstoffs zu ermöglichen, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln für parenterale, intravenöse, subkutane und intramuskuläre Applikationen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Essigsäure-Solvat von Risedronat bereitgestellt. Beispielhaft sei eine mögliche Struktur des Risedronats anhand der nachfolgenden Formel I dargestellt:
Formel I ohne hierauf beschränkt zu sein. Der Begriff „Risedronat" soll im Rahmen der Erfindung sowohl die Säure als auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon umfassen, einschließlich sämtlicher isomeren, enantiomerer und protonierten Formen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat des Risedronats wie folgt dargestellt werden: Risedronat·nCH₃COOH mit 0 < n ≤ 5, bevorzugt 1 ≤ n ≤ 3,5, bevorzugter 1,5 ≤ n ≤ 2,5, noch bevorzugter 1,9 ≤ n ≤ 2,1. Ganz besonders bevorzugt ist das Diessigsäure-Solvat des Risedronats (n = 2). Der Begriff „Essigsäure-Solvat" ist erfindungsgemäß so zu verstehen, dass Essigsäure in beliebigem stöchiometrischem Verhältnis zum Risedronat in das Kristallgitter einbezogen und Bestandteil des Kristallgitters wird. Es kann auch ein definiertes stöchiometrisches Verhältnis von Essigsäure zu Risedronat vorliegen, wie z. B. Monoessigsäure-Solvat (n = 1), Diessigsäure-Solvat (n = 2), Hemipentaessigsäure-Solvat (n = 2,5) oder Triessigsäure-Solvat (n = 3). Es ist weiterhin auch möglich, dass das Essigsäure-Solvat des Risedronats zusätzliche Wassermoleküle im Kristallgitter eingebaut aufweist.
Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz, insbesondere das Mononatriumsalz. Der Begriff „Natriumsalz" bedeutet ein Salz, welches Natrium als Kationen enthält. Das Mononatriumsalz von Risedronat bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass das Salz ein Natrium-Kation enthält. Selbstverständlich können statt Natrium auch andere Kationen vorliegen, wie Lithium, Ammonium, Kalium, Magnesium oder andere anorganische oder organische Kationen, jedoch ist das Natriumsalz bevorzugt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist das Essigsäure-Solvat des Mononatriumrisedronats ([1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)-ethyliden]-bisphosphonat-mononatrium), wobei das Mononatriumsalz die empirische Formel C₇H₁₀NO₇P₂Na besitzt und beispielsweise durch die nachfolgende Formel Ia:
Formel Ia dargestellt werden kann, ohne hierauf beschränkt zu sein. Andere isomere, enantiomere, protonierte Formen sind ebenfalls umfasst. Selbstverständlich sollen vom Umfang der Erfindung auch andere Salze, wie beispielsweise Di- oder Trinatriumsalze, umfasst sein.
Ganz besonders bevorzugt ist das Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat (Natriumrisedronat·2 CH₃COOH) der Formel Ib oder eine isomere, enantiomere oder anders protonierte Form.
Formel Ib
Insbesondere bevorzugt ist eine polymorphe Modifikation des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvates, die im Rahmen der Erfindung als „Polymorph Ac₁" bezeichnet wird. Unter dem Begriff „Polymorph" soll erfindungsgemäß eine Modifikation des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats verstanden werden. Der Einfachheit halber werden auch Pseudopolymorphe erfindungsgemäß als Polymorphe bezeichnet. Da sich die gewählte Modifikation maßgeblich auf die physikalischen Eigenschaften der Verbindung auswirkt, kann der Polymorph dazu verwendet werden, die Leistungsprofile und Eigenschaften des Wirkstoffs zu optimieren.
Der Polymorph Ac₁ der Erfindung wurde anhand folgender Messungen und Daten im Einzelnen charakterisiert:

(a) Röntgenpulverdiffraktogramm;
(b) IR-Spektrum;
(c) DTA/TG-Messung (Thermoanalysen); und
(d) Einkristalldaten.

Im Folgenden werden die gefundenen charakteristischen Daten des Polymorphs Ac₁ zusammengefasst. Einzelheiten der Messungen, wie Messbedingungen, Messparameter, verwendete Geräte und dergleichen, sind der Figurenbeschreibung sowie den Beispielen zu entnehmen.
(a) Röntgenpulverdiffraktogramm:
Der erfindungsgemäße Polymorph Ac₁ wird gekennzeichnet durch die charakteristischen Beugungslinien (2Θ in Winkelgrad ±0,2°) im Röntgenpulverdiffraktogramm bei etwa 8,1, etwa 9,1, etwa 10,1, etwa 15,0, etwa 17,0 und etwa 19,6, insbesondere bei Verwendung von CuKalpha1-Strahlung und Aufnahme in Transmission.
Insbesondere weist der erfindungsgemäße Polymorph Ac₁ die folgenden Beugungslinien (2Θ in Winkelgrad ±0,2°) im Röntgenpulverdiffraktogramm auf (Intensitäten: ss = eher stark, m = eher mittel, w = eher schwach): Tabelle 1

