DE69826734T2 - Verfahren zur Herstellung von Adefovir Dipivoxil - Google Patents

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Lawrence V Manes
John D. Munger, Jr.
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-[2-[[Bis[(pivaloyloxy)-methoxy]phosphinyl]methoxy]ethyl]adenin ("Adefovir-Dipivoxil" bzw. "AD").
  • AD ist der Bispivaloyloxymethylester der Stammverbindung 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenin ("PMEA"), das eine antivirale Wirksamkeit beim Tier und Mensch zeigt. Beispielsweise beschreiben die US Patente Nr. 4,724,233 und 4,808,716, die EP 481 214 , Benzaria et al., Nucleosides and Nucleotides (1995) 14(3-5):563-565, Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1989) 54:2190-2201, Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1987) 52:2801-2809, Rosenberg et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1988) 53:2753-2777, Starrett et al., Antiviral Res. (1992) 19:267-273; Starrett et al., J. Med. Chem. (1994) 37:1857-1864 AD und PMEA. Bislang wurde AD nur in nichtkristalliner oder amorpher Form bereitgestellt. Die Herstellung in Form eines kristallinen Materials ist nicht bekannt.
  • Verfahren zur Kristallisation organischer Verbindungen per se werden von J. A. Landgrebe, Theory and Practice in the Organic Laboratory, zweite Auflage, 1977, D. C. Heath and Co. Lexington, MA, S. 43-51; A. S. Myerson, Handbook of Industrial Crystallization, 1993, Butterworth-Heinemann, Stoneham, MA, S. 1-101 beschrieben.
  • Gegenstände der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine oder mehrere Verfahren, welche eine oder mehrere der folgenden Aufgaben lösen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von AD.
  • Eine weitere Aufgabe ist die Vermeidung oder Verminderung von Nebenprodukten, die im Verlauf der Herstellung von AD entstehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung löst die zentralen Aufgaben durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Adefovir-Dipivoxil, welches das in Kontakt Bringen von 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl)adenin mit Chlormethylpivalat in 1-Methyl-2-pyrrolidinon und einem Trialkylamin und die Gewinnung des Adefovir-Dipivoxils umfasst.
  • Kristallines AD, insbesondere eine wasserfreie kristalline Form (im Folgenden "Form 1"), einer hydratisierte Form, C20H32N5O8P1·2H2O (im Folgenden "Form 2"), einer Methanol-Solvatform, C20H32N5O8P1·CH3OH (im Folgenden "Form 3"), ein Salz beziehungsweise Komplex der Fumarsäure C20H32N5O8P1·C4H4O4 (im Folgen den "Form 4"), ein Hemisulfat als Salz beziehungsweise Komplex, ein Hydrobromid als Salz beziehungsweise Komplex, ein Hydrochlorid als Salz beziehungsweise Komplex, ein Nitrat als Salz beziehungsweise Komplex, ein Mesylat (CH3SO3H) als Salz beziehungsweise Komplex, ein Ethansulfonat (C2H5SO3H) als Salz beziehungsweise Komplex, ein β-Naphthalinsulfonat als Salz beziehungsweise Komplex, ein α-Naphthalinsulfonat als Salz beziehungsweise Komplex, ein (S)-Kamphersulfonat als Salz beziehungsweise Komplex, ein Salz beziehungsweise Komplex der Bernsteinsäure, ein Salz beziehungsweise Komplex der Maleinsäure, ein Salz beziehungsweise Komplex der Ascorbinsäure und ein Salz beziehungsweise Komplex der Nicotinsäure sind Gegenstand der EP 996 430 .
  • Zu den Ausführungsformen zählen (1) die kristalline Form 1 von AD, die unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung im Wesentlichen ein Röntgenpulverbeugungs("XRD")-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 6,9, etwa 11,8, etwa 12,7, etwa 15,7, etwa 17,2, etwa 20,7, etwa 21,5, etwa 22,5 und etwa 23,3, ausgedrückt in Grad 28, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks zeigt; (2) die kristalline Form 2 von AD, die unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung im Wesentlichen ein XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 8,7 – 8,9, etwa 9,6, etwa 16,3, etwa 18,3, etwa 18,9, etwa 19,7, etwa 21,0, etwa 21,4, etwa 22,0, etwa 24,3, etwa 27,9, etwa 30,8 und etwa 32,8, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks zeigt; (3) die kristalline Form 3 von AD, die unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung im Wesentlichen ein XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 8,1, etwa 8,7, etwa 14,1, etwa 16,5, etwa 17,0, etwa 19,4, etwa 21,1, etwa 22,6, etwa 23,4, etwa 24,2, etwa 25,4 und etwa 30,9, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks zeigt; und die kristalline Form 4 von AD, die unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung im Wesentlichen ein XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 9,8, etwa 15,2, etwa 15,7, etwa 18,1, etwa 18,3, etwa 21,0, etwa 21,0, etwa 26,3 und etwa 31,7, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks zeigt.
  • Zu den erfindungsgemäßen Ausführungsformen zählen die AD-Kristalle mit den in einer oder mehreren der 4 – 10 dargestellten Kristallmorphologien.
  • Weitere Ausführungsformen umfassen Verfahren zur Herstellung von AD-Kristallen, wobei man die Kristallbildung aus einer Kristallisationslösung erfolgen lässt, die etwa 6 bis 45% AD und etwa 55 bis 94% Kristallisationslösungsmittel umfasst, wobei das Kristallisationslösungsmittel ausgewählt ist unter (1) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Aceton : Di-n-butylether (2), einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Ethylacetat : Di-n-propylether, (3) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 10:1 V/V t-Butanol : Di-n-butylether, (4) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Methylenchlorid : Di-n-butylether, (5) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 10:1 V/V Diethylether : Di-n-propylether, (6) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Tetrahydrofuran : Di-n-butylether, (7) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Ethylacetat : Di-n-butylether, (8) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Tetrahydropyran : Di-n-butylether, (9) einem Gemisch von etwa 1:10 V/V bis etwa 1:3 V/V Ethylacetat Diethylether, (10) t-Butylmethylether, (11) Diethylether, (12) Di-n-butylether, (13) t-Butanol, (14) Toluol, (15) Isopropylacetat, (16) Ethylacetat und (17) einem Gemisch, das im Wesentlichen besteht aus (A) einem ersten Kristallisationslösungsmittel, bestehend aus einem ersten Dialkylether der Formel R1-O-R2, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für eine Alkylgruppe mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder R1 und R2 zusammen unter Bildung eines 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Rings verbunden sind, wobei es sich bei dem Dialkylether nicht um Methylethylether handelt, und (B) einem zweiten Kristallisationslösungsmittel, das ausgewählt ist unter (a) einem zweiten Dialkylether der Formel R1-O-R2, wobei der zweite Dialkylether von dem ersten Dialkylether verschieden ist, aber nicht Methylethylether ist, (b) Toluol, (c) Tetrahydrofuran, (d) t-Butanol, (e) Ethylacetat, (f) Methylenchlorid, (g) Propylacetat und (h) Isopropanol.
  • Zu den erfindungsgemäßen Ausführungsformen zählt gereinigtes, kristallines AD (z. B. Form 1 und/oder Form 2). Zu den erfindungsgemäßen Ausführungsformen zählen auch Zusammensetzungen, die kristallines AD (z. B. Form 1 und/oder Form 2) und eine oder mehrere Verbindungen wie pharmazeutische Exzipientien oder im Reaktionsgemisch vorhandene Verbindungen, die AD enthalten, umfassen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von AD-Kristallen umfasst das Lösen von AD in Methanol und die Kristallbildung.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form 2 von AD umfasst die Bildung von AD-Kristallen in Gegenwart von Wasser.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt ein XRD-Muster eines Kristalls von Form 1. 2 zeigt ein Thermogramm, das man durch Differentialscanningkalorimetrie von Kristallen von Form 1 erhalten hatte. 3 zeigt ein Fourier-Transform-Infrarotabsorptionsspektrum von Kristallen der Form 1. 4 – 10 sind Aufnahmen von Ausfüh rungsformen von Kristallen der Form 1 in 100facher Vergrößerung. 4 – 10 sind Kopien von Aufnahmen in 132%iger Vergrößerung. 11 zeigt ein XRD-Muster von Kristallen der Form 2. 12 zeigt ein Thermogramm, das man durch Differentialscanningkalorimetrie von Kristallen der Form 2 erhalten hatte. 13 zeigt ein Fourier-Transform-Infrarotabsorptionsspektrum von Kristallen der Form 2. 14 zeigt ein XRD-Muster von Kristallen der Form 3. 15 zeigt ein Thermogramm, das man durch Differentialscanningkalorimetrie von Kristallen der Form 3 erhalten hatte. 16 zeigt ein XRD-Muster von Kristallen der Form 4. 17 zeigt ein Thermogramm, das man durch Differentialscanningkalorimetrie von Kristallen der Form 4 erhalten hatte. 18 zeigt ein XRD-Muster des Hemisulfatsalzkristalls von AD. 19 zeigt ein XRD-Muster des Hydrobromidsalzes von AD. 20 zeigt ein XRD-Muster des Nitratsalzes von AD. 21 zeigt ein XRD-Muster des Mesylatsalzes von AD. 22 zeigt ein XRD-Muster des Ethansulfonatsalzes von AD. 23 zeigt ein XRD-Muster des β-Naphthalinsulfonatsalzes von AD. 24 zeigt ein XRD-Muster des α-Naphthalinsulfonatsalzes von AD. 25 zeigt ein XRD-Muster des (S)-Kamphersulfonatsalzes von AD. 26 zeigt ein XRD-Muster des Bernsteinsäuresalzes von AD.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Soweit nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die Temperaturen in Grad Celsius (°) angegeben und Raumtemperatur steht für etwa 18 – 23°.
  • Im Folgenden steht Alkyl für geradkettige, verzweigte und cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe. Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, bedeutet "Alkyl" oder eine "Alkylgruppe" einen Kohlenwasserstoff mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 unverzweigten, sekundären, tertiären oder cyclischen Strukturen. Der Ausdruck C1-10-Alkyl steht für Alkylgruppen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclobutylmethyl, 1-Cyclopropyl-1-ethyl, 2-Cyclopropyl-1-ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclobutyl-1-ethyl, 2-Cyclo butyl-1-ethyl, 1-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-1-propyl, 3-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-2-propyl und 1-Cyclopropyl-2-propyl.
  • Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, steht "Alkoxid" im Folgenden für einen Kohlenwasserstoff mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie zuvor für Alkyl definiert, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OC(CH3)2CH2CH3, -OCH(CH3)CH(CH3)2, -OCH2CH2CH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2C(CH3)3, -OCH(CH3)(CH2)3CH3, -OC(CH3)2(CH2)2CH3, -OCH(C2H5)(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH(CH3)2, -O(CH2)2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3 und -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3.
  • "Trialkylamin" steht für ein Stickstoffatom, das mit drei C1-6-Alkylgruppen, die unabhängig voneinander gewählt sind, substituiert ist. Beispiele sind mit 1, 2 oder 3 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2 oder -CH(CH3)C(CH3)3 Gruppen substituierter Stickstoff.
  • Im Folgenden steht AD, das ein "kristallines Material", "kristallin" oder "ein Kristall" ist, für ein festes AD mit einer geordneten Anordnung von im Wesentlichen aller (jedes) konstituierenden Moleküle (Moleküls) in einem definierten dreidimensionalen Raummodell oder Gitter. Kristallines oder Kristall-AD kann eine oder mehr als eine Art einer Zusammensetzung, z. B. AD·Fumarsäure oder AD·2H2O umfassen. Ein kristallines Material oder Kristall kann in einer oder mehr als einer Kristallform vorkommen, z. B. als Tafeln, Stäbchen, Platten oder Nadeln.
  • Sofern nicht Gegenteiliges explizit oder im Kontext angegeben ist, stehen prozentuale Anteile für Gewichtprozente Gew.-% (W/W). Somit ist eine Lösung mit wenigstens 40% AD eine Lösung, die wenigstens etwa 40 Gew.-% AD enthält. Festes AD mit 0,1% Wasser bedeutet, dass 0,1 Gew.-% Wasser mit dem Feststoff asoziiert sind.
  • Kristallines AD, das im Wesentlichen frei von nichtkristallinem AD ist, steht für eine feste Zusammensetzung, in der mehr als etwa 60% von AD in der Zusammen setzung als kristallines Material vorliegen. Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise wenigstens etwa 80%, üblicherweise wenigstens etwa 90% einer oder mehrerer AD-Kristallformen, wobei das restliche AD als nichtkristallines AD vorliegt.
  • Die Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls Salze der Verbindungen hierin, einschließlich pharmazeutisch verträgliche Salze, die zum Beispiel einen ungeladenen Anteil oder ein monovalentes Anion enthalten. Zu dem (den) Salzen) zählen jene, die sich aus der Kombination geeigneter Anionen wie anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Zu den geeigneten Säuren zählen jene, die über eine ausreichende Acidität zur Bildung eines stabilen Salzes verfügen, wobei Säuren mit niedriger Toxizität bevorzugt sind. Es lassen sich zum Beispiel erfindungsgemäße Salze durch Säurezugabe von bestimmten organischen und anorganischen Säuren, z. B. HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 oder aus organischen Sulfonsäuren, organischen Carbonsäuren zu basischen Zentren, typischerweise Aminen, bilden. Zu den Beispielen für Sulfonsäuren zählen C6-16-Arylsulfonsäuren, C1-16-Heteroarylsulfonsäuren und C6-16-Alkylsulfonsäuren wie Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, (S)-Kampher-, Methan-, Ethan-, n-Propan-, i-Propan-, n-Butan-, s-Butan-, i-Butan-, t-Butan-, Pentan- und Hexansulfonsäure. Zu den Beispielen für organische Carbonsäuren zählen C1-16-Alkyl, C6-16-Arylcarbonsäuren und C4-16-Heteroarylcarbonsäuren wie Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Glutar-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Bernstein-, Äpfel-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl- und 2-Phenoxybenzoesäure. Zu den Salzen zählen auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren Aminosäuren. Viele Aminosäuren sind geeignet, insbesondere solche, die man als Proteinbestandteile natürlich vorkommenden Aminosäuren findet, obgleich die Aminosäure typischerweise eine Seitenkette mit einer basischen oder sauren Gruppe, z. B. Lysin, Arginin oder Glutaminsäue oder mit einer neutralen Gruppe wie Glycin, Serin, Threonin, Alanin, Isoleucin oder Leucin trägt. Die Salze sind üblicherweise biologisch kompatibel oder pharmazeutisch verträglich oder nicht-toxisch, insbesondere für Zellen von Säugern. Biologisch toxische Salze verwendet man im Allgemeinen bei synthetischen Zwischenverbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Salze von AD sind typischerweise kristallin, wie die hier beschriebene Form 4.
  • Zu den Ausführungsformen zählen Zusammensetzungen, die vorübergehend bei der Durchführung eines Verfahrensschrittes oder eines Verfahrens auftreten. Wenn man z. B. ein Natriumalkoxid mit einer 9-(2-Hydroxyethyl)adenin-Lösung in Kontakt bringt, so wird die Zusammensetzung zu Beginn des Mischens vernachlässigbare Mengen an Natriumalkoxid enthalten. Solange die Zusammensetzung nicht ausreichend zur Durchmischung der Lösung gerührt wird, liegt sie im Allgemeinen als nichthomogenes Gemisch vor. Eine solche Zusammensetzung umfasst in der Regel vernachlässigbare Mengen an Reaktionsprodukten und umfasst hauptsächlich Reaktanten. Dementsprechend werden sich beim Fortschreiten der Reaktion die Anteile an Reaktanten, Produkte und Nebenprodukte relativ zueinander ändern. Diese vorübergehenden Zusammensetzungen sind Zwischenverbindungen, die bei der Durchführung eines Verfahrensschrittes entstehen, und sind ausdrücklich als erfindungsgemäße Ausführungsformen umfasst.
  • Ausführungsformen umfassen Zusammensetzungen, die Gemische von zwei oder mehr verschiedenen Kristallarten oder -formen enthalten, z. B. Kristalle von Form 1 und Form 2, Kristalle von Form 1, Form 2 und Form 4 oder Kristalle von Form 2 und Form 4. Gemische von AD-Kristallen von Form 1 und Form 2 können in pharmazeutischen Formulierungen oder deren Produkte vorliegen und solche Gemische umfassen typischerweise wenigstens etwa 70% Form 1, üblicherweise wenigstens etwa 90%, aber in einigen Beispielen kann ein solches Gemisch bis zu etwa 70 Form 2 und/oder amorphes AD enthalten.
  • Kristalline Formen von AD
  • AD, das wie beschrieben (Starrett et al., J. Med. Chem. (1994) 19:1857-1864) hergestellt und gewonnen wurde, und aus einer Kieselgelsäule mit einer Lösung von Methanol (etwa 4%) in Methylenchlorid (etwa 96%) durch Verdampfen unter vermindertem Druck bei etwa 35°C am Rotationsverdampfer gewonnen wurde, fällt als nichtkristalliner oder amorpher Feststoff an. Wir haben nun gefunden, dass AD sich in kristalliner Form herstellen lässt.
  • Wir haben mehrere verschieden kristalline AD-Formen identifiziert. Wir haben sie mit verschiedenen Verfahren, üblicherweise XRD und DSC-Thermogramm, charakterisiert. Im Allgemeinen verwendet man XRD zur Charakterisierung oder Identifizierung von Kristallzusammensetzungen (siehe z. B. US Pharmakopöe, Bd. 23, 1995, Verfahren 941, S. 1843 – 1845; U.S.P. Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD; Stout et al, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N. Y. 1968). Das von einer kristallinen Verbindung erhaltene Beugungsmuster dient häufig zur Identifizierung einer gegebenen Kristallform, obgleich schwache oder sehr schwache Beugungspeaks nicht immer in von aufeinan derfolgenden Kristallchargen erhaltenen Beugungsmustern auftreten. Dies ist insbesondere der Fall, wenn weitere Kristallformen in der Probe in nennenswerten Mengen vorliegen, z. B. wenn Kristalle von Form 1 teilweise zu Kristallen von Form 2 hydratisiert werden. Insbesondere bei kleinen Werten des Röntgenstrahleinfallswinkels (kleiner 2θ) können die relativen Intensitäten der Banden aufgrund von Effekten bevorzugter Orientierung, die aus Unterschieden z. B. im Kristallform, Partikelgröße und weiteren Messbedingungen resultieren, schwanken. Daher sind die relativen Intensitäten der Peaks im Beugungsmuster keine eindeutigen charakteristischen Merkmale der jeweiligen Kristallform. Stattdessen sollte man auf die relative Lage der Peaks und nicht auf ihre genaue Amplitude achten, um zu entscheiden, ob ein AD-Kristall von einer der hierin beschriebenen Formen vorliegt. Einzelne XRD-Peaks in verschiedenen Proben liegen bei breiten Peaks im Allgemeinen innerhalb etwa 0,3 bis 1 Grad 28. Breite XRD-Peaks können aus zwei oder mehr einzelnen Peaks, die nahe beieinander liegen, bestehen. Bei schart isolierten Peaks liegt der Peak bei aufeinanderfolgenden XRD-Analysen üblicherweise innerhalb etwa 0,1 Grad 2θ. Vorausgesetzt, dass man dasselbe Gerät zur Messung eines XRD-Musters einer Verbindung bei aufeinanderfolgenden XRD-Analysen verwendet, resultieren die unterschiedlichen Lagen der Peaks im XRD-Muster hauptsächlich aus den Unterschieden in der Probenherstellung oder der Reinheit der Probe an sich. Wenn man einen scharf isolierten XRD-Peak bei einem gegebenen Wert, der beispielsweise bei etwa 6,9 ist, erkennt, bedeutet das, dass der Peak bei 6,9 ± 0,1 liegt. Wenn man einen breiten XRD-Peak bei einem gegebenen Wert erkennt, der etwa bei einem gegebenen 2θ Wert liegt, bedeutet dies, dass der Peak bei diesem 2θ Wert ± 0,3 liegt.
  • Es ist daher nicht notwendig, sich auf alle Banden zu stützen, die man hierin in hochreinen AD-Referenzproben beobachtet; sogar eine einzige Bande kann für eine gegebene Kristallform von AD charakteristisch sein, z. B. 6,9 für Form 1. Die Identifizierung sollte sich auf die Lage der Bande und das allgemeine Muster konzentrieren, insbesondere auf die Wahl der Banden, die für die verschiedenen Kristallformen einzigartig sind.
  • Zu den weiteren Untersuchungsmethoden, die man gegebenenfalls zur Identifizierung von kristallinem AD anwenden kann, zählen Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Schmelzpunktmessungen und Infrarotabsorptionsspektroskopie (IR). DSC misst die thermischen Übergangstemperaturen, bei denen ein Kristall Wärme aufnimmt oder abgibt, wenn sich seine Kristallstruktur ändert oder wenn er schmilzt. Thermische Übergangstemperaturen und Schmelzpunkte liegen bei aufeinander folgenden Analysen typischerweise im Bereich von etwa 2°C, üblicherweise innerhalb eines Grades. Wenn angegeben wird, dass eine Verbindung einen DSC-Peak oder einen Schmelzpunkt bei einem bestimmten Wert hat, so bedeutet dies, dass der DSC-Peak oder der Schmelzpunkt innerhalb ± 2°C liegt. DSC stellt eine weitere Möglichkeit dar, zwischen den verschiedenen Kristallformen von AD zu unterscheiden. Verschiedene Kristallformen lassen sich, zumindest teilweise, anhand ihrer verschiedenen Übergangstemperaturprofile identifizieren. IR misst die Absorption von infrarotem Licht, die dadurch zustande kommt, dass spezielle, mit Gruppen in einem Molekül assozierte chemische Bindungen durch Licht zur Schwingung angeregt werden. DSC und/oder IR können somit physikalische Informationen bereitstellen, die man zur Beschreibung von AD-Kristallen verwenden kann.
  • Form 1
  • Zur Charakterisierung der Form 1 von AD diente eine Einkristall-Röntgenkristallographie. Die Zellkonstanten und eine Orientierungsmatrix, die man nach einer 'least squares' Verfeinerung unter Verwendung von gemessenen Positionen von 3242 Reflexen mit I > 10σ im Bereich 3,00 < 2θ < 45,00° erhielt, entsprachen einer C-zentrierten monoklinen Zelle, die folgende Spezifikationen aufweist: a = 12,85 Å, b = 24,50 Å, c = 8,28 Å, β = 100,2°, Z = 4, Raumgruppe Cc.
  • Das XRD-Muster von Form 1 zeigt üblicherweise (einen) Peak(s) bei etwa 6,9, typischerweise bei etwa 6,9 und etwa 20,7, oder noch typischer bei etwa 6,9, etwa 15,7 und etwa 20,7 und gewöhnlich bei wenigstens etwa 6,9, etwa 11,8, etwa 15,7 und etwa 20,7. Typischerweise reicht der XRD-Peak bei etwa 6,9 oder üblicherweise entweder (1) dieser Peak sowie ein oder zwei weitere Peaks oder (2) der Peak bei etwa 6,9 sowie ein oder zwei weitere Peaks zusammen mit den Differentialscanningkalorimetrie- oder Schmelzpunktdaten aus, um Kristalle von Form 1 von anderen Formen zu unterscheiden oder um die Form 1 als solche zu identifizieren. Das Muster von Form 1 hat im Allgemeinen Peaks bei etwa 6,9, etwa 11,8, etwa 12,7, etwa 15,7, etwa 17,2, etwa 20,7, etwa 21,5, etwa 22,5 und etwa 23,3. Das XRD-Muster von Form 1 zeigt üblicherweise wenigstens einen Peak bei etwa 6,9 und/oder 11,8 und/oder 15,7 und/oder 17,2 und/oder 20,7 und/oder 23,3 oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks. In 1 ist ein typisches Röntgenbeugungsmuster eines Kristalls von Form 1 abgebildet. Es ist jedoch selbstredend, dass die 1 bis 26 nur exemplarisch sind und dass diagnostische Darstellungen von anderen kristallinen AD-Herstellungen von diesen Darstellungen abweichen können.
  • Form 1 von AD ist wasserfrei und enthält kein oder kein nachweisbares Wasser. Im Allgemeinen enthalten Kristalle von Form 1 üblicherweise weniger als etwa 1 %, typischerweise weniger als etwa 0,5% und gewöhnlich weniger als 0,2% Wasser. Ferner enthalten Kristalle von Form 1 weniger als etwa 20%, typischerweise weniger als etwa 10%, oft weniger als etwa 1% und gewöhnlich weniger als 0,1% an nicht-kristallinem AD. Kristalle von Form 1 enthalten oft kein nichtkristallines AD, das mit DSC, XRD oder polarisierter Lichtmikroskopie bei 100facher Vergrößerung nachweisbar ist. Form 1 von AD ist typischerweise im Wesentlichen frei von Kristallisationslösungsmitteln, d. h. typischerweise weniger als etwa 1%, gewöhnlich weniger als etwa 0,6%, wenn man sie in geeigneter Weise aus dem Kristallisationsbad gewinnt, und enthält keine ins Gitter eingebaute Lösungsmittelmoleküle.
  • Kristalle von Form 1 haben im Allgemeinen gemäß Lichtstreuung eine mittlere Größe von etwa 25 – 150 μm, üblicherweise etwa 30 – 80 μm. Einzelne Herstellungen von Form 1 enthalten üblicherweise Kristalle mit einer Länge im Bereich von etwa 1 – 200 μm und weisen eine typische Maximalabmessung von etwa 60 – 200 μm für einzelne Kristalle in einer Herstellung auf. In einigen Herstellungen von Form 1 weisen etwa 1 bis 10% der Kristalle einer Herstellung eine Maximalabmessung von mehr als 250 μm auf. Die Kristalle von Form 1 in den 4 – 10 sind üblicherweise Tafeln, Platten, Nadeln und/oder von unregelmäßiger Form. Kristallaggregate von Form 1 kommen auch mit einem typischen Durchmesser im Bereich von 25 – 150 μm vor.
  • Kristalle von Form 1 haben einen endothermen Übergang im DSC bei etwa 102°C (siehe 2) und ein IR-Spektrum im Wesentlichen wie in 3 dargestellt. Verschiedene Kristallherstellungen von Form 1 haben eine Schüttdichte von etwa 0,15 – 0,60 g/ml, üblicherweise etwa 0,25 – 0,50 g/ml mit einer Oberfläche von etwa 0,10 – 2,20 m2/g, üblicherweise etwa 0,20 – 0,60 m2/g. Form 1 von AD wird somit durch wenigstens einen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 6,9 und/oder 11,8 und/oder 15,7 und/oder 20,7, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks, und einen endothermen Übergang wie mit Differentialscanningkalorimetrie gemessen, bei etwa 102°C charakterisiert. Alternativ lässt sich Form 1 von AD durch einen auffälligen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei 6,9 ± 0,1, 11,8 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 17,2 ± 0,1, 20,7 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 2θ, und einen endothermen Übergangspeak wie mit Differentialscanningkalorimetrie gemessen bei 102,0 ± 2°C, und/oder einem endothermen Onset bei 99,8 ± 2°C charakterisieren.
  • Form 2
  • Das XRD-Muster von Form 2, ein Beispiel dafür ist in 11 abgebildet, zeigt üblicherweise (einen) Peak(s) bei etwa 22,0, typischerweise bei etwa 18,3 und etwa 22,0, oder noch typischer bei etwa 9,6, etwa 18,3 und etwa 22,0 und in der Regel bei wenigstens etwa 9,6, etwa 18,3, etwa 22,0 und etwa 32,8. Typischerweise reichen drei oder vier dieser vier charakteristischen Peaks im XRD, oder üblicherweise entweder (1) vier Peaks oder (2) zwei oder drei dieser Peaks zusammen mit den Differentialscanningkalorimetrie- oder Schmelzpunktdaten aus, um Kristalle der Form 2 von anderen Formen zu unterscheiden oder um die Form 2 als solche zu identifizieren. Das XRD-Muster von Form 2 zeigt üblicherweise wenigstens einen Peak bei etwa 8,7 – 8,9, etwa 9,6, etwa 16,3, etwa 18,3, etwa 18,9, etwa 19,7, etwa 21,0 – 21,3, etwa 21,4, etwa 22,0, etwa 24,3, etwa 27,9, etwa 30,8 und etwa 32,8 oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks.
  • AD-Kristalle von Form 2 sind Dihydrate und enthalten üblicherweise kein oder kein nachweisbares Kristallisationslösungsmittel, das von Wasser verschieden ist. Im Allgemeinen enthalten Kristalle von Form 2 in der Regel weniger als etwa 30%, typischerweise weniger als etwa 10%, oft weniger als 1% und üblicherweise weniger als 0,1% nicht-kristallines AD. Im Allgemeinen enthalten die Kristalle kein nichtkristallines AD, das mit DSC, XRD oder polarisierter Lichtmikroskopie bei 100facher Vergrößerung nachweisbar ist. Form 2 von AD hat im Allgemeinen gemäß Lichtstreuung eine mittlere Größe von etwa 15 – 85 μm, in der Regel etwa 25 – 80 μm. Einzelne Herstellungen von Form 2 enthalten üblicherweise Kristalle mit einer Länge von etwa 1 bis 300 μm. Kristalle von Form 2 haben einen endothermen Übergang im DSC bei etwa 73°C (siehe 12) und ein IR-Spektrum im Wesentlichen wie in 13 dargestellt. Form 2 von AD wird somit durch wenigstens einen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 9,6 und/oder 18,3 und/oder 22,0 und/oder 32,8, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks und einen endothermen Übergang wie durch Differentialscanningkalorimetrie gemessen bei etwa 73°C charakterisiert. Alternativ lässt sich Form 2 von AD durch einen auffälligen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei 9,6 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 22,0 ± 0,1, 24,3 ± 0,1 und 32,8 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 28, und einen endothermen Übergangspeak wie mit Differentialscanningkalorimetrie gemessen bei 72,7 ± 2°C und/oder einem endothermen Onset bei 69,5 ± 2°C charakterisieren.
  • Form 3
  • Ein XRD-Muster von Form 3, wie in 14 dargestellt, zeigt üblicherweise (einen) Peak(s) bei etwa 8,1, typischerweise bei etwa 8,1 und etwa 25,4 oder noch typischer bei etwa 8,1, etwa 19,4 und etwa 25,4. Typischerweise reichen ein oder zwei dieser drei charakteristischen Peaks im XRD, oder üblicherweise entweder (1) drei oder vier diese Peaks oder (2) zwei oder drei dieser Peaks zusammen mit den Differentialscanningkalorimetrie- oder Schmelzpunktdaten aus, um Kristalle der Form 3 von anderen Formen zu unterscheiden oder um Form 3 als solche zu identifizieren. Form 3 von AD hat einen endothermen Übergang bei etwa 85°C wie durch Differentialscanningkalorimetrie gemessen (15). Das Spektrum von Form 3 hat im Allgemeinen wenigstens einen Peak bei etwa 8,1, etwa 8,7, etwa 14,1, etwa 16,5, etwa 17,0, etwa 19,4, etwa 21,1, etwa 22,6, etwa 23,4, etwa 24,2, etwa 25,4 und etwa 30,9 oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks.
  • Im Gegensatz zu Form 1 und 2 enthalten die Kristalle von Form 3 etwa ein Äquivalent Methanol im Kristallgitter. Das Methanol stammt üblicherweise aus dem Kristallisationslösungsmittel. Jedoch enthält Form 3 im Wesentlichen kein anderes nachweisbares Lösungsmittel oder Wasser. Im Allgemeinen enthalten Kristalle von Form 3 in der Regel weniger als etwa 20%, typischerweise weniger als etwa 10%, oft weniger als 1% und üblicherweise weniger als 0,1% nicht-kristallines AD. Im Allgemeinen enthalten die Kristalle kein nichtkristallines AD, das mit DSC, XRD oder polarisierter Lichtmikroskopie bei 100facher Vergrößerung nachweisbar ist. Kristalle von Form 3 haben typischerweise gemäß Lichtstreuung eine mittlere Größe von etwa 20 – 150 μm, in der Regel etwa 30 – 120 μm. Einzelne Herstellungen von Form 3 enthalten üblicherweise Kristalle mit einer Länge von etwa 1 bis 300 μm.