2 Theta Intensitäten

8,1 Ss

9,1 W

10,1 W

12,1 W

14,3 W

15,0 M

17,0 M

18,0 W

18,9 W

19,6 M

20,7 W

21,3 W

23,2 W

23,6 M

24,7 M

25,5 M

27,8 W

31,6 W
Der Polymorph Ac₁ des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats weist besonders bevorzugt ein Röntgenpulverdiffraktogramm, ähnlich dem, ganz besonders bevorzugt wie dargestellt in 1a, auf.
(b) IR-Spektrum:
Weiterhin wird der erfindungsgemäße Polymorph Ac₁ bevorzugt charakterisiert durch IR-Absorptionsbanden (in cm^–1) im IR-Spektrum (±5 cm^–1), die bei etwa 1705, etwa 1564, etwa 1364, etwa 887 und etwa 609 auftreten.
Insbesondere weist der erfindungsgemäße Polymorph Ac₁ die folgenden IR-Absorptionsbanden (in cm^–1 ⁾ im IR-Spektrum auf: Tabelle 2

Charakteristische Absorptionsbanden für Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat (cm^–1)

1705

1564

1473

1364

1211

1082

887

814

800

694

609
Der Polymorph Ac₁ des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats weist besonders bevorzugt ein IR-Absorptionspektrum, wie in 2 dargestellt, auf.
(c) DTA/TG-Messung (Thermoanalysen):
Des Weiteren wurde für das erfindungsgemäße Polymorph Ac₁ ein Zersetzungspunkt von etwa 170 +/– 5°C beobachtet.
Die Kurve einer DTA/TG-Messung ist in 3 dargestellt.
(d) Einkristalldaten:
Die stöchiometrische Zusammensetzung des Polymorphs Ac₁ als Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat wurde durch eine Einkristallstrukturanalyse bestätigt. Bei dem erfindungsgemäßen Polymorph Ac₁ handelt es sich demnach um ein Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat (n = 2).
Überraschenderweise zeichnet sich das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat, insbesondere das Polymorph Ac₁ der Erfindung, durch besonders günstige Eigenschaften aus. So zeigen Löslichkeitsversuche, die in den Beispielen im Einzelnen beschrieben sind, dass sich das erfindungsgemäße Polymorph Ac₁, d. h. Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat, in wässrigem alkalischen Medium in kurzer Zeit (z. B. 10 Sekunden) vollständig auflöst. Im Gegensatz hierzu löst sich das bekannte Risedronat-Hemipentahydrat aus dem Stand der Technik unter identischen Bedingungen erst nach wesentlich längerer Zeit (z. B. 20 Minuten) vollständig auf. Somit kann sich das erfindungsgemäße Polymorph in alkalischer Umgebung, wie im Darmtrakt, sehr viel besser auflösen, als das Hemipentahydrat des Standes der Technik. Erfindungsgemäß wird somit ein Risedronat-Essigsäure-Solvat bereitgestellt, welches während der Darmpassage schneller löslich ist.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat des Risedronats wie folgt wirken kann:
Durch Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit in alkalischem Medium, d. h. im Darmtrakt, wird die Bioverfügbarkeit in erheblichem Maße gesteigert. Die Auflösung kann durch die gewählte Darreichungsform unterstützt werden. So sind beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Pellets mit magensaftresistenter Beschichtung von Vorteil, wodurch die Tablette, Kapsel oder Pellets den Magen als ganzes passieren und erst im alkalischen Bereich des Magen-Darm-Trakts aufgelöst werden bzw. zerfallen, um dort den Wirkstoff freizusetzen, der dort unmittelbar in Lösung geht. Hierdurch gelangt der Wirkstoff schneller und in größerer Menge in den Blutkreislauf verglichen mit den bekannten Risedronat-Modifikationen aus dem Stand der Technik, wodurch eine insgesamt verbesserte Bioverfügbarkeit resultiert.
Somit liegt das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat des Risedronats für eine längere Zeitspanne im Darm in gelöster Form vor, so dass die für die Resorption zur Verfügung stehende Zeit länger wird und eine bessere Bioverfügbarkeit resultiert.
Der enthaltene Wirkstoff wird im Magen-Darm-Trakt dort freigesetzt, wo er am effektivsten aufgenommen wird, d. h. dessen Bioverfügbarkeit wird deutlich verbessert. Durch die gezielte Freisetzung des Wirkstoffs kann dessen Dosierung sehr viel genauer eingestellt werden, wodurch die Wirkstoffmenge reduziert, d. h. optimiert werden kann. Die erfindungsgemäße gezielte Freisetzung kann den Wirkstoff besser an den gewünschten Resorptionsort befördern, wo dieser sein optimales Wirkstoffspektrum entfalten kann.