  • Form 4
  • Ein XRD-Muster von Form 4, wie in 16 dargestellt, zeigt üblicherweise (einen) Peak(s) bei etwa 26,3, typischerweise bei etwa 26,3 und etwa 31,7 oder noch typischer bei etwa 26,3, etwa 31,7 und etwa 15,2 oder üblicherweise bei 26,3, etwa 31,7, etwa 15,2 und 21,0. Typischerweise reichen diese vier charakteristischen Peaks im XRD, oder üblicherweise entweder (1) drei dieser Peaks oder (2) zwei oder drei dieser Peaks zusammen mit den Differentialscanningkalorimetrie- oder Schmelzpunktdaten aus, um Kristalle der Form 4 von anderen Formen zu unterscheiden oder um Form 4 als solche zu identifizieren. Form 4 von AD hat einen endothermen Übergang bei etwa 121°C und etwa 148°C wie durch Differentialscanningkalorimetrie gemessen (17). Das Spektrum von Form 4 hat im Allgemeinen wenigstens einen Peak bei etwa 9,8, etwa 15,2, etwa 15,7, etwa 18,1, etwa 18,3 etwa 21,0, etwa 26,3 und etwa 31,7 oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks. Form 4 wird somit durch wenigstens einen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Stahlung bei etwa 15,2 und/oder etwa 21,0 und/oder etwa 26,3 und/oder etwa 31,7, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks, und einen endothermen Übergang bei etwa 121,3°C und etwa 148,4°C, wie durch Differentialscanningkalorimetrie gemessen, charakterisiert. Form 4 von AD lässt sich alternativ durch einen auffälligen Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei 9,8 ± 0,1, 18,1 ± 0,1, 21,0 ± 0,1, 26,3 ± 0,1 und 31,7 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 2θ, und endotherme Übergangspeaks bei 121,3 ± 2°C und 148,4 ± 2 °C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie, charakterisieren.
  • Kristalline Salze von organischen und anorganischen Säuren
  • Die 18 – 26 zeigen XRD-Muster von kristallinen Salzen oder alternativ Komplexen von AD mit organischen oder anorganischen Säuren. Diese Salze sind ein Hemisulfat als Salz beziehungsweise Komplex (18), ein Hydrobromid als Salz beziehungsweise Komplex (19), ein Nitrat als Salz beziehungsweise Komplex (20), ein Mesylat (CH3SO3H) als Salz beziehungsweise Komplex (21), ein Ethansulfonat (C2H5SO3H) als Salz beziehungsweise Komplex (22), ein β-Naphthalinsulfonat als Salz beziehungsweise Komplex (23), ein α-Naphthalinsulfonat als Salz beziehungsweise Komplex (24), ein (S)-Kamphersulfonat als Salz beziehungsweise Komplex (25) und ein Salz beziehungsweise Komplex der Bernsteinsäure (26). Diese XRD-Muster weisen eine Reihe von Peaks auf, die die Verbindungen charakterisieren und ermöglichen die Identifizierung jeder Verbindung von den anderen kristallinen Formen.
  • 18 zeigt, dass das Hemisulfat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 8,0, etwa 9,5, etwa 12,0, etwa 14,6, etwa 16,4, etwa 17,0, etwa 17,5 – 17,7, etwa 18,3, etwa 19,0, etwa 20,2, etwa 22,7, etwa 24,1 und etwa 28,2, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz bzw. der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 131 – 134°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 12,0, etwa 14,6, etwa 16,4 und etwa 17,5 – 17,7 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes von etwa 131 – 134°C charakterisieren.
  • Das Hemisulfat von AD lässt sich alternativ anhand eines offensichtlichen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 8,0 ± 0,1, 12,0 ± 0,1, 14,6 ± 0,1, 16,4 ± 0,1 und 17,5 – 17,7 ± 0,3, ausgedrückt in Grad 2θ, und eines Schmelzpunktes von 131 – 134 ± 2°C charakterisieren.
  • 19 zeigt, dass das Hydrobromid als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 13,2, etwa 14,3, etwa 15,9, etwa 17,8, etwa 20,7, etwa 21,8, etwa 27,2 und etwa 28,1 ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz bzw. der Komplex zersetzt sich beim Erhitzen bei etwa 196 – 199°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 13,2, etwa 14,3, etwa 17,8 und etwa 28,1 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und einer Zersetzung beim Erhitzen bei etwa 196 – 199°C charakterisieren. Das Hydrobromid von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 13,2 ± 0,1, 14,3 ± 0,1, 17,8 ± 0,1, 20,7 ± 0,1 und 27,2 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 2θ, und einem Zersetzungspunkt von 196 – 199 ± 2°C charakterisieren.
  • 20 zeigt, dass das Nitrat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 8,0, etwa 9,7, etwa 14,1, etwa 15,2, etwa 16,7, etwa 17,1, etwa 18,3, etwa 18,9, etwa 19,4, etwa 20,0, etwa 21,2, etwa 22,3, etwa 23,2, etwa 24,9, etwa 27,6, etwa 28,2, etwa 29,4 und etwa 32,6, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz bzw. der Komplex zersetzt sich beim Erhitzen bei etwa 135 – 136°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 14,1, etwa 23,2, etwa 29,4 und etwa 32,6 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 131 – 134°C charakterisieren. Das Nitrat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 8,0 ± 0,1, 14,1 ± 0,1, 23,2 ± 0,1, 29,4 ± 0,1 und 32,6 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 2θ, und einem Zersetzungspunkt von 135 – 136 ± 2°C charakterisieren.
  • 21 zeigt, dass das Mesylat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 4,8, etwa 15,5, etwa 16,2, etwa 17,5, etwa 18,5, etwa 20,2, etwa 24,8, etwa 25,4 und etwa 29,5, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz bzw. der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 138 – 139°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 4,8, etwa 15,5, etwa 20,2 und etwa 24,8 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 138 – 139°C charakterisieren. Das Mesylat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 4,8 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, 20,2 ± 0,1 und 24,8 ± 0,1 ausgedrückt in Grad 28, und eines Schmelzpunktes von 138 – 139 ± 2°C charakterisieren.
  • 22 zeigt, dass das Ethansulfonat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 4,4, etwa 8,8, etwa 18,8, etwa 23,0 – 23,3 und etwa 27,3, ausgedrückt in Grad 28, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz oder der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 132 – 133°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 4,4, etwa 8,8, etwa 18,8 und etwa 27,3 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 132 – 133°C charakterisieren. Das Ethansulfonat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 4,4 ± 0,1, 8,8 ± 0,1, 18,8 ± 0,1, 23,0 – 23,3 ± 0,3 und 27,3 ± 0,1 ausgedrückt in Grad 2θ, und eines Schmelzpunktes von 132 – 133 ± 2°C charakterisieren.
  • 23 zeigt, dass das β-Naphthalinsulfonat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 9,8, etwa 13,1, etwa 16,3, etwa 17,4, etwa 19,6, etwa 21,6 – 22,3, etwa 23,4, etwa 24,1 – 24,5 und etwa 26,6, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz oder der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 156 – 157 °C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 13,1, etwa 17,4, etwa 23,4 und etwa 26,2 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 156 – 157°C charakterisieren. Das β-Naphthalinsulfonat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 9,8 ± 0,1, 13,01 ± 0,1, 17,4 ± 0,1, 23,4 ± 0,1 und 26,2 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 28, und eines Schmelzpunktes von 156 – 157 ± 2°C charakterisieren.
  • 24 zeigt, dass das α-Naphthalinsulfonat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 8,3, etwa 9,8, etwa 11,5, etwa 15,6, etwa 16,3, etwa 16,7 – 17,4 etwa 19,6, etwa 21,0 etwa 22,9, etwa 23,7, etwa 25,0 und etwa 26,1, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz oder der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 122 – 128°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 9,8, etwa 15,6, etwa 19,6 und etwa 26,1 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 122 – 128°C charakterisieren. Das α-Naphthalinsulfonat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 9,8 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 19,6 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 und 26,1 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 2θ, und eines Schmelzpunktes von 122 – 128 ± 2°C charakterisieren.
  • 25 zeigt, dass das (S)-Kamphersulfonat als Salz oder Komplex charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peak bei etwa 5,4, etwa 6,5, etwa 13,7, etwa 15,5 etwa 16,8 – 17,2, etwa 19,6, etwa 20,4 – 20,7, etwa 21,2, etwa 23,1, etwa 26,1, etwa 27,5, etwa 28,4, etwa 31,3 und etwa 32,2, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz oder der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 160 – 161°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 5,4, etwa 6,5, etwa 13,7 und etwa 16,8 – 17,2 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 160 – 161°C charakterisieren. Das (S)-Kamphersulfonat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 5,4 ± 0,1, 6,5 ± 0,1, 13,7 ± 0,1, 16,8 – 17,2 ± 0,3 und 19,6 ± 0,1, ausgedrückt in Grad 28, und eines Schmelzpunktes von 160 – 161 ± 2°C charakterisieren.
  • 26 zeigt, dass das Salz oder den Komplex von Bernsteinsäure charakteristische Peaks im XRD-Muster mit wenigstens einem Peaks bei etwa 4,7, etwa 9,5, etwa 10,6, etwa 14,9, etwa 16,3, etwa 17,4, etwa 19,9, etwa 20,8, etwa 22,1, etwa 23,9 – 24,2, etwa 26,5, etwa 27,6 und etwa 28,2, ausgedrückt in Grad 2θ, oder Kombinationen mehrerer dieser Peaks aufweist. Das Salz oder der Komplex hat einen Schmelzpunkt von etwa 122 – 124°C. Es (er) ist somit durch vier charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 4,7, etwa 9,5, etwa 14,9 und etwa 17,4 charakterisiert. Man kann außerdem die Verbindung anhand drei oder vier dieser Peaks im XRD-Muster und eines Schmelzpunktes bei etwa 122 – 124°C charakterisieren. Das Succinat von AD lässt sich alternativ anhand eines auffälligen Peaks im XRD-Muster unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei etwa 9,5 ± 0,1, 14,9 ± 0,1, 16,3 ± 0,1, 17,4 ± 0,1 und 23,9 – 24,2 ± 0,3, ausgedrückt in Grad 2θ, und eines Schmelzpunktes von 122 – 124 ± 2°C charakterisieren.
  • Zu den erfindungsgemäßen Ausführungsformen zählen Zusammensetzungen, die ein kristallines Salz, z. B. ein Salz wie zuvor charakterisiert, von Adefovir-Dipivoxil und (einen) pharmazeutisch verträgliche(n) Exzipienten enthalten. Zu weiteren Ausführungsformen zählt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, bei dem man ein kristallines Salz, z. B. ein Salz wie zuvor charakterisiert, von Adefovir-Dipivoxil und (einen) pharmazeutisch verträgliche(n) Exzipienten in Kontakt bringt. Zu weiteren Ausführungsformen zählt das Produkt, das durch ein Verfahren, bei dem man ein kristallines Salz, z. B. ein Salz wie zuvor charakterisiert, von Adefovir-Dipivoxil und (einen) pharmazeutisch verträgliche(n) Exzipienten in Kontakt bringt, hergestellt wird.
  • Verfahren zur Herstellung von AD
  • Das nachfolgende Diagramm A zeigt ein repräsentatives Verfahrensfließschemas zur Herstellung von Kristallen von AD und von Form 1 von AD.
  • Diagramm A
    Figure 00180001
  • Man kann den Umfang der in Diagram A gezeigten und nachfolgend beschriebenen Verfahrensschritte, sofern erwünscht, erhöhen oder verringern.
  • Verfahren zur Herstellung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat, die in Schritt 1 in Diagramm A dargestellt ist, folgendermaßen. In einem Reaktor erhitzt man unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Diethylphosphit (0,8 kg), Paraformaldehyd (0,22 kg) und Triethylamin (0,06 kg) in Toluol (2,69 kg) 2 Stunden unter Rühren bei 87°C (84 bis 110°C), erwärmt danach am Rückfluss und hält am Rückfluss etwa 1 Stunde bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Reaktion kontrolliert man mit TLC (Spuren an oder kein nachweisbares Diethylphosphit) und überprüft 1H-NMR-spektroskopisch, dass nicht mehr als 1% des Diethylphosphit-Peaks bei δ 8,4 – 8,6 ppm zu sehen sind. Man kühlt die Lösung auf etwa 1°C (–2 bis 4°C) und gibt p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 kg) zu und anschließend Triethylamin (0,82 kg) langsam bei nicht mehr als 10°C (innerhalb 3 bis 6 Stunden in einer exothermen Reaktion) zu. Das erhaltene Gemisch erwärmt man auf 22°C (19 – 25°C) und rührt wenigstens 5 Stunden (typischerweise etwa 16 – 24 Stunden), bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung kontrolliert man mit TLC (Spuren an oder kein nachweisbares p-Toluolsulfonylchlorid) und überprüft 1H-NMR-spektroskopisch (p-Toluolsulfonylchlorid: Dublett bei δ 7,9 ppm ist nicht länger nachweisbar). Man filtriert die Feststoffe ab und spült mit Toluol (0,34 kg). Die vereinten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wäscht man entweder zweimal mit Wasser (jeweils 1,15 kg) oder gegebenenfalls aufeinanderfolgend mit Wasser (1,15 kg), 5%igem wässrigen Natriumcarbonat (3,38 kg) und zweimal mit Wasser (jeweils 1,15 kg). Falls sich eine Emulsion bildet, so kann man Kochsalzlösung zu dem ersten organischen/ wässrigen Gemisch geben. Die organische Phase mit nicht mehr als 50°C destilliert man im Vakuum (auf LOD nicht mehr als 10% und einen Wassergehalt, nach KF-Titration (Karl Fischer) von nicht mehr als 0,5%), wobei man die Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von etwa 85 – 95%, Toluol ausgenommen, erhält. Das Öl kann beim Abkühlen viskos werden.
  • Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin, wie in Schritt 2 von Diagramm A gezeigt, folgendermaßen. Zu einer Aufschläm mung von Adenin (1,0 kg) und geschmolzenem Ethylencarbonat (0,72 kg, Schmelzpunkt 37 – 39°C) in DMF (2,5 kg) in einem Reaktor mit einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, gibt man Natriumhydroxid (6 g) und erwärmt das Gemisch unter Rühren auf 125°C (95°C bis Rückfluss) bis die Umsetzung vollständig ist (etwa 3 – 9 Stunden, wenn die Temperatur des Gemisches 110°C bis Rückfluss beträgt oder etwa 15 – 48 Stunden bei 95 bis 110°C). Man überprüft die Vollständigkeit der Umsetzung mit HPLC (nicht mehr als 0,5% an verbliebenem Adenin). Das Gemisch kühlt man auf unter 50°C und verdünnt mit Toluol (3,2 kg). Man kühlt die erhaltenen Aufschlämmung auf 3°C (0 – 6°C) und rührt wenigstens 2 Stunden. Die Aufschlämmung wird abfiltriert und der Filterkuchen wird zweimal mit kaltem (0 – 5°C) Toluol (jeweils 0,6 kg) gewaschen. Man trocknet den Filterkuchen im Vakuum bei 35 bis 70 °C (nicht mehr als 2% Toluol gemäß 1H-NMR oder LOD) und vermahlt gegebenenfalls, wobei man die Titelverbindung als grau-weißen pulvrigen Feststoff erhält.
  • Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin
  • Zur Herstellung dieser Verbindung verwendet man eine Zusammensetzung, die Natriumalkoxid (C1-6-Alkyl) und 9-(2-Hydroxyethyl)adenin enthält. Man bringt Natriumalkoxid, typischerweise Natrium-t-butoxid oder Natrium-i-propoxid, mit 9-(2-Hydroxyethyl)adenin in einem Lösungsmittel wie DMF über 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 – 30°C in Kontakt. Die Synthese liefert üblicherweise gute Ausbeuten, wenn man 1 Moläquivalent 9-(2-Hydroxyethyl)adenin und etwa 1,2 – 2,2 Moläquivalente Natriumalkoxid verwendet.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin, wie in Schritt 3 von Diagramm A dargestellt, folgendermaßen. In einen Reaktor mit Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, erwärmt man eine Aufschlämmung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin (1,0 kg) und DMF (4,79 kg) etwa 30 bis 60 Minuten auf etwa 130°C (125 – 135°C). Unter kräftigem Rühren kühlt man den Inhalt des Reaktors rasch auf etwa 25°C (20 – 30°C) ab und gibt portionsweise innerhalb etwa 1 – 3 Stunden Natrium-t-butoxid (0,939 kg) unter kräftigem Rühren und Aufrechthaltung einer Innentemperatur von etwa 25°C (20 – 30°C) zu. Nach beendeter Zugabe des gesamten Natrium-t-butoxides rührt man unter Aufrechthaltung der Temperatur etwa 15 – 45 Minuten weiter. Anschließend kühlt man den Inhalt des Reaktors auf etwa –10°C (–13 bis 0°C) und gibt innerhalb 5 bis 10 Stunden eine Lösung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (2,25 kg bezogen auf reine Substanz) in DMF (1,22 kg) zu. Man hält das Gemisch bei etwa –5°C (–10°C bis 0°C) bis die Umsetzung vollständig ist, was typischerweise etwa 0,5 – 2 Stunden nach Zugabe der letzten Portion von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat der Fall ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung überprüft man mit HPLC (nicht mehr als 3% verbliebenes 9-(2-Hydroxyethyl)adenin). Man fügt Eisessig (0,67 kg) zu, wobei man die Innentemperatur kontrolliert, dass sie nicht höher als 20°C ist. Das Gemisch rührt man etwa 15 – 45 Minuten bei etwa 22°C (15–25°C). Man engt das gequenchte Gemisch im Vakuum ein, bis die Destillation aufhört, und kühlt dann den Inhalt auf unter 40°C. Man gibt Dichlormethan (16,0 kg) zu und rührt den Inhalt wenigstens 1 Stunde bei 20°C (15 – 25°C). Wenn der Gehalt an DMF im Vergleich zu den Gesamtfeststoffen (NaOTs (Natriumtosylat), NaOAc, Et2PMEA) mehr als 20% ist (nach 1H-NMR), engt man im Vakuum bis zum Aufhören der Destillation ein, kühlt den Inhalt auf unter 40°C, gibt Dichlormethan (16 kg) zu und rührt den Inhalt des Reaktors bei etwa 20°C (15 – 25°C) wenigstens 1 Stunde. Man gibt Diatomeenerde (0,5 kg) zu und rührt den Inhalt wenigstens 1 Stunde bei etwa 20°C (15 – 25°C). Die Feststoffe filtriert man ab und spült dreimal mit CH2Cl2 (etwa 1 kg jeweils). Das Filtrat und die Waschflüssigkeit engt man bei nicht mehr als 80°C im Vakuum bis zum Aufhören der Destillation ein, kühlt den Inhalt des Reaktors auf unter 40°C, gibt Dichlormethan (5,0 kg) zu dem Rückstand und rührt bis zum Auflösen der Feststoffe den Inhalt bei etwa 25°C (20 – 40°C). Die erhaltene Lösung wird bei nicht mehr als 80°C im Vakuum bis zur Beendigung der Destillation eingeengt. Man fügt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25°C (20 – 40°C), damit sich die Feststoffe auflösen. Die erhaltene Lösung engt man bei nicht mehr als 80°C im Vakuum ein, bis die Destillation aufhört. Man gibt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25°C (20 – 40°C), um die Feststoffe aufzulösen. Wenn der DMF-Gehalt im Vergleich zum Diethyl-PMEA größer als 12% ist, engt man das Gemisch bei nicht mehr als 80°C im Vakuum ein, kühlt den Inhalt auf unter 40°C, gibt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25°C (20 – 40°C), um die Feststoffe aufzulösen. Das Gemisch wäscht man mit Wasser (0,8 kg) bei etwa 25°C (22 – 30°C), wobei man etwa 15 – 45 Minuten rührt. Man lässt die Phasen über 4 Stunden sich trennen und trennt danach die Phasen. Die wässrige Phase extrahiert man zweimal mit Dichlormethan (1,5 kg pro Waschen), wobei man etwa 15 – 45 Minuten rührt und die Lösung bei etwa 25°C (22 – 30°C) hält, und lässt danach die Phasen sich über wenigstens 2 Stunden trennen. Danach engt man die vereinten organischen Phasen bei nicht mehr als 80°C im Vakuum bis zur Beendigung der Destillation ein. Man fügt Toluol (3,0 kg) zu, rührt etwa 15 – 45 Minuten bei etwa 25°C (22 – 30°C) und destil liert das erhaltene Gemisch im Vakuum azeotrop bei nicht mehr als 80°C. Man fügt Toluol (3,0 kg) zu, und erwärmt das Gemisch auf etwa 80°C (75 – 85°C), rührt etwa 15 – 45 Minuten, kühlt über etwa 60 – 90 Minuten auf unter 30°C und danach auf etwa 0°C (–3 bis 6°C). Man rührt wenigstens 12 Stunden langsam bei etwa 0°C und filtriert danach die erhaltene Aufschlämmung und spült den Filterkuchen dreimal mit kaltem (etwa 0 – 6°C) Toluol (etwa 0,2 kg pro Spülen). Den feuchten Filterkuchen trocknet man im Vakuum bei etwa 50°C (35 bis 65°C) und mahlt das getrocknete Produkt. Das Trocknen des Produktes kontrolliert man im Hinblick auf die Wasserentfernung (nicht mehr als 0,3% Wasser sind mit KF-Titration nachweisbar). Man führt den gesamten Schritt 3 unter Inertatmosphäre durch.
  • Verfahren zur PMEA-Herstellung
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von PMEA, wie in Schritt 4 von Diagramm A dargestellt, folgendermaßen. In einem Reaktor erwärmt man unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Diethyl-PMEA (1,00 kg), Acetonitril (2,00 kg) und Bromtrimethylsilan (1,63 kg) unter Rühren am Rückfluss und hält es etwa 1 – 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss, bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung kontrolliert man mit 31P-NMR oder HPLC (kein Diethyl-PMEA und nicht mehr als 2% Monoethyl-PMEA lassen sich nachweisen). Man destilliert die Lösung bei < 80°C im Vakuum zu einem fließfähigen Feststoff, den man in Wasser (2,00 kg) aufnimmt und erwärmt über etwa 30 – 60 Minuten auf etwa 55°C (52 – 58°C) unter Rühren, damit sich alle Feststoffe auflösen. Das erhaltene Gemisch kühlt man auf etwa 22°C (19 – 25°C), stellt den pH auf 3,2 mit wässrigem Natriumhydroxid ein, erwärmt den Inhalt auf etwa 75°C (72 – 78°C), bis die Konsistenz dünner wird (etwa 15 – 120 Minuten), kühlt auf etwa 3°C (0 – 6°C) und rührt wenigstens etwa 3 Stunden (3 – 6 Stunden). Die Aufschlämmung filtriert man und spült den Filterkuchen mit Wasser (1,00 kg). Den feuchten Kuchen suspendiert man in Wasser (3,75 kg) und erwärmt die Suspension unter kräftigem Rühren auf etwa 75°C (72 – 78°C). Man rührt zwei Stunden, kühlt danach die Aufschlämmung auf etwa 3°C (0 – 6°C) und rührt wenigstens 2 weitere Stunden. Man filtriert die Aufschlämmung und spült den Filterkuchen aufeinanderfolgend mit zwei Portionen Wasser (0,50 kg pro Spülen) und zwei Portionen Aceton (1,00 kg pro Spülen). Den isolierten Feststoff trocknet man im Vakuum bei nicht mehr als 90°C auf einen geringen Wassergehalt (nicht mehr als 0,5% Wasser sind mit KF-Titration nachweis bar), wobei man PMEA als weiße Kristalle erhält. Man mahlt das Produkt auf eine feinkörnige Partikelgröße.
  • Verfahren zur Herstellung von AD
  • Ein exemplarisches Verfahren zur Herstellung von AD umfasst das Suspendieren von 1 Moläquivalent PMEA in einem Volumen von etwa 5,68 – 56,8 Äquivalenten NMP/Äquivalent PMEA und nach dem Suspendieren von PMEA die Zugabe von etwa 2 – 5 Moläquivalenten, oft etwa 2,5 – 3,5, üblicherweise etwa 3 Moläquivalenten Triethylamin ("TEA") zu der Lösung, wobei man schwach bis moderat rührt. Danach gibt man etwa 3 – 6 Moläquivalente, oft etwa 4,5 – 5,5 Moläquivalente, üblicherweise etwa 5 Äquivalente, Chlormethylpivalat zu, wobei man das Reaktionsgemisch erhält. Üblicherweise stellen wir das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur her. Man erhitzt das Reaktionsgemisch, wobei man zur Durchführung der Umsetzung 2 – 4 Stunden eine Temperatur von weniger als 66°C, typischerweise etwa 28 – 65 °C, üblicherweise zwischen 55 – 65°C aufrechterhält. Die Zeit, die man zum Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 28 – 65°C benötigt, ist nicht kritsich und kann je nach dem Volumen des Reaktionsgemisches und der Leistungsfähigkeit des zum Heizen der Gemisches verwendeten Geräte schwanken. Schwaches oder moderates Rühren hält die Feststoffe während der Umsetzung in Suspension und dies setzt erhebliches Spritzen der Reaktanten in dem Reaktor auf ein Mindestmaß herab. Mit diesem Verfahren erhält man ein Produkt, das AD umfasst, hergestellt nach einem Verfahren, bei dem man die genannten Reaktanten, typischerweise unter den gegebenen Bedingungen, reagieren lässt.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Umwandlung von PMEA zu AD, wie in Schritt 5 in Diagramm A gezeigt, folgendermaßen. In einem Reaktor erhitzt man unter einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3,15 kg), PMEA (1,00 kg), Triethylamin (1,11 kg) und Chlormethylpivalat (2,76 kg) auf etwa 60 ± 3°C (nicht mehr als 66°C) und rührt moderat über ≤ 4 Stunden (1 – 4 Stunden), bis die Umsetzung vollständig ist, was man 31P-NMR-spektroskopisch oder durch HPLC (nicht mehr als 15% Mono(POM)PMEA) nachweist. Das Gemisch verdünnt man mit Isopropylacetat (12,00 kg), kühlt auf 25 ± 3°C und rührt etwa 30 Minuten. Man filtriert die Feststoffe ab und wäscht mit Isopropylacetat (5,0 kg). Die vereinten organischen Phasen wäscht man zweimal mit Wasser (3,70 kg pro Waschen), wobei man das Gemisch etwa 15 – 45 Minuten bei einer Gemischtemperatur von 25 ± 3°C moderat rührt. Die vereinten wässrigen Waschwasser extrahiert man zweimal mit Isopropylacetat (4,00 kg pro Extraktion) bei einer Gemischtemperatur von etwa 25 ± 3°C, wobei man 15 – 45 Minuten rührt. Die vereinten organischen Phasen wäscht man bei 25 ± 3°C mit Wasser (1,80 kg), wobei man 15 – 45 Minuten rührt und engt danach die organischen Verbindungen bei etwa 35 ± 5°C (nicht mehr als 40°C) auf etwa 40% des ursprünglichen Volumens ein. Nach Blankfiltration (1 μm Filter) und Spülen mit 1,5 kg Isopropylacetat engt man weiter die organischen Phasen bei etwa 35 ± 5°C (nicht mehr als 50°C) im Vakuum ein, bis ein blasses Öl als organische Verbindung bleibt. Das Öl enthält üblicherweise etwa 6 – 45% AD, üblicherweise etwa 30 – 42%.
  • Verfahren zur Kristallisation von AD
  • Man erreicht die Kristallisation von AD aus dem organischen Öl üblicherweise dadurch, dass man (1) ein relativ kleines Volumen an NMP in der AD-Synthese im Vergleich zur Menge an PMEA, die als Reaktant vorliegt, verwendet, d. h. weniger als etwa 10 ml NMP pro Gramm PMEA und/oder (2) die Menge an Isopropylacetat, die im organischen Öl nach der Destillation im Vakuum verbleibt, auf ein Mindestmaß herabsetzt, indem man genügend Zeit auf die Destillation im Vakuum verwendet, d. h. üblicherweise wenigstens 4 – 6 Stunden. Die Anreicherung der Edukte, z. B. NMP oder PMEA, in dem Öl kann sich auf etwa 2 – 20% der Kristallisationslösung belaufen, aber im Allgemeinen auf weniger als 1 – 2%. Wenn man die Kristalle aus einem organischen Öl herstellt, sind in dem Öl vor der Zugabe der Kristallisationslösungsmittel etwa 20 – 45%, oft etwa 30 – 42% und üblicherweise etwa 35 – 42 AD vorhanden.
  • Gegebenenfalls kann man AD aus einer übersättigten Lösung kristallisieren. In solchen übersättigten Lösungen erfolgt Kristallkeimbildung und führt problemlos zur Kristallbildung. Die Kristallkeimbildungsgeschwindigkeit nimmt typischerweise mit Erhöhung des Übersättigungsgrades und mit der Temperatur zu. Üblicherweise erhält man übersättigte Lösungen durch Änderung der Temperatur (üblicherweise senkt man sie), Verdampfen des Lösungsmittels oder die Veränderung der Lösungsmittelzusammensetzungen, z. B. indem man ein mischbares Nichtlösungsmittel oder ein schlechtes Lösungsmittel zugibt. Kombinationen dieser Verfahren führen ebenfalls zu übersättigten AD-Lösungen, z. B. Verdampfen unter vermindertem Druck und gleichzeitiges Kühlen, während man die Konzentration an Gelöstem erhöht.
  • Man stellt kristallines AD her, indem man die Kristallbildung in einer AD-Zusammensetzung, üblicherweise aus einer Lösung von AD in einem Kristallisations gemisch erfolgen lässt, das wenigstens etwa 6%, typischerweise wenigstens etwa 30%, üblicherweise wenigstens etwa 35% an AD enthält. Üblicherweise erfolgt die Kristallisation, indem man eine AD-Lösung mit etwa 6 – 45% AD und etwa 55 – 94 % Kristallisationslösungsmittel herstellt. Die obere Löslichkeitsgrenze von AD beträgt bei Raumtemperatur bei den meisten Kristallisationslösungsmittel etwa 10 – 41%. AD ist in einigen Kristallisationslösungsmitteln nicht uneingeschränkt löslich, z. B. beträgt die Löslichkeit von AD in Di-n-butylether weniger als etwa 0,3 mg/ml, und die Zugabe dieser Lösungsmittel zu einer Lösung von AD erhöht den Sättigungs- oder Übersättigungsgrad der Lösung. Üblicherweise verwendet man organische Lösungen, die eine Menge an AD enthalten, die nahe der oberen Löslichkeitsgrenze in dem (den) Kristallisationslösungsmittel(n) liegt. Die untere Menge, etwa 6%, ist das Minimum an AD, das man in einer Lösung benötigt, um durchweg Kristalle zu erhalten. Bestimmte Lösungsmittel, z. B. Methanol oder CH2Cl2, können mehr als etwa 50 AD enthalten.