Zusätzlich bewirkt eine bessere Löslichkeit des erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats des Risedronats eine bessere Formulierbarkeit, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln für parenterale, intravenöse, subkutane und intramuskuläre Applikationen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Risedronats-Essigsäure-Solvats gemäß der Erfindung. Die Essigsäure-Solvate der Erfindung können über mehrere Alternativen hergestellt werden. Es wird üblicherweise vom bekannten Hemipentahydrat des Natriumrisedronats ausgegangen; selbstverständlich kann auch die freie Säure, ein anderes Salz oder Hydrat bzw. Solvat von Risedronat als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Für die Herstellung von Risedronat wird beispielsweise auf die EP 186 405 B1 oder die EP 1 243 592 verwiesen.
Essigsäure-Solvate von Risedronat, insbesondere der Polymorph Ac₁, gemäß der Erfindung sind im Allgemeinen erhältlich durch Synthese von Risedronat in Gegenwart von Essigsäure und/oder Acetat. Durch Variationen der Reaktionsführung können die gewünschten Solvate hergestellt werden. Beispielsweise kann eine bekannte Synthese von Risedronat durchgeführt werden, wobei vorzugsweise der letzte Schritt der Synthese in Gegenwart von Essigsäure und/oder unter Zugabe von Acetat durchgeführt wird. Nach einer weiteren Ausführungsform kann auch ein zusätzlicher Verfahrensschritt angehängt werden, in dem in Gegenwart von Essigsäure und/oder Acetat gearbeitet wird. Dem Fachmann bekannte Variationen sind insbesondere Änderungen in der Abkühlungs-Geschwindigkeit der Risedronat-Lösung, Auswahl der verwendeten leicht flüchtigen Lösungsmittel ("Antisolvens") bei Verwendung der Gasdiffusion bzw. Überschichtung mit Lösungsmittel(n) und/oder unterschiedliche Einstellungen des pH-Wertes der Risedronat-Lösung. Der Fachmann ist ohne weiteres in der Lage das Verfahren durch wenige orientierende Versuche zu optimieren.
Zur Herstellung wird z. B. das Risedronat-Ausgangsmaterial, beispielsweise das Risedronat-Hemipentahydrat, in Essigsäure, wässeriger Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen gelöst und anschließend das durch Abkühlen der erhaltenen Lösung ausfallende Essigsäure-Solvat isoliert. Dies kann beispielsweise durch Umkristallisieren des Risedronats in Essigsäure oder einem Lösungsmittelgemisch, welches Essigsäure enthält, durchgeführt werden. Als Lösungsmittelgemisch können beispielsweise Mischungen von Essigsäure mit Alkoholen, Wasser, Ketonen, Ethern, Phosphorsäuren und Phenolen eingesetzt werden, besonders bevorzugt ist ein Essigsäure/Methanol- oder Essigsäure/Ethanol-Gemisch. Das Mischungsverhältnis Essigsäure:Alkohol liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1:10 bis etwa 10:1.
Das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat kann auch unter Verwendung von Gasdiffusion hergestellt werden. Hierzu wird wie oben erläutert eine Lösung des Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch erzeugt und beispielsweise in einem geschlossenen Gefäß unter Verwendung eines weiteren Lösungsmittels, das nicht in direktem flüssig-flüssig Kontakt mit der Risedronat-Lösung steht, inkubiert. Die Gasdiffusion bewirkt, dass das gewünschte Solvat aus der Lösung ausfällt. Bei dem weiteren Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein leicht flüchtiges Lösungsmittel, welches in den Gaszustand übergeht, in die Risedronat-Lösung diffundiert, sich dort löst und so zur Ausfällung des Risedronat-Essigsäure-Solvats führt. Das leicht flüchtige Lösungsmittel ist beispielsweise ausgewählt aus Aceton, Methanol, Ethanol, Alkanen (z. B. Pentan, Heptan) und Ethern (z. B. Diethylether).
In einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäße Risedronat-Essigsäure-Solvate erhalten durch Lösen eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen und Ausfälen des Risedronat-Essigsäure-Solvats durch Hinzugabe desselben oder eines anderen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können die vorstehend genannten Lösungsmittel allein oder in Mischung verwendet werden, wobei vorzugsweise eine Gasdiffusion unter Verwendung eines leicht flüchtigen Lösungsmittels, ausgewählt aus Aceton, Methanol, Ethanol, Alkanen (z. B. Pentan, Heptan) und Ethern (z. B. Diethylether) durchgeführt wird.
In einer alternativen Ausführungsform werden erfindungsgemäße Risedronat-Essigsäure-Solvate erhalten durch Suspendieren eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch. Als Lösungsmittel können die vorstehend genannten Lösungsmittel allein oder in Mischung verwendet werden.