  • Die Temperatur, bei der man die Kristallisation durchführt, ist nicht kritisch und kann schwanken, da das Kristallisationsverfahren üblicherweise spontan über einen Temperaturbereich fortschreitet. Temperaturen oberhalb etwa 35°C, insbesondere etwa 45 – 50°C, können zu verminderten Ausbeuten führen und/oder zu einer Zunahme an Verunreinigungen in den Kristallen. Kristallisationen führt man im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von etwa –5°C bis etwa 50°C, oft etwa 0–35°C, üblicherweise etwa 4 – 23°C durch. Man kann gegebenenfalls Kristallisationstemperaturen unterhalb etwa –5°C anwenden, um die Kristallausbeute zu erhöhen oder um die Kristallbildungsgeschwindigkeit zu verbessern, aber ein Verfahren bei niedrigen Temperaturen kann zu einer Zunahme der Nebenprodukte führen. Daher ist es im Allgemeinen praktischer und wirtschaftlicher, Lösungsmittel entweder bei annähernd Raumtemperatur (etwa 15 – 23°C) oder bei den üblichen Kühlungstemperaturen, die sich mit den meisten Kühlapparaten oder Kühlverfahren problemlos erzielen lassen (0 – 4°C), zu verwenden. Sofern eine Lösung relativ niedrige Konzentrationen an AD enthält, d. h. etwa 10 – 20%, erhält man häufig eine höhere Kristallausbeute bei Kristallisation bei relativ niedriger Temperatur, d. h. etwa 0 – 15 °C.
  • Das Erwärmen der Lösung, die AD und das (die) Kristallisationslösungsmittel enthält, oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise etwa 35°C scheint die Kristallisation zu erleichtern, vermutlich durch Erhöhung der Kristallkeimbildungsgeschwindigkeit. Die Zeit zum Erhitzen des Kristallisationsgemisches auf etwa 35°C ist nicht kritisch und kann je nach der Leistungsfähigkeit der verwendeten Geräte, im Allgemeinen über einen Zeitraum von etwa 20 – 45 Minuten schwanken. Man unterbricht dann das Erwärmen und setzt die Temperatur herab, indem man kühlt oder die Temperatur über etwa 10 – 120 Minuten sinken lässt. Während dieser Zeit beginnt die Kristallbildung und setzt sich über einen Zeitraum von wenigstens etwa 4 bis 36 Stunden fort. Die Kristallisation setzt üblicherweise sofort oder kurz nachdem das Kristallisationsgemisch 35°C erreicht hat, ein. Üblicherweise führen wir die Kristallisationen so durch, dass wir die Temperaturen auf etwa 0 – 23°C absinken lassen, nachdem die Lösung etwa 35°C hatte. Die Kristallisationen unter gegebenenfalls schwachem oder moderatem Rühren, typischerweise schwaches Rühren, führt in der Regel zu guten Ergebnissen.
  • Nennenswerte Kristallisation erfolgt üblicherweise über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden und führt in der Regel über etwa 10 – 16 Stunden zu guten Ergebnissen, unabhängig von den verwendeten Lösungsmitteln. Die Kristallisationszeit ist nicht kritisch und kann schwanken, obgleich relativ kurze Kristallisationszeiten (etwa 30 – 90 Minuten) zu einer verminderten Gewinnung an AD führen können. Wenn man Kristallisationslösunsmittel zu den Reaktionsgemischen, die weitere organische Lösungsmittel, z. B. NMP, enthalten, gibt, setzt die Kristallisation in der Regel sofort ein, sobald die Temperatur etwa 35°C oder weniger beträgt und die Lösung wird trübe.
  • Kristallisationen führt man in üblichen Geräten für den Labor – oder großtechnischen Maßstab durch, z. B. Rundkolben, Erlenmeyer-Kolben, nichtrostende Stahlreaktoren oder Reaktoren mit Glasfutter. Man führt üblicherweise die Kristallisation unter Verwendung von üblichen Geräten für den Labormaßstab oder den großtechnischen Maßstab, versehen mit mechanischem Rührern und Temperaturkontrolle, durch.
  • Bei Verwendung von Kristallisationssystemen mit zwei verschiedenen Lösungsmitteln, gibt man im Allgemeinen das polarste Lösungsmittel zuerst zu AD und danach das am wenigsten polare Lösungsmittel. Gegebenenfalls entfernt man nach der Zugabe des ersten Kristallisationslösungsmittels eventuell vorhandene nichtgelöste Bestandteile aus der Lösung, z. B. durch Filtration oder Zentrifugieren. Wenn man beispielsweise Aceton und Di-n-butylether zur Herstellung von Kristallen von Form 1 aus einer organischen Lösung, die AD und Bestandteile aus der AD-Synthesereaktion enthält, verwendet, so gibt man üblicherweise zunächst Aceton zu. Entsprechend würde man zunächst n-Butanol und danach Di-n-butylether oder E thylacetat und danach erst Di-n-propylether zugegeben. Eine Lösung mit einem ersten polaren Lösungsmittel kann aufgrund der Fällung von Mono(POM)PMEA, das vorliegen kann, trübe werden. Das Mono(POM)PMEA lässt sich danach aus der Lösung mit physikalischen Standardverfahren, z. B. Filtration oder Zentrifugieren, entfernen, und danach gibt man das zweite Lösungsmittel, z. B. Di-n-butylether, zu.
  • Die von uns zur Herstellung von Kristallen von Form 1 verwendeten Kristallisationslösungsmittel enthalten im Allgemeinen weniger als etwa 0,2% Wasser. Wenn eine signifikante Menge an Wasser in dem Kristallisationslösungsmittel enthalten ist, d. h. etwa 1 – 2%, so erhält man in dem Kristallisationsverfahren schwankende Mengen an Kristallen von Form 2, die ebenfalls zusammen mit Kristallen von Form 1 gewonnen werden. Die Menge an Wasser, die in einer Kristallisationsumsetzung vorliegt, setzt man gegebenenfalls mit konventionellen Mitteln, einschließlich der Verwendung wasserfreier Reagenzien oder durch Trocknen der Lösungsmittel unter Verwendung von Molekularsieben oder anderen bekannten Trocknungsmitteln herab. Gegebenenfalls verringert man die Menge an Wasser, die in den organischen Lösungen mit AD enthalten sind, z. B. aus den AD-Herstellungsreaktionen, die Nebenprodukte und Lösungsmittel wie das zuvor beschrieben Öl enthalten, wobei man vor der Zugabe der Kristallisationslösungsmittel ein azeotrophes Cosolvens wie Isopropylacetat zur Verringerung des Wassers verwendet.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Kristallisation von AD der Form 1, die in Schritt 6 von Diagramm A beschrieben ist, folgendermaßen. Das blasse Öl mit dem zuvor beschriebenen AD löst man in Aceton (1,0 kg), erwärmt auf 35 ± 3°C und verdünnt mit etwa 4 Portionen Di-n-butylether (5,00 kg), während man unter schwachem Rühren eine Temperatur von etwa 32 – 38°C aufrechterhält. Man kühlt die klare Lösung innerhalb etwa 30 – 60 Minuten (nicht mehr als 90 Minuten) auf etwa 25 – 30 °C, impft mit einer kleiner Menge von AD-Kristallen von Form 1 an (etwa 5 g) und kühlt danach den Inhalt über etwa 30 – 60 Minuten (nicht mehr als 90 Minuten) auf etwa 22 ± 3°C und rührt weiterhin moderat. Man rührt moderat das Gemisch wenigstens etwa 15 Stunden bei 22 ± 3°C. Die erhaltene Aufschlämmung filtriert man, wäscht den Filterkuchen mit einer vorgemischten Lösung von Aceton (0,27 kg) in Di-n-butylether (2,4 kg) (1:9 V/V). Gegebenenfalls reinigt man die feuchten Feststoffe außerdem durch Zugabe von vorgemischtem Aceton (0,57 kg) und Di-n-butylether (4,92 kg) und rührt den Inhalt etwa 15 – 24 Stunden weiter bei 22 ± 3°C. Die Feststoffe filtriert man ab, wäscht den Filterkuchen mit vorgemischtem Aceton (0,27 kg) und Di-n-butylether (2,4 kg). Danach trocknet man den Filterkuchen etwa 1 – 3 Tage im Vakuum bei < 35°C (etwa 25 – 35°C) (nicht mehr als 0,5% LOD), wobei man die Form 1 als weißen bis grauweißen pulvrigen Feststoff erhält. Das getrocknete Produkt wird gemahlen.
  • Zu der Erfindung zählen auch Verfahren zur Herstellung von Kristallen der Form 2. Praktischerweise stellt man die Kristalle der Form 2 aus hydratisierten Kristallen der Form 1 her, obgleich man das Hydrat durch Kristallisation von AD aus Kristallisationslösungsmitteln mit einem Anteil an Wasser, der auf die Kristallisation nicht störend einwirkt, aber das notwendige Hydratationswasser liefert, her. Das Wasser kann gefroren, flüssig oder gasförmig vorliegen. Typischerweise bringt man es unter den Bedingungen zur Bildung von Kristallen der Form 2 in physikalischen Kontakt mit Kristallen der Form 1. Kristalle der Form 1 bringt man gegebenenfalls mit Wasserdampf in einem Gas wie Luft, Kohlendioxid oder Stickstoff bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von wenigstens 75% in Kontakt, wobei man eine vollständige Umwandlung von Kristallen der Form 1 zu Form 2 erzielt. Kristalle der Form 1 bringt man üblicherweise mit Luft bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% über etwa 1 – 10 Tage bei etwa 18 – 30°C oder typischerweise bei Raumtemperatur in Kontakt, so dass man eine vollständige Umwandlung zu Form 2 erzielt. Die Kristalle der Form 1 sind jedoch bei 54%iger relativer Luftfeuchtigkeit in Luft bei Raumtemperatur im Wesentlichen nicht hygroskopisch, und der Wassergehalt nimmt bei 13tägigem Einwirken nicht zu.
  • Das Verfahren, Form 1 zu Form 2 zu hydratisieren, generiert Zusammensetzungen, die ein Gemisch aus Kristallen der Form 1 und der Form 2 enthalten, wobei der Anteil von AD-Kristallen der Form 1 von etwa 100% bis 0% schwankt und die Differenz die Form 2 von AD ist. Der Anteil an Kristallen der Form 2 nimmt somit während des Umwandlungsverfahren von 0% bis 100% zu. Diese Zusammensetzungen können Formulierungen wie Tabletten umfassen.
  • Wie zuvor erwähnt stellt man Kristalle der Form 2 auch durch Kristallisation von AD in Gegenwart von Wasser, z. B. wobei etwa 2 – 5% Wasser in dem (den) ansonsten zur Herstellung von Form 1 von AD verwendeten Kristallisationslösungsmittel(n) vorhanden sind, her. Die Kristallisation erfolgt im Wesentlichen wie zuvor für die Kristalle von Form 1 beschrieben, z. B. über etwa 4 – 36 Stunden bei etwa 0 – 23 °C. Solche Herstellungen können einige Kristalle von Form 1 enthalten, aber jeder Rest an Kristallen der Form 1 lässt sich gegebenenfalls durch Einwirkenlassen von Wasserdampf, wie zuvor beschrieben, oder durch Zugabe von ausreichend Wasser zu dem Kristallisationslösungsmittel in Kristalle von Form 2 überführen.
  • Üblicherweise stellt man die Kristalle der Form 3 her, indem man sich die Kristalle in einer wasserfreien Methanol-Lösung von AD bilden lässt. Man erhält AD in Methanol, indem man genügend nichtkristallines oder kristallines AD in Methanol etwa 10 – 15 Minuten bei Raumtemperatur mischt, oder wie man zur Auflösung von festem AD benötigt, um eine Lösung mit wenigstens etwa 100 – 150 mg AD/ml Methanol zu erhalten. Die Löslichkeit von AD in Methanol beträgt bei Raumtemperatur mehr als 600 mg/ml. Die Kristallisation schreitet danach über etwa 4 bis 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa –5°C bis etwa 25°C, üblicherweise etwa 0 – 23°C, fort.
  • Kristalle, die man unter Verwendung von Isopropylacetat als alleiniges Kristallisationslösungsmittel erhalten hat, sind typischerweise primär Stäbchen, die relativ lang sein können, d. h. sie haben eine Länge von bis zu etwa 500 μm, und einige Nadeln sind ebenfalls vorhanden. 8 zeigt stäbchenförmige Kristalle mit einer Länge von etwa 20 – 500 μm, die man durch Kristallisation aus Isopropylacetat bei einer Temperatur oberhalb etwa 15°C erhalten hatte.
  • Kristallisation aus übersättigten und aus gesättigten oder einigen ungesättigten Lösungen von AD lässt sich gegebenenfalls fördern oder steigern, indem man Saatkristalle von AD zur Lösung gibt, aber Saatkristalle sind nicht zwingend erforderlich. Man erhält beispielsweise Form 1 von AD durch Zugabe einer kleinen Menge an kristalliner Form 1 von AD zu einer organischen Lösung, wie zuvor beschrieben, z. B. ein organisches Öl, zu der man das Kristallisationslösungsmittel gegeben hatte, aber erwärmt nicht auf 35°C. Die Saatkristalle fördern die Bildung von Kristallen von Form 1. Kristalle von Form 2 und Form 3 lassen sich auf ähnliche Weise durch Animpfen geeigneter Lösungen mit der entsprechenden Kristallform erhalten, z. B. eine organische Lösung mit Ethylacetat und etwa 2% Wasser für Kristalle von Form 2 oder eine gesättigte Lösung von AD in wasserfreiem Methanol für Kristalle von Form 3. Die zum Animpfen verwendete Menge an Kristallen kann variiert werden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Im Allgemeinen sind etwa 0,1 – 1,0 g Kristalle pro Liter der AD-Kristallisationslösung ausreichend.
  • Gegebenenfalls kann man AD, wie zuvor beschrieben, umkristallisieren, z. B. um die Reinheit der Kristalle zu erhöhen.
  • Zum Beispiel kristallisiert man die Form 1 von AD nach den im Wesentlichen gleichen Verfahren, die man zur Herstellung von Kristallen von Form 1, wie zuvor beschrieben, verwendet hat, um. Zum Beispiel erfolgt die Umkristallisation unter Verwendung von Aceton und Di-n-butylether durch Auflösen von kristallinem AD in Aceton, etwa 0,2 – 0,4 g/ml, bei etwa 20 – 35°C, und danach entfernt man gegebenenfalls unlösliche Bestandteile, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren der Lösung, die üblicherweise trübe ist. Ein ungelöster Bestandteil ist üblicherweise Mono(POM)-PMEA. Man erwärmt danach die Lösung auf etwa 35 – 40°C und gibt 5,2 – 6,2 ml (üblicherweise etwa 5,7 ml) warmen (35 – 40°C) Di-n-butylether pro 0,2 – 0,4 g Kristalle zu, die anfänglich zur Umkristallisation verwendet wurden. Man lässt das Kristallisationsgemisch über etwa 4 – 4,5 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Kristallisationsgemisch kühlt schneller auf Raumtemperatur ab, wenn relativ kleine Mengen, z. B. etwa 1 – 3 l, verwendet werden. Die Zeit zum Abkühlen des Gemisches ist nicht kritisch und kann variiert werden.
  • Die Kristallisation beginnt im Allgemeinen kurz nach beendeter Zugabe und Vermischen des Di-n-butylether und man lässt dann die Kristallisation über 4 – 36 Stunden, üblicherweise etwa 6 – 24 Stunden fortschreiten. Zusätzliche Ausbeuten an Kristallen erhält man in der Regel durch Umkristallisieren bei Raumtemperatur über etwa 4 – 36 Stunden, wenn man das Kristallisationsgemisch auf etwa 4 – 10°C kühlt und danach das Gemisch etwa 1 – 6 Stunden bei herabgesetzter Temperatur stehen lässt. Üblicherweise reicht die zur Umkristallisation verwendete Menge an AD aus, um eine gesättigte oder fast gesättigte Lösung zu bilden, d. h. etwa 0,4 g/ml bei Verwendung von Aceton. AD löst sich in Aceton unter moderatem Rühren vollständig in etwa 2 – 8 Minuten auf. Das nach dieser anfänglichen Vermischungszeit verbleibende unlösliche Material entfernt und verwirft man und anschließend gibt man das zweite weniger polare Lösungsmittel des Lösungsmittelpaares zu dem Gemisch, das das erste Kristallisationslösungsmittel enthält.