Die Herstellung gelingt somit in einfacher Art und Weise, wobei auch die hohen Qualitätsstandards für Arzneimittel gewährleistet werden können.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats, bevorzugt des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁, für medizinische Zwecke.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats, bevorzugt des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁, als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats, bevorzugt des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁, zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats, bevorzugt des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁, zur Her stellung eines Arzneimittels mit erhöhter Bioverfügbarkeit zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstöng, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.
Die Krankheiten, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen, können vorzugsweise ausgewählt sein aus Osteoporose, insbesondere postmenopausaler Osteoporose und hyperresorptiven Knochenerkrankungen, wie Tumorosteopathie, Morbus Paget des Skeletts (Ostitis deformans).
Der Begriff "wirksame Menge" bzw. „pharmazeutisch wirksame Menge" bedeutet eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die ausreichend hoch ist, um die zu behandelnden Symptome und/oder Zustände positiv zu beeinflussen, aber ausreichend niedrig gewählt wird, um schwere Nebenwirkungen bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis im Rahmen einer medizinischen Behandlung zu vermeiden.
In spezifischen Ausführungsformen der Erfindung bedeutet der Begriff „etwa" innerhalb 20%, bevorzugt innerhalb 10% und bevorzugter innerhalb 5% eines vorgegebenen Wertes oder Bereichs. Ein angegebener Wertebereich umfasst und offenbart sämtliche darin enthaltenen Werte und Werteintervalle.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen sämtliche Isomeren, ebenfalls enantiomere Formen, beispielsweise auch in jeder protonierten Form mögliche Verbindungen mit umfassen.
Die Erfindung richtet sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen, bei einem Säuger, insbesondere Menschen, das umfasst:
Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Essigsäure-Solvat des Risedronats, insbesondere den Polymorph Ac₁, an den Säuger, insbesondere Menschen, der Bedarf hierfür hat.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff das Essigsäure-Solvat von Risedronat, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Risedronat·n CH₃OOOH mit 0 < n ≤ 5, bevorzugt 1 ≤ n ≤ 3,5, bevorzugter 1,5 ≤ n ≤ 2,5, weiter bevorzugt 1,9 ≤ n ≤ 2,1, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff das Diessigsäure-Solvat von Risedronat, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff das Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff das Polymorph Ac₁, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
„Pharmazeutisch akzeptabel" sind die im Bereich der Pharmazie bekanntermaßen verwendbaren Träger und Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. DAB Ph. Eur. BP NF) aufgelisteten, sowie andere Träger und Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten das erfindungsgemäße von Risedronat, bevorzugt das Natriumrisedronat·n Essigsäure mit 0 < n ≤ 5, bevorzugt 1 ≤ n ≤ 3,5, bevorzugter 1,5 ≤ n ≤ 2,5, weiter bevorzugt 1,9 ≤ n ≤ 2,1, insbesondere das Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat, ganz besonders bevorzugt das Polymorph Ac₁, optional mit einem oder mehreren Trägern und/oder einem oder mehreren Hilfsstoffen. Es können eine Vielzahl pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosierungsformen formuliert werden, um einen Patienten zu behandeln. Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß die orale Verabreichung. Jedoch ist auch eine Verabreichung auf bukkalem, rektalem, parenteralem, einschließlich subkutanem, transdermalen, intravaginalem, intramuskulärem, intravenösem, oder inhalatorischen und ophthalmischem Weg möglich.
Zur oralen Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können diese als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die diese gegebenenfalls zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial und/oder ein oder mehreren Hilfsstoffen enthalten.
Geeignete Träger umfassen beispielsweise feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene inerte pharmakologisch unbedenkliche organische oder anorganische Lösungsmittel, die zum Beispiel für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele hierfür sind Gelatine, Talk, (Mais-)Stärke, Magnesiumstearat, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Siliziumoxid, dibasisches Calciumphosphat, Polymere mit hohem Molekulargewicht, wie Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbitol, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose, Citronensäure, Weinsäure, Fettsubstanzen, wie hartes Fett, oder geeignete Mischungen hiervon und dergleichen. Andere herkömmliche Träger oder Vehikel können ebenfalls enthalten sein.
Herkömmlicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzte Hilfsstoffe sind Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Geruchs- bzw. Geschmacksverstärker, Benetzungsmittel, Puffer, Bindemittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Granulierhilfsmittel, Antibackmittel, Agglomerierinhibitoren, Porenbildner, Antihaftmittel, Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, Antireizstoffe, Chelatbildner, oberflächenaktive Mittel, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Harze, Hydrokolloide, Antioxidantien, Füllstoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Süßungsmittel, Aromen, Farbstoffe, Zerfallhilfsmittel, Chelatbildner, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutralisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, quarternäre Ammoniumverbindungen, Silikonderivate, Sterilantien, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weissöle und dergleichen. Diese Hilfsstoffe dienen in der Regel dazu, die Eigenschaften der gewählten Darreichungsform geeignet anzupassen und zu modifizieren, wie beispielsweise die Herstellung zu erleichtern, die Komprimierbarkeit bei Tabletten zu verbessern, das Erscheinungsbild und/oder den Geschmack zu modifizieren. Andere herkömmliche Hilfsstoffe oder Zusätze können ebenfalls enthalten sein.
Die obigen Auflistungen sollen keine Beschränkung auf die genannten Beispiele darstellen. Weitere geeignete Träger und Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt, deren Auswahl und Einstellung der Mengenbereiche dieser ohne weiteres, basierend auf seinem Fachwissen oder anhand von Fach- bzw. Standardliteratur, vornehmen kann.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden. Feste Dosierungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, Pulver, Zäpfchen und dergleichen. Flüssige Dosierungsformen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Sirupe, Emulsionen und dergleichen.
Besonders bevorzugt sind oral zu verabreichende Dosierungsformen, wie Tabletten oder in Kapseln zu füllende Pellets. Im Allgemeinen liegt das erfindungsgemäße Essigsäure-Solvat des Risedronats in oralen Dosierungsformen in einer Menge, die etwa 1 bis etwa 100 mg des Mononatrium-Risedronsat-Hemipentahydrats entspricht, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 70 mg, insbesondere in einer Menge, die etwa 5, etwa 10, etwa 30, etwa 35 oder etwa 70 mg des Mononatrium-Risedronsat-Hemipentahydrats entspricht, je Dosierungseinheit vor.
Besonders bevorzugte Darreichungsformen sind Dosierungsformen mit verzögerter oder gesteuerter Wirkstoffabgabe, beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Pellets mit einem magensaftresistenten Überzug bzw. einer derartigen Beschichtung, der/die besonders bevorzugt im Darm löslich ist, so dass der Wirkstoff erst im Darmtrakt freigesetzt wird. Beispielsweise wird hierzu auf die in der EP 0 613 373 B1 beschriebenen Dosierungsformen verwiesen, die erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz kommen können. Eine darmlösliche Beschichtung kann beispielsweise ausgewählt sein aus Acrylaten, Methacrylsäure-Acrylat-Copolymeren, Cellulose, Essigsäurephthalat, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylcellulose.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ermöglichen eine große Flexibilität hinsichtlich der Verabreichung und Dosierungsintervalle. Die Zusammensetzungen können einmal oder mehrfach täglich, wöchentlich, mehrfach wöchentlich, monatlich oder mehrfach monatlich oder jährlich verabreicht werden. Die pharmazeutisch wirksame Menge variiert dabei gemäß einer Reihe von Faktoren, wie der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, dem Schweregrad der Erkrankung, der Dauer der Behandlung, der Art der Therapie und Verabreichung und dergleichen.
Sollten im Rahmen der Erfindung die chemischen Bezeichnungen und Strukturformeln einer Verbindung zu widersprüchlichen Ergebnissen führen, soll die Strukturformel, einschließlich möglicher Isomeren, Enantiomeren und/oder Protonierungsvariationen ausschlaggebend sein.