  • Gegebenenfalls kristallisiert man AD-Kristalle der Form 1 aus einem einzigen Lösungsmittel wie Aceton um. In dieser Ausführungsform löst man genügend Kristalle in dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur, um eine gesättigte oder fast gesättigte Lösung zu erhalten und entfernt danach die unlöslichen Bestandteile. Man erwärmt danach das Gemisch auf 35°C und lässt, wie zuvor für die Umkristallisation unter Verwendung des Lösungsmittelpaares Aceton und Di-n-butylether beschrieben, abkühlen.
  • Die Umkristallisation von Kristallen der Form 2 erfolgt wie für die Umkristallisation von Kristallen der Form 1 beschrieben, aber man verwendet in den Kristallisationslösungsmitteln gelöste Kristalle der Form 2. Die aus der Umkristallisation erhaltenen Kristalle der Form 1 werden gegebenenfalls in Kristalle der Form 2, wie zuvor hierin für die Umwandlung von Kristallen von Form 1 zu Form 2 beschrieben, über führt. Die Umkristallisation von Kristallen der Form 2 zu Kristallen der Form 1 lässt sich auch erreichen. In diesem Fall kann man gegebenenfalls Molekularsiebe oder andere Trockenmittel für Lösungsmittel verwenden, um die Menge an Wasser, die nach dem Auflösen von Kristallen von Form 2 im ersten Lösungsmittel und während des Umkristallisationsverfahrens vorhanden ist, zu begrenzen. Man kann ebenfalls Kristalle von Form 2 umkristalisieren, indem man Lösungsmitteln mit etwa 1 – 2% Wasser verwendet, so dass man Kristalle von Form 2 direkt erhält.
  • Man führt die Umkristallisation von Form 3 in Methanol auf die gleiche, zuvor hierin für die Herstellung von Kristallen von Form 3 beschriebene Weise durch. Man verwendet eine gesättigte oder fast gesättigte Methanollösung zur Herstellung von Kristallen, d. h. wenigstens etwa 0,6 g/ml AD.
  • Man stellt gegebenenfalls die Salze durch Säurezugabe bestimmter organischer oder anorganischer Säuren zu dem basischen Zentrum in Adenosin von AD her. Im Allgemeinen stellt man die Säuresalze nach Standardverfahren, einschließlich Auflösen der freien AD-Base in einer wässrigen, wässrig-alkoholischen oder wässrig-organischen Lösung, die die ausgewählte Säure oder das Gegenion der Säure enthält, her und lässt gegebenenfalls kristallisieren, gegebenenfalls begleitet von Verdampfen, Rühren oder Kühlen der Lösung. Man lässt üblicherweise die freie Base in einer organischen Lösung, die die Säure oder das Gegenion enthält reagieren, wobei sich das Salz in diesem Fall üblicherweise direkt abscheidet oder man impft die Lösung mit Kristallen an oder engt die Lösung ein, um die Salzfällung zu erleichtern. Zu den Ausführungsformen zählen Lösungen, die AD, ein Lösungsmittel, üblicherweise ein Kristallisationslösungsmittel und eine Sulfonsäure wie eine C6-16-Arylsulfonsäure, eine C4-16-Heteroarylsulfonsäure oder eine C1-16-Alkylsulfonsäure enthalten. Zu den Ausführungsformen zählen auch Lösungen, die AD, ein Lösungsmittel, üblicherweise ein Kristallistionslösungsmittel und eine Carbonsäure wie eine Tricarbonsäure, eine Dicarbonsäure oder eine Monocarbonsäure, wobei die Carbonsäure etwa 1 – 12 Kohlenstoffatomen enthält, umfassen.
  • AD kann als Reinsubstanz oder als pharmazeutische Formulierung verabreicht werden. Es ist für die Behandlung viraler Erkrankungen in Menschen oder Tieren geeignet, gegen die bekanntermaßen PMEA wirksam ist, wie Infektionen mit Retroviren (HIV, SIV, FIV) oder mit Hepatitis B Viren oder andere Infektionen mit Hepadna-Viren oder Infektionen mit DNA-Viren (humaner Cytomegalovirus oder Herpesvirus, z.B. HSV1 oder HSV2).
  • Auf alle hierin genannten Literaturangaben wird hiermit ausdrücklich im vollen Umfang Bezug genommen.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen außerdem die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
  • Beispiel 1: Herstellung von Kristallen von Form 1
  • In einen 500 ml Einhalsrundkolben mit Magnetrührstab legte man PMEA (27,3 g, 100 mmol) vor. Hierzu gab man unter Stickstoff N-Methylpyrrolidinon (109,3 ml) und Triethylamin (50,6 g, 69,8 ml, 500 mmol) und rührte die erhaltene Lösung kräftig. Man gab Chlormethylpivalat (75,2 g, 72,0 ml, 500 mmol) zu und stellte die gerührte Suspension 18,5 Stunden in ein 45°C warmes Ölbad. Die erhaltene dicke, schwach gelbe Suspension verdünnte man mit Isopropylacetat (1,0 l) und rührte 1 Stunde. Man filtrierte den Feststoff ab (ein Kimax Glastrichter mit einer "C" Glasfritte) und wusch mit weiterem Isopropylacetat (250 ml). Die Waschflüssigkeit vereinte man mit dem Filtrat und extrahierte die organische Phase mit Wasser (200 ml, zweimal). Die wässrigen Extrakte vereinte man und extrahierte mit Isopropylacetat (250 ml, zweimal). Alle organischen Phasen wurden vereint und beliefen sich auf 1975 ml. Man gab Isopropylacetat bis zu einem Gesamtvolumen an organischer Phase von 2,0 l zu. Zur internen Kontrolle dieses Versuches teilte man die organische Phase in zwei gleiche, 1 l Portionen. Eine Portion wurde zur Aufarbeitung mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat behandelt, während die andere Portion ohne diese Schritte bearbeitet wurde (siehe nachfolgend).
  • Für dieses neue Verfahren engte man die 1,0 l Probe der organischen Phase direkt zu einem Öl ein, wobei man einen Standardrotationsverdampfer (Büchi) mit einer Badtemperatur von 45°C und ein Vakuum von 50 – 70 mm während des Arbeitsganges verwendete. Das Öl hatte ein Gewicht von 32,4 g, war völlig klar und keine sichtbaren Salze waren vorhanden. Man verdünnte das Öl mit Aceton (25 ml), erhielt wiederum eine völlig klare Lösung und keine sichtbar ausgefällten Salze waren vorhanden. Nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur war die Lösung immer noch vollständig klar. Man stellte die Lösung in ein Ölbad mit 45°C und gab langsam Di-n-butylether (140 ml) zu, wobei man die Innentemperatur nahe 40°C hielt. Danach nahm man den Kolben aus dem Ölbad und ließ auf Raumtemperatur abkühlen und rührte etwa 16 Stunden, was zur Fällung von Form 1 von AD führte.
  • Man filtrierte das feste Produkt ab (ein Kimax Glastrichter mit einer "M" Glasfritte). Den Feststoff wusch man mit einer 10% Aceton in 90% Di-n-butylether-Lösung (V/V) (40 ml) und trocknete im Vakuumofen über 12 Stunden (Raumtemperatur, entgasen mit Stickstoff, 28'' Vakuum). Man erhielt 12,2 g (48,8% der theoretischen Ausbeute, bezogen auf einen Ansatz im 50 mmol Maßstab) als weißen Feststoff, identifiziert (HPLC) als AD mit einer Reinheit von 99,8% gegen einen externen Standard.
  • Die verbliebene 1,0 l organische Phase diente zur Kontrolle der vorstehenden Ergebnisse und wurde folgendermaßen aufgearbeitet. Man wusch diese organische Phase mit Kochsalzlösung (25 ml), trocknete über Natriumsulfat (25 g, 12 Stunden Trocknungszeit) und engte wie zuvor beschrieben ein. Man erhielt 27,4 eines Öl, das wie zuvor beschrieben aus Aceton (25 ml) und Butylether (135 ml) umkristallisiert wurde. Man filtrierte den Feststoff ab und trocknete wie zuvor beschrieben, wobei man 12,3 g (48,9% der theoretischen Ausbeute) eines weißen Feststoffes, nachgewiesen (HPLC) als AD mit einer Reinheit von 98,7% gegen einen externen Standard, erhielt.
  • Beispiel 2: Herstellung von Kristallen von Form 1
  • Zu 3 kg PMEA in einem 30-Gallonen Reaktorbehälter mit Glasfutter (Pflaudler, Rochester, NY, Modell Nr. P20-30-150-115) gab man bei Raumtemperatur 9,7 kg NMP und rührte das Gemisch nach der NMP-Zugabe moderat. Das moderate Rühren reichte aus, um das feste PMEA in Suspension zu halten und verhinderte ein Spritzen des Reaktorinhaltes an die Wände. Danach gab man 5,6 kg TEA zu und anschließend 8,3 kg Chlormethylpivalat. Danach gab man weitere 2,7 kg NMP zu, um das restliche Material aus den Leitungen, die den Reaktor speisen, zu spülen. Man stellte die Temperatur auf etwa 48°C ein und hielt die Temperatur unter moderatem Rühren 18 Stunden zwischen 38 – 48°C. Nach vollständiger Umsetzung gab man 48 kg Isopropylacetat bei Raumtemperatur in den Reaktor und hielt das erhaltene Gemisch unter moderatem Rühren 1 Stunde bei 43 – 48°C, danach filtrierte man, um die Feststoffe zu entfernen (TyvekTM Filter, 15,5'' Durchmesser, Kavon Filter Products, Wall, NJ, Modell No. 1058-D). Man spülte den 30-Gallonen Behälter mit weiterem 12 kg Isopropylacetat und filtrierte. Das Filtrat überführte man in einen 50 Gallonen-Reaktorbehälter mit Glasfutter (Pflaudler, Rochester, Modell Nr. P24-50-150-105), wobei man die Temperatur bei 43 – 48°C aufrecht hielt. Während der nachfolgenden Schritte ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur sinken.
  • Danach wusch man das Gemisch mit 22 kg Wasser, wobei man etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig rührte. Man unterbrach das Rühren und ließ die Phasen sich vollständig trennen (etwa 10 Minuten). Die untere wässrige Phase (26 l) überführte man in einen 30 Gallonen-Reaktorbehälter mit Glasfutter. Man gab weitere 22 kg Wasser zu der organischen Phase im 50 Gallonen-Reaktor und rührte die Phasen etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig. Man unterbrach das Rühren und ließ die Phasen sich vollständig trennen (etwa 1 Stunde 40 Minuten). Die untere wässrige Phase überführte man in den 30 Gallonen-Reaktorbehälter mit Glasfutter, der nun beide wässrigen Waschwasser enthielt. Man gab 24 kg Isopropylacetat zu dem wässrigen Waschwasser in dem 30 Gallonen-Reaktor und rührte die Phasen etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig, rührte danach ausreichend lange nicht, so dass man eine vollständige Phasentrennung (etwa 10 Minuten) erhielt. Man behielt die obere organische Phase zurück und mischte mit der organischen Phase, die man zuvor in dem 50 Gallonen-Reaktor zurückbehalten hatte. Man gab 24 kg Isopropylacetat zu dem wässrigen Waschwasser in dem 30 Gallonen-Reaktor und rührte die Phasen etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig und rührte danach ausreichend lange nicht, so dass man eine vollständige Phasentrennung (etwa 20 Minuten) erhielt. Man behielt die obere organische Phase zurück und mischte mit der organischen Phase, die man zuvor in dem 50 Gallonen-Reaktor zurückbehalten hatte. Danach wusch man die vereinten organischen Phasen mit einer Kochsalzlösung (7 kg Wasser, 3,9 kg NaCl), wobei man etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig rührte, rührte danach ausreichend lange nicht, so dass man eine vollständige Phasentrennung (etwa 5 Minuten) erhielt. Die Kochsalz-Phase verwarf man. Man gab 18 kg Natriumsulfat in den Reaktor und rührte das Gemisch etwa 1,5 – 2 Minuten kräftig und ließ dann 1 Stunde stehen. Zu diesem Zeitpunkt betrug das Gewicht der organischen Phase 98,5 kg.
  • Danach rührte man den Inhalt des Reaktors schwach und filtrierte über einen Reihenfilter (American Felt and Filter Co, Modell Nr. Rm C S/S 122). Die organische, AD-haltige Lösung überführte man in einen sauberen 50 Gallonen-Reaktor und entfernte durch Vakuumdestillation bei 33°C – 41°C bei einem Vakuum von 26 – 30'' Hg die flüchtigen Bestandteile, bis man 50 – 55 l des Kondensates erhalten hatte. Die organische Phase überführte man aus dem 50 Gallonen-Reaktor in einen sauberen 30 Gallonen-Reaktor durch Vakuumfiltration über einen Kerzenfilter (Memtec America, Corp., Modell Nr. 910044), der einen baumwollgesponnenen, gewickelten Kerzenfilter enthielt und wusch mit 8,6 kg Isopropylacetat nach. Man hielt die Lösung über Nacht bei 5°C, engte danach im Vakuum über 3 Stunden bei 26°C – 41°C ein, wobei man 7 – 9 l eines Öls erhielt. Zu dem Öl gab man 5,4 kg Aceton, wobei man eine klare Lösung erhielt. Danach rührte man die Lösung und erwärmte auf 43°C und gab bei Raumtemperatur 27 kg Di-n-butylether über einen Zeitraum von 4 Minuten zu und erwärmte danach wieder, um die Temperatur wieder auf 43°C einzustellen. Weitere 15 kg Di-n-butylether gab man innerhalb 4 Minuten zu und stellte die Temperatur wieder auf 43°C – 44°C ein und danach ließ man die Temperatur über 7 Stunden und 15 Minuten auf 20°C fallen. Während dieser Zeit bildeten sich im Reaktor AD-Kristalle. Man filtrierte die Kristalle ab (Nutschenfilter) und trocknete. 2,40 kg AD erhielt man (45,1%).
  • Beispiel 3: Herstellung von Kristallen von Form 1
  • In einen 12 l-Dreihalsrundkolben legte man 546,3 g PMEA (2 mol) vor und gab danach 2,18 l NMP bei Raumtemperatur zu. Man begann mit langsamen Rühren (ausreichend um das feste PMEA suspendiert zu halten, der Kolbeninhalt jedoch nicht spritzte), um das PMEA zu suspendieren und gab danach 1,39 l TEA in den Kolben und anschließend 1,44 l Pivaloyloxymethylchlorid. Den Kolben spülte man mit Stickstoff und erwärmte die Umsetzung über 30 – 45 Minuten auf 60°C. Man rührte die Umsetzung etwa 2 – 2,5 Stunden schwach bei 60°C weiter. Die Vollständigkeit der Umsetzung ermittelte man mit HPLC. Wenn die Ausbeute an AD 65 – 68% der normierten Fläche war, beendete man die Umsetzung, indem man 7,48 l kaltes (0 – 3°C) Isopropylacetat in den Kolben gab. Man rührte danach moderat (moderater Strudel, aber kein Spritzen des Inhaltes) und hielt das Gemisch unter moderatem Rühren etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur, während die Feststoffe (z. B. TEA HCl, Mono(POM)PMEA) aus der Lösung ausfielen.
  • Danach filtrierte man das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Glassinterfilters (40 – 60 μm) und wusch den Filterkuchen bei Raumtemperatur mit 2,51 l Isopropylacetat.
  • Danach extrahierte man das Filtrat zweimal mit 2,0 l Trinkwasser. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit 2,51 l Isopropylacetat (Raumtemperatur) extrahiert. Man vereinte alle organischen Phasen und extrahierte einmal mit 985 ml Trinkwasser. Die organische Phase isolierte man und engte im Vakuum etwa 1 – 2 Stunden bei einer Temperatur von 35 – 39°C bei einem Druck von etwa 30 mm Hg ein, wobei man 1,24 kg eines gelben Öls erhielt.