Beschreibung der Figuren
In den Figuren zeigen
1a das bei Raumtemperatur gemessene Röntgenpulverdiffraktogramm des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁;
1b ein aus den Daten der bei –100°C durchgeführten Einkristallstrukturanalyse simuliertes Röntgenpulverdiffraktogramm des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁;
2 das IR-Absorptionsspektrum des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁; und
3 die DTA/TG-Messkurve (Thermoanalyse) des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁
1a zeigt das gemessene Röntgenpulverdiffraktogramm des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁. Die charakteristischen Beugungslinien (2Θ in Winkelgrad ±0,2°) im Röntgenpulverdiffraktogramm liegen bei etwa 8,1, etwa 9,1, etwa 10,1, etwa 15,0, etwa 17,0 und etwa 19,6. Die gefundenen Beugungslinien wurden in der obigen Tabelle 1 angegeben.
Das Röntgenpulverdiffraktogramm wurde mit CuKalpha1-Strahlung unter Verwendung bekannter Verfahren aus dem Stand der Technik erhalten und auf einem STOE-STADI-P-Diffraktometer mit einem Ge[111]-Monochromator und einem linearen ortsempfindlichen Detektor (lin. PSD) in Transmission aufgenommen.
1b zeigt ein aus den Daten der bei –100°C durchgeführten Einkristallstrukturanalyse simuliertes Röntgenpulverdiffraktogramm des Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁. Die im Vergleich zur 1a erkennbaren Unterschiede von Peaklagen und Intensitäten sind auf die unterschiedlichen Messtemperaturen zurückzuführen.
2 zeigt das IR-Absorptionsspektrum des erfindungsgemäßen Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁. Die charakteristischen IR-Absorptionsbanden (in cm^–1) liegen bei (±5 cm^–1) 1705, 1564, 1364, 887 und 609.
Die Spektren wurden auf einem FTIR 8300 der Fa. Shimadzu am Feststoff mittels einer KBr-Tablette aufgenommen.
3 zeigt eine DTA/TG-Messkurve (Thermoanalyse) des Diessigsäure-Solvats von Risedronat in Form des Polymorphs Ac₁. Die Messungen wurden auf einem DTA/TG-Gerät TGA 92 der Firma Setaram durchgeführt. 15,4 mg Probe wurden zu Beginn der Messung in einem Korundtiegelchen vorgelegt. Gemessen wurde bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 3 K/min bis 550°C unter Stickstoff-Atmosphäre.
Erfindungsgemäß werden Essigsäure-Solvate des Risedronats bereitgestellt, die insbesondere im human- und veterinärmedizinischen Bereich Verwendung finden. Diese Essigsaure-Solvate, insbesondere das Polymorph Ac₁, der Erfindung, zeichnen sich durch deutlich erhöhte Löslichkeit in alkalischer Umgebung gegenüber dem Risedronat-Hemipentahydrat des Standes der Technik aus.
Die erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvate werden daher im Magen-Darm-Trakt dort freigesetzt, wo sie am effektivsten aufgenommen werden, d. h. deren Bioverfügbarkeit wird deutlich verbessert. Hierdurch kann deren Dosierung sehr viel genauer eingestellt, d. h. optimiert werden.
Die Wirkungsweise der Essigsäure-Solvate der Erfindung kann weiter durch die gewählte Darreichungsform unterstützt werden, wie beispielsweise durch Verwendung von Tabletten, Kapseln oder Pellets mit verzögerter oder steuernder Freisetzung, bevorzugt mit magensaftresistenter, aber darmlöslicher Beschichtung.
Die verbesserte Löslichkeit des erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvats des Risedronats bewirkt auch eine bessere Verarbeitbarkeit, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln für parenterale, intravenöse, subkutane und intramuskuläre Applikationen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvate des Risedronats. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Beispiele
Nachfolgend sind Beispiele zur Herstellung und Charakterisierung des erfindungsgemäßen Mononatriumrisedronat-Essigsäure-Solvats beschrieben, aus denen verschiedene Verfahrensweisen zur Herstellung hervorgehen.
Beispiel 1
Umkristallisation aus Essigsäure
50 mg Natriumrisedronat-Hemipentahydrat wurden eingewogen und 2,5 ml konz. Essigsaure zugegeben. Zum Lösen des Feststoffs wurde das Gemisch mit einem Heißluftgebläse auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde nun verschlossen und 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es fielen farblose Kristalle des Polymorphs Ac₁ aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 2
Umkristallisation aus Essigsäure