  • Das Öl überführte man in einen 12 l-Dreihalskolben und kühlte über 30 Minuten auf Raumtemperatur. Man gab in den Kolben 628 ml raumtemperaturwarmes Aceton und danach 3,14 l Di-n-butylether. Man begann langsam zu rühren und erwärmte die Lösung über etwa 5 – 20 Minuten auf 35°C. Als die Temperatur 35°C betrug, hörte man mit dem Erwärmen auf und führte keine weitere Temperatur mehr zu. Man ließ die Lösung auf unter 30°C (20 – 29°C) über etwa 30 Minuten abkühlen. Während der Abkühlungsperiode bildeten sich, während man langsam weiterrührte, Kristalle der Form 1 in dem Kristallisationsgemisch, und danach rührte man bei Raumtemperatur etwa 14 – 20 Stunden weiter. Danach filtrierte man die Kristalle (TyvekTM Filter) und wusch den Filterkuchen mit 2 l einer 10%igen Aceton, 90%igen Di-n-butylether-Lösung (V/V). Man trocknete den Kuchen bei Raumtemperatur in einem Trockenofen unter Spülen mit Stickstoff, bis ein konstantes Gewicht erzielt war (etwa 2 Tage).
  • Die Ausbeute an AD von Form 1 betrug 50 – 54% der theoretischen Ausbeute, bezogen auf PMEA und die Reinheit betrug 97 – 98,5% gemäß normierter Fläche im HPLC.
  • Beispiel 4: Herstellung von Kristallen der Form 1
  • In einen 12 l-Dreihalsrundkolben legte man 273,14 g PMEA (1 Mol) vor und gab danach 1,09 l NMP bei Raumtemperatur zu. Man begann mit langsamem Rühren (ausreichend um das feste PMEA suspendiert zu halten, der Kolbeninhalt jedoch nicht spritzte), um das PMEA zu suspendieren und gab danach 0,418 l TEA (3 Äquivalente) in den Kolben und anschließend 0,72 l Pivaloyloxymethylchlorid. Den Kolben spülte man mit Stickstoff und erwärmte die Umsetzung über 30 – 45 Minuten auf 60°C. Man rührte leicht über 2 – 2,5 Stunden bei 60°C weiter. Die Vollständigkeit der Umsetzung ermittelte man mit HPLC. Wenn die Ausbeute an AD 68 – 70% der normierten Fläche war, beendete man die Umsetzung, indem man 3,74 l kaltes (0 – 3°C) Isopropylacetat in den Kolben gab. Man rührte danach moderat (moderater Strudel, aber kein Spritzen des Inhaltes) und hielt das Gemisch unter moderatem Rühren etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur, während die Feststoffe (z. B. TEA HCl, Mono(POM)PMEA) aus der Lösung ausfielen. Danach filtrierte man das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Glassinterfilters (40 – 60 μm) und wusch den Filterkuchen mit 1,26 l Isopropylacetat (Raumtemperatur). Danach extrahierte man das Filtrat bei Raumtemperatur zweimal mit je 1,01 l Trinkwasser. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit 1,26 l Isopropylacetat (Raumtemperatur) extrahiert. Man vereinte alle organischen Phasen und extrahierte einmal mit 492 ml Trinkwasser. Die organische Phase isolierte man und engte im Vakuum etwa 1 – 2 Stunden bei einer Temperatur von 35 – 39°C bei einem Druck von etwa 30 mm Hg ein, wobei man 0,6 kg eines gelben Öls erhielt. Das Öl überführte man in einen 3 l-Dreihalskolben und kühlte über 30 Minuten auf Raumtemperatur. Danach gab man in den Kolben 314 ml Aceton (Raumtemperatur) und danach 1,57 l Di-n-butylether. Man begann langsam zu rühren und erwärmte die Lösung über etwa 5 – 20 Minuten auf 35°C. Als die Temperatur 35°C betrug, hörte man mit dem Erwärmen auf und führte keine weitere Temperatur mehr zu. Man ließ die Lösung auf unter 30°C (20 – 29°C) über etwa 30 Minuten abkühlen. Während der Abkühlungsperiode bildeten sich, während man langsam weiterrührte, Kristalle der Form 1 in dem Kristallisationsgemisch. Man gab weitere 1,15 l raumtemperaturwarmen Di-n-butylether zu dem Kristallisationsgemisch. Man rührte bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden moderat weiter. Danach filtrierte man die Kristalle (TyvekTM Filter) und wusch den Filterkuchen mit 1 l einer 10%igen Aceton, 90%igen Di-n-butylether-Lösung (V/V). Man trocknete den Kuchen bei Raumtemperatur in einem Trockenofen unter Spülen mit Stickstoff, bis ein konstantes Gewicht erzielt war (etwa 2 Tage).
  • Die Ausbeute an AD von Form 1 betrug 55 – 58% der theoretischen Ausbeute, bezogen auf PMEA und die Reinheit betrug 99 – 100% gemäß normierter Fläche im HPLC.
  • Beispiel 5: Herstellung von AD-Kristallen unter Verwendung von Isopropylacetat als Kristallisationslösungsmittel
  • Zu PMEA (10,93 g) in einem 500 ml-Dreihalskolben versehen mit einer Rührvorrichtung gab man unter Stickstoff bei Raumtemperatur 43,7 ml NMP. Man rührte das Gemisch, um das PMEA zu suspendieren. Danach gab man bei Raumtemperatur TEA (27,9 ml) zu und anschließend Pivaloyloxymethylchlorid (28,9 ml). Man erhöhte die Temperatur auf 45°C und rührte die Suspension 12 Stunden bei 45 °C. Die erhaltene dicke, gelbe Suspension verdünnte man bei Raumtemperatur mit Isopropylacetat (150 ml) und rührte 75 Minuten kräftig bei Raumtemperatur. Man filtrierte die Feststoffe mit einer "C" Sinterglasfritte ab und wusch die Feststoffe mit 50 ml Isopropylacetat bei Raumtemperatur. Die Filtrate vereinte man und wusch sie zweimal mit je 40 ml entionisiertem Wasser. Die vereinten Wasserwaschflüssigkeiten extrahierte man zweimal mit je 40 ml Isopropylacetat pro Extraktion. Man vereinte alle organischen Phasen, wusch einmal mit 20 ml entionisiertem Wasser und ließ die wässrigen und organischen Phasen sich trennen und hielt sie bei 2 Stunden 17°C im Kontakt. Während dieser Zeit beobachtete man, dass sich lange stäbchenartige Kris talle an der wässrigen-organischen Grenzfläche bildeten. Man filtrierte die Kristalle über eine "M" Glassinterfritte ab und trocknete, wobei man 512 mg an langen, stäbchenförmigen Kristallen erhielt.
  • Beispiel 6: Untersuchung von AD mit HPLC
  • Man untersuchte kristallines AD von Form 1, um die Reinheit zu bewerten, um Nebenprodukte zu isolieren und zu identifizieren und um die Verwendung von Nebenprodukten als Referenzstandards für AD zu veranschaulichen. Der Gehalt an vorhandenen Verbindungen wurde nach dem Verfahren der normierten Fläche untersucht. Die HPLC-Untersuchungen erfolgten innerhalb 12 Stunden, bezogen auf die Herstellung des Standards oder der Probe.
  • Ein Flüssigchromatograph versehen mit einer festen Einspritzdüse für die Probenmenge, einem einstellbaren Wellenlängenabsorptionsdetektor und einen elektronischen Integrator wurde mit einer Säule (Alltech Mixed Mode Anion ExchangeTM C8, 7 μm, 100 Å Porengröße, 250 mm × 4,6 mm (i. D.), Alltech, Deerfiled, IL) und einer Vorsäule (20 mm × 4,6 mm (i.D.), trocken gepackt mit Pellicular C8 Partikeln, Alltech, Deerfiled, IL) verwendet. Man verwendete Wasser in Chromatographiereinheit. Die verwendeten Chemikalien waren Acetonitril in Chromatographiereinheit, (Burdick & Jackson, Muskegon, MI), wasserfreies, analytisch reines Kaliumdihydrogenphosphat (KH2PO4, Mallinckrodt, Paris, KY), wasserfreies, analytisch reines Kaliumhydrogenphosphat (K2HPO4, Mallinckrodt, Paris, KY) und A.C. S-reine Phosphorsäure, (Mallinckrodt, Paris, KY). Man filtrierte die wässrigen Kaliumphosphatlösungen (0,45 μm Nylon 66 Membranfilter, Rainin, Woburn, MA) und entgaste vor der Verwendung. Ebenfalls können Äquivalente dieser Komponenten und Verbindungen verwendet werden. Zur Erzielung ähnlicher Ergebnissee können auch äquivalente Geräte und/oder Reagenzien verwendet werden.
  • Die mobile Phase A, die aus Kaliumphosphatpuffer, pH 6,0: Acetonitril 70:30 V/V bestand, stellte man durch Mischen von 1400 ml eines 200 mM Kaliumphosphatpuffers, pH 6,0 mit 600 ml Acetonitril her. Die mobile Phase B, die aus Kaliumphosphatpuffer, pH 6,0:Acetonitril 50:50 V/V bestand, stellte man durch Mischen von 1000 ml eines 200 mM Kaliumphosphatpuffers, pH 6,0 mit 1000 ml Acetonitril her.
  • Bevor man die Probe untersuchte, äquilibrierte man die HPLC-Säule mit der mobilen Phase A mit 1,2 ml pro Minute über 1 Stunde bei Raumtemperatur. Eine 5 μl Probe von AD (etwa 1 mg/ml Lösung), die Nebenprodukte enthielt, wurde in einem 25 Minuten Durchgang bei Raumtemperatur und einer Fließrate von 1,2 ml pro Minu te unter Verwendung von 100% der mobilen Phase A über 1 Minute und anschließend durch einen 19-minütigen linearen Gradienten in 100% mobile Phase B untersucht. Die Säule wurde danach über 5 Minuten bei 100% mobile Phase B gehalten.
  • Zur Herstellung der Probe mit AD wog man exakt etwa 25 mg einer AD-Probe oder AD-Herstellung ein und löste das AD in einem Endvolumen von 25,0 ml Probenlösungsmittel. Man stellte das Probenlösungsmittel durch Mischen von 200 ml Kaliumphosphatpuffer (3,40 g Kaliumdihydrogenphosphat auf 1 Liter Wasser, mit Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt) mit 800 ml Acetonitril her und äquilibrierte auf Raumtemperatur. Man identifizierte die Proben anhand ihrer Elutions- und/oder ihrer Retensionszeiten. AD wird in der Regel aus einem solchen Gradienten nach etwa 9,8 Minuten, Mono(POM)PMEA nach etwa 6,7 Minuten und PMEA nach etwa 3,5 Minuten herausgelöst.
  • Beispiel 7: Physikalische Charakterisiertung von Kristallen von Form 1
  • Man untersuchte Kristalle von Form 1 mit XRD, wobei man etwa 100 bis 150 mg Kristalle in einen Aluminumhalter, die in einem Diffraktometer (GE Modell XRD-5, vollautomatisiert mit einem Nicolet Automationsgebinde) gab. Man vermaß die Kristalle zwischen 4 und 35 Grad 28 mit einer Messgeschwindigkeit von 0,05° pro 1,5 Sekunden bei Bestrahlung durch einen Röntgengenerator, der bei 40 KV und –20 mA unter Verwendung einer Standardfocusröntgenröhre (Varian CA-8) mit einem Graphitmonochroamtor (ES Industries) und einem Szintilationsdetektor. Der zur Berechnung verwendete gewichtete mittlere Wert der Röntgenwellenlängen war CuKα 1,51838 A. Die AD-Kristalle von Form 1 zeigen charakteristische Peaks im XRD-Muster bei etwa 6,9, 11,8, 12,7, 15,7, 17,2, 20,7, 21,5, 22,5 und 23,3, ausgedrückt in Grad 2θ. Ein exemplarisches Diagramm für Form 1 ist in 1 dargestellt.
  • Die Kristalle von Form 1 wurden auch mit Differentialscanningkalorimetrie untersucht und zeigten ein Thermogramm, wie in 2 gezeigt, mit einem charakteristischen endothermen Übergang bei annähernd 102,0°C, mit einem Onset bei annähernd 99,8°C. Man nahm das Thermogramm unter Verwendung einer Messgeschwindigkeit von 10°C pro Minute unter einer Stickstoffatmosphäre auf. Die Probe war nicht in einem Behälter in dem DSC-Gerät verschlossen und wurde stattdessen bei Normaldruck in dem DSC-Gerät untersucht. Die Kalorimetriemessung erfolgte unter Verwendung eines Differentialscanningkalorimeters (TA Instruments, Modell DSC2910 mit einem Modell 2200 Steuergerät). Man verwendete annähernd 5 mg AD, um das Thermogramm zu erhalten. Die Differentialscanningkalorimetrie ist beschrieben (siehe z. B. US. Pharmakopöe, Bd. 23, 1995, Verfahren 891, USP Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD).
  • Den Schmelzpunkt von Kristallen der Form 1 bestimmte man mit einer herkömmlichen Schmelzpunktanalyse. Man führte die Analyse unter Verwendung eines Mettler Modell FP 90 Zentralprocessors versehen mit einer Modell FP 81 Messzelle gemäß den Herstellerangaben durch. Die Probe wurde für 30 Sekunden bei einer Anfangstemperatur von 63°C äquilibriert und anschließend erhöhte man die Temperatur um 1°C pro Minute. Die Kristalle der Form 1 schmolzen im Bereich von 99,1°C bis 100,7°C.
  • Das Infrarotabsorptionsspektrum (IR) von Kristallen der Form 1 erhielt man unter Verwendung eines Perkin-Elmer-Modells 1650 FT-IR-Spektralphotometer gemäß den Herstellerangaben. Man stellte einen durchsichtigen Pressling mit etwa 10 Gew.-% (etwa 5 mg) von Kristallen von Form 1 und etwa 90 Gew.-% (50 mg) trockenem (über Nacht im Vakuum bei 60°C) KBr (Aldrich, IR-Grad) durch gemeinsames Verreiben der zwei Pulver unter Erhalt eines feinen Pulvers her. Die IR-Spektroskopie wurde beschrieben (siehe, z. B. US Pharmakopöe, Bd. 23, 1995, Verfahren 197, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Morrison, R. T. et al, Organic Chemistry, dritte Auflage, Allyn and Bacon, Inc., Boston, S. 405 – 412, 1973). Man spülte vor dem Vermessen der Probe den Spektralphotometerprobenraum wenigstens 5 Minuten mit hochreinem Stickstoffgas bei etwa 6 p.s.i, um die Kohlendioxidextinktionsinterferenz im Hintergrundrauschen auf ≤ 3% zu reduzieren. Kristalle der Form 1 als KBR-Pressling zeigten ein Infrarotabsorptionsspektrum mit charakteristischen Banden bei annähernd 3325 – 3275, 3050, 2800 – 1750, 1700, 1625, 1575 – 1525, 1200 – 1150, 1075 und 875, ausgedrückt in reziproken Zentimetern. Ein exemplarisches Infrarotabsorptionsspektrum für Form 1 ist in 3 gezeigt.
  • Kristalle der Form 1 sind üblicherweise ein opak-weißes oder grau-weißes Pulver im trockenen Aggregatzustand. Die aus einer gegebenen Herstellung erhaltenen Kristalle sind üblicherweise polydispers bezüglich der Größe und weisen eine Reihe von Kristallformen, einschließlich Tafeln, Nadeln, Platten, und Aggregate von Tafeln, Nadeln oder Platten auf. Typischerweise haben Kristalle der Form 1 eine Größe im Bereich von etwa 1 μm bis etwa 300 μm entlang der Längsrichtung und sind unregelmäßig geformte Tafeln mit gebrochenen oder eckigen Kanten. Kristalle der Form 1, die man bei niedriger Temperatur, üblicherweise etwa 2 – 4°C aus Herstellungen unter Verwendung von Aceton und Di-n-butylether als Kristallisationslösungsmittel erhält, sind typischerweise Aggregate, die zum Großteil Nadeln und einige Platten umfassen. Die 4 – 7 sind Aufnahmen von Kristallen der Form 1, die man bei Kristallisation in Aceton und Di-n-butylether oberhalb 15°C erhalten hatte. Diese Aufnahmen zeigen Tafeln oder plattenförmige und nadelförmige Kristalle mit einer Größe im Bereich von etwa 10 μm bis etwa 250 entlang der Längsabmessung haben. 9 zeigt Kristalle von Form 1, die man bei Kristallisation in Aceton und Di-n-butylether bei Temperaturen zwischen etwa 2 – 4°C erhalten hatte. Die Aufnahmen zeigen plattenförmige und nadelförmige Kristallaggregate mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 30 μm bis etwa 120 μm. Die einzelnen Kristalle in den Aggregaten haben eckige Kanten.