50 mg Natriumrisedronat-Hemipentahydrat wurden eingewogen und 4 ml konz. Essigsäure zugegeben. Zum Lösen des Feststoffs wurde das Gemisch mit einem Heißluftgebläse auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde nun verschlossen und 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es fiel ein farbloses Pulver in Form des Polymorphs Ac₁ aus. Das Pulver wurden abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 3
Gasdiffusion aus Essigsäure/Aceton
In ein Schnappdeckelglas (20 ml Volumen) wurden 50 mg Natriumrisedronat-Hemipentahydrat vorgelegt und 5 ml Essigsäure zugegeben. Mit einem Heißluftgebläse wurde das Gemisch auf 50°C erhitzt. Das Schnappdeckelglas wurde zum Abkühlen des Gemisches, beispielsweise auf Raumtemperatur 5 Minuten stehen gelassen. Das Schnappdeckelglas wurde in ein Schraubdeckelglas (200 ml) gestellt. 5 ml Aceton wurden neben das Schnappdeckelglas in das Schraubdeckelglas gegeben. Das Schraubdeckelglas wurde verschlossen und bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen. Es fiel ein farbloses Pulver (Polymorph Ac₁) aus. Das erhaltene Material wurde abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 4
Umkristallisation aus einer Mischung aus Essigsäure/Methanol
50 mg Natriumrisedronat-Hemipentahydrat wurden eingewogen und 8 ml einer Mischung aus Essigsäure/Methanol (1:1) zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Heißluftgebläse auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde nun verschlossen und 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es fiel ein farbloses Pulver (Polymorph Ac₁) aus. Das erhaltene Material wurden abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 5
Herstellung des erfindungsgemäßen Risedronat-Diessigsäure-Solvats
0,5 g Natriumrisedronat-Hemipentahydrat wurden mit 25 ml Eisessig versetzt und auf 100°C erhitzt. Dabei bildete sich ein flockiger weißer Niederschlag. Die Mischung wurde in 30 ml kalten Eisessig gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Nach dem Verdampfen des Acetons wurden 0,5 g weißes kristallines Pulver (Polymorph Ac₁) erhalten.
Beispiel 6
Charakterisierung des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁
Von dem erhaltenen Pulver aus Beispiel 5 wurde ein Röntgenpulverdiffraktogramm auf einem STOE-STADI-P-Diffraktometer mit einem Ge[111]-Monochromator und einem linearen ortsempfindlichen Detektor (lin. PSD) in Transmission aufgenommen. Das erhaltene Diffraktogramm ist in 1a wiedergegeben. Das Pulverdiagramm bestätigte, dass ausschließlich der Polymorph Ac₁ (Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat) vorlag.
Beispiel 7
Kontrolle der Charakterisierung des erfindungsgemäßen Polymorphs Ac₁
Von den in Bsp. 1 erhaltenen Kristallen wurde eine Einkristallröntgenstrukturanalyse (Messtemp. –100°C) angefertigt. Aus diesen Einkristalldaten wurde ein Pulverdiagramm simuliert und mit den gemessenen Pulverdaten verglichen. Das aus den Einkristalldaten simulierte Pulverdiagramm ist in 1b wiedergegeben. Es entspricht im Wesentlichen dem experimentellen Pulverdiagramm. Die im Vergleich zur 1a erkennbaren Unterschiede von Peaklagen und Intensitäten sind auf die unterschiedlichen Messtemperaturen zurückzuführen.
Beispiel 8
Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Natriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats (Polymorph Ac₁)
50 mg des in Beispiel 5 hergestellen Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats wurden mit 0,5 ml 0,1 molarer Natronlauge bei Raumtemperatur versetzt. Das Pulver löste sich innerhalb von 10 Sekunden vollständig auf.
Vergleichsbeispiel 1
Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit des Natriumrisedronat-Hemipentahydrats
50 mg Natriumrisedronat-Hemipentahydrat wurden mit 0,5 ml 0,1 molarer Natronlauge bei Raumtemperatur versetzt. Das Pulver hatte sich nach 2 Minuten noch nicht vollständig gelöst.
Nach weiterer Zugabe von 1 ml 0,1 molarer Natronlauge löste sich das Pulver erst nach 20 Minuten vollständig auf.
Somit löst sich das erfindungsgemäße Polymorph in alkalischer Umgebung, wie z. B. im Darm, sehr viel besser auf, als das Natriumrisedronat-Hemipentahydrat des Standes der Technik. Eine bessere Auflösung im Darm führt im vorliegenden Fall zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 1252170 B1 [0007]
- WO 01/056938 A1 [0007]
- US 6410520 [0007]
- EP 1492502 A1 [0008]
- WO 03/086355 A1 [0008]
- WO 2004/037252 A1 [0009]
- WO 2005/082915 A1 [0010]
- WO 2005/075487 [0011]
- EP 186405 B [0037]
- EP 1243592 B1 [0037]
- EP 0613373 B1 [0065]