  • Kristalle von Form 1 haben gemäß Karl-Fischer-Titration einen Wassergehalt von weniger als 1%. Die Wassergehaltsanalyse erfolgte im Wesentlichen wie beschrieben (siehe, z. B. U.S. Pharmakopöe, 1990, Seiten 1619 – 1621, U.S. Pharmacopoeial Convention).
  • Beispiel 8: Herstellung von Kristallen der Form 2
  • Man überführte Kristalle von Form 1 in die Form 2 Dihydrat durch Inkubation in Luft bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 94% über drei Tage bei Raumtemperatur. Während der Umwandlung von Form 1 zu Form 2 erhielt man ein Gemisch von Kristallen von Form 1 und Form 2, das mit der Zeit aus keiner nachweisbaren Form 2 in der anfänglichen Form 1 zunahm. Am Ende der dreitägigen Inkubationszeit enthielt die Herstellung der endgültigen Form 2 keine nachweisbaren Kristalle von Form 1.
  • Beispiel 9: Physikalische Charakterisierung von Kristallen der Form 2
  • Man untersuchte Kristalle von Form 2 mit XRD nach dem gleichen Verfahren, das man bei Form 1 angewendet hatte. AD-Kristalle der Form 2 hatten charakteristische Peaks im XRD-Muster bei annähernd 8,7 – 8,9, 9,6, 16,3, 18,3, 18,9, 19,7, 21,0, 21,4, 22,0, 24,3, 27,9, ausgedrückt in Grad 2θ. Ein exemplarisches XRD-Muster ist in 11 gezeigt.
  • Kristalle der Form 2 untersuchte man auch mit Differentialscanningkalorimetrie nach dem gleichen Verfahren, das man bei Form 1 angewendet hatte. Sie zeigten ein Thermogramm, wie in 12 gezeigt, mit einem charakteristischen endothermen Übergang bei etwa 72,7°C, mit einem Onset bei etwa 69,5°C.
  • Den Schmelzpunkt von Kristallen der Form 2 ermittelte man in einer herkömmlichen Schmelzpunktuntersuchung. Die Untersuchung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für Form 1 beschrieben. Kristalle der Form 2 schmolzen über einen Bereich von 70,9°C bis 71,8°C.
  • Das IR-Spektrum von Kristallen der Form 2 erhielt man unter Verwendung desselben Verfahrens wie für Kristalle der Form 1 beschrieben. Das IR-Spektrum ist in 13 gezeigt und zeigt die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden bei annähernd 3300 – 3350, 3050, 2800 – 1750, 1700, 1625, 1575 – 1525, 1200 – 1150, 1075 und 875, ausgedrückt in reziproken Zentimetern. Diese Banden sind ähnlich jenen, die man Kristallen der Form 1 zuordnet, aber Form 2 zeigt eine zusätzliche O-H-Streckschwingung, die mit Wasser bei annähernd 3500 assoziiert ist.
  • Kristalle der Form 2 haben gemäß Karl-Fischer-Titration einen Wassergehalt von 6,7%. Wir führten die Untersuchung auf den Wassergehalt im Wesentlichen wie beschrieben durch (siehe, z. B. U.S. Pharmakopöe, 1990, Seiten 1619 – 1621, U.S. Pharmacopoeial Convention).
  • Beispiel 10: Herstellung von Kristallen der Form 3
  • Man löste ausreichend Kristalle der Form 1 (etwa 250 mg) in wasserfreiem Methanol (etwa 2 ml) bei Raumtemperatur, so dass man eine Lösung erhielt. Man erhielt die Lösung durch etwa zehn- bis fünfzehnminütiges Mischen, bis die Kristalle sich aufgelöst hatten. Die Lösung ließ man nicht durchmischt etwa 10 – 48 Stunden stehen und gewann Kristalle der Form 3 aus der Lösung.
  • Beispiel 11: Physikalische Charakterisierung von Kristallen der Form 3
  • Man untersuchte Kristalle der Form 3 mit XRD nach demselben Verfahren, das man bei Form 1 angewendet hatte. Kristalline AD-Kristalle der Form 3 hatten im Wesentlichen charakteristische Peaks im XRD-Muster bei annähernd 8,1, 8,7, 14,1, 16,5, 17,0, 19,4, 21,1, 22,6, 23,4, 24,2, 25,4 und 30,9, ausgedrückt in Grad 2θ. Ein exemplarisches XRD-Muster für Form 3 ist in 14 gezeigt.
  • Beispiel 12: Herstellung und Reinigung von PMEA
  • Das zur Herstellung von AD und Kristallisation verwendete PMEA wurde gereinigt, um die Produktausbeute und -reinheit zu erhöhen. In einen 12 l-Dreihalsrundkolben mit 548,8 g Diethyl-PMEA gab man bei Raumtemperatur 637,5 ml Acetonitril. Unter moderatem Rühren (moderater Strudel mit wenig oder keinem Spritzen des Kolbeninhaltes) löste man das Diethyl-PMEA. Man spülte den Kolben mit Stickstoff und gab langsam (etwa 2 – 5 Minuten) 803,8 g Bromtrimethylsilan zu. Den Kolbeninhalt erwärmte man 2 Stunden am Rückfluss (65°C), bis ≤ 1% Monoethyl- PMEA in der normierten Fläche des HPLC zu sehen waren. Die flüchtigen Bestandteile destillierte man bei < 80°C und ~ 20 mm Hg ab. In den Kolben gab man danach 1500 ml raumtemperaturwarmes Wasser. Den pH-Wert der Lösung im Kolben stellte man mit 25 Gew.-/V-% auf 3,2 ein. Den Kolbeninhalt erwärmte man danach 2 Stunden auf 75°C und kühlte danach den Inhalt über 15 – 20 Minuten auf 3 – 4°C und hielt 3–3,5 Stunden bei 3 – 4°C. Den Kolbeninhalt filtrierte man über einen Glasfrittenfilter und wusch den Kuchen mit 150 ml kaltem (3 – 4°C) Wasser. Den gewaschenen Kuchen überführte man in einen sauberen 12 l-Dreihalskolben und gab in den Kolben 2025 ml Wasser und erwärmte den Kolben auf 75°C und hielt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man unterbrach das Erwärmen und hielt den Kolben 3 – 3,5 Stunden bei 3 – 4°C. Den Kolbeninhalt filtrierte man danach über einen Glasfrittenfilter und wusch den Kuchen mit 150 ml kaltem (3 – 4°C) Wasser und danach mit 1050 ml raumtemperaturwarmen Aceton. Den Kuchen trocknete man bis zur Gewichtskonstanz, wobei man bei ~ 20 mm Hg bei 65 – 70°C trocknete. Die Ausbeute an PMEA betrug 85,4% mit einer Reinheit von 99%, entweder gemäß normierter Fläche oder externem Standard der HPLC-Analyse.
  • Beispiel 13: Einkristallröntgenkristallographie der Form 1
  • Man löste etwa 200 mg von Los 840-D-1 AD-Arzneimittelsubstanz in 200 mg Aceton. Die Lösung erwärmte man auf etwa 60°C. Bei Raumtemperatur gab man langsam Di-n-butylether zu der Lösung bei 60°C, bis erste Spuren eines Niederschlages zu erkennen sind. Danach schüttelte man das Gemisch und erwärmte erneut auf etwa 60°C, so dass sich eine klare und homogene Lösung bildete. Man ließ die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und hielt sie etwa 2 Tage bei Raumtemperatur. Die erhaltenen Kristalle waren polydispers mit einigen langen Abmessungen von bis zu 1 mm. Den Überstand dekantierte man ab und wusch die verbliebenen Kristalle mit insgesamt etwa 1 ml Di-n-butylether in vier Zyklen, um den verbliebenen Überstand zu entfernen. Ein Kristall mit annährend den Abmessungen 150 × 200 × 320 μm wurde mittels Einkristallröntgendiffraktiometrie untersucht.
  • Alle Messungen erfolgten mit einem Siemens SMART Diffraktometer (Siemens Industrial Automation, Inc., Madison, WI) mit Graphit-Monochromator, Mo-Kα-Strahlung (λ = 0,71069 Å). Die Kristalle wurden auf eine Glasfaser unter Verwendung von Paratone NTM Kohlenwasserstofföl montiert. Die Datenerfassung erfolgte bei –135 ± 1°C. Frames für eine virtuelle Hemisphäre des reziproken Raumes ge wann man unter Verwendung von W-Scans von 0,3° pro Frame, gezählt über 10 Sekunden pro Frame.
  • 5967 integrierte Reflexe, vermessen bis zu einem Maximum 28 von 51,6° wurden gemittelt, so dass man 3205 eindeutige Friedel-Reflexe erhielt (Rint = 0,044). Die Struktur wurde mit den Nicht-Wasserstoff-Atomen, die anisotrop verfeinert wurden, aufgelöst. Die Wasserstoffatome wurden in idealisierten Positionen eingeführt. Der endgültige 'Least Squares' Verfeinerungszykus der Vollmatrix auf der Basis von 2438 beobachteten Reflexen mit I > 3σ und 306 variablen Parametern konvergierte bei R = 0,048 (RW = 0,054).
  • Zellkonstanten und eine Orientierungsmatrix, erhalten aus einer 'least squares' Verfeinerung unter Verwendung von gemessenen Positionen von 3242 Reflexen I > 10σ im Bereich von 3,00 < 28 < 45,00° entsprachen einer C-zentrierten monoklinen Zelle, die folgende Spezifikationen umfasst: a = 12,85 Å, b = 24,50 Å, c = 8,28 Å, β = 100,2°, Z = 4, Raumgruppe Cc.
  • Die folgenden Tabellen zeigen die Daten, die man aus der Untersuchung erhalten hatte. Die Diagramme von AD sind in den 27 und 28 gezeigt.
  • Fraktionierte Atomkoordinaten für Form 1 von ADa.
    Figure 00450001
  • Fraktionierte Atomkoordinaten für Form 1 von ADa (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • Fraktionierte Atomkoordinaten für Form 1 von ADa (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • 29 zeigt das Röntgenpulverbeugunsmuster für Form 1 von AD: (a) beobachtet und (b) berechnet.
  • Beispiel 14: Herstellung von Kristallen der Form 4
  • Man löste Form 1 von AD (10,05 g) unter Erwärmen (etwa 35°C) in Isopropanol (50 ml) und filtrierte danach über eine Glasfritte (M-Fritte, ASTM 10 – 15 μm). Zu einer gerührten Lösung von Isopropanol (49 ml), die gelöste Fumarsäure (2,33 g) enthielt, gab man bei etwa 35°C das Filtrat und ließ das Gemisch passiv auf Raumtemperatur abkühlen. Zu der Isopropanol-Lösung gab man Kristalle von Form 4, AD Fumarsäure (1:1), die sich spontan in dem Gemisch kurz nach der Zugabe der AD-Lösung gebildete hatten. Man ermöglichte die Kristallbildung über 2 Tage bei Raumtemperatur, gewann die Kristalle über Filtration und trocknete sie im Vakuum unter Stickstoff bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 15: Herstellung von Kristallen der Form 4
  • Man löste Form 1 von AD (1005,1 g) in warmen (etwa 45°C) Isopropanol (3,0 l). Die warme AD-Lösung gab man über etwa 20 Minuten unter moderatem Rühren bei etwa 45°C zu einer gerührten Lösung von Isopropanol (6,0 l) in einem 12 l-Kolben, der gelöste Fumarsäure (233,0 g) enthielt. Die Temperatur des Gemisches hielt man 10 Minuten bei 40 – 45°C und hörte mit dem Erwärmen auf, als sich ein dicker Niederschlag bildete. Einige Minuten nach beendeter Zugabe der gesamten AD-Lösung wurde das Gemisch trübe, anschließend wurde der Niederschlag einige Minuten später dick und zu diesem Zeitpunkt unterbrach man das Rühren (Temperatur des Gemisches: 42°C). Man ließ den Niederschlag sich über eine Stunde bilden. Man begann wieder langsam zu rühren und rührte weitere 2 Stunden, goss danach den Inhalt des 12 l-Kolbens in raumtemperaturwarmes Wasser, wobei man über Nacht zur leichteren Abkühlung des Gemisches weiter langsam rührte. Man gewann den Niederschlag durch eine erste Filtration (TyvekTM Filter) und eine zweite Filtration (M-Glasfritte) und trocknete unter Stickstoff bei Raumtemperatur im Vakuum.
  • Beispiel 16: Herstellung von kristallinen AD-Salzen aus organischen und anorganischen Säuren
  • Unter Erwärmen (< 40°C) löste man Form 1 von AD (500 mg, 1,0 mmol) in Isopropanol (5 ml). Zu der AD-Lösung gab man die Säure (1,0 mmol) gelöst in 2 ml Isopropanol oder einem größeren Volumen, sofern dies zum Auflösen der Säure erforderlich ist. Man bewahrte die Lösung bei Raumtemperatur in einer fest verschlossenen Szintillationsphiole auf. In einigen Fällen beobachtete man das Ausfallen von Salzen kurz nach dem Verschließen der Lösung (etwa 1 Minute). Bei anderen Salzen begann sich ein Niederschlag in Zeitspannen von bis zu mehreren begann sich ein Niederschlag in Zeitspannen von bis zu mehreren Monaten nach Verschließen der Lösung zu bilden. Die Schmelzpunkte für alle 13 Salze sind nachfolgend angegeben. Ebenfalls sind die XRD-Daten (Grad 28) für neun Salze angegeben. Die XRD-Daten zeigen den Großteil der Peaks mit höchster Intensität für diese Salze.
  • Figure 00490001
  • Beispiel 17: AD-Formulierung
  • Form 1 von AD wurde mit verschiedenen Exzipienten in Tabletten mit 30, 60 beziehungsweise 120 mg AD pro Tablette folgendermaßen formuliert:
    Figure 00500001
  • Tabletten, die AD der Form 1 enthalten, erhielt man durch Mischen von Croscarmellose-Natrium, pregelatinisierte Stärke und Lactose-Monohydrat in einem Granulator. Man gab Wasser zu und mischte den Inhalt in einem Granulator, bis sich eine geeignet feuchte Granulierung bildete. Man mahlte die feuchte Granulierung, trocknete in einem Trockner auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3% Verlust beim Trocknen und lässt die trockenen Granulate durch eine Mühle fließen. Die gemahlenen Granulate wurden mit extragranulären Exzipienten, Lactosemonohydrat, Croscarmellose-Natrium und Talk vereint und in einem Mischer vermengt, so dass man ein Pulvergemisch erhielt. Man gab Magnesiumstearat zu, vermischte in einem Mischer und komprimierte anschließend zu Tabletten. Man füllte die Tabletten danach in hochmolekulare Polyethylen- oder Glasflaschen zusammen mit Polyesterfasterverpackungsmaterial und gegebenenfalls mit einem Silicagel-Trockenmittel.
  • Beispiel 18: AD-Formulierungen
  • Man formulierte Form 1 von AD mit verschiedenen Exzipienten in Tabletten, die jeweils 100 mg wogen und entweder 25,0 beziehungsweise 50 mg AD enthielten wie folgt. Man stellte die Tabletten durch feuchte Granulierung auf ähnliche Weise wie zuvor beschrieben her.
  • Figure 00510001

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung von Adefovir Dipivoxil, welches das in Kontakt Bringen von 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenin mit Chlormethylpivalat in 1-Methyl-2-pyrrolidinon und einem Trialkylamin und die Gewinnung des Adevovir Dipivoxils umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Trialkylamin um Triethylamin handelt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei man 1 Moläquivalent 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenin und etwa 5,6 – 56,8 Moläquivalente 1-Methyl-2-pyrrolidinon in Kontakt bringt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man 1 Moläquivalent 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenin und etwa 2 – 5 Moläquivalente Triethylamin in Kontakt bringt.
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