Claims

Essigsäure-Solvat von Risedronat.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäure-Solvat des Risedronats der Formel entspricht: Risedronat·nCH₃COOH wobei 0 < n ≤ 5, bevorzugt 1 ≤ n ≤ 3,5, bevorzugter 1,5 ≤ n ≤ 2,5, besonders bevorzugt 1,9 ≤ n ≤ 2,1 ist.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäure-Solvat ein Diessigsäure-Solvat darstellt.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäure-Solvat ein Natriumrisedronat-Essigsäure-Solvat darstellt, bevorzugt ein Mononatriumrisedronat-Essigsäure-Solvat.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäure-Solvat ein Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvat darstellt.
Polymorph Ac₁ des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats, gekennzeichnet durch die charakteristischen Beugungslinien (2Θ in Winkelgrad ±0,2°) im Röntgenpulverdiffraktogramm bei etwa 8,1, etwa 9,1, etwa 10,1, etwa 15,0, etwa 17,0 und etwa 19,6, insbesondere bei Verwendung von CuKalpha1-Strahlung und Aufnahme in Transmission.
Polymorph Ac₁ des Mononatriumrisedronat-Diessigsäure-Solvats, gekennzeichnet durch die charakteristischen Beugungslinien (2Θ in Winkelgrad ±0,2°) im Röntgenpulverdiffraktogramm bei etwa 8,1, etwa 9,1, etwa 10,1, etwa 12,1, etwa 14,3, etwa 15,0, etwa 17,0, etwa 18,0, etwa 18,9, etwa 19,6, etwa 20,7, etwa 21,3, etwa 23,2, etwa 23,6, etwa 24,7, etwa 25,5, etwa 27,8 und etwa 31,6, insbesondere bei Verwendung von CuKalpha1-Strahlung und Aufnahme in Transmission.
Polymorph Ac₁, insbesondere nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass im IR-Spektrum IR-Absorptionsbanden (in cm^–1 ±5 cm^–1) bei etwa 1705, etwa 1564, etwa 1364, etwa 887 und etwa 609 auftreten.
Polymorph Ac₁ nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass im IR-Spektrum IR-Absorptionsbanden (in cm^–1 ±5 cm^–1) bei etwa 1705, etwa 1564, etwa 1364, etwa 1473, etwa 1211, etwa 1082, etwa 887, etwa 814, etwa 800, etwa 694 und etwa 609 auftreten.
Essigsäure-Solvat von Risedronat, erhältlich durch ein Verfahren mit den Schritten: – Lösen eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen und – Ausfallen des Risedronat-Essigsäure-Solvats durch Abkühlen der erhaltenen Lösung.
Essigsäure-Solvat von Risedronat, erhältlich durch ein Verfahren mit den Schritten: – Lösen eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen und – Ausfallen des Risedronat-Essigsäure-Solvats durch Hinzugabe desselben oder eines anderen Lösungsmittels.
Essigsäure-Solvat von Risedronat, erhältlich durch ein Verfahren mit den Schritten: – Suspendieren eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus Alkoholen, Wasser, Ketonen, Ethern, Phosphorsäuren und Phenolen, bevorzugt Methanol oder Ethanol, und Mischungen dieser.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausfällung des Solvats durch Gasdiffusion unter Verwendung eines weiteren Lösungsmittels, das sich nicht mit der abgekühlten Lösung in direktem flüssig-flüssig Kontakt befindet, unterstützt wird.
Essigsäure-Solvat von Risedronat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gasdiffusion unter Verwendung eines leicht flüchtigen Lösungsmittels, ausgewählt aus Aceton, Methanol, Ethanol, Alkanen, wie Pentan, Heptan, und Ethern, wie Diethylether, und Mischungen dieser durchgeführt wird.
Essigsäure-Solvat von Risedronat, erhältlich durch Synthese von Risedronat in Gegenwart von Essigsäure und/oder Acetat.
Polymorph Ac₁, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Essigsäure-Solvat von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 bis 16 optional zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff das Polymorph Ac₁ nach Anspruch 6 bis 9 oder 17, optional zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 19, bereitgestellt zur oralen Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, in Form einer Tablette, Kapsel oder von Pellets.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21, mit verzögerter oder gesteuerter Freisetzung, insbesondere umfassend eine Beschichtung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, in Form einer Tablette, Kapsel oder Pellets mit magensaftresistenter und im Darm löslicher Beschichtung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, wobei die Beschichtung ausgewählt ist aus Acrylaten, Methacrylsäure-Acrylat-Copolymeren, Cellulose, Essigsäurephthalat, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylcellulose.
Verfahren zur Herstellung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit den Schritten: – Lösen eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen und – Ausfällen des Risedronat-Essigsäure-Solvats durch Abkühlen der erhaltenen Lösung.
Verfahren zur Herstellung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit den Schritten: – Lösen eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch unter Erwärmen und – Ausfällen des Risedronat-Essigsäure-Solvats durch Hinzugabe dasselben oder eines anderen Lösungsmittels.
Verfahren zur Herstellung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit den Schritten: – Suspendieren eines Risedronats in Essigsäure oder einem Essigsäure/Lösungsmittel-Gemisch.
Verfahren zur Herstellung eines Risedronat-Essigsäure-Solvats nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus Alkoholen, Wasser, Ketonen, Ethern, Phosphorsäuren und Phenolen, bevorzugt Methanol oder Ethanol, und Mischungen dieser.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausfällung des Solvats durch Gasdiffusion unter Verwendung eines weiteren Lösungsmittels, das sich nicht mit der abgekühlten Lösung in direktem flüssig-flüssig Kontakt befindet, unterstützt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Gasdiffusion unter Verwendung eines leicht flüchtigen Lösungsmittels, ausgewählt aus Aceton, Methanol, Ethanol, Alkanen, wie Pentan, Heptan, und Ethern, wie Diethylether, und Mischungen dieser durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 durch Synthese von Risedronat in Gegenwart von Essigsäure und/oder Acetat.
Verfahren zur Herstellung des Polymorphs Ac₁, nach einem der Ansprüche 25 bis 31.
Verwendung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 bis 16 als Arzneimittel, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.
Verwendung eines Essigsäure-Solvats von Risedronat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.
Verwendung des Polymorphs Ac₁ nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 9 oder 17 als Arzneimittel, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.
Verwendung des Polymorps Ac₁ nach einem der Ansprüche 6 bis 9 oder 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit einer Knochenresorptionsstörung, Tumoren oder einem gestörten Calcium- oder Phosphat-Metabolismus stehen